CN1165546C - 红霉素的新衍生物,其制备方法及其制备药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明的一个主题是式(I)化合物以及其酸加成盐，其中Y表示氢原子或氟原子，n表示1至8的整数，Z表示氢原子或羧酸残基，在杂环上任选被一个或多个含有至多8个碳原子的烷基，烯基，炔基，O-烷基，O-烯基，O-炔基，S-烷基，S-烯基，S-炔基，一个或多个OH，NH2，C＝N，NO2，CF3基团，或一个或多个含有至多14个碳原子的芳基，或含有一个或多个氮、氧或硫原子的杂芳基取代，芳基或杂芳基本身也可以被取代。式(I)的产物具有抗菌性质。

Description

红霉素的新衍生物，其制备 方法及其制备药物的用途 
本发明涉及红霉素的新衍生物，其制备方法及其作为药物的用途。
本发明的一个主题是式(I)化合物以及其酸加成盐
其中
Y表示氢原子或氟原子，
n表示1至8的整数，
Z表示氢原子或羧酸残基，
在杂环上任选被一个或多个含有至多8个碳原子的烷基，烯基，炔基，O-烷基，O-烯基，O-炔基，S-烷基，S-烯基，S-炔基，一个或多个OH，NH2，C＝N，NO2，CF3基团，或一个或多个含有至多14个碳原子的芳基，或含有一个或多个氮、氧或硫原子的杂芳基取代，芳基或杂芳基本身也可以被取代。
作为本发明衍生物与无机或有机酸加成盐的例子，可被提到的有与乙酸，丙酸，三氟乙酸，马来酸，酒石酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，尤其是硬脂酸，乙基琥珀酸或月桂基磺酸形成的盐。
在取代基的定义中，烷基，烯基或炔基优选为甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，癸基或十二烷基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，丙炔基，炔丙基，环丁基，环戊基或环己基。
芳基可以是苯基或萘基。
取代或未取代的杂芳基可以是噻吩基，呋喃基，吡咯基，噻唑基，口恶唑基，咪唑基，噻二唑基，吡唑基或异吡唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基或吡嗪基，也可以是吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻唑基或喹啉基。这些芳基可以含有一个或多个选自上述基团的取代基。
本发明较具体的主题是这样的化合物，其中Z表示氢原子的化合物，其中n表示数字4的化合物，其中吡唑基团被吡啶-3-基取代的化合物。
本发明更具体的主题是其中Y表示氢原子的式(I)化合物。
在优选的化合物中，可被特别提到的是在后面实验部分给出其制备的化合物，更具体地为实施例1的化合物。
通式(I)的产物对诸如葡萄球菌，链球菌，肺炎球菌的革兰氏阳性菌具有良好的抗菌活性。
因此，本发明化合物可以在治疗病菌-敏感的感染，尤其是，诸如葡萄球菌性败血症的葡萄球菌感染，面部或皮肤的恶性葡萄球菌感染，化脓性皮炎，脓毒性或化脓的创伤，疖子，碳疽，蜂窝织炎，丹毒和粉刺，诸如初级或流感后的急性咽炎，支气管市炎，肺化脓的葡萄球菌感染，诸如急性咽炎，耳炎，窦炎，猩红热的链球菌感染，诸如肺炎，支气管炎，布鲁菌病，白喉的肺炎球菌感染，淋球菌感染中用作药物。
本发明的产物对由诸如流感嗜血杆菌属，立克次氏体，肺炎支原体属，衣原体，Legionella，Ureaplasma，弓形体属的病菌，或分支杆菌属的病菌引起的感染也有活性。
因此，本发明的一个主题是如上定义的式(I)的产物，以及其与药用无机或有机酸的加成盐，以及药物，尤其是抗生素类药物。
本发明更具体的主题是实施例1的产物和其药用盐，以及药物，尤其是抗生素类药物。
本发明的另一主题是含有至少一种如上定义的药物作为活性成分的药物组合物。
这些组合物可以通过颊内，直肠，肠胃外途径给药，或通过局部途径给药，在皮肤和粘膜的表面应用，但优选的给药途径是颊内途径。
它们可以是固体或液体，并可以是常用于人药的药物形式，例如，普通或糖衣片剂，明胶囊，颗粒剂，栓剂，可注射制剂，软膏，乳剂，凝胶；它们根据常规方法制备。活性成分可以与常用于这些药物组合物的赋性剂如滑石，阿拉伯胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，可可脂，含水或非水载体，动物或植物脂肪，石蜡衍生物，甘醇，各种润湿剂，分散剂或乳化剂，防腐剂掺合。
这些组合物也可以以能够现场溶于合适的载体，例如，不致热的无菌水中的粉末形式存在。
给药的剂量根据被治疗的疾患，患者的情况，给药途径和所考虑的产物而变化。它可以，例如，对于成人以口服途径施用实施例1的产物，每天50mg至3000mg之间。
本发明另一主题是制备方法，其特征在于，式(II)的化合物
Figure C9912739400071
其中Y保持其原先的意义，M表示酸残基，与(III)化合物
Figure C9912739400072
其中杂环基可被取代，反应获得其中Z表示酸残基的式(IA)化合物，然后，如果需要，式(IA)化合物与在2’位释放羟基的试剂反应，获得其中Z表示氢原子的式(IB)的相应化合物，如果需要，与酸反应形成盐，
-式(II)化合物与式(III)化合物的反应在诸如乙腈，二甲基甲酰胺或者四氢呋喃，二甲氧基乙烷或二甲亚砜的溶剂中进行，-在2’位的酯官能团的水解用甲醇或盐酸进行，-成盐作用根据标准方法用酸进行。
其中Y表示氢原子，用作原料的式(II)化合物在欧洲专利申请0596802中描述并要求保护。
其中Y表示氟原子的式(II)化合物可以如后面实验部分指出的方法制备。
本发明另一主题是新化学产物，式(III)的化合物，更具体地为在下面给出的实验部分制备的式(III)化合物。
实施例1：11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)氧基]-6-O-甲基3-氧代-12，11-[氧基羰基[[-4-[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]丁基]亚氨基]]-红霉素
将26cm3乙腈，2.5cm3水，5.13g后面制备(制备例1)的胺和6.20g 10，11-二脱氢-11-脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-红霉素的2’-乙酸酯和12-(1H-咪唑-1-基羧酸酯)的混合物加热至55℃21小时。
将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取并干燥。得到8.02g产物，将其放入70cm3甲醇中。将反应混合物回流1小时30分钟。所得产物在硅胶上层析，用二氯甲烷，甲醇，氢氧化铵混合物95-5-0.5洗脱。得到3.59g产物，熔点143-145℃。NMR CDCl3ppm
 Number  1H  Number  1H
 1  1’  4.28
 2  3.86  2’  3.16
 3  3’  2.44
 4  3.07  4’  1.67-1.23
 5  4.21  5’  3.52
 6  5’Me  1.24
 7  1.59-1.82  N(Me)2  2.26
 8  2.60  NCH2  3.60至3.80
 9  CH2  1.65
 10  3.13  CH2  1.95
 11  3.57  CH2N  4.21
 12  吡唑H4  6.55
 13  4.94  吡唑H5  7.47
 14  1.95-1.57  吡啶
 15  0.85  H2  9.00
 2Me  1.36  H4  8.11
 4Me  1.31  H5  7.31
 6Me  1.33或1.47  H6  8.51
 8Me  1.16
 10Me  1.00
 12Me  1.33或1.47
 60Me  2.60
制备例1：3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-丁胺
步骤A：2-[4-[3-(3-吡啶基)-1H-吡基]1-基]丁基]-1H-异引哚-1，3(2H)二酮
将15.45g如CA 68 P 95812g(1968)所述制备的3-(1H吡唑-3-基)-吡啶在1小时内滴加到20mlDMF和6.13g氢化钠的混合物中，保持温度低于30℃或等于30℃。滴加29.90g 2-(4-溴丁基)-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮和110ml DMF的溶液。将反应介质在室温下搅拌30分钟，接着浓缩，倒入300ml冷却至10℃的水中，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，过滤并浓缩。残余物溶于二氯甲烷，接着干燥，过滤并浓缩。得到35.87g产物，将其用乙醚结晶，干燥，水洗并干燥。得到22.93g所需产物。
步骤B：3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-丁胺
将7ml水合肼加入含有450ml乙醇和22.33g步骤A产物的悬浮液中。将反应介质回流15小时。蒸出乙醇，反应混合物与200ml乙酸乙酯搅拌，用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。得到9.60g所需产物。
实施例2：11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)氧基]-2-氟-6-O-甲基3-氧代-12，11-[氧基羰基[[4-[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑1-基]丁基]亚氨基]]-红霉素
通过如前操作，从如下制备的式(II)的2-氟衍生物开始，得到所需产物，M.p.＝117～121℃。
其中Y表示氟原子的式(II)化合物的制备。
12-(氧基羰基咪唑基)-1 1-脱氧-10，11-二脱氢-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核已吡喃糖基)氧基]-6-O-甲基3-氧代-红霉素的2’-乙酰氧基2α-氟衍生物。
步骤A：11-脱氧-10，11-二脱氢-3-脱[(2，6-二脱氧-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)氧基]-6-O-甲基3-氧代-红霉素。
将8.722g 11-脱氧-10，11-二脱氢-3-脱[(2，6-二脱氧-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)氧基]-6-O-甲基3-氧代-红霉素2’-乙酸酯和350ml无水甲醇的混合物(EP596802)搅拌44小时。得到8.794g所需产物。
步骤B：11-脱氧-10，11-二脱氢-3-脱[(2，6-二脱氧-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)氧基]-6-O-甲基3-氧代-红霉素的2’-三甲基甲硅烷氧基衍生物。
将含有3.08g上步产物，340mg咪唑，32ml无水THF和1.06ml六甲基二硅氮烷的混合物在室温下搅拌4天。将反应介质蒸发至干，溶于60ml二氯甲烷和60ml0.5M磷酸二氢钠的混合物。将反应混合物搅拌15分钟，倾析，用二氯甲烷萃取，干燥并蒸发至干。得到3.345g所需产物。
步骤C：11-脱氧-10，11-二脱氢-3-脱[(2，6-二脱氧-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)氧基]-6-O-甲基3-氧代-红霉素的2’-三甲基甲硅烷氧基2α-氟衍生物。
将1.24ml叔丁基钾在THF中的0.97M溶液在-12℃，氩气氛中加入含有668mg11-脱氧-10，11-二脱氢-3-脱[(2，6-二脱氧-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)氧基]-6-O-甲基3-氧代-红霉素的2’-三甲基甲硅烷氧基衍生物和6.7ml无水THF的溶液中。将反应介质搅拌5分钟，加入378mg N-氟二苯磺酰亚胺。将反应介质在-12℃搅拌10分钟。并使其在1小时30分钟返回到室温。进行分离和纯化，得到695mg所需产物。
步骤D：11-脱氧-10，11-二脱氢-3-脱[(2，6-二脱氧-3-O-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-红霉素的2α-氟衍生物。
将5.476g实施例2的产物，50ml THF和11.2ml 1M氟化四丁基铵的THF溶液搅拌3小时30分钟。蒸出深沉溶剂，加入37ml乙酸乙酯，37ml水和7.5ml20％氢氧化铵。将反应介质搅拌10分钟，倾析，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，将滤液浓缩至干。将所得产物在硅胶上层析，用氨化的二氯甲烷-甲醇混合物99-1，然后98-2，97-3，96-4，95-5洗脱。得到2.452g所需产物。
步骤E：11-脱氧-10，11-二脱氢-3-脱[(2，6-二脱氧-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-红霉素的2’-乙酰氧基2α-氟衍生物。
将1.02g步骤A的产物，10ml二氯甲烷和241μl乙酸酐保持搅拌3小时。蒸发10ml水后加入10ml乙酸乙酯。将反应介质室温搅拌1小时，倾析，干燥并蒸发。得到1.01g所需产物。
步骤F：12-(氧基羰基咪唑)-11-脱氧-10，11-二脱氢-3-脱[((2，6-二脱氧3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)氧基]-6-O-甲基3-氧代-红霉素的2’-乙酰氧基2α-氟衍生物
将0.388g羰基二咪唑和24μl DBU在0℃加入含有1.01g上步产物和10ml无水THF的溶液中。蒸出THF，加入10ml水和10ml乙酸乙酯。将反应混合物搅拌10分钟，萃取，干燥并蒸发。得到0.902g所需粗产物，将其层析，用乙酸乙酯-三乙胺混合物96-4洗脱。得到0.573g所需产物。
实施例3
通过如实施例1操作，用4-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-丁胺，得到11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)氧基]-6-O-甲基3-氧代-12，11-[氧基羰基[[4-[4-(3-吡啶基)-1H-吡唑1-基]丁基]亚氨基]]-红霉素。
质谱MH+＝812+
NMR谱(300MHzin CDCl3)
H2：3.84ppm； H4：3006ppm；H5：4.22ppm； H7：1.58 1.83ppm；
H8：2.58ppm；H10：3.12ppm；H11：3.56ppm；H13：4.92ppm；
H14：1.55 1.94；H15：0.81ppm；2Me：1.35ppm；4Me 1.29ppm；6Me：1.32 or 1.46ppm；8Me 1.16ppm；10Me：1.01ppm；12Me：1.32 or 1.46ppm；60Me：2.6ppm；1′：4.27ppm；2′：3.17ppm；3′2.44ppm；4′：1.67 and 1.24ppm；5′：3.55ppm；Nme2：2.26ppm；NCH2：3.69ppm；CH2：1.64 1.94ppm；CH2N：4.19ppm；
吡唑：7.77ppm；吡啶：8.76 7.75 7.27 8.44ppm.质谱
812+：MH+
850+：MK+
原料胺如制备例1从如下图所示制备的产物开始制备。
实施例4：11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)氧基]-2-氟-6-O-甲基3-氧代-12，11-[氧基羰基[[4-[4-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]丁基]亚氨基]]-红霉素
NMR谱(300MHzin CDCl3)
H4：3.53ppm；H5：4.05ppm；H7：1.51 1.88ppm；H8：2.61ppm；
H10：3.10ppm；H11：3.42ppm；H13：4.86ppm；H14：1.63 1.95；
H15：0.85ppm；2Me：1.75ppm；4Me：1.29ppm；6Me：1.31 or1.49ppm；8Me：1.17ppm；10Me：1.00ppm；12Me：1.31 or 1.49ppm；60Me：2.51ppm；1′：4.30ppm；2′：3.19ppm；3′：2.48ppm；4′：1.68 and 1.26ppm；5′：3.53ppm；5′Me：1.24ppm；
Nme2：2.28ppm；NCH2：3.55 to 3.80ppm；CH2：1.61 1.93ppm；
CH2N：4.19ppm；吡唑：7.75 7.78ppm；pyridine：8.77 7.777.27 8.44ppm
质谱
830+：MH+
158+：德糖胺
673+：830+-158+H
药物组合物实施例
制备含有如下成分的片剂：
实施例1的产物                        150mg
赋性剂s.q.f.                         1g
具体赋性剂：淀粉，滑石，硬脂酸镁
本发明产物的药理研究
在液体介质中稀释的方法
准备一系列试管，其中分布有相同量的营养性无菌培养基。将增加量的被研究产物分布到各个试管中，然后将各个试管用菌株接种。在温室中于37℃温育24小时后，其生长抑制作用通过透照法评价，测定其最小抑制浓度(M.I.C.)，以微克/cm3表达。下列结果是用实施例1的产物得到的：(24小时后读数)
                       革兰氏阳性菌株
 S.aureus  011UC4     0.040
 S.aureus  011UC4+50％ serum     0.600
 S.aureus  011B18c
 S.aureus  011GR12c
 S.aureus  011GO25i     0.600
 S.epidermidis  012GO11i     0.040
 S.aureus  011CB20c
 S.epidermidis  012GO40c
 S.pyogenes  02A1UC1     0.02
 S.agalactiae  02B1HT1     0.02
 S.faecalis  02D2UC1     0.02
 S.faecium  02D3HT1     0.02
 Streptococcus gr.G  02GOGR5     0.02
 S.mitis  02MitCB1     0.02
 S.agalactiae  02B1SJ1c     0.050
 S.faecalis  02D2DU15c     5.000
 Streptococcus gr.G  02Gogr4c
 S.sanguis  02SGr10i     0.02
 S.mitis  02MitGR16i     0.02
 S.pneumoniae  032UC1     0.02
 S.pneumoniae  030GR20     0.02
 S.pneumoniae  030SJ5i     0.040
 S.pneumoniae  030CR18c     0.300
 S.pneumoniae  030PW23c     0.02
 S.pneumoniae  030RO1i     0.150
 S.pneumoniae  030SJ1c     0.150
而且，实施例1的产物特别对下列革兰氏阴性菌株显示有用的活性：流感嗜血杆菌属351HT3，351CB12，351CA1和351GR6。

Claims (11)

1.式(I)化合物或其酸加成盐，
其中
Y表示氢原子或氟原子，
n表示1至8的整数，
Z表示氢原子或乙酰基，在吡唑上被一个或多个含有至多14个碳原子的芳基，
或含有一个或多个氮、氧或硫原子的杂芳基取代，芳基或杂芳基本身被一个或多个含有至多8个碳原子的烷基、链烯基、链炔基、O-烷基，O-烯基，O-炔基，S-烷基，S-烯基，S-炔基，一个或多个OH，NH2，C≡N，NO2，CF3基团取代或未取代。
2.如权利要求1中定义的式(I)化合物或其酸加成盐，其中Z表示氢原子。
3.如权利要求1或2中定义的式(I)化合物或其酸加成盐，其中n表示数字4。
4.如权利要求1或2中定义的式(I)化合物或其酸加成盐，其中吡唑基被吡啶-3-基取代。
5.如权利要求1定义的式(I)化合物或其酸加成盐，其中Y表示氢原子。
6.如权利要求1定义的式(I)的下列化合物或其酸加成盐，其中所述化合物是：11，12-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基[[4-[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]丁基]亚氨基]]-红霉素。
7.一种药物，包含如权利要求1-5任意一项中定义的式(I)化合物或其与药用酸的加成盐。
8.权利要求7的药物，其中所述化合物如权利要求6中所定义。
9.制备权利要求1-6任意一项中定义的式(I)化合物或其酸加成盐的方法，其特征在于，式(II)的化合物
Figure C991273940003C1
其中Y如权利要求1中的定义，M表示乙酰基，与式(III)化合物
其中吡唑环被取代，其中取代基的定义同权利要求1中，n的定义同权利要求1中，反应获得其中Z表示乙酰基的式(I)化合物，然后，非必要地，式(I)化合物与在2’位释放羟基的试剂反应，获得其中Z表示氢原子的式(I)的相应化合物，非必要地，与酸反应形成盐。
10.式(III)的化合物，
其中吡唑环被一个或多个含有至多14个碳原子的芳基，或含有一个或多个氮、氧或硫原子的杂芳基取代，其中杂芳基被一个或多个含有至多8个碳原子的烷基、链烯基、链炔基、O-烷基，O-烯基，O-炔基，S-烷基，S-烯基，S-炔基，一个或多个OH，NH2，C≡N，NO2，CF3基团取代或未取代，n表示1至8的整数。
11.如权利要求10定义的化合物，它是3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-丁胺或4-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-丁胺。
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