CN108017544B - 一种特比萘芬的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种特比萘芬的合成方法，由一甲胺和1‑氯甲基萘、1‑氯‑6，6‑二甲基‑2‑庚烯‑4‑炔经过一步反应生成特比萘芬。具体地是，向溶剂中缓慢加入一甲胺，然后加入缚酸剂；同时缓慢滴加1‑氯甲基萘，1‑氯‑6，6‑二甲基‑2‑庚烯‑4‑炔，控制滴加速度，使1‑氯甲基萘和1‑氯‑6，6‑二甲基‑2‑庚烯‑4‑炔均同时滴加完毕；10‑20℃控温反应2‑3小时；加入氯仿萃取反应液，减压浓缩有机层至干，向残留物中加入乙酸乙酯析晶得特比萘芬。本发明收率高，步骤简单，操作方便，副产物少，利于工业化生产。

Description

一种特比萘芬的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种特比萘芬的合成方法。
背景技术
特比萘芬为烯丙胺类抗真菌药，抑制真菌细胞麦角甾醇合成过程中的鲨烯环氧化酶，并使鲨烯在细胞中蓄积而起杀菌作用。人体细胞对本品的敏感性为真菌的万分之一。本品有广谱抗真菌作用，对皮肤真菌有杀菌作用，对白色念珠菌则起抑菌作用。适用于浅表真菌引起的皮肤、指甲感染，如毛癣菌、狗小孢子菌、絮状表皮癣菌等引起的体癣、股癣、足癣、甲癣以及皮肤白色念珠菌感染。
在制剂过程中主要用到的是特比萘芬的盐酸盐，现有的特比萘芬的合成方法中主要的合成路线为：首先，1-氯甲基萘和一甲胺反应得到N-甲基-1-萘甲胺；然后，N-甲基-1-萘甲胺再和1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔反应得到特比萘芬。反应方程式如下：
Figure BDA0001531035390000011
上述方法在N-甲基-1-萘甲胺的制备过程中，1-氯甲基萘和一甲胺反应收率较低，且副反应较多。
发明内容
本发明为克服现有技术的不足，提供了一种特比萘芬的合成方法。本发明收率高，步骤简单，操作方便，副产物少，利于工业化生产。
本发明采用的具体方案是：一种特比萘芬的合成方法，由一甲胺和1-氯甲基萘、1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔经过一步反应生成特比萘芬。
本发明的具体反应方程式如下：
Figure BDA0001531035390000021
具体地，本发明特比萘芬的合成方法，包括以下步骤：
(1)向溶剂中缓慢加入一甲胺，然后加入缚酸剂；
(2)向步骤(1)的溶液中，同时缓慢滴加1-氯甲基萘，1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，滴加过程控温10-20℃；控制滴加速度，使1-氯甲基萘和1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔均同时滴加完毕；10-20℃控温反应2-3小时；
(3)向步骤(2)反应液中加入氯仿萃取反应液，减压浓缩有机层至干，向残留物中加入乙酸乙酯析晶得特比萘芬。
所述一甲胺、1-氯甲基萘、1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔的摩尔比为1.8～2：1～1.2:1。
所述一甲胺和碳酸钾的摩尔比是：0.5～0.6:1。
优选地，所述步骤(1)中的溶剂为纯化水。
优选地，所述步骤(1)中的缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠；更优选为碳酸钾。
优选地，所述步骤(2)的反应温度优选15℃。
优选地，所述步骤(2)中的反应时间为2小时。
优选地，所述步骤(3)向步骤(2)反应液中加入氯仿萃取反应液，控温水浴温度60℃减压浓缩有机层至干，向残留物中加入乙酸乙酯，加热回流30分钟，降温至10℃以下，抽滤，得白色固体，控温60-70℃烘干，得特比萘芬。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
1、本发明收率高、副产物少。克服现有技术中1-氯甲基萘和一甲胺反应制备N-甲基-1-萘甲胺，收率较低，且副反应较多的问题。采用向一甲胺溶液中同时缓慢滴加1-氯甲基萘和1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，然后低温反应的方式，步骤更简单，且提高了收率(≥91％)。
原理是：一甲胺分子中的氮在单独和1-氯甲基萘反应时，1分子一甲胺优先和1分子的1-氯甲基萘反应，也可以和2分子的1-氯甲基萘反应形成副产物，本发明采用两种物料同时滴加的方式使得一甲胺和1分子1-氯甲基萘反应后再和1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔反应，减少了另外的1-氯甲基萘和N-甲基-1-萘甲胺结合的机率。另外低温反应降低分子的活性，减少了副产物的产生。
2、本发明操作方便，生产周期短，利于工业化生产。
3、不使用毒性溶剂，减少了对环境的污染，降低了生产成本。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步说明，但是本发明并不局限于此。
实施例1.向2000ml四口反应瓶中加入1000ml纯化水，向水中缓慢加入36g一甲胺，然后向反应瓶中加入碳酸钾312g，向两个恒压漏斗中分别加入1-氯甲基萘100g，1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔93.2g，控温10℃，同时缓慢滴加1-氯甲基萘和1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，控制滴加速度，使1-氯甲基萘和1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔均同时滴加完毕，然后控温10℃保温反应2小时。向反应液中加入500ml氯仿萃取反应液，控温水浴温度60℃减压浓缩有机层至干，向残留物中加入乙酸乙酯450ml，加热回流30分钟，降温至10℃以下，抽滤，得白色固体，控温70℃烘干，得特比萘芬150.7g，收率为91.3％，纯度为99.7％。
实施例2.向2000ml四口反应瓶中加入1000ml纯化水，向水中缓慢加入43.5g一甲胺，然后向反应瓶中加入碳酸钾370.6g，向两个恒压漏斗中分别加入1-氯甲基萘117.7g，1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔109.7g，控温20℃，同时缓慢滴加1-氯甲基萘和1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，控制滴加速度，使1-氯甲基萘和1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔均同时滴加完毕，然后控温20℃保温反应3小时。向反应液中加入500ml氯仿萃取反应液，控温水浴温度60℃减压浓缩有机层至干，向残留物中加入乙酸乙酯450ml，加热回流30分钟，降温至10℃以下，抽滤，得白色固体，控温60℃烘干，得特比萘芬179.8g，收率为91.2％，纯度为99.7％。
实施例3.向2000ml四口反应瓶中加入1000ml纯化水，向水中缓慢加入40.4g一甲胺，然后向反应瓶中加入碳酸钾344g，向两个恒压漏斗中分别加入1-氯甲基萘109g，1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔101.8g，控温15℃，同时缓慢滴加1-氯甲基萘和1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，控制滴加速度，使1-氯甲基萘和1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔均同时滴加完毕，然后控温15℃保温反应2.5小时。向反应液中加入500ml氯仿萃取反应液，控温水浴温度60℃减压浓缩有机层至干，向残留物中加入乙酸乙酯450ml，加热回流30分钟，降温至10℃以下，抽滤，得白色固体，控温64℃烘干，得特比萘芬166.9g，收率为91.3％，纯度为99.7％。

Claims (6)

1.一种特比萘芬的合成方法，其特征是，由一甲胺和1-氯甲基萘、1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔经过一步反应生成特比萘芬；具体包括以下步骤：
(1)向纯化水中缓慢加入一甲胺，然后加入缚酸剂；所述缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠；
(2)向步骤(1)的溶液中，同时缓慢滴加1-氯甲基萘，1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，滴加过程控温10-20℃；控制滴加速度，使1-氯甲基萘和1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔均同时滴加完毕；10-20℃控温反应2-3小时；
(3)向步骤(2)反应液中加入氯仿萃取反应液，减压浓缩有机层至干，向残留物中加入乙酸乙酯析晶得特比萘芬。
2.如权利要求1所述的特比萘芬的合成方法，其特征是，所述一甲胺、1-氯甲基萘、1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔的摩尔比为1.8～2：1～1.2:1。
3.如权利要求1所述的特比萘芬的合成方法，其特征是，所述一甲胺和碳酸钾的摩尔比是0.5～0.6:1。
4.如权利要求1所述的特比萘芬的合成方法，其特征是，所述步骤(2)的反应温度为15℃。
5.如权利要求1所述的特比萘芬的合成方法，其特征是，所述步骤(2)中的反应时间为2小时。
6.如权利要求1所述的特比萘芬的合成方法，其特征是，所述步骤(3)为：向步骤(2)反应液中加入氯仿萃取反应液，控温水浴温度60℃减压浓缩有机层至干，向残留物中加入乙酸乙酯，加热回流30分钟，降温至10℃以下，抽滤，得白色固体，控温60-70℃烘干，得特比萘芬。
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Granted publication date: 20200508

Pledgee: Qilu bank Limited by Share Ltd. Ji'nan science and technology innovation center sub branch

Pledgor: SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

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