CN1861622A - 大环内酯类药物红霉素a衍生物、合成方法和用途 - Google Patents
大环内酯类药物红霉素a衍生物、合成方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1861622A CN1861622A CNA2006100277560A CN200610027756A CN1861622A CN 1861622 A CN1861622 A CN 1861622A CN A2006100277560 A CNA2006100277560 A CN A2006100277560A CN 200610027756 A CN200610027756 A CN 200610027756A CN 1861622 A CN1861622 A CN 1861622A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- imino
- methyl
- oxygen carbonyl
- butyl
- dideoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种如下结构式的大环内酯类药物红霉素A类衍生物及其合成方法，和该类化合物作为抗菌、抗病毒药物的用途，该衍生物可用于制备抗菌或抗病毒的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种大环内酯类药物红霉素A类衍生物及其合成方法，和该类化合物作为抗菌、抗病毒药物的用途。
背景技术
抗生素和抗菌剂耐药菌在迅速增多，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐青霉类肺炎链球菌、耐万古霉素的肠球菌等的出现，肺炎链球菌的耐药性的快速增长，多重耐药问题的出现，青霉素、大环内酯类、甲氧苄胺嘧啶-磺胺甲基异噁唑、四环素类、氟喹诺酮和氯霉素等耐药及多重耐药的肺炎链球菌社区获得性呼吸道感染逐年呈上升趋势，多重耐药的结核杆菌感染日趋严重(L.Katz and G.W.Ashley Translation and Protein Synthesis：Macrolides Chem.Rev.2005(105)p499-527；G.G.Zhanel，M.Walter，A.Noreddin et al The Ketolides Drug 200262(12)p1771-1804)。许多抗生素因耐药而大幅减效。因此有必要加快新的抗生素的研究，设计并筛选具有新化学结构的化合物，提高对大环内酯类耐药菌抑制活性，减少及避免药物对菌株的诱导耐药，解决多重耐药问题，为临床提供更加安全有效的药物(S.Pal AJourney Across the Sequential Development of Macrolides and Ketolides Related toErythromycin Tetrahedron，2005，1-31；W.A.Craig Overview of NewerAntimicrobial Formulations for Overcoming Pneumococcal Resistance The Amer.J.Med.2004 117(3A)16-24)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有结构式1的大环内酯类化合物，即新型红霉素A及相关的一系列新的衍生物；
本发明的目的还在于提供一种上述的大环内酯类化合物的制备方法，以便更为安全、方便、高效的合成和业化生产。
本发明的另一目的在于提供一种上述大环内酯类化合物的用途，作为抗菌、抗病毒药物。
本发明的大环内酯类化合物具有如下的结构式：
式中式中X1与X2推荐为X1＝X2＝O或当X2＝H时，X1＝-OH或当X2＝H时，X1＝-OCOCH2-R7；R1可以表示为-R3-R4；所述的R2可以表示为H或-CONHR5-R6、氨酰基(OCNH2)、糖基或糖环上一个或多个2，3，4，6位的羟基被氨基、取代氨基、酰氨基、卤素、醚基或酯基取代的糖基。
R3、R5代表含有1～30个碳原子的饱和烃基、2～30个碳原子的不饱和的烃基和被一个到五个R8取代的烃基，所述的烃基是烷基、环烷基、链烯基或炔基，芳代烷基、芳代炔基或烯基；或这些烃基被1～5个杂原子所阻断，这些杂原子是氮、硫、氧；或这些烃基带一个到五个相同或不同的R8取代基；优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、癸基、十二烷基、三十烷基、乙烯基烯丙基乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。这些烃基可以被一个或几个杂原子所阻断，这些杂原子可以氮、硫、氧。这些烃基可以带一个或几个前面所提到的取代基及一个或几个相同或不同的取代基。其中所述的R8选自羟基、卤原子、硝基、羧基、C(O)H、(O)、HS、(S)、CF3、OH、NH2、氰基、或含有1到4个碳原子的链条烯基、链条炔基、链条烷基、含氧烷基、含氧炔基或含氧烯基、含硫烷基、含硫炔基或含硫烯基、含氮烷基、含氮炔基或含氮烯基。
R4、R6、R7可代表一个含有6～12个碳原子的芳基、芳杂环基、被一个或者几个R9取代的芳基、被一个或者几个R9取代的芳杂环基；所表示的芳基可能是苯基、萘基，杂芳基可以是含有一个或几个杂原子的三元到十元芳杂环，这些芳杂环基是含硫、含氮、含氧或者一个芳杂环内含有一种或几种上述三种不同元素氮、氧、硫的芳杂环基。如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑或异吡唑基、吡啶基、嘧啶基、达嗪或吡嗪基，也可以是吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或喹啉基。其中所述的R9可以是：羟基、卤原子、硝基、羧基、C(O)H、(O)、HS、(S)、CF3、OH、NH2、氰基、或含有1到4个碳原子的链条烯基、链条炔基、链条烷基、含氧烷基、含氧炔基或含氧烯基、含硫烷基、含硫炔基或含硫烯基、含氮烷基、含氮炔基或含氮烯基以及如前所述的芳基或芳杂环基。
所述的糖基可以是葡萄糖、半乳糖、吡喃半乳糖、核糖、呋喃核糖、甘露糖、果糖，呋喃糖或吡喃糖以及糖环上的羟基被氨基，取代氨基，酰氨基，卤素，醚基，酯基取代的糖基。其中取代位置可以在一个或多个2，3，4，6位羟基上。
上述“几个”除另外说明外，推荐为1～5个，进一步推荐为1～3个。
推荐：R1＝
推荐R2＝
推荐R7＝
本发明的优选的化合物具体列出如下：
(1)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基-(4-苯基丁基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱(2，6-二脱氧-3-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-(氧羰基(4-(苯基)丁基)亚氨基)红霉素；
(2)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-苯基丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-O-(吡啶基3-)乙酰基-12，11-氧羰基((4-苯基丁基)亚氨基)红霉素；
(3)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(苯基丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羰基-12，11-(氧羰基(4-(苯基丁基)亚氨基)红霉素；
(4)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)吡啶-3-)丁基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱((2，6-二脱氧-3-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-(氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3-)丁基)亚氨基)红霉素；
(5)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)吡啶-3-)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)吡啶-3-)丁基)亚氨基)红霉素；
(6)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)吡啶-3-)丁基)亚氨基)红霉素；
(7)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羰基-12，11-(氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3)丁基)亚氨基)红霉素；
(8)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1丁基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱(2，6-二脱氧-3-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖氧)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-(氧羰基(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)红霉素；
(9)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)红霉素；
(10)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羰基-12，11-(氧羰基(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)红霉素；
(11)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱((2，6-二脱氧-(3-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-(氧羰基(4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；
(12)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；
(13)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羰基-12，11-(氧羰基((4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；
(14)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱((2，6-二脱氧-3-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-(氧羰基((4-(4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；
(15)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；
(16)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羰基-12，11-(氧羰基(4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；
(17)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱((2，6-二脱氧-3-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-(氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；
(18)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；
(19)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羰基-12，11-(氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素；
(20)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱((2，6-二脱氧-3-(甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-(氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素；
(21)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素；
(22)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素；
(23)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羰基-12，11-(氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素；
(24)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-羰基-12，11-(氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素；
(25)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱((2，6-二脱氧-3-(甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖氧)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-氧羰基((3-(3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-丙基)亚氨基)红霉素；
(26)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)红霉素；
(27)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)红霉素；
(28)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羰基-12，11-氧羰基(3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)红霉素；
(29)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-羰基-12，11-氧羰基(3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)红霉素。
本发明的新型大环内酯类化合物起始原料即从克拉霉素出发，采用已知的文献报道或合成化学上熟知可行的反应的方法，得到适当的衍生物作为发明的原料，其结构式如下：
其中R1如前所述，R10为乙酰基或者氢。
本发明的方法的反应式如下：
其中，所述CDI为羰基二咪唑，DMF为N，N二甲基甲酰胺，DBU为1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烯-7，DMAP为4-二甲氨基吡啶，NCS为N-氯代琥珀酰亚胺，DMS为二甲硫醚，EDC.HCL为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，Ac为乙酰基，R1、R2、R5、R6、R7、X1、X2如前所述。
本发明的还提供一种上述具有结构式1化合物的制备方法。该方法，包括将适当保护的红霉素衍生物原料与R6R5-NH2侧链的偶联反应，所得产物的硷解反应，再进一步氧化反应与酰化反应，以及相关保护基的脱除反应。
上述的方法，包括下列步骤：
在适当选择的红霉素衍生物的2’位引入R6R5-取代的羰酰氨衍生物，得到双取代红霉素衍生物。
(A)上述所得化合物进行脱除克拉定糖的水解反应；
(B)上述所得化合物进行氧化反应；
(C)上述所得化合物进行酰化反应；获得目的化合物。
本发明的新型大环内酯类化合物即从克拉霉素出发，采用已知的文献报道或合成化学上公知可行的反应方法，得到适当的衍生物作为本发明的原料，如原料化合物1与6，可以采用文献J.Med.Chem，41，4080-4100，1998报道的方法制备。
本发明的原料与化合物可以分别通过下述(1)或(2)的二种方法获得：
(1)原料1的制备：
可以采用文献J.Med.Chem，41，4080-4100，1998报道方法制备。具体方法是：取干燥的克拉霉素溶于干燥的二氯甲烷中。加入二甲氨基砒啶，滴加醋矸。室温搅拌三小时。加入2N NaOH水溶液至pH＝8.经水，饱和食盐水洗涤后，Na2SO4干燥。浓缩后得到粗产品。硅胶柱层析得到2’，4”-二-乙酰基-6-O-甲基红霉素(2’，4”-二-乙酰基克拉霉素)。克拉霉素，二甲氨基砒啶，醋矸摩尔比为1∶0.4～1∶5～8。
取前述产物充分干燥，溶于四氢呋喃中。在-40℃，N气保护下加入双四甲基硅钠氢，此温度下搅拌2小时，缓慢滴加羰基二咪唑的N，N-二甲基甲酰氨溶液。室温搅拌20小时。加入5％KH2PO4水溶液，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤后，Na2SO4干燥。浓缩后用硅胶柱层析纯化，得预定中间产物。反应原料：双四甲基硅钠氢：羰基二咪唑摩尔比为1∶1.2～2.4∶4～8。
取前述中间产物溶于乙腈/水(10∶1)混合溶剂中，加入R4R3NH2。60℃搅拌4小时，加入5％KH2PO4水溶液。二氯甲烷萃取。合并有机相。依次用水，饱和食盐水洗涤后，Na2SO4干燥。浓缩后用硅胶柱层析纯化，所得产品溶于甲醇中回流4小时，得到原料1。所述的R4R3NH2摩尔比为1∶4～6。
(2)原料6的制备：原料1合成过程中最终产物不进行甲醇回流，即得原料6。
本发明的化合物可以分别通过下述(3)、(3)和(4)、(3)和(5)、或(6)的三种方法合成获得：
(3)原料1合成化合物3的方法：
在有机溶剂中和-10～10℃温度下，推荐0℃温度下，原料1依次加入摩尔比为1～2羰基二咪唑和摩尔比为1～2的氢化钠，反应1～24小时，所得产物在有机溶剂中后，依次加入摩尔比为1～2的R6R5NH2和摩尔比为1～2的1，8-二氮杂环十一烯反应1～24小时，所得产物再溶于甲醇中，40℃～80℃保温1～24小时或者加入摩尔比为1～2的碳酸钾反应1～24小时即可得化合物2；所述的原料1、羰基二咪唑、氢化钠、R1NH2和1，8-二氮杂环十一烯的摩尔比为1∶1～2∶1～2∶1～2；所述的原料1和碳酸钾的摩尔比为1∶1～2。
在有机溶剂中和室温～50℃下，推荐45℃温度下，化合物2和摩尔比为1～10的盐酸溶液反应1~8小时下述获得产物3。所述的化合物2和摩尔比为1～10的盐酸的摩尔比为1∶1～10。
(4)化合物4的合成方法：
在有机溶剂中和-30℃～0℃下，推荐-5℃～-10℃温度下，化合物3、NCS和二甲硫醚反应30分钟到1小时，然后加入摩尔比为1～2的三乙胺，反应半小时到两小时，即得化合物4。所述的化合物3、NCS、二甲硫醚和三乙胺的摩尔比为1∶1～2∶1～2∶1～2。
(5)化合物5的合成方法
有机溶剂中和-10～10℃温度下，推荐0℃温度下，化合物3、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶和R7CH2COOH反应1～24小时，即得化合物5。所述的化合物3、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶和R7CH2COOH的摩尔比为1∶1～2∶1～2∶1～2。
(6)化合物6制备化合物8的方法：
在有机溶剂中和-10～10℃温度下，推荐0℃温度下，化合物6、1～10的盐酸溶液反应1～24小时即得化合物7；化合物6和1～10的盐酸的摩尔比为1∶1～10。
在有机溶剂中和-10～10℃温度下，化合物7、1～2的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、摩尔比为1～2的4-二甲氨基吡啶、摩尔比为1～2的R7CH2COOH，反应1～24小时，即得化合物8。所述的化合物7、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶和R7CH2COOH的摩尔比为1∶1～5∶1～5∶1～5和：1～5。
本发明的化合物不仅合成方法简便，适合工业化生产，而且对革兰氏阳性细菌，如葡萄球菌，链球菌，肺炎球菌等均有突出的抗菌活性与抗耐药菌活性，可用于制备抗菌药物。
本发明的化合物可以作为药物治疗细菌引起的感染，特别是治疗革兰氏阳性细菌，如葡萄球菌，链球菌，肺炎球菌等引起的感染。本发明同时对下列细菌引起的感染具有活性：立克次氏菌，肺炎支原体，衣原体，罗马病原体，尿血浆体，弓形体，分枝杆菌，单核细胞增多性李思特氏菌，脑膜炎球菌等引起的疾病。本发明的化合物及其它们与无机酸，有机酸的加成盐都可以作为药用。
本发明药用化合物的同时包括至少含有一种上述定义结构的药物作为活性组分的药物组合物。
这些组合物可以通过口服，直肠，非肠道给药方式或通过涂敷与皮肤上或黏膜局部的方式给药治疗。但优选的方式是口服。这些组合物可以是固体或是液体，均为人用药的常用方式，比如：片剂，单剂，糖衣剂，胶囊剂，颗粒剂，栓剂，注射剂，膏剂，乳剂，凝胶剂。它们的制备方法均为常规方法。
本发明还提供了上述结构式1的衍生物为有效成分的抗菌组合物或药用制剂；将该化合物与药用辅料如赋形剂，稀释剂，稳定剂等混合制成片剂，胶囊，颗粒剂，散剂，糖浆等以胃肠道给药或以注射剂等剂型以非胃肠道形式给药。上述药物制剂可以通过常规方法制备。所述辅料可以包括赋形剂，如乳糖，葡萄糖，甘露糖醇，山梨糖醇，玉米淀粉，土豆淀粉，糊精，羧甲基纤维素等糖类。
这些组合物可以通过口服，直肠，非肠道给药方式或通过涂敷与皮肤上或黏膜局部的方式给药治疗。但优选的方式是口服。本发明还提供了以上述结构式1衍生物为有效成分的抗菌组合物或药用制剂；将该化合物与药用辅料如赋形剂，稀释剂，稳定剂等混合制成片剂，胶囊，颗粒剂，散剂，糖浆等以胃肠道给药或以注射剂等剂型以非胃肠道形式给药。上述药物制剂可以通过常规方法制备。所述辅料可以包括赋形剂，如包括乳糖，葡萄糖，甘露糖醇，山梨糖醇，玉米淀粉，土豆淀粉，糊精，羧甲基纤维素等糖类。粘合剂如明胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇；崩解剂如羧甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，鲸蜡，硼酸，苯甲酸钠等；稳定剂如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯等；矫味剂，稀释剂等。这些组合物可以是固体或是液体，均为人用药的常用方式，比如：片剂，单剂，糖衣剂，胶囊剂，颗粒剂，栓剂，注射剂，膏剂，乳剂，凝胶剂。它们的制备方法均为常规方法。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明做进一步说明，但并不限制本发明的范围。
实施例中使用的测定仪器：核磁共振光谱使用Mercury-400型核磁共振仪，质谱仪使用VGZAB-2F型质谱仪。
实施例1
(1)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基-(4-苯基丁基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱(2，6-二脱氧-3-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-(氧羰基(4-(苯基)丁基)亚氨基)红霉素
取880mg 4”-O-乙酰基-11，12-二脱氧-12，11-(氧羰基-(N-(4-(苯基)丁基)亚氨基))-克拉霉素，甲苯共沸带水三次，于0℃溶解于8ml干燥的N，N-二甲基甲酰氨中，通入干燥的氮气。于0℃加入8ml 1，1’-羰基二咪唑(603mg)的N，N-二甲基甲酰氨溶液。随后将52mg氢化钠(60％)粉末分两次加入反应器，反应液变浑浊。于0℃搅拌反应5小时。加入30ml冰水，用二氯甲烷萃取(40ml×3次)，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠粉末干燥，浓缩。得白色泡沫状固体920mg。甲苯共沸带水，溶解于8ml干燥的N，N-二甲基甲酰氨，通入干燥氮气。于室温依次加入0.28ml 4-苯基丁氨和1.57ml 1，8-二氮杂环十一烯，反应液微黄色澄清，室温搅拌反应12小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(20ml×3次)，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠粉末干燥，浓缩。得粗产品750mg，常压硅胶柱层析，得产物420mg 11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基-(4-苯基)丁基亚氨基)-二甲胺糖)-3-脱((2，6-二脱氧-3-(甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖)-6-O-甲基-3-羟基-4”-乙酰基-12，11-(氧羰基(4-(苯基)丁基)亚氨基)红霉素将200mg上述产物溶解于10ml盐酸(2mol/L)∶乙醇/1∶1混合溶剂中，于45℃油浴反应12小时，随后加入2mol/L的氢氧化钠溶液调至pH＝7，二氯甲烷萃取(15ml×3次)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗产品190mg。常压硅胶柱层析纯化，得产物140mg。
13C-NMR(100MHz)δ：215.5(C-9)；174.9(C-1)；157.3(12-O-C＝O)；155.5(2’-O-C＝O)；142.4(苯环-1位C)；141.9(苯环-1位C)；128.4(苯环-2，6位C)；128.3(苯环-2，6位C)；128.2(苯环-3，5位C)；128.1(苯环-3，5位C)；125.8(苯环-4位C)；125.5(苯环-4位C)；100.4(C-1’)；82.6；81.1；78.4；77.7；76.2；72.0；68.8；63.3；60.5；49.5(6-O-CH3)；45.7；44.1；43.3；40.8；40.6(3’-NMe2)，38.8；38.3；35.7；35.5；35.4；31.2；29.6；28.9；28.4；27.0；22.2；21.1；19.3；18.8；15.1；14.3；14.2；10.2；7.5；
1H-NMR(400MHz)δ：7.29-7.11(m，苯环10H)，5.07(dd，1H)，4.78(s，1H)，4.62(q，1H)，4.55(d，1H，C1’，-H)，3.69(d，2H)，3.63(m，2H)，3.48(q，1H)，3.41(d，1H)，3.21(m，2H)，3.03(m，1H)，2.87(s，3H，6-O-CH3)，.62(m，6H)，2.30(s，6H，3’-NMe2)，2.03(m，2H)，1.92(m，1H)，1.66(m，6H)，1.53(m，3H)，1.37(s，3H)，1.27(s，3H)，1.24(d，3H)，1.21(s，2H)，1.09(d，3H)，1.01(d，3H)，0.94(d，3H)，0.82(t，3H)；
ESI/MS：m/z 922.6[M+H]+。
实施例2
(2)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-苯基丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-O-(吡啶基3-)乙酰基-12，11-氧羰基((4-苯基丁基)亚氨基)红霉素
将50mg 11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基-(4-苯基)丁基亚氨基)-二甲胺糖)-3-脱((2，6-二脱氧-3-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-(氧羰基(4-(苯基)丁基)亚氨基)红霉素用甲苯共沸带水三次，溶解于1.5ml无水二氯甲烷中，降至0℃。依次加入吡啶-3-乙酸盐酸盐28mg，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐31mg和4-二甲氨基吡啶6.6mg。逐渐恢复至室温搅拌反应15小时，加入二氯甲烷和水分层，用2mol/L的氢氧化钠水溶液调至pH7-8，分出有机相，依次用饱和氯化氨水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。得粗产品50mg。常压硅胶柱层析分离，得产物24mg。
13C-NMR(100MHz)δ：215.5(C-9)；173.7(C-1)；169.7(3-O-C＝O)；157.2(12-O-C＝O)；155.3(2’-O-C＝O)；150.7(吡啶-2位C)；148.6(吡啶-6位C)；142.4(苯环-1位C)；142.0(苯环-1位C)；136.8(吡啶-4位C)；129.1(吡啶-3位C)；128.3(苯环-2，6位C)；128.2(苯环-2，6位C和苯环-3，5位C)；128.1(苯环-3，5位C)；125.8(苯环-4位C)；125.5(苯环-4位C)；123.5(吡啶-5位C)；101.2(C-1’)；82.3；79.7；78.5；78.3；71.5；69.0；63.5；60.3；49.8(6-O-CH3)；45.5；43.3；42.9；40.8；40.6(3’-NMe2)；38.8；38.7；38.1；35.9；35.5；31.1；29.5；28.9；28.4；26.9；22.0；20.8；19.5；18.8；15.1；14.2；10.1；8.4；
1H-NMR(400MHz)δ：8.68(s，1H，吡啶2-H)，8.52(d，1H，吡啶6-H)，7.67(d，1H，吡啶4-H)，7.32-7.15(m，11H，吡啶5-H，苯环(10H)，5.46(s，1H)，5.01(m，2H)，4.57(q，1H)，3.90(d，1H)，3.74(s，2H)，3.66(s，2H)，.65(t，2H)，3.23(m，2H)，3.10(m，1H)，3.01(m，1H)，2.94(s，3H，6-O-CH3)，2.78(m，1H)，2.64(t，3H)，2.52(q，1H)，2.32(s，6H，3’-NMe2)，2.10(dd，1H)，1.91(m，1H)，1.60(m，2H)，1.53(m，3H)，1.34(s，3H)，1.25(s，3H)，1.15(d，3H)，1.10(d，3H)，0.98(m，6H)，0.88(d，3H)，0.79(t，3H)；
ESI/MS：m/z 1040[M+H]+。
实施例3
(3)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(苯基丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羰基-12，11-(氧羰基(4-(苯基丁基)亚氨基)红霉素
将7.8mgN-氯代琥珀酰亚胺溶解于0.8ml无水二氯甲烷中，于0℃搅拌5分钟。随后于0℃缓慢滴入8.0mg甲硫醚，于0℃搅拌20分钟，降温至-10℃。将35mg干燥的中间体11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基-(4-苯基)丁基亚氨基)-二甲胺糖)-3-脱((2，6-二脱氧-3-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-(氧羰基(4-(苯基)丁基)亚氨基)红霉素溶解于0.8ml无水二氯甲烷中，于5分钟内缓慢加入以上混合液中。于-10℃搅拌反应25分钟，随后加入三乙胺3.8mg，搅拌10分钟。加入10ml二氯甲烷，依次用5％碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。常压硅胶柱层析分离，得产物25mg。
13C-NMR(100MHz)δ：215.9(C-9)；203.9(C-3)；169.3(C-1)；157.1(12-O-C＝O)；155.4(2’-O-C＝O)；142.4(苯环-1位C)；141.9(苯环-1位C)；128.3(苯环-2，6位C)；128.3(苯环-2，6位C)；128.2(苯环-3，5位C)；128.1(苯环-3，5位C)；125.8(苯环-4位C)；125.5(苯环-4位C)；101.8(C-1’)；81.9；78.5；78.1；77.5；71.9；68.9；63.4；60.4；51.1；49.6；；47.0；44.8；；43.2；40.8；40.4；39.0；38.9；35.5；35.4；30.8；29.4；28.8；28.3；26.9；22.3；20.9；19.6；18.3；15.5；14.7；14.0；13.8；10.3；
1H-NMR(400MHz)δ：7.30-7.14(m，苯环10H)；4.95(d，1H)，4.73(s，1H)，4.63(t，1H)，4.31(d，1H)，4.18(d，1H)，3.74(q，1H)，3.64-3.49(m，4H)，3.19(m，2H)，3.08(m，2H)，2.99(t，1H)，2.71(m，1H)，2.60(m，3H)，2.58(s，3H，6-O-CH3)，2.30(s，6H，3’-NMe2)，1.94(m，；1H)，1.43(s，3H)，1.34(d，3H)，1.30(s，3H)，1.25(s，3H)，1.15(d，3H)，1.10(d，3H)，0.99(d，3H)，0.84(t，3H)；
ESI/MS：m/z 919[M+H]+。
实施例4
(4)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)吡啶-3-)丁基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱((2，6-二脱氧-3-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-(氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3-)丁基)亚氨基)红霉素
取640mg 4”-O-乙酰基-6-O-甲基-11，12-二脱氧-12，11-(氧羰基-(N-(4-(3-3H-咪唑[4，5-b]-吡啶基)丁基)亚氨基))-红霉素，甲苯共沸带水三次，于0℃溶解于7ml干燥的N，N-二甲基甲酰氨中，通入干燥的氮气。于0℃加入7ml 1，1’-羰基二咪唑(420mg)的N，N-二甲基甲酰氨溶液。随后将61mg氢化钠(60％)粉末分两次加入反应器，反应液变浑浊。于0℃搅拌反应5小时。随后向反应液中加入224mg4-(3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-1-丁胺的N，N-二甲基甲酰氨溶液4ml，室温搅拌反应12小时。随后加入5％磷酸二氢钾溶液，二氯甲烷萃取(30ml×3次)，合并有机相，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠粉末干燥，浓缩。得粗产品720mg，常压硅胶柱层析，得产物5-(2氧羰基(N-(3-3H-咪唑[4，5-b]-吡啶基)丁基)氨基)-二甲氨糖-4”-O-乙酰基-11，12-二脱氧-12，11-(氧羰基-(N-(4-(3-3H-咪唑[4，5-b]-吡啶基)丁基)亚氨基))-6-O-甲基红霉素240mg。将160mg上述产物溶解于6ml盐酸(2mol/L)∶乙醇/1∶1混合溶剂中，于45℃油浴反应12小时，随后加入2mol/L的氢氧化钠溶液调至pH＝7，二氯甲烷萃取(20ml×3次)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗产品160mg。常压硅胶柱层析纯化，得产物95mg。
1H-NMR(400MHz)δ：8.37(m，2H)，8.16(s，1H)，8.04(s，1H)，8.02(m，2H)，7.20(m，2H)，5.02(dd，1H)，4.75(s，1H)，4.61(q，1H)，4.595(d，1H，C1’-H)，3.72(d，2H)，3.65(m，2H)，3.51(q，1H)，3.47(d，1H)，3.23(m，2H)，3.01(m，1H)，2.83(s，3H，6-O-CH3)，2.62(m，6H)，2.33(s，6H，3’-NMe2)
ESI/MS：m/z 1003[M+H]+
实施例5
(5)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)吡啶-3-)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)吡啶-3-)丁基)亚氨基)红霉素
将44mg前述产物用甲苯共沸带水三次，溶解于2ml无水二氯甲烷中，降至0℃。依次加入吡啶-3-乙酸盐酸盐23.1mg，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐25.5mg和4-二甲氨基吡啶5.4mg。逐渐恢复至室温搅拌反应18小时，加入二氯甲烷和水分层，用2mol/L的氢氧化钠水溶液调至pH7-8，分出有机相，依次用饱和氯化氨水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。得粗产品40mg。常压硅胶柱层析分离，得产物18mg。
1H-NMR(400MHz)δ：8.61，8.54，8.38(m，2H)，8.15(s，2H)，8.02(m，2H)，7.65，7.23(m，2H)，5.46(s，1H)，5.01(m，2H)，4.57(q，1H)，3.90(d，1H)，3.74(s，2H)，3.66(s，2H)，3.65(t，2H)，3.23(m，2H)，2.10(m，1H)，3.01(m，1H)，2.94(s，3H，6-O-CH3)，2.78(m，1H)，2.64(t，3H)，2.51(q，1H)，2.32(s，6H，3’-NMe2)；
ESI/MS：m/z 1122[M+H]+。
实施例6
(6)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)吡啶-3-)丁基)亚氨基)红霉素
取700mg采用通常方法得到的2’，4”-O-二乙酰基-6-O-甲基-11，12-二脱氧-12，11-(氧羰基-(N-(4-(3-3H-咪唑[4，5-b]-吡啶基)丁基)亚氨基))红霉素溶解于15ml盐酸(2mol/L)∶乙醇/1∶1混合溶剂中，于45℃油浴反应12小时，随后加入2mol/L的氢氧化钠溶液调至pH＝7，二氯甲烷萃取(20ml×3次)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗产品560mg。常压硅胶柱层析纯化，得产物395mg。将150mg前述产物用甲苯共沸带水三次，溶解于5ml无水二氯甲烷中，降至0℃。依次加入吡啶-3-乙酸盐酸盐80mg，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐90mg和4-二甲氨基吡啶20mg。逐渐恢复至室温搅拌反应20小时，加入二氯甲烷和水分层，用2mol/L的氢氧化钠水溶液调至pH7-8，分出有机相，依次用饱和氯化氨水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。得粗产品160mg。粗产品溶解于3ml甲醇中，80℃油浴反应10小时，浓缩，得粗产品123mg，常压硅胶柱层析分离，得产物78mg。
1H-NMR(400MHz)δ：8.56，8.50，8.38，8.17，8.09，7.70，7.30，2.95，2.32，0.83，0.79。
实施例7
(7)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羰基-12，11-(氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3)丁基)亚氨基)红霉素
将9.3mg N-氯代琥珀酰亚胺溶解于1.0ml无水二氯甲烷中，于0℃搅拌5分钟。随后于0℃缓慢滴入9.5mg甲硫醚，于0℃搅拌20分钟，降温至-10℃。将45mg干燥的11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3-丁基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱((2，6-二脱氧-3-(甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖氧)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-氧羰基((4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3-)丁基)亚氨基)红霉素溶解于1.0ml无水二氯甲烷中，于5分钟内缓慢加入以上混合液中。于-10℃搅拌反应25分钟，随后加入三乙胺4.6mg，搅拌10分钟。加入10ml二氯甲烷，依次用5％碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。常压硅胶柱层析分离，得产物16mg。
1H-NMR(400MHz)δ：8.36(m，2H)，8.17(s，2H)，8.00(m，2H)，7.23(m，2H)，4.93(d，1H)，4.72(s，1H)，4.66(t，1H)，4.37(d，1H)，4.16(d，1H)，3.75(q，1H)，3.67-3.50(m，4H)，3.21(m，2H)，3.14(m，2H)，3.05(t，1H)，2.76(m，1H)，2.71(m，3H)，2.60(s，3H，6-O-CH3)，2.32(s，6H，3’-NMe2)；
ESI/MS：m/z 1001[M+H]+。
实施例8
(8)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1丁基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱(2，6-二脱氧-3-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖氧)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-(氧羰基(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)红霉素
取520mg 4”-O-乙酰基-6-O-甲基-11，12-二脱氧-12，11-(氧羰基-(N-(4-(1H-咪唑[4，5-b]-吡啶基)丁基)亚氨基))-红霉素，甲苯共沸带水三次，于0℃溶解于7ml干燥的N，N-二甲基甲酰氨中，通入干燥的氮气。于0℃加入5ml 1，1’-羰基二咪唑(320mg)的N，N-二甲基甲酰氨溶液。随后将56mg氢化钠(60％)粉末分两次加入反应器，反应液变浑浊。于0℃搅拌反应9小时。随后向反应液中加入164mg4-(1H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-1-丁胺的N，N-二甲基甲酰氨溶液3ml，室温搅拌反应12小时。随后加入5％磷酸二氢钾溶液，二氯甲烷萃取(30ml×3次)，合并有机相，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠粉末干燥，浓缩。得粗产品420mg，常压硅胶柱层析，得产物2’-O-(N-(1H-咪唑[4，5-b]-吡啶基)丁基)氨基)甲酰基-4”-O-乙酰基-11，12-二脱氧-12，11-(氧羰基-(N-(4-(1H-咪唑[4，5-b]-吡啶基)丁基)亚氨基))-6-O-甲基红霉素170mg。
1H-NMR(400MHz)8.56(2H)，8.15(2H)，8.00(2H)，7.80(2H)，7.21，4.89，4.35，4.31，2.50；ESI/MS：m/z 1003[M+H]+。
实施例9
(9)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)红霉素
将47mg 11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羟基-12，11-氧羰基((4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)红霉素用甲苯共沸带水三次，溶解于2ml无水二氯甲烷中，降至0℃。依次加入吡啶-3-乙酸盐酸盐20mg，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐25mg和4-二甲氨基吡啶5mg。逐渐恢复至室温搅拌反应24小时，加入二氯甲烷和水分层，用2mol/L的氢氧化钠水溶液调至pH7-8，分出有机相，依次用饱和氯化氨水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。得粗产品42mg。常压硅胶柱层析分离，得产物19mg。
1H-NMR(400MHz)：8.68，8.60(2H)，8.52，8.15(2H)，8.10(2H)，7.61，7.40-7.15(m)，5.50，5.20，4.57，3.70，2.94，2.32；
ESI/MS：m/z 1122。
实施例10
(10)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羰基-12，11-(氧羰基(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)红霉素
将9.2mgN-氯代琥珀酰亚胺溶解于1.0ml无水二氯甲烷中，于0℃搅拌5分钟。随后于0℃缓慢滴入9.4mg甲硫醚，于0℃搅拌20分钟，降温至-10℃。将44mg干燥的11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羟基-12，11-氧羰基((4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)红霉素溶解于1.0ml无水二氯甲烷中，于5分钟内缓慢加入以上混合液中。于-10℃搅拌反应25分钟，随后加入三乙胺4.6mg，搅拌10分钟。加入10ml二氯甲烷，依次用5％碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。常压硅胶柱层析分离，得产物18mg。
1H-NMR(400MHz)：8.64(2H)，8.20(2H)，8.15(2H)，7.31-7.10(m)，4.97，4.73，2.59，2.30；
ESI/MS：m/z 1001。
实施例11
(11)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱((2，6-二脱氧-(3-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-(氧羰基(4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素
按照实施例1方法进行，不同在于使用4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基氨基作为取代基，得到标题产物。
H-NMR(400MHz)：8.90(2H)，8.60(2H)，8.08(2H)，7.40-7.50(m)，7.29(2H)，5.09，4.80，4.60，4.55，3.68，3.67，3.50，3.47，3.20，3.00，2.85，2.60，2.30。
实施例12
(12)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素
按照实施例2方法进行，不同在于使用4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基氨基作为取代基，得到标题产物。
1H-NMR(400MHz)：8.80(2H)，8.72(2H)，8.67，8.52，8.10(2H)，7.30-7.50(m)，7.30(2H)，5.46，5.01，4.60，4.02，3.81，3.76，3.66，3.20，3.16，3.07，2.03，2.75，2.64，2.57，2.32，2.10。
实施例13
(13)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羰基-12，11-(氧羰基((4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素
按照实施例3方法进行，不同在于使用4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基氨基作为取代基，得到标题产物。
1H-NMR(400MHz)：8.87(2H)，8.72(2H)，8.17(2H)，7.35-7.60(m)，7.37(2H)，5.50，5.43，4.61，4.10，3.87，3.80，3.72，3.21，3.14，3.11，2.94，2.85，2.67，2.60，2.32，2.10。
实施例14
(14)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱((2，6-二脱氧-3-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-(氧羰基((4-(4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素
按照实施例1方法进行，不同在于使用4-(4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基氨基作为取代基，得到标题产物。
1H-NMR(400MHz)：8.50(4H)，7.70-7.90(m)，7.20(2H)，5.07，4.81，4.65，4.55，3.70，3.65，3.52，3.42，3.20，3.06，2.84，2.59，2.32。
实施例15
(15)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素
按照实施例2方法进行，不同在于使用4-(4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基氨基作为取代基，得到标题产物。
H-NMR(400MHz)：8.50(4H)，7.60-7.75(m)，7.20(2H)，5.57，5.04，4.61，4.07，3.84，3.67，3.25，3.14，3.09，2.97，2.74，2.64，2.57，2.32，2.11。
实施例16
(16)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羰基-12，11-(氧羰基(4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素
按照实施例3方法进行，不同在于使用4-(4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基氨基作为取代基，得到标题产物。
H-NMR(400MHz)：8.50(4H)，7.52-7.70(m)，7.21，5.40，5.31，4.60，4.20，3.89，3.87，3.70，3.25，3.20，3.11，2.97，2.81，2.64，2.57，2.30，2.11。
实施例17
(17)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱((2，6-二脱氧-3-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-(氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素
按照实施例1方法进行，不同在于使用4-(苯基)-1H-咪唑-1)丁基氨基作为取代基，得到标题产物。
1H-NMR(400MHz)：8.01(2H)，7.95(2H)，7.59(2H)，7.22-7.30(m)，5.10，4.87，4.73，4.50，3.77，3.60，3.51，3.39，3.18，3.06，2.82，2.53，2.32。
实施例18
(18)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素
按照实施例2方法进行，不同在于使用4-(苯基)-1H-咪唑-1)丁基氨基作为取代基，得到标题产物。
1H-NMR(400MHz)：8.64，8.52，8.00(2H)，7.97(2H)，7.49(2H)，7.20-7.35(m)，5.44，5.01，4.66，4.12，3.79，3.73，3.66，3.24，3.20，3.02，2.01，2.75，2.60，2.45，2.32，2.14。
实施例19
(19)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羰基-12，11-(氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素
按照实施例3方法进行，不同在于使用4-(苯基)-1H-咪唑-1)丁基氨基作为取代基，得到标题产物。
1H-NMR(400MHz)：8.02(2H)，7.90(2H)，7.49(2H)，7.24-7.35(m)，4.93(d，1H)，4.63(s，1H)，4.60(t，1H)，4.30(d，1H)，4.16(d，1H)，3.72(q，1H)，3.64-3.40(m，4H)，3.14(m，2H)，3.09(m，2H)，2.90(t，1H)，2.70(m，1H)，2.67(m，3H)，2.52(s，3H，6-O-CH3)，2.30(s，6H，3’-NMe2)。
实施例20
(20)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱((2，6-二脱氧-3-(甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-(氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素
取100mg 4”-O-乙酰基-11，12-二脱氧-12，11-(氧羰基-(4-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素，甲苯共沸带水三次，于0℃溶解于3ml干燥的N，N-二甲基甲酰氨中，通入干燥的氮气。于0℃加入1ml 1，1’-羰基二咪唑(75mg)的N，N-二甲基甲酰氨溶液。随后将8mg氢化钠(60％)粉末分两次加入反应器，反应液变浑浊。于0℃搅拌反应5小时。加入10ml冰水，用二氯甲烷萃取(15ml×3次)，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠粉末干燥，浓缩。得白色泡沫状固体70mg。甲苯共沸带水，溶解于2ml干燥的N，N-二甲基甲酰氨，通入干燥氮气。于室温依次加入0.2ml 4-苯基丁氨和1ml 1，8-二氮杂环十一烯，反应液微黄色澄清，室温搅拌反应18小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(20ml×3次)，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠粉末干燥，浓缩。得粗产品92mg，常压硅胶柱层析，得产物41mg 4-乙酰基-11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱((2，6-二脱氧-3-(甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖氧)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-氧羰基(4-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素。
将20mg上述产物溶解于1ml盐酸(2mol/L)∶乙醇/1∶1混合溶剂中，于45℃油浴反应24小时，随后加入2mol/L的氢氧化钠溶液调至pH＝7，二氯甲烷萃取(15ml×3次)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗产品14mg。常压硅胶柱层析纯化，得产物9mg。
1H-NMR(400MHz)：7.74(2H)，6.62(2H)，5.09(dd，1H)，4.80(s，1H)，4.62(q，1H)，4.56(d，1H，C1’-H)，4.02(25’-OCH3)，3.74(2CH2)，3.48(q，1H)，3.43(d，1H)，3.39(2CH2)，3.21(m，2H)，3.06(m，1H)，2.88(s，3H，6-O-CH3)，2.62(m，6H)，2.30(s，6H，3’-NMe2)，1.87(4CH2)；
ESI/MS：m/z 1039。
实施例21
(21)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素
将45mg相应中间体用甲苯共沸带水三次，溶解于1.5ml无水二氯甲烷中，降至0℃。依次加入吡啶-3-乙酸盐酸盐22.5mg，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐24.9mg和4-二甲氨基吡啶5.3mg。逐渐恢复至室温搅拌反应16小时，加入二氯甲烷和水分层，用2mol/L的氢氧化钠水溶液调至pH7-8，分出有机相，依次用饱和氯化氨水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。得粗产品42mg。常压硅胶柱层析分离，得产物18mg。
1H-NMR(400MHz)：8.69(s，1H，吡啶2-H)，8.57(d，1H，吡啶6-H)，7.65(d，1H，吡啶4-H)，7.74(2H)，6.62(2H)，5.46(s，1H)，5.01(m，2H)，4.57(q，1H)，4.02(25’-OCH3)，3.76(2CH2)，3.40(2CH2)，2.10(m，1H)，3.01(m，1H)，2.94(s，3H，6-O-CH3)，2.78(m，1H)，2.64(t，3H)，2.52(q，1H)，2.32(s，6H，3’-NMe2)，2.10(dd，1H)，1.91(m，1H)，1.89(4CH2)；ESI/MS：m/z 1158。
实施例22
(22)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素
取550mg 2’，4”-O-二乙酰基-6-O-甲基-11，12-二脱氧-12，11-(氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素溶解于12ml盐酸(2mol/L)∶乙醇/1∶1混合溶剂中，于45℃油浴反应15小时，随后加入2mol/L的氢氧化钠溶液调至pH＝7，二氯甲烷萃取(15ml×3次)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗产品360mg。常压硅胶柱层析纯化，得产物225mg。将130mg前述产物用甲苯共沸带水三次，溶解于5ml无水二氯甲烷中，降至0℃。依次加入吡啶-3-乙酸盐酸盐74mg，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐90mg和4-二甲氨基吡啶13mg。逐渐恢复至室温搅拌反应20小时，加入二氯甲烷和水分层，用2mol/L的氢氧化钠水溶液调至pH7-8，分出有机相，依次用饱和氯化氨水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。得粗产品78mg。粗产品溶解于3ml甲醇中，80℃油浴反应10小时，浓缩，得粗产品70mg，常压硅胶柱层析分离，得产物56mg。
1H-NMR(400MHz)δ：8.60，8.57，7.55，7.44(2H)，6.67(2H)，5.26(s，1H)，5.01，4.50(q，1H)，4.13(5’-OCH3)，3.74(CH2)，3.42(CH2)，2.14(m，1H)，3.00(m，1H)，2.98(s，3H，6-O-CH3)，2.67(m，1H)，2.62(t，3H)，2.57(q，1H)，2.32(s，3’-NMe2)，2.10(dd，1H)，1.91(m，1H)，1.89。
实施例23
(23)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羰基-12，11-(氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素
将9.8mgN-氯代琥珀酰亚胺溶解于1.0ml无水二氯甲烷中，于0℃搅拌5分钟。随后于0℃缓慢滴入10.1mg甲硫醚，于0℃搅拌20分钟，降温至-10℃。将50mg干燥的相应中间体溶解于1.0ml无水二氯甲烷中，于5分钟内缓慢加入以上混合液中。于-10℃搅拌反应25分钟，随后加入三乙胺4.9mg，搅拌10分钟。加入10ml二氯甲烷，依次用5％碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。常压硅胶柱层析分离，得产物17mg。
1H-NMR(400MHz)：δ：7.73(2H)，6.65(2H)，4.97(d，1H)，4.72(s，1H)，4.60(t，1H)，4.31(d，1H)，4.19(d，1H)，4.04(2 5’-OCH3)，3.75(q，1H)，3.68-3.52(m，4H)，3.20(m，2H)，3.10(m，2H)，2.99(t，1H)，2.72(m，1H)，2.67(m，3H)，2.59(s，3H，6-O-CH3)，2.32(s，6H，3’-NMe2)，
ESI/MS：m/z 1037。
实施例24
(24)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-羰基-12，11-(氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素
取250mg 2’，4”-O-二乙酰基-6-O-甲基-11，12-二脱氧-12，11-(氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素溶解于16ml盐酸(2mol/L)∶乙醇/1∶1混合溶剂中，于45℃油浴反应11小时，随后加入2mol/L的氢氧化钠溶液调至pH＝7，二氯甲烷萃取(15ml×3次)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗产品160mg。常压硅胶柱层析纯化，得产物127mg。将所得产品用甲苯旋蒸三次。将10mgN-氯代琥珀酰亚胺溶解于1.0ml无水二氯甲烷中，于0℃搅拌5分钟。随后于0℃缓慢滴入12mg甲硫醚，于0℃搅拌20分钟，降温至-10℃。将39mg干燥的相应中间体溶解于1.0ml无水二氯甲烷中，于5分钟内缓慢加入以上混合液中。于-10℃搅拌反应25分钟，随后加入三乙胺4mg，搅拌10分钟。加入10ml二氯甲烷，依次用5％碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。得粗产物35mg。粗产品溶解于3ml甲醇中，80℃油浴反应10小时，浓缩，得粗产品27mg，常压硅胶柱层析分离，得产物16mg。
1H-NMR(400MHz)：δ：7.70，6.67，4.97(d，1H)，4.72(s，1H)，4.31(d，1H)，4.04(5’-OCH3)，3.75(q，1H)，3.683.20，3.10，2.99(t，1H)，2.72，2.67，2.59(s，3H，6-O-CH3)，2.32(s，6H，3’-NMe2)。
实施例25
(25)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱((2，6-二脱氧-3-(甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖氧)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-氧羰基((3-(3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-丙基)亚氨基)红霉素
按照实施例1方法进行，得到标题产物。
1H-NMR(400MHz)：9.02(2H)，8.63(2H)，8.45(2H)，7.80(2H)，7.72(2H)，5.09(dd，1H)4.82(s，1H)，4.67(q，1H)，4.54(d，1H，C1’-H)，3.68(d，2H)，3.63(m，2H)，3，.47(q，1H)，3.43(d，1H)，3.22(m，2H)，3.05(m，1H)，2.89(s，3H，6-O-CH3)，2.69(m，6H)，2.32(s，6H，3’-NMe2)；
实施例26
(26)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)红霉素
按照实施例2方法进行，得到标题产物。
1H-NMR(400MHz)：9.06(2H)，8.69(2H)，8.67(s，1H)，8.53(d，1H)，8.46(2H)，7.823(2H)，7.79(2H)，7.67(d，1H)，7.32-7.15(m，)5.46(s，1H)，5.01(m，2H)，4.57(q，1H)，3.90(d，1H)，3.74(s，4H)，3.66(s，4H)，3.65(t，4H)，3.23(m，4H)，3.10(m，1H)，3.01(m，1H)，2.94(s，3H，6-O-CH3)，2.78(m，1H)，2.64(t，3H)，2.52(q，1H)，2.32(s，6H，3’-NMe2)；
实施例27
(27)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)红霉素
按照实施例22方法进行，得到标题产物。
实施例28
(28)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羰基-12，11-氧羰基(3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)红霉素
按照实施例3方法进行，得到标题产物。
1H-NMR(400MHz)：9.05(2H)，8.76(2H)，8.54(2H)，7.78(2H)，7.72(2H)，4.97(d，1H)，4.79(s，1H)，4.64(t，1H)，4.37(d，1H)，4.13(d，1H)，3.74(q，1H)，3.69-3.50(m，4H)，3.20(m，2H)，3.10(m，2H)，3.02(t，1H)，2.74(m，1H)，2.64(m，3H)，2.59(s，3H，6-O-CH3)，2.32(s，6H，3’-NMe2)。
实施例29
(29)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-羰基-12，11-氧羰基(3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)红霉素
按照实施例24方法进行，得到标题产物。
实施例30体外抗菌活性实验
本发明用下述体外抗菌活性实验提供了上述化合物在抗菌方面的用途。
(1)实验方法：采用NCCL提出的标准琼脂平皿二倍稀释法对化合物进行最小抑菌
(MIC)测定。以MIC值判断样品抗菌活性及抗菌作用强弱。
(2)对照药：阿齐霉素，克拉霉素
(3)测定菌：
| MSSA | 16 | 1 | 0.25 | 0.25 | 1 |
| MSSA | 16 | 2 | 0.25 | 0.25 | 0.5 |
| MSSA | 16 | 2 | 0.5 | 0.25 | 0.5 |
| MRSA | ＞16 | ＞16 | ＞16 | ＞256 | ＞256 |
| MRSA | ＞16 | ＞16 | ＞16 | ＞256 | ＞256 |
| MRSA | 16 | 16 | 4 | ＞256 | ＞256 |
| 红霉素敏感肺炎链球菌 | 16 | 0.5 | 0.125 | 0.062 | 0.25 |
| 红霉素敏感肺炎链球菌 | 16 | 0.5 | 0.125 | 0.062 | 0.5 |
| 红霉素敏感肺炎链球菌 | 8 | 0.25 | 0.25 | 0.031 | 0.25 |
| 红霉素耐药肺炎链球菌 | 16 | 16 | 16 | ＞256 | ＞256 |
| 红霉素耐药肺炎链球菌 | 16 | 16 | 16 | ＞256 | ＞256 |
| 红霉素敏感化脓链球菌 | 8 | 0.5 | 0.125 | 0.031 | 0.062 |
| 红霉素耐药化脓链球菌 | 16 | 8 | 8 | ＞256 | ＞256 |
| 红霉素耐药化脓链球菌 | 16 | 8 | 8 | ＞256 | ＞256 |
| 红霉素耐药化脓链球菌 | 16 | 8 | 8 | ＞256 | ＞256 |
| 红霉素耐药化脓链球菌 | 16 | 8 | 8 | ＞256 | ＞256 |
| 红霉素敏感粪肠球菌 | 16 | 0.5 | 0.125 | 0.062 | 0.125 |
| 红霉素敏感粪肠球菌 | 16 | 0.5 | 0.125 | 0.062 | 0.25 |
| 红霉素耐药粪肠球菌 | 16 | 16 | 16 | ＞256 | ＞256 |
| 红霉素耐药粪肠球菌 | 16 | 16 | 16 | ＞256 | ＞256 |
| 红霉素耐药粪肠球菌 | 16 | 16 | 16 | ＞256 | ＞256 |
表中所述MRSA为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，MSSA为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌。
实验证明，上述方法制备的本发明结构式1的化合物具有抗菌与抗耐药菌活性，可用于制备抗菌药物。
Claims (10)
1.一种红霉素A类衍生物，其具有如下的结构通式：
式中X1与X2为X1＝X2＝O，或当X2＝H时，X1＝-OH，或当X2＝H时，X1＝-OCOCH2-R7；
R1表示为-R3-R4；
R2表示为H或-CONHR5-R6、氨酰基(OCNH2)、糖基或糖环上一个或多个2，3，4，6位的羟基被氨基、取代氨基、酰氨基、卤素、醚基或酯基取代的糖基：
R3、R5代表含有1～30个碳原子的饱和烃基、2～30个碳原子的不饱和的烃基和被一个到五个R8取代的烃基，所述的烃基是烷基、环烷基、链烯基或炔基，芳代烷基、芳代炔基或烯基；或这些烃基被1～5个杂原子所阻断，这些杂原子是氮、硫、氧；或这些烃基带一个到五个相同或不同的R8取代基；
所述的R8选自羟基、卤原子、硝基、羧基、C(O)H、(O)、HS、(S)、CF3、OH、NH2、氰基、或含有1到4个碳原子的链条烷基、含氧烷基、含氧炔基或含氧烯基、含硫烷基、含氮烷基、或含有2到4个碳原子的链条烯基、链条炔基、含硫炔基或含硫烯基、含氮炔基或含氮烯基的；
R4、R6、R7代表一个含有6～12个碳原子的芳基、芳杂环基、被一个到五个R9取代的芳基、被一个或者五个R9取代的芳杂环基；所表示的芳基是苯基、萘基；杂芳基是含有1～5个杂原子的三元到十元芳杂环，或这些芳杂环基是含硫、含氮、含氧或者一个芳杂环内含有一种或五种上述三种不同元素的氮、氧、硫的芳杂环基；所述的R9是：羟基、卤原子、硝基、羧基、C(O)H、(O)、HS、(S)、CF3、OH、NH2、氰基、含有1到4个碳原子的链条烷基、含氧烷基、含硫烷基、含硫炔基或含硫烯基、含氮烷基、或含有2到4个碳原子的链条烯基、链条炔基、含氧炔基或含氧烯基、含氮炔基或含氮烯基。
2.如权利要求1所述的衍生物，其特征是所述的烷基、烯基或炔基取代基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、癸基、十二烷基、三十烷基、乙烯基烯丙基乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
所述的芳基是苯基或萘基；
所述的芳杂环基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑或异吡唑基、吡啶基、嘧啶基、达嗪或吡嗪基，也可以是吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或喹啉基。
3.如权利要求1所述的衍生物，其特征是所述的R3、R5为含有1～8个碳原子的烃基或含有1～5个杂原子的烃基、R8取代的烃基，这些杂原子是氮、磷、硫或氧；所述的R4、R6、R7为三到十元环的芳基、取代的芳基、芳杂环基、取代的芳杂环基、苯基、取代苯基、五到十元环的氮杂环基或取代的五到十元氮杂环基；所述的R2、R3是氢、乙酰基、取代的乙酰基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基。
4.如权利1要求所述的衍生物，其特征是所述的糖基指选自葡萄糖、半乳糖、吡喃半乳糖、核糖、呋喃核糖、甘露糖、果糖、呋喃糖或吡喃糖的单糖、二糖或三糖。
5.如权利1要求所述的衍生物，其特征是R1与-R5-R6为如下基团之一：
或
6.如权利1要求所述的衍生物，其特征是当X1＝H时，X2为如下基团之一：
或
其中R＝F、C、Br、OH或NH2。
7.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于该衍生物是：
(1)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基-(4-苯基丁基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱(2，6-二脱氧-3-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-(氧羰基(4-(苯基)丁基)亚氨基)红霉素、
(2)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-苯基丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-O-(吡啶基3-)乙酰基-12，11-氧羰基((4-苯基丁基)亚氨基)红霉素、
(3)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(苯基丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羰基-12，11-(氧羰基(4-(苯基丁基)亚氨基)红霉素、
(4)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)吡啶-3-)丁基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱((2，6-二脱氧-3-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-(氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3-)丁基)亚氨基)红霉素、
(5)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)吡啶-3-)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)吡啶-3-)丁基)亚氨基)红霉素、
(6)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)吡啶-3-)丁基)亚氨基)红霉素、
(7)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羰基-12，11-(氧羰基(4-(3H-咪唑并(4，5b)-吡啶-3)丁基)亚氨基)红霉素、
(8)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1丁基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱(2，6-二脱氧-3-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖氧)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-(氧羰基(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)红霉素、
(9)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)红霉素、
(10)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羰基-12，11-(氧羰基(4-(1H-咪唑并(4，5b)-吡啶-1)丁基)亚氨基)红霉素、
(11)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱((2，6-二脱氧-(3-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-(氧羰基(4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素、
(12)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素、
(13)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羰基-12，11-(氧羰基((4-((3-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素、
(14)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱((2，6-二脱氧-3-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-(氧羰基((4-(4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素、
(15)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素、
(16)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羰基-12，11-(氧羰基(4-((4-吡啶基)-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素、
(17)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱((2，6-二脱氧-3-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-(氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素、
(18)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素、
(19)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羰基-12，11-(氧羰基(4-(苯基-1H-咪唑-1)丁基)亚氨基)红霉素、
(20)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱((2，6-二脱氧-3-(甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-(氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素、
(21)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素、
(22)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素、
(23)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羰基-12，11-(氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素、
(24)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-羰基-12，11-(氧羰基(3-(5-甲氧基-1H-咪唑(4，5b)吡啶-2-巯基取代)丙基)亚氨基)红霉素、
(25)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)二甲胺糖-3-脱((2，6-二脱氧-3-(甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖氧)-6-O-甲基-3-羟基-12，11-氧羰基((3-(3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-丙基)亚氨基)红霉素、
(26)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)红霉素、
(27)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-12，11-(氧羰基(3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)红霉素、
(28)11，12-二脱氧-5-(2-氧羰基(3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)二甲胺糖-6-O-甲基-3-羰基-12，11-氧羰基(3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)红霉素或
(29)11，12-二脱氧-6-O-甲基-3-羰基-12，11-氧羰基(3-((3-吡啶基)-1H-咪唑-2-巯基取代-2-)丙基)亚氨基)红霉素。
8.一种如权利要求所述的衍生物的制备方法，其特征是分别通过下述(1)和(2)、(1)和(3)、或(4)的三种方法合成获得：
(1)由原料1合成化合物3的方法：
在有机溶剂中和-10～10℃温度下，原料1依次加入摩尔比为1～2羰基二咪唑和摩尔比为1～2的氢化钠，反应1～24小时，所得产物在有机溶剂中后，依次加入摩尔比为1～2的R6R5NH2和摩尔比为1～2的1，8-二氮杂环十一烯反应1～24小时，所得产物再溶于甲醇中，40℃～80℃保温1～24小时或者加入摩尔比为1～2的碳酸钾反应1～24小时即可得化合物2；所述的原料1、羰基二咪唑、氢化钠、R1NH2和1，8-二氮杂环十一烯的摩尔比为1∶1～2∶1～2∶1～2；所述的原料1和碳酸钾的摩尔比为1∶1～2；
在有机溶剂中和室温～50℃下，化合物2和摩尔比为1～10的盐酸溶液反应1～8小时获得产物3；所述的化合物2和摩尔比为1～10的盐酸的摩尔比为1∶1～10；
(2)化合物4的合成方法：
在有机溶剂与-30℃～0℃下，化合物3、NCS和二甲硫醚反应30分钟到1小时，然后加入摩尔比为1～2的三乙胺，反应半小时到两小时，即得化合物4；所述的化合物3、NCS、二甲硫醚和三乙胺的摩尔比为1∶1～2∶1～2∶1～2；
(3)化合物5的合成方法
有机溶剂中和-10～10℃温度下，化合物3、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶和R7CH2COOH反应1～24小时，即得化合物5；所述的化合物3、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶和R7CH2COOH的摩尔比为1∶1～2∶1～2∶1～2；
(4)化合物6制备化合物8的方法：
在有机溶剂中和-10～10℃温度下，化合物6、1～10的盐酸溶液反应1～24小时即得化合物7；化合物6和1～10的盐酸的摩尔比为1∶1～10；
在有机溶剂中和-10～10℃温度下，化合物7、1～2的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、摩尔比为1～2的4-二甲氨基吡啶、摩尔比为1～2的R7CH2COOH，反应1～24小时，即得化合物8；所述的化合物7、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶和R7CH2COOH的摩尔比为1∶1～2：∶1～2：∶1～2和∶1～2；
所述的化合物1～8的结构式如下所述：
化合物1 ， 化合物2 ，
化合物3 ， 化合物4 ，
化合物5 ， 化合物6 ，
化合物7 ， 化合物8 。
9.如权利要求所述的衍生物的用途，其特征是用于制备抗菌、抗病毒药物。
10.如权利要求1所述的衍生物的用途，其特征是用于制备治疗下述疾病的药物：SARS病菌感染症；葡萄球菌感染症，面部或皮肤的恶葡萄球菌感染、化脓性皮炎、伤口的感染或化脓、疖子、痈、蜂窝状组织炎、胆毒和痤疮、初期感染的急性咽喉炎、流行性干满后的烟炎、支气管肺炎、肺部化脓、链球菌感染的疾病、肺炎球菌引起的肺炎、白喉；流行性感冒嗜血杆菌属、立克次体、肺炎支原体、衣原体的感染。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006100277560A CN100526325C (zh) | 2006-06-19 | 2006-06-19 | 大环内酯类药物红霉素a衍生物、合成方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006100277560A CN100526325C (zh) | 2006-06-19 | 2006-06-19 | 大环内酯类药物红霉素a衍生物、合成方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1861622A true CN1861622A (zh) | 2006-11-15 |
| CN100526325C CN100526325C (zh) | 2009-08-12 |
Family
ID=37389163
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2006100277560A Expired - Fee Related CN100526325C (zh) | 2006-06-19 | 2006-06-19 | 大环内酯类药物红霉素a衍生物、合成方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100526325C (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102417530A (zh) * | 2010-09-26 | 2012-04-18 | 中国医学科学院药物研究所 | 广谱抗菌素红霉素a大环酮内酯类衍生物的合成方法和用途 |
-
2006
- 2006-06-19 CN CNB2006100277560A patent/CN100526325C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102417530A (zh) * | 2010-09-26 | 2012-04-18 | 中国医学科学院药物研究所 | 广谱抗菌素红霉素a大环酮内酯类衍生物的合成方法和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN100526325C (zh) | 2009-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1145636C (zh) | C-4"-取代的大环内酯衍生物 | |
| US20100222302A1 (en) | Novel Antibacterial Compounds | |
| UA52620C2 (uk) | Фенілоксазолідинони, що мають с-с-зв'язок з 4-8-членними гетероциклічними кільцями | |
| CN1326460A (zh) | 十三元氮杂大环内酯类化合物及其作为抗生剂的应用 | |
| AU2019351494A1 (en) | Nitroxoline prodrug and use thereof | |
| CN1376160A (zh) | 新的大环内酯抗生素 | |
| WO2008023248A2 (en) | Novel macrolides and ketolides having antimicrobial activity | |
| CN1281615C (zh) | 从9a－氮杂大环内酯类衍生的新3,6－半缩酮类 | |
| US6281210B1 (en) | Benzoic acid esters of oxazolidinones having a hydroxyacetylpiperazine substituent | |
| JP2018529696A (ja) | ヒドロキシアルキルチアジアゾール誘導体 | |
| CN1126723A (zh) | 4-脱氧-4-表鬼臼毒素衍生物的制备方法 | |
| RU2522582C2 (ru) | Новые противомикробные средства | |
| JP5857008B2 (ja) | Ｃ−４”位置換マクロライド誘導体を含有する医薬 | |
| CN1046535C (zh) | 红霉素a9－0－肟衍生物和含它们的药物组合物 | |
| CN1780846A (zh) | 双官能杂环化合物及其制备和使用方法 | |
| CN1861622A (zh) | 大环内酯类药物红霉素a衍生物、合成方法和用途 | |
| CN1162442C (zh) | 新的红霉素衍生物、其制备方法及其作为药物的应用 | |
| CN1865274A (zh) | 大环内酯类药物双侧链红霉素a衍生物、合成方法和用途 | |
| WO2008110918A2 (en) | Erythromycin-based macrolides | |
| EP2069339B1 (en) | Substituted piperidinophenyl oxazolidinones | |
| CN1676529A (zh) | 大环内酯类抗生素的酮内酯化合物及其制备方法和用途 | |
| JP2014058507A (ja) | １１位アミノ置換マクロライド誘導体 | |
| EP2177526A1 (en) | 10a-azalide compound crosslinked at position-10a and position-12 | |
| EP3601246B1 (en) | 16-methyl-oxacyclohexadecan-2-one and 16-methyl-azacyclohexadecan-2-one derivatives as antimicrobial agents | |
| CN1594298A (zh) | 含吡啶环的噁唑烷酮类化合物、制备方法及用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090812 Termination date: 20200619 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |