CN86102363A - 喹诺酮羧酸衍生物的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

结构式I的喹诺酮羧酸衍生物：
其水合物及药学上可接受的盐是有用的抗菌药物。

Description

本发明涉及具有下述结构式(I)的一种新的喹诺酮羧酸衍生物，
Figure A8610236300031
其水合物和盐，它们的制备方法及其作为抗菌药物的应用。
结构式I所代表的化合物有许多旋光异构体，这是因为在氨基吡咯烷环(第7位上的取代基)上有不对称碳原子。为方便起见，所有的旋光异构体及其混合物均由单一的结构式表示。因此，本发明的范围不限于旋光异构体或其混合物中的某一种。
抗菌药物喹诺酮羧酸的合成起始于萘啶酮酸，以后研究出吡咯酸(Piromiolic Acid)，后来进一步研究出吡哌酸(Pipemi-dic Acid)。它们是有用的医疗药物，可用于治疗革兰氏阴性需氧菌引起的泌尿系感染。
我们最近生产的氟哌酸(Norf Loxacin)有很强的抗菌作用，不仅抗革兰氏阴性菌，而且也抗革兰氏阳性菌。并且，其抗菌效力比前述的喹诺酮羧酸类还要强。氟哌酸(Norf Loxacin)是这个领域划时代的进步，它已在当今的临床中被广泛地应用。
以后，继续研究出与氟哌酸具有类似取代基的喹诺酮羧酸类药物，如：噁嗪氟哌酸(Ofloxacin)，环丙氟哌酸(Ciprofloxa-cin)，CI-934。CI-934具有更强的抗革兰氏阳性菌的作用。
环丙氟哌酸(Ciprofloxacin)的抗菌作用比氟哌酸(Norf Loxacin)的抗菌作用强，但抗革兰氏阳性菌的作用较抗革兰氏阴性菌的作用弱。CI-934抗革兰氏阳性菌的作用稍强，但抗阴性菌的作用较弱。
另一方面，β-内酰胺抗革兰氏阳性菌的药物，如：抗金黄色酿浓葡萄球菌，表皮葡萄球菌，类肠球菌的甲氧西林和头孢菌素在临床上已经引起一些问题。
此外，很多材料证明由于临床检查技术的发展，专性厌氧微生物的侵入增加，使皮肤和粘膜的厌氧微生物有机会成为感染病原。据报道约50-80％的呼吸道感染，腹膜炎，慢性中耳炎，副鼻窦炎和妇产科感染中发现厌氧微生物伴有或不伴有需氧菌，合并有大肠杆菌，粪肠球菌，和其它球菌的感染约95％。厌氧微生物对于固有抗厌氧微生物作用的β-内酰胺类抗菌素和氯林霉素的抗药性逐渐增加，引起化学治疗中药物选择上的严重问题。
支原菌属被认为是呼吸道感染，脑膜炎，心内膜炎，关节炎等的病原体。以往常用四环素族及大环内酯族药物治疗支原菌属引起的感染，但近年，支原菌属对这些药物，特别是对大环内酯族药物产生很高的抗药性，因此，将来它会引起化学治疗上的问题。
芽鳞(Chlamydia)，尿素原生质(Ureaplasma)，鞘膜沙门氏菌(Gardneralla vaginalis)近来也成为性感染病原体。故也需要一种新的有效药物对抗这些细菌。
在上述背景下，需要发展有效广谱的新抗菌剂。
我们发现了引起当今喹诺酮类新抗菌剂研究热的环丙氟哌酸(Norf Loxacin)，并也研究了它的作用方式。结果发现喹诺酮类的作用靶点是DNA回旋酶，此酶控制DNA双螺旋链的布局。
而且，现认为喹诺酮羧酸类的抗菌效力与其对细菌膜的穿透力，特别是对叫做波林(Porin)部位的穿透力有明显关系。以这些知识为基础，建立了新的喹啉类抗菌剂的概念，使其符合以下几点。
1、对DNA回旋酶的作用。
2、对外膜，特别是对波林(Porin)具有良好穿透力。
3、有效地抗革兰氏阳性菌，特别是葡萄球菌。
4、没有降低抗革兰氏阴性菌的能力。
5、有很强的抗沙雷氏菌，铜绿假单胞菌的作用，这些菌对其它抗生素有抗药性。
6、有抗厌氧菌的作用。
7、易被吸收，不易被代谢。
8、易于生产。
9、有选择性毒性，对机体不产生有害的副作用。
由于本发明化合物能够满足以上几点，特别是基本上满足第9点，故合成了结构式I表示的新化合物，并且本发明完成了包括作用方式在内的许多方面的研究。
所研究的化合物其化学结构的特点是在喹诺酮酸骨架上，在第6位有氟原子，第8位有氯原子，第7位有3-氨基吡咯烷基。
以前我们发现在喹诺酮羧酸的骨架上，在第6位引入一个氟原子就成为氟哌酸。经临床证明其抗细菌感染很有效，因此国内外急切地研究这类抗菌剂，并且取得了划时代的进步，产生了称之为新的喹诺酮或称氟喹诺酮类一系列化合物。
此后我们继续进行艰苦研究，注意到8位上的取代基在扩大抗菌谱，增强效力和口服吸收方面起重要作用。即，我们在第8位引入不同的取代基，并应用诸如：定量构效关系(QSAR)分析这些化合物。结论是氯原子作为在第8位上的取代基，具有出乎意料之外的最佳效果。
最后，我们研制了一系列第6位有氟原子，第8位有氯原子的化合物，如前所申请的化合物。特别是8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧-3-喹啉羧酸(参照化合物2)，是这些喹诺酮羧酸衍生物中最好的化合物之一，因为它抗菌谱广并且抗菌作用强。
但发现该化合物作为药物应用于临床病人会很不幸地产生一些副作用。比如：狗反复服用此药后有剧烈呕吐和阵挛性惊厥，提示此药有神经系统副作用。而且由于此药的肝毒性作用，使DPT升高，TTT降低。以上结果提示它不适于人应用。
基于此，发明者继续研究，寻找具有更强的抗菌力和更安全的药物，从而完成本发明。
进一步，我们惊奇地发现本发明化合物对厌氧菌如：支原菌属，尿素原生质，芽鳞，鞘膜沙门氏菌有很强的抗菌力，而所有旧的喹诺酮羧酸类化合物对这些菌却表现为低效或无效。降低细菌的突变频率也是此药的一个优点。动物实验发现，本化合物口服吸收好，组织内分布好，并有满意的生物稳定性和可接受性。
以下是关于本发明化合物的制备过程。
Figure A8610236300071
此处R是氢原子或低级烷基，R1和R2可独立地分别是氢原子或是氨基保护基，或是R1和R2共同形成氨基保护基，X是卤素原子。
即：使结构式II化合物与结构式III代表的胺反应，可以得到要合成的结构式I的本发明化合物。然而在结构式III中，R1和/或R2可以是氨基保护基团，如：R1是氢原子，R2是低级酰基(如：乙酰基，丙酰基等等)，低级烷氧羰基(如：甲氧羰基，乙氧羰基，十一丁氧羰基等等)，或R1和R2共同形成邻苯二甲酰基，按常规方法，结构式I′化合物去除保护基团，就得到本发明化合物。而且，结构式II中R是低级烷基的化合物，按常规方法使结构式II与III化合物发生反应，反应的生成物进行水解，可以将酯转变成羧酸，得到本发明化合物。结构式II化合物与结构式III化合物的反应最好是在溶剂(如：水，醇类，乙腈，二甲基二酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，六亚甲基磷酸三酰胺，吡啶，甲基吡啶等等)中，也可在没有溶剂存在下，通过加热混合物进行反应。反应温度选择在室温到约200℃之间，最好是室温到160℃。更详细地讲，最好使结构式II化合物与1-5倍摩尔的结构式III化合物，在室温到160℃条件下，在2-10倍体积的溶剂中反应1至数小时。此时应用的脱酸剂如：三乙胺，二氮杂双环碱，碳酸钾也是合乎要求的。而且结构式I′中R是低级烷基的化合物，结构式I化合物可水解得到。在有碱(如：氢氧化钾)或酸(如：硫酸)存在下，在室温到溶剂(如：水，水和醇类的混合物，水和乙酸的混合物等)的沸点温度下，水解反应容易进行。
结构式II的起始化合物也是新的，通过以下过程可以得到。
Figure A8610236300091
Figure A8610236300101
2)还原和脱氨
而且若需要，经酸或碱处理，结构式I化合物可转变成药学可接受的铵盐或羧酸金属盐。酸可是有机酸，也可是无机酸。如：盐酸，硫酸，磷酸，醋酸，甲磺酸，草酸和乳酸。羧酸金属盐可是：钠，钾，镁，钙，铝，铈，铬，钴，铜，铁，锌，铂或银盐。
结构式I化合物，它的水合物或盐可以普通的剂型医用，如可制成片剂，胶囊剂，粉剂，油膏，栓剂，注射用液或滴眼剂，适于口服，肠胃外给药，全身或局部应用。
以下实例将进一步说明本发明，但并非限制它。
例1.N-(3-氯-4-氟苯基)乙酰胺
向100克3-氯-4-氟苯胺内慢慢加入200毫升醋酐。静置30分钟后将反应混合物倒入1升水内。过滤收集产生的沉淀，经烯乙醇重结晶，得119.4克标题化合物。熔点118-119℃。
例2.N-(3-氯-4-氟-6-硝基苯基)乙酰胺
向165毫升浓硫酸和55克N-(3-氯-4-氟苯基)乙酰胺组成的溶液中，在冰浴冷却和不断搅拌下，于5-10℃在1小时内滴加154毫升浓硝酸(比重1.42)，在此温度下搅拌1小时后，将反应化合物倒入冰水中。过滤收集产生的沉淀，并用水充分洗涤，经乙腈重结晶，得48.9克，黄色针状标题化合物。熔点：114-115℃。
分析(％)：C8H6CLFN2O3：理论值(实测值)：C，41.31(41.48)；H，2.60(2.52)；N，12.04(12.13)
例3. 3-氯-4-氟-6-硝基苯胺
将50毫升浓盐酸、200毫升乙醇和30克N-(3-氯-4-氟-6-硝基苯基)乙酰胺组成的溶液回流2.5小时。向反应混合物内加入300毫升冰水，过滤收集生成的沉淀，并用水洗涤，干燥，得24.9克黄色针状标题化合物，熔点149.5-150℃。
分析(％)；C6H4CLFN2O2，理论值(实测值)：C，37.82(37.85)；H，2.11(2.03)；N，14.70(14.80)。
例4. 2，3-二氯-4-氟-6-硝基苯胺
向150毫升醋酸和14.3克3-氯-4-氟-6-硝基苯胺组成的溶液中，在18-20℃条件下通入氯气70分钟。将反应混合物倒入300毫升冰水中，过滤收集生成的沉淀，并用水洗涤，用乙醇重结晶，得14.33克黄色针状标题化合物，熔点161℃。
分析(％)：C6H3Cl2FN2O2，理论值(实测值)：C，32.03(32.17)；H，1.34(1.26)；N，12.45(12.65)
例5. 2，3，4-三氯-5-氟硝基苯
向100毫升无水乙腈、12.4克亚硝酸叔-丁酯和13.58克无水氯化铜组成的混合物中，在60-62℃，30分钟内分次加入18.05克2，3-二氯-4-氟-6-硝基苯胺。在60-65℃条件下搅拌30分钟后，将反应混合物倒入冷却了的300毫升10％稀盐酸中，并用苯提取。有机相依次用稀盐酸和水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物经真空蒸馏纯化，得17.26克标题化合物。沸点137-142℃/27毫米汞柱。
NMR(δ，CDCl3)，7.65(d，J＝7.5Hz)
例6. 3-氯-2，4，5-三氟硝基苯
向230毫升无水二甲基亚砜和64.9克氟化钾组成的悬浮液中，于140℃加入54.4克2，3，4-三氯-5-氟硝基苯，并在此温度下搅拌10分钟。将反应混合物倒入700毫升冰水中，用石油醚提取。依次用水，碳酸钾水溶液，然后再用水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩。蒸馏剩余物得9.7克标题化合物。沸点：95-108℃/30毫米汞柱。
NMR(δ，CDCl3)，7.94(ddd，J＝6.7，7.6，9.0Hz)
例7. 3-氯-2-环丙氨基-4，5-二氟硝基苯
向20毫升无水甲苯、2.8克环丙胺和5.1克三乙胺组成的溶液中，在3-5℃，40分钟内滴加由30毫升无水甲苯和9.7克3-氯-2，4，5-三氟硝基苯组成的溶液，同时搅拌。在此温度下搅拌3小时，然后将反应混合物倒入150毫升冰水中，并用二氯甲烷提取。用水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物用硅酸层析法提纯，以正-己烷-二氯甲烷作洗脱剂，得4.4克红色油状标题化合物。
NMR(δ，CDCl3)，0.5-1.0(4H，m，
Figure A8610236300131
)，3.0-3.2(1H，m )，7.19(1H，S，NH)，7.85(1H，dd，J＝8.2，9.9Hz，5-H)。
例8.N-(2-氯-3，4-二氟-6-硝基苯基)-N-环丙基乙酰胺
向4.4克3-氯-2-环丙氨基-4，5-二氟硝基苯中一次加入15毫升醋酐，在室温下搅拌30分钟，然后倒入100毫升冰水中。过量的醋酐用粉状碳酸钾分解，混合物在5℃放置过夜。过滤收集生成的沉淀，从正-己烷-乙酸乙酯中重结晶，得2.7克标题化合物。熔点：98-99.5℃。
分析(％)，C11H9ClF2N2O3，理论值(实测值)：C，45.46(45.56)；H，3.12(3.00)；N，9.64(9.69)
例9.N-(2-氯-3，4-二氟苯基)-N-环丙基乙酰胺。
50毫升乙醇、2.7克N-(2-氯-3，4-二氟-6-硝基苯基)-N-环丙基乙酰胺和0.5克10％的钯炭组成的混合物，用冰浴冷却，在2-3℃，于大气压下，氢化40分钟。过滤催化剂，浓缩过滤液。在室温下，将结晶状剩余物在真空中干燥10小时。将剩余物在15毫升二甲基甲酰胺中的溶液，在50-52℃，13分钟内，滴入由1.72克亚硝酸叔-丁酯和10毫升无水二甲基甲酰胺组成的溶液中。在此温度下搅拌反应混合物5分钟，然后倒入冰水中，并用乙醚提取。依次用水，稀盐酸，然后再用水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物经硅酸层析法提纯，以正-己烷-乙酸乙酯作洗脱剂，经石油醚重结晶，得0.44克化合物。熔点：60.5-61.5℃。
分析(％)，C11H10ClF2NO，理论值(实测值)：C，53.78(53.87)；H，4.10(4.02)；N，5.70(5.78)。
例10.N-环丙基-2-氯-3，4-二氟苯胺
将7毫升20％的稀盐酸、0.44克N-(2-氯-3，4-二氟苯基)-N-环丙基乙酰胺组成的溶液，于80°-100℃加热6小时，并搅拌，然后冷却。反应混合物倒入冰水中，用氢氧化钠水溶液碱化，用乙醚提取。用水洗涤醚层，经无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物经硅胶层析法提纯，用石油醚作洗脱剂，得100毫克，桔黄色油状标题化合物。
例11. 8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯。
在100-135℃下将100毫克N-环丙基-2-氯-3，4-二氟苯胺和100毫克乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯组成的混合物搅拌10.5小时，并用流通的氮气除去产生的乙醇，然后冷却。将1克多聚磷酸与上述混合物混合，并在125-135℃搅拌3小时。冷却后将反应混合物倒入冰水中，用氯仿提取。依次用碳酸钾水溶液和水充分洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物经硅胶薄层层析法提纯。以乙醚作洗脱剂，得11毫克无色针状标题化合物。熔点：160-162.5℃。
NMR(δ，CDCl3)，1.0-1.5(4H，m，
Figure A8610236300151
)，1.40(3H，t，J＝7.0Hz -CH3)，4.1-4.4(1H，m
Figure A8610236300152
)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz，-CH2-CH3)，8.22(1H，dd，J＝8.8，9.7Hz，5-H)，8.66(1H，S，2-H)
例12. 2，3，4-三氯-5-氟苯胺
向60毫升水和54.6克铁粉组成的悬浮液中，在50-60℃，激烈搅拌下，慢慢加入6.7毫升浓盐酸。与150毫升乙醇混合后，在60-70℃，1小时内向此悬浮液中分次加入75.1克2，3，4-三氯-5-氟硝基苯。在80℃搅拌1小时，趁热过滤反应混合物，依次用100毫升热乙醇和300毫升苯洗涤不溶物质。合併滤液及洗涤液，并与冰水混合。收集有机相，水相用200毫升苯提取。有机相用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物经正-己烷重结晶，得58.6克浅棕色针状标题化合物。熔点：118-120℃。
例13. 2，3，4-三氯-5-氟苯腈
在-2～0℃，20分钟内向300毫升浓盐酸和43.8克2，3，4-三氯-5-氟苯胺组成的悬浮液中，加入由21.1克亚硝酸钠和50毫升水组成的溶液，并激烈搅拌。搅拌30分钟后，将反应混合物倒入含67.2克四氟硼酸钠的300毫升冰水中，激烈搅拌，然后在冰浴中放置30分钟。过滤收集沉淀，和依次用冷水及乙醚洗涤。在30分钟内将淡黄色沉淀分次加入由36.5克氰化亚铜，53.0克氰化钾，11.1克碳酸钠和300毫升水组成的溶液中，室温下激烈搅拌。搅拌混合物30分钟后，将300毫升苯加入悬浮液中，然后搅拌混合物15分钟。过滤收集不溶性物质和用150毫升苯洗涤。合併滤液和洗涤液，依次用20％氰化钾水溶液和水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩·剩余物用正-己烷重结晶。得27克浅棕色针状标题化合物。熔点：97-99℃。
例14. 3-氯-2，4，5-三氟苯腈
向100毫升二甲基亚砜和31.7克氟化钾组成的溶液中，于搅拌下在130℃加入15克2，3，4-三氯-5-氟苯腈，然后在140℃搅拌混合物1.5小时。冷却后，将反应混合物倒入300毫升冰水中，并用二氯甲烷提取。用水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，得11.9克浅棕色油状标题化合物。
例15. 3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰胺
将150毫升30％的溴化氢-醋酸和11.9克3-氯-2，4，5-三氟苯腈组成的溶液加热回流80分钟，倒入350毫升冰水中，用乙醚提取。依次用1N氢氧化钾溶液和水洗涤醚层，经无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物用硅胶层析法提纯，以正-己烷-乙酸乙酯作洗脱剂。得3.97克标题化合物。熔点：110-113.5℃。
例16. 3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸
将3.97克3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰胺和20毫升18N硫酸组成的混合物于125～135℃搅拌9小时，然后倒入100毫升冰水中。静置过夜后，过滤收集沉淀。母液用乙醚提取，醚层经无水硫酸钠干燥，浓缩，与沉淀混合。上述沉淀和残余物在150毫升二氯甲烷中的溶液经硅藻土层过滤，浓缩滤液得2.38克标题化合物。熔点：115-116.5℃。
分析(％)：C7H2ClF3O2，理论值(实测值)：C，39.93(40.18)；H，0.96(0.80)。
例17. 3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰氯
将10毫升亚硫酰氯和2.38克3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸组成的溶液加热回流2.5小时，然后浓缩。残余物在氮气流中蒸馏纯化，得1.99克标题化合物。沸点：88℃/19毫米汞柱。
例18. 3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基丙二酸二乙酯
将0.22克镁屑和0.1毫升四氯化碳加入1.5毫升无水乙醇中。在47-60℃，28分钟内向此搅拌的悬浮液中滴加由1.4克丙二酸二乙酯和2毫升无水乙醇及6毫升甲苯组成的溶液。搅拌混合物80分钟，然后在丙酮-干冰中冷却。在-12～-8℃，13分钟内向此溶液中滴加由1.99克3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰氯和2毫升无水甲苯组成的溶液。在-10～-5℃下搅拌混合物2小时，室温下静置过夜，然后与含有0.4毫升浓硫酸的6毫升冰水混合。收集有机相，水相用甲苯提取。合併有机相，并用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，得3.05克淡黄色油状标题化合物。
例19. 3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯
向由3.05克3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基丙二酸二乙酯和4毫升水组成的浮浊液中加入4毫克P-甲苯磺酸，回流4小时，并激烈搅拌。冰却后，将反应混合物用二氯甲烷提取。用水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩。经正-己烷-乙醚重结晶，得1.22克标题化合物。熔点：80-83℃。
分析(％)C11H8ClF3O3，理论值(实测值)：C，47.08(46.96)；H，2.87(2.77)。
例20. 2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯
将1.22克3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯，0.97克原甲酸乙酯和1.12克醋酸酐组成的混合物于118～143℃搅拌3小时，然后浓缩，得1.4克黄色油状标题化合物。
例21. 2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)-3-环丙氨基丙烯酸乙酯
向3毫升无水乙醇和1.4克2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯组成的溶液中，在5-10℃，15分钟内加入由0.26克环丙胺和2毫升无水乙醇组成的溶液。混合物在5℃放置1.5小时，室温搅拌1小时。过滤收集沉淀。滤液浓缩，与沉淀混合，经石油醚重结晶，得1.09克标题化合物。熔点：84-85.5℃。
分析(％)C15H13ClF3NO3，理论值(实测值)：C，51.81(51.76)；H，3.77(3.74)；N，4.03(4.03)。
例22. 8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯
向5毫升无水二甲基甲酰胺和1.09克2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)-3-环丙氨基丙烯酸乙酯组成的溶液中，加入0.21克氟化钠。在130-156℃，搅拌混合物3.5小时，然后倒入50毫升冰水中，过滤收集沉淀，用水洗涤，经乙酸乙酯重结晶，得0.96克标题化合物。熔点：158-159℃。
分析(％)C15H12ClF2NO3，理论值(实测值)：C，54.98(54.96)；H，3.69(3.57)；N，4.27(4.25)。
例23. 8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸
将0.24克8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯，2毫升乙酸，1.5毫升水和0.25毫升浓硫酸组成的混合物回流1小时，然后倒入冰水中。过滤收集沉淀，依次用水和乙醚充分洗涤，得0.17克标题化合物。熔点：194-195℃。
分析(％)C13H8ClF2NO3，理论值(实测值)：C，52.11(52.00)；H，2.69(2.53)；N，4.67(4.64)。
例24. 7-〔3-(叔-丁氧基羰基氨基)-1-吡咯烷基〕-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹诺酮羧酸
将500毫克(1.67毫摩尔)8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，5毫升无水乙腈，250毫升(1.67毫摩尔)1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-7-+-碳烯(DBU)和430毫克3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷组成的混合物回流1小时。减压浓缩反应混合物，向残余物中加入乙醇-乙醚，放置冰箱中2天。过滤收集沉淀，依次用乙醇-乙醚(1∶1)和乙醚洗涤，得430毫克，产率55.3％的淡黄色粉状标题化合物。
红外光谱(IR)最大吸收峰(溴化钾法)cm-1：3300(-NH-CO)，1710(
Figure A8610236300201
)，1620(C＝O)
NMR(δ，CDCl3)：0.80-1.30(4H，m)，1.45(9H，S)，1.60-2.50(3H，m)，3.10-3.96(4H，m)，4.00-4.60(1H，m)，7.94(1H，d，J＝13.18Hz)，8.86(1H，S)。
例25. 7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸
将430毫克7-〔3-(叔-丁氧基羰基氨基)-1-吡咯烷基〕-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸溶解于由5毫升甲醇和5毫升浓盐酸组成的混合物中，室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入浓氨水，使pH到7，过滤沉淀，依次用水和甲醇洗涤，经氯仿-甲醇-浓氨水组成的混合液重结晶，得110毫克乳白色粉状标题化合物。熔点：253-258℃(分解)
分析(％)C17H17ClFN3O3，理论值(实测值)：C，55.82(56.09)；H，4.68(4.82)；N，11.49(11.46)。
例26. 7-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸
将1克8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，10毫升无水乙腈，0.64克3-乙酰氨基吡咯烷和0.51克DBU组成的混合物回流1小时。减压下浓缩反应混合物，残余物溶解于20毫升氯仿中，以10毫升10％柠檬酸水溶液洗涤。用饱和氯化钠水溶液进一步洗涤氯仿层，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物经甲醇重结晶，得1.2克淡黄色棱柱状标题化合物。熔点：210-212℃。
分析(％)C19H19ClFN3O4·1/4H2O，理论值(实测值)：C，55.35(55.39)；H，4.77(4.68)；N，10.19(10.12)。
例27. 7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸
将0.8克7-(乙酰氨基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸和20毫升含0.8克氢氧化钠的水溶液组成的混合物回流5小时。用醋酸中和反应混合物，过滤收集沉淀。用水洗涤沉淀，干燥，经甲醇-氯仿-浓氨水组成的混合物重结晶，得0.41克白色片状标题化合物。熔点：238-240℃(分解)。
分析(％)C17H17ClFN3O3：1/2H2O，理论值(实测值)：C，54.48(54.44)；H，4.84(4.78)；N，11.21(11.20)。
例28. 7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸
将0.6克8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，6毫升无水乙腈，0.35克3-氨基吡咯烷和0.31克DBU组成的混合物回流1小时。然后再加入0.2克3-氨基吡咯烷，进一步回流2小时。冷却后，生成的沉淀过滤收集，溶解于9毫升含0.12克氢氧化钠的水中，用醋酸中和。过滤收集沉淀，依次用水和乙腈充分洗涤，得0.52克无色粉状标题化合物。熔点：237-238℃(分解)
分析(％)C17H17ClFN3O3·H2O理论值(实测值)：C，53.20(52.97)；H，4.99(4.62)；N，10.95(10.83)。
例29. 7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐
向由100毫克7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸和2毫升乙醇组成的悬浮液中，加入0.2毫升含氯化氢的乙醇溶液(7.0毫摩尔HCl/毫升)，然后浓缩混合物。残余物经甲醇重结晶，得79毫克淡黄色棱柱状标题化合物。熔点263-265℃。(分解)
分析(％)C17H17ClFN3O3·HCl，理论值(实测值)：C，50.76(50.50)；H，4.51(4.44)；N，10.45(10.38)。
实验1.抗菌谱
按照日本化学治疗协会(Japan Society of Chemothe-rapy)所倡议的方法，测定最小抑制浓度(MICs)。结果见表1和表2。本化合物比参考化合物有更强的抗厌氧菌和革兰氏阳性需氧菌的能力。这些菌都是标准的或临床分离的菌株。特别是，本化合物抗铜绿假单胞菌较参考化合物有显效。
实验2.自发性抗药变异的频率
每一试验株都在37℃米勒—欣顿(Mueller-Hinton)培养基(Difco)中过夜，然后将每0.1毫升此培养基接种于10毫升米勒—欣顿培养基中。在37℃，以震动培养6小时后，以3000转/分钟离心15分钟可获得大量细菌。将小丸悬浮于5毫升新鲜的米勒-欣顿培养基中。将0.1毫升此种细菌悬浮液接种于米勒-欣顿琼脂中，琼脂中含有2，4，8倍于最小抑制浓度的各一个化合物。然后将平皿置于37℃孵育48小时。表3显示本化合物和参考化合物产生的抗药变异的频率。变异频率的计算如下：含药的琼脂平皿中菌落的数目/接种的所有的成活细菌的数目。本化合物的自发变异频率比参考化合物低。
实验3.对小白鼠体内系统感染的抗菌作用
向腹膜内注射细菌悬液引起感染。注射后1小时口服各化合物。每一个剂量都用5只雄性ICR小白鼠试验。通过剂量和存活率的关系，测定50％的有效量(ED50)，它表示保护50％的动物免于感染死亡的化合物有效剂量。本化合物和那些参考化合物的药效比较见表4。本发明化合物与参考化合物效果的比较列于表4。本发明化合物抗所有试验细菌引起的感染比参照化合物效果要好。特别是本发明化合物对肺炎球菌感染有显效，而对此参照化合物无效。
实验4.对厌氧菌引起的大白鼠试验性局部感染肉芽肿囊的治疗作用
在乙醚麻醉下，用针管在雄性威思特(Wistar)大白鼠(长到7周)背部皮下注射20毫升无菌空气(0.45微米孔径的膜过滤消毒)。接着在此空气囊内注射1毫升无菌巴豆油溶液(1％的橄榄油)，以引起炎症反应。2天后，抽出空气。在第8天，向肉芽肿囊中注射0.5毫升脆弱拟杆菌2培养基(106菌落形成单位1毫升)。注射后2小时，口服或皮下注射各化合物。每一化合物的每组试验用3只动物，服用每一化合物后0，6和24小时从囊中抽出渗出物，以测定活细菌的数量。试验中饮食、饮水不限。结果见表5。从表中可见喹诺酮羧酸类化合物抗专性厌氧菌的能力很弱。而本发明化合物无论体内还是体外都显示了较强的抗厌氧菌的能力。这一特性也是本发明化合物的显著特点之一。从表5可见，本发明化合物在临床上比通常用于治疗厌氧菌感染的头孢西丁(CFx)，氯林霉素(CLDM)，灭滴灵(MND)更有效。结果见表5。
实验5.小白鼠急性毒性
用雄性小白鼠测定本发明化合物的急性毒性，各化合物经静脉给药。本发明化合物的半数致死量LD50与环丙氟哌酸(Ciproflo-xacin)基本相等。结果见表6。
实验6.狗的亚急性毒性
本化合物引起的亚急性毒性反应的研究在猎兔狗身上进行(长到10周，3只)。口服本化合物20毫克/公斤/天，共8天，然后再服50毫克/公斤/天，共7天。
体重和一般状况无明显变化，血液检查和血清生化分析未见异常。
实验7.在动物体内的吸收，排泄和代谢
1)大白鼠
大白鼠口服本发明化合物和环丙氟哌酸(Ciprofloxacin)，剂量为10毫克/公斤。然后按指定时间取血样。药物的血清浓度经生物鉴定测量。用药后24小时尿及胆汁排泄物也经生物鉴定测量。结果见图1和表7。本发明化合物的血清浓度为环丙氟哌酸(Ci-profloxacin)的三倍。同样，本发明化合物在尿和胆汁中的浓度也分别为环丙氟哌酸(Cipro floxacin)的2.4倍和7倍。
2)狗
给猎兔狗口服或静脉注射本发明化合物2毫克，用高效液相色谱(HPLC)测定血清浓度。结果见图2。口服给药的血清浓度与静脉给药的血清浓度基本相等，提示本发明化合物口服吸收良好。尿代谢产物的研究提示本发明化合物几乎不被代谢。
实验8.诱变性的测定
用细菌评价抗菌药物的诱变性是较困难的，因为它们对试验菌有作用。所以，为了评价高浓度下的诱变作用，我们选用了一株对试验药物既有抗药性又保留母代特点的菌。利用该抗药菌株，就有可能评价与母代比较在10倍浓度下药物的诱变性。
在可逆突变试验中，应用抗萘啶酮酸的沙门氏伤寒杆菌TA98株(nalr)与本发明化合物和环丙氟哌酸(Ciproloxacin)进行试验，在可测浓度内，有和没有药物代谢活性，与溶剂对照组比较，环丙氟哌酸(Ciprofloxacin)诱导了二倍的His+返祖突变株，但本发明化合物与对照组相比，却不增加这种返祖突变株(见表8)。这些结果提示环丙氟哌酸(Ciprofloxacin)有弱诱变性。
                        表1-1 体外抗菌作用(标准菌株)
生物体(106细胞/毫升)   革兰氏                   最小抑制浓度(微克/毫升)
例25   参考化合物1   参考化合物2 CFLX CI-934
  枯草杆菌PCI219金黄色葡萄球菌209P金黄色葡萄球菌IID 670(Tera-jima)表皮葡萄球菌IID 866酿脓链球菌(S-8)酿脓链球菌692肺炎链球菌IID 552粪埃希氏菌IID 682   ++++++++  0.0250.050.050.050.050.100.100.10  0.0250.200.200.200.390.780.780.78  0.0250.100.100.100.390.780.390.39  0.050.390.390.390.390.781.560.78  0.050.100.100.100.200.390.390.39
                              续表1-2
生物体(106细胞/毫升)  革兰氏                    最小抑制浓度(微克/毫升)
例25   参考化合物1 参考化合物2 CFLX CI-934
大肠埃希氏菌NIHJ JC-2大肠埃希氏菌ATCC 10536普通变形菌IFO 3167奇异变形菌IID 994摩化变形菌IID 602肺炎克雷白氏菌KY(GN)6445肺炎克雷白氏菌1-220S阴沟肠杆菌IID 977弗氏柠檬酸细菌IID 976   ---------  ≤0.0060.01250.01250.01250.050.01250.050.050.0125  ≤0.0060.0125≤0.006≤0.0060.0250.01250.050.0250.0125  ≤0.0060.01250.01250.01250.050.0250.050.050.05  ≤0.0060.0125≤0.0060.01250.050.01250.050.05≤0.006   0.100.100.050.200.390.200.390.780.20
                                          续表1-3
生物体(106细胞/毫升) 革兰氏                           最小抑制浓度(微克/毫升)
例25   参考化合物1   参考化合物2 CFLX CI-934
粘质沙雷氏菌IID 618宋内氏志贺氏菌IID 969肠炎沙门氏菌IID 604铜绿假单胞菌V-1铜绿假单胞菌IFO-12689小肠结肠炎耶尔森氏菌IID 981安内垂特思(anitratus)无硝不动杆菌IID 876(Acinetobacler anitratus)类产碱菌0104002  --------   0.050.01250.01250.200.200.0250.050.05   0.10≤0.0060.01250.200.390.0250.01250.025   0.050.01250.050.201.560.050.050.20  0.39≤0.0060.0250.200.390.050.0250.39   0.390.100.396.250.390.396.25
                            续表1-4
生物体(106细胞/毫升)    革兰氏                最小抑制浓度(微克/毫升)
例25 参考化合物1 参考化合物2 CFLX CI-934
脆弱拟杆菌GM 7000脆弱拟杆菌0558脆弱拟杆菌25285脆弱拟杆菌8503多形拟杆菌(0661)坏死梭杆菌S-45变形梭杆菌KYA 8501迟缓真杆菌GAL 5242疮疱丙酸杆菌11828大消化链球菌KY 017     -------+++  0.100.100.100.390.200.200.780.101.560.05  1.560.780.78-3.13-3.13---  0.390.390.390.780.780.393.130.203.130.20   3.133.136.256.25251.5612.50.7812.50.39   6.253.133.136.2525-6.25---
                                       续表1-5
生物体(106细胞/毫升) 革兰氏               最小抑制浓度(微克/毫升)
例25 参考化合物1 参考化合物2 CFLX CI-934
艰难梭菌I-E产气荚膜梭菌KYA 13123多枝梭菌厌氧消化链球菌KYA 27337微小消化链球菌UPI 5464-1小韦荣氏球菌KYA 10790 +++++-  -0.100.780.200.050.05  -0.39----  -0.393.130.780.200.20  -0.396.251.560.200.20     3.13-----
                          表1-6(续)参考化合物1：1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3
         -喹啉羧酸参考化合物2：8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-(3-甲基-1-哌嗪基)
         -4-氧-3-喹啉羧酸CFLX：       环丙氟哌酸CiprofloxacinCI-934：     1-乙基-7-(3-乙基氨甲基-1-吡咯烷基)-6，8-二氟-1，4-
         二氢-4-氧-3-喹啉羧酸。
                          表2  体外抗菌作用(临床分离株)
  临床分离株          菌株数目                    最小抑制浓度(微克/毫升)
例25 参考化合物2 CFLX OFLX NFLX
  金黄色葡萄球菌       ：21MR-金黄色葡萄球菌    ：46表皮葡萄球菌         ：10酿脓链球菌           ：6肺炎链球菌           ：6粪埃希氏菌           ：5淋病荼色氏球菌       ：16脑膜炎荼色氏球菌     ：3粘膜炎布兰汉氏球菌   ：21     0.050.100.050.100.100.200.0130.0060.05  0.100.390.100.390.780.780.0060.0060.05  0.393.130.200.391.560.780.0250.0060.10  0.391.560.391.563.133.130.050.0250.20  1.56250.781.5612.56.250.100.051.56
                                 续表 2-1
临床分离株      菌株数目                    最小抑制浓度(微克/毫升)
例25   参考化合物1 CFLX OFLX NFLX
  猪流感嗜血菌    ：26大肠埃希氏菌    ：25肺炎变形杆菌    ：25阴沟肠杆菌      ：21粘质沙雷氏菌    ：20奇异变形菌      ：10普通变形菌      ：6摩氏变形菌      ：8弗氏柠檬酸细菌  ：9  0.0130.0130.050.0130.050.050.050.0250.10  0.0250.0250.200.050.050.050.050.100.20  0.050.0250.200.050.050.050.050.050.10     0.100.100.780.100.200.200.100.100.39   0.200.100.780.100.100.100.050.050.39
                                    续表 2-2
临床分离株      菌株数目                   最小抑制浓度(微克/毫升)
例25   参考化合物2 CFLX OFLX NFLX
  铜绿假单胞菌    ：27嗜麦芽假单胞菌  ：9不动杆菌种      ：13产碱菌种        ：9空肠弯曲杆菌    ：20拟杆菌种        ：17   0.200.780.100.780.050.10   1.561.560.786.250.200.39     0.3912.51.566.250.206.25     3.136.253.136.250.393.13   1.562512.51000.7850
OFLX：噁嗪氟哌酸(Ofloxacin)
NFLX：氟哌酸(Norf Loxacin)
                                   表3  自发抗药性变异的频率
    菌         株   药物浓度   例25 参考化合物2     CFLX
    金黄色葡萄球菌209P     2MIC4MIC 2.9×10-8＜2.9×10-9   -5.1×10-8   3.6×10-71.3×10-7
    金黄色葡萄球菌 史密斯     2MIC ＜2.9×10-9   3.6×10-7   4.1×10-8
    阴沟肠杆菌IID 977     2MIC4MIC 6.7×10-10＜6.7×10-10   3.1×10-7＜6.7×10-10   1.0×10-8＜6.7×10-10
    粘质沙雷氏菌IID   18     2MIC4MIC 1.5×10-8＜1.0×10-9   1.0×10-7＜1.0×10-9   4.1×10-9＜1.0×10-9
粘质沙GN     2MIC4MIC8MIC 2.3×10-7＜5.3×10-10＜5.3×10-10   -9.9×10-72.1×10-9   1.2×10-7＜5.3×10-10＜5.3×10-10
    铜绿假单胞菌IFO 12689     2MIC4MIC 4.5×10-8＜6.3×10-10   5.5×10-7＜6.3×10-10   1.5×10-71.9×10-9
    铜绿假单胞菌IFO 1210     2MIC4MIC ＜6.7×10-10＜6.7×10-10   7.7×10-8＜6.7×10-10      -7.0×10-8
                     表4  对小白鼠体内系统感染的抗菌作用
e    化合物                               ED50
  结肠埃希氏菌ML 4707   铜绿假单胞菌IID 1210 金黄色葡萄球菌史密斯 肺炎链球菌S-4288
    例25     0.9     2.9     2.0   13.0
    CFLX     1.5     4.5     31   ＞100
    OFLX     2.1     12.1     17   ＞100
    NFLX     8.9     18.9     -   ＞100
                             表5  对大白鼠试验性局部感染肉芽肿囊的治疗作用
药          物                        成活细胞数(log)/毫升)
    0小时     6小时     24小时
  对    照例25  25毫克/公斤  口服CFX   50毫克/公斤  皮下CLDM  25毫克/公斤  皮下MND   50毫克/公斤  口服   5.1±0.064     6.2±0.104.6±0.31*3.9±0.25**4.6±0.058**5.2±0.10**   9.6±0.104.5±0.15**6.3±0.31**6.4±0.38**5.7±0.60**
  对    照参考化25毫克/公斤  口服合物2   5.6±0     6.2±0.315.1±0.21   9.3±0.174.5±0.55
均数±标准差(n＝3)
*.**：T检验有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01分别地)。
        表6 小白鼠的急性毒性
    化合物     LD50(毫克/公斤)
    例25CFLX     242(221-279)231(212-255)
                                静脉注射
        表7 尿和胆汁的分泌物
      (大白鼠，10毫克/公斤，口服)
化合物   排泄率      (剂量的百分数)
    尿     胆汁
    例25CFLX     21.78.9     13.41.9
                            0-24小时
           表8  药物作用于伤寒球菌的诱变作用
微克/平皿  S9-mix     TA 98  (nalr)
    例25       CFLX
    每平皿His+返祖突变株
  空白                   -0.001                  -0.005                  -0.01                   -0.05                   -0.1                    -0.5                    -1.0                    -5.0                    -0.2(4NQQ1))           -     27          27282926          2816*        440*         47550*190         190
  空白                   +0.001                  +0.005                  +0.01                   +0.05                   +0.1                    +0.5                    +1.0                    +5.0                    +0.5(2AA2))            +     49          49604839*        476*         760*         10330*0*277         277
*：本底生长被抑制
1)：4-硝基喹啉1-氧化物
2)：2-氨基蒽
                     勘误表
Figure A8610236300411

Claims (1)

1、制备结构式I化合物的方法：
Figure A8610236300021
该方法包括缩合结构式II化合物和结构式III化合物，
Figure A8610236300022
〔此处R是氢原子或低级烷基，X是卤素原子〕，
Figure A8610236300023
〔此处R1和R2分别独立地是氢原子或氨基保护基团，或是共同形成氨基保护基团〕；但是当其中R1和/或R2是氨基保护基团时，缩合产物接着要除去保护基团，得到氨基衍生物，当R是低级烷基时，缩合产物接着要进行皂化，得到羧酸衍生物。
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