CN1240708C - 新的红霉素衍生物、其制备方法和用于制备药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明的一个目的是式(I)的新化合物及其与酸形成的加成盐其中X代表H原子或卤原子,而Z代表H原子或酸的残基。式(I)的化合物具有抗生性能。
Description
技术领域
本申请涉及新的红霉素衍生物、其制备方法和作为药物的用途。
发明内容
本发明的一个目的是式(I)的新化合物及其与酸形成的加成盐,
其中X代表H原子或卤原子,而Z代表H原子或酸的残基。
在与酸形成的加成盐中,可以提到的有与乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸,特别是硬脂酸、乙基丁二酸或月桂基磺酸形成的加成盐。
卤原子例如为氯或氟原子,优选氟原子。
本发明的一个更加具体的目的是其中Z代表H原子的式(I)化合物。
本发明的一个更加具体的目的是在后面的试验部分中给出的化合物、其制备方法。
通式(I)的产物对格兰氏阳性细菌例如葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌具有良好的抗生活性。
这些产物特别是对耐红霉素的菌株例如化脓链球菌和肺炎链球菌以及对红霉素具有诱导抗性的金色链球菌具有活性。
因此,本发明的化合物可以用作治疗病菌敏感性感染特别是下列病症的药物:诸如葡萄球菌性败血症、脸部或皮肤的恶性葡萄球菌症、脓皮病、腐败性或化脓性创伤、烫伤、炭疽、蜂窝织炎、丹毒和痤疮的葡萄球菌症;诸如原发性或流行性感冒后的急性咽峡炎、支气管肺炎、肺化脓的葡萄球菌症;诸如急性咽峡炎、耳炎、鼻窦炎、猩红热的链球菌症;诸如肺炎、支气管炎和白喉的肺炎球菌病。本发明的产物对由病菌例如感冒嗜血杆菌引起的感染也有活性。
因此,本发明的一个目的是作为药物的式(I)化合物。
更具体地,本发明的一个目的是作为药物的上述优选化合物。
本发明的目的还有含有至少一种上述定义的药物作为活性组份的药物组合物。
这些组合物可以通过口部给药、直肠、非肠胃给药或通过局部给药方式局部用药到皮肤和粘膜,但是优选的给药方式是口部给药或注射给药。组合物可以是固体或液体,并且以人用药品中常用的药剂形式存在,例如以素片剂或糖包衣的片剂、胶囊、颗粒、栓剂、注射制剂、油膏、乳膏、凝胶形式存在。组合物可以按照常规方法制备。可以把活性组份与药物组合物中常用的赋形剂例如滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可油、水性或非水性载体、动植物脂肪、石蜡衍生物、二醇、各种增湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂一起混合。
这些组合物也可以以粉末形式存在以使它们能即时地溶于合适的载体例如无热原的无菌水中。
给药剂量将随要治疗的病症、要治疗的病人、给药方式和要考虑使用的化合物而变化。例如对于优选的化合物,通过口服或注射方式向成年人给药,该剂量可以包含50mg-3000mg/天。
本发明的另一个目的是一种制备方法,其特征在于:使式(II)的化合物
其中X保留前面的定义,而M代表酰基,
与式(III)的化合物作用
得到相应的式(I)化合物,然后,如果需要的话,使式(I)化合物与甲醇或盐酸水溶液对2’位酯官能团进行水解,并且/或者如果合适的话,与一种酸作用,生成盐。
式(II)化合物与式(III)化合物的反应在一种溶剂例如乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃、二甲氧基乙烷或二甲基亚砜中进行。
2“位酯官能团的水解使用甲醇或盐酸水溶液进行。
皂化使用酸按照标准方法进行。
在欧洲专利申请596802中描述并且要求保护了用作原料化合物的式(II)中X代表H原子的化合物。
用作原料化合物的式(II)中X代表氟原子的化合物可以按照后面的试验部分中所指示的方法制备。
式III化合物是一个新化合物,它本身就是本发明的一个目的。
具体实施方式
实施例1
11,12-二脱氧-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12,11-[氧基羰基-[[4-[4-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]]红霉素
在室温下搅拌含有0.690g制备1的产物、14ml THF、14ml异丙醇、1.41g 10,11-二脱氢-11-脱氧-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基(ribohexopyranosyl))氧基]-6-O-甲基-3-氧代-红霉素的2“-乙酸盐和12-[(1H-咪唑-1-基)羧酸盐]以及60μl DBU的混合物48小时。把反应介质倒入水中,用乙酸乙酯萃取,用水洗涤,干燥,过滤和浓缩。把得到的1.54g产物用加有0.015mlDBU的甲醇浸取。在减压下除去甲醇,得到1.44g产物。产物通过硅胶色谱纯化,用93∶7∶0.4的二氯甲烷、甲醇、氢氧化铵混合物洗脱,得到0.84g产物,产物用乙酸乙酯、水和氢氧化铵浸取,然后萃取,干燥,过滤和浓缩,把得到的0.8g产物通过硅胶色谱纯化,用乙酸乙酯、甲醇、三乙胺混合物洗脱。得到的0.4g产物在乙醚中结晶,分离和干燥,得到0.270g所要的产物。熔点=188-190℃。
质谱:MH+=826+
RMN CDCl3 ppm
制备1
4-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-1-丁胺
步骤A:4-(4-硝基苯基)-1H-咪唑
在180℃下,把9.7g 2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮和30ml甲酰胺搅拌1小时。冷却反应介质,倒入水中。用盐酸水溶液把反应介质的pH调节到1,用乙酸乙酯萃取。向水相中加入浓氢氧化铵,然后用氯化钠饱和,用乙酸乙酯萃取。干燥有机相,过滤,在减压下浓缩。把得到的7.09g产物在乙醚中调成糊状,分离和干燥,得到4.74g熔点为216-218℃的产物。
步骤B:2-[4-[4-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基]丁基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
把含有4.7g前一步骤的产物和15ml DMF的溶液加入含有1.44g氢化钠和12.5ml DMF的混合物中,加入含有7.05g N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺和17.5ml DMF的溶液,在室温下搅拌3小时。把反应介质倒入水和冰的混合物中,用乙酸乙酯萃取,用水洗涤,干燥,过滤和浓缩。把得到的6.77g产物通过硅胶色谱纯化,用95∶5的乙酸乙酯:三乙胺混合物洗脱,得到2.29g熔点为170-172℃的产物。
步骤C:2-[4-[4-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-1-基]丁基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
在室温下在氢气压力下,把由2g前一步骤的产物、41ml甲醇和二氯甲烷的混合物(20.5ml/20.5ml)和200mg 10%钯/炭组成的混合物搅拌3小时。过滤反应介质,用50/50的二氯甲烷/甲醇混合物洗涤,在减压下浓缩,得到1.6g产物,可直接用于下一步骤中。
步骤D:4-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-1-丁胺
把含有1.6g前一步骤的产物、1.1ml肼水合物和35.5cm3无水乙醇的混合物回流24小时,把反应介质冷却到室温,过滤,用乙醇洗涤,在减压下浓缩,用二氯甲烷浸取,过滤和浓缩,得到0.71g所要的产物。
实施例2
2-氟-11,12-二脱氧-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12,11-[氧基羰基-[[4-[4-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]]红霉素
按照前面所述的方法,以制备2的产物为原料,得到所要的产物。
CCM:90/10的乙酸乙酯/三乙胺。Rf=0.20
制备2
2’-乙酰氧基-2α-氟-12-(氧基羰基咪唑)-11-脱氧-10,11-二脱氢-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代红霉素
步骤A:11-脱氧-10,11-二脱氢-3-脱[(2,6-二脱氧-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代红霉素
把8.722g 11-脱氧-10,11-二脱氢-3-脱[(2,6-二脱氧-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代红霉素的2“-乙酸盐(EP596802)和350ml无水甲醇的混合物搅拌44小时,得到8.794g所要的产物。
步骤B:2’-三甲基甲硅烷氧基-11-脱氧-10,11-二脱氢-3-脱[(2,6-二脱氧-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代红霉素
在室温下,把含有3.08g前一步骤的产物、340ml咪唑、32ml无水THF和1.06ml六甲基二甲硅氮烷的混合物搅拌4天,然后蒸发至干,用60ml二氯甲烷和60ml 0.5M酸式磷酸钠的混合物浸取。把反应混合物持续搅拌15分钟,倾滗,用二氯甲烷萃取,干燥,蒸发至干,得到3.345g所要的产物。
步骤C:2’-三甲基甲硅烷氧基-2α-氟-11-脱氧-10,11-二脱氢-3-脱[(2,6-二脱氧-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代红霉素
在-12℃和氩气气氛下,把1.24ml 0.97M叔丁醇钾的THF溶液加入含有668mg2’-三甲基甲硅烷氧基-11-脱氧-10,11-二脱氢-3-脱[(2,6-二脱氧-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代红霉素和6.7ml无水THF的溶液中,搅拌反应介质5分钟,加入378mg N-氟二苯磺酰亚胺,在-12℃下搅拌10分钟,把反应介质放置1小时30分钟使其恢复到室温,进行分离和纯化操作,得到695mg所要的产物。
步骤D:2α-氟-11-脱氧-10,11-二脱氢-3-脱[(2,6-二脱氧-3-O-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代红霉素
把5.476g前一步骤的产物、50ml THF和11.2ml 1M氟化四丁基铵的THF溶液搅拌3小时30分钟,蒸去溶剂,加入37ml乙酸乙酯、37ml水和7.5ml 20%氢氧化铵,搅拌10分钟,然后倾滗,用乙酸乙酯萃取,干燥,过滤,把滤液浓缩至干。得到的产物通过硅胶色谱纯化,依次用99/1、98/2、97/3、96/4、95/5的含有氨的二氯甲烷/甲醇混合物洗脱,得到2.452g所要的产物。
步骤E:2’-乙酰氧基-2α-氟-11-脱氧-10,11-二脱氢-3-脱[(2,6-二脱氧-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代红霉素
把1.02g步骤D的产物、10ml二氯甲烷和241μl 乙酸酐搅拌3小时,蒸发后,加入10ml水和10ml乙酸乙酯。在室温下搅拌反应介质1小时,倾滗,干燥和蒸发,得到了1.01g所要的产物。
步骤F:2’-乙酰氧基-2α-氟-12-(氧基羰基咪唑)-11-脱氧-10,11-二脱氢-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代红霉素
在0℃下,把0.389g碳酰二咪唑和24μl DBU加入含有1.01g前一步骤的产物和10ml无水THF的溶液中。蒸去THF,加入10ml水和10ml乙酸乙酯,搅拌反应混合物10分钟,萃取,干燥和蒸发,得到0.902g所要的粗产物,该粗产物通过色谱纯化,用96/4的乙酸乙酯/三乙胺洗脱,得到0.573g所要的产物。
药物组合物的实施例
制备含有下列成分的片剂:
实施例1的产物 150mg
赋形剂适量至 1g
赋形剂的详细情况:淀粉、滑石、硬脂酸镁
实施例2的产物 150mg
赋形剂适量至 1g
赋形剂的详细情况:淀粉、滑石、硬脂酸镁
还从盐化的化合物制得了注射液。
本发明化合物的药理学研究
A:使用液体介质的稀释液的方法
制备一系列含有等量的无菌营养介质的试管,以逐渐增大的数量向每个试管中添加要研究的化合物,然后给每个试管接种某一种菌株。在37℃的加热室中温育24小时后,通过透光率来评价生长抑制,测得最小抑制浓度,用μg/cm3表示。得到下列结果:
实施例1 实施例2
化脓链球菌 2.5 0.3
肺炎链球菌 1.2 0.150
综上所述,本发明提供了以下技术方案:
一种作为化学品的式(I)化合物及其与酸形成的加成盐,
其中X代表H原子或卤原子,而Z代表H原子或乙酰基。
一种实施方案是在式(I)的化合物中X代表氟原子。
一种实施方案是在式(I)的化合物中Z代表H原子。
本发明提供的符合上述定义的具体化合物可以是:
■11,12-二脱氧-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12,11-[氧基羰基-[[4-[4-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]]红霉素。
■2-氟-11,12-二脱氧-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12,11-[氧基羰基-[[4-[4-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]]红霉素。
本发明还提供了一种制备上述式(I)化合物的方法,其特征在于:使式(II)的化合物
其中X如上定义,而M代表乙酰基,
与式(III)的化合物作用
得到相应的式(I)化合物,然后,非必要地,使式(I)化合物的2’位酯官能团被甲醇或盐酸水溶液水解,和/或,非必要地与一种酸作用生成盐。
本发明还提供了上述定义的式(I)化合物及其与药学上可接受的盐在制备治疗病菌敏感性感染的药物上的用途。
本发明又提供了一种药物组合物,该组合物含有上述定义的式(I)化合物及其与药学上可接受的盐。
Claims (8)
2.权利要求1中定义的化合物,其中X代表氟原子。
3.权利要求1或2中定义的化合物,其中Z代表H原子。
4.权利要求1中定义的化合物,其为以下化合物:
11,12-二脱氧-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12,11-[氧基羰基-[[4-[4-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]]红霉素。
5.权利要求1中定义的化合物,其为以下化合物:
2-氟-11,12-二脱氧-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12,11-[氧基羰基-[[4-[4-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]]红霉素。
7.权利要求1-5之一中所定义的化合物或其与药学上可接受酸的加成盐在制备治疗病菌敏感性感染的药物上的用途。
8.一种药物组合物,其含有权利要求1-5之一中所定义的化合物或其与药学上可接受酸的加成盐。
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WO2010048599A1 (en) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating gastrointestinal diseases |
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SG11201405895UA (en) | 2012-03-27 | 2014-10-30 | Cempra Pharmaceuticals Inc | Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics |
US9861616B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-01-09 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor |
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US9982005B2 (en) | 2013-04-04 | 2018-05-29 | President And Fellows Of Harvard College | Macrolides and methods of their preparation and use |
WO2016057798A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | President And Fellows Of Harvard College | 14-membered ketolides and methods of their preparation and use |
CN107530365A (zh) | 2015-03-25 | 2018-01-02 | 哈佛大学的校长及成员们 | 具有修饰的脱氧糖胺糖的大环内酯及其用途 |
EP3190122A1 (en) * | 2016-01-08 | 2017-07-12 | LEK Pharmaceuticals d.d. | A novel synthetic pathway towards solithromycin and purification thereof |
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Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
IL99995A (en) * | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FR2669337B1 (fr) * | 1990-11-21 | 1995-03-24 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives descladinosyles de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments. |
US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
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FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
FR2727969B1 (fr) * | 1994-12-09 | 1997-01-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
FR2742757B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
ATE296832T1 (de) * | 1996-09-04 | 2005-06-15 | Abbott Lab | 6-o-substituierte ketoliden mit antibakteriellen wirkung |
WO1998040392A1 (fr) * | 1997-03-10 | 1998-09-17 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'erythromycine a |
-
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-
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