CN1594298A - 含吡啶环的噁唑烷酮类化合物、制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供具有如下式(I)结构的噁唑烷酮类化合物及其盐：式中：X代表CH或N原子，R1代表H原子或F原子，R2＝可被取代的烷基磺酰基，可被取代的芳基磺酰基，可被取代的芳香杂环磺酰基，可被取代的烷基氨基酸甲酯，可被取代的芳基氨基酸甲酯。本发明还提供此类化合物的制备方法及在制备治疗感染性疾病特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物上的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学、化学治疗学领域，具体涉及噁唑烷酮类化合物的合成及作为治疗感染性疾病、特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物。
背景技术
30年发现磺胺药物，40年代初使用青霉素，随即发现氨基糖苷、氯霉素、四环素、大环内酯，继而又有半合成青霉素、头孢菌素、新型β-内酰胺、全合成喹诺酮等一大批抗菌药广泛应用，使人类几乎可以轻松治疗各种细菌感染性疾病，甚至在20世纪70-80年代人们普遍认为人类已彻底战胜了细菌。然而随着抗生素的广泛使用和滥用，耐多种抗生素的多药耐药菌已对人类健康构成了新的威胁。(Swartz，M.N.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1994，91，2420.)。尤其近十年来革兰氏阳性菌耐药性快速增加，世界范围内出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌(MRSE)、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)、特别是耐万古霉素肠球菌(VRE)已成为当前临床抗感染治疗十分棘手的问题。尤其是耐万古霉素肠球菌(VRE)的出现，突破了严重感染患者治疗的“最后手段”。开发新型抗菌药已迫在眉睫，目前世界许多制药公司都在积极寻找能对付多药耐药菌的新型药物。链阳性菌素，达托霉素和噁唑烷酮类是最有希望的正在研究中的药物。(Woodford N，Novel agents for the treatment of resistant gram-positiveinfections.Exp Opin Invest Drugs，2003，12(2)，117-137)。
噁唑烷酮代表了一类极有发展前景的新型全合成抗菌剂，其抑制细菌早期蛋白质合成的作用机制不同于目前已知的所有抗生素，意味着交叉耐药性出现的可能性较小。2000年在美国上市的利奈唑烷成为第一个获准进入临床应用的噁唑烷酮药物。利奈唑烷在临床上能有效控制多药耐药菌引起的感染，为临床医治耐药菌感染性疾病增加一条新十分有效的途径。
发明内容
本发明的一个目的是提供新型噁唑烷酮化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供上述新型噁唑烷酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的再一个目的是公开该类化合物及其盐具有抗菌活性特别是抗多药耐药菌活性可作治疗感染性疾病特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物。
本发明提供具有如下式(I)结构的噁唑烷酮类化合物及其盐：
(I)
式中：
X代表CH或N原子
R1代表H原子或F原子
R2＝可被取代的烷基磺酰基，可被取代的芳基磺酰基，可被取代的芳香杂环磺酰基，可被取代的烷基氨基酸甲酯，可被取代的芳基氨基酸甲酯及其生理可接受的盐。
本发明的式(I)所示噁唑烷酮类化合物及其盐按如下反应式进行制备。
例示：a.乙腈，室温；b.10％Pd/C/H2，THF；c.CBZ-Cl，丙酮/水，碳酸钠；d.丁基锂，THF，-80℃；e.(R)-缩水丁酸甘油酯；f.MsCl，三乙胺，二氯甲烷；g.NaN3/DMF；h.硫代乙酸，室温；i.10％Pd/C/H2；k.RSO2Cl，三乙胺，0℃；1. 2-乙酰氧苯甲酸，一羟基苯并三唑(HOBt)，二环己基碳化二亚胺(DCC)；m.ROCOCl，三乙胺/THF；n.10％Pd/C/H2；o.Ac2O，Py，0℃。
下面结合反应式作进一步的说明。
1、无水哌嗪和2-氯-5-硝基吡啶在有机溶剂中于-10～80℃反应0.1-48小时得2-哌嗪基-5-硝基吡啶；适合的有机溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈、甲醇、乙醇等。最佳反应条件为在乙腈中室温2-4小时。
2、2-哌嗪基-5-硝基吡啶在极性溶剂中用金属催化剂进行催化氢化得到2-哌嗪基-5-氨基吡啶；适合的有机溶剂包括甲醇、乙醇、醋酸、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等，金属催化剂指钯/碳或其它含钯或含镍的催化剂。最佳条件是以四氢呋喃为溶剂，5％或10％的钯/碳为催化剂，常温常压下催化氢化。
3、2-哌嗪基-5-氨基吡啶和氯甲酸苄酯于-10～80℃反应0.1-48小时得2-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基)-5-苄氧羰基氨基吡啶。反应溶剂为水、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈或以上溶剂任意比例的双组分或多组分混合溶剂等。反应采用的碱为无机碱如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或有机碱如三乙胺、吡啶等。最佳条件是以丙酮/水(2∶1)为溶剂，碳酸钠为碱在0℃反应24小时。
4、2-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基)-5-苄氧羰基氨基吡啶和(R)-丁酸缩水甘油酯在强碱、无水、-80～室温条件下反应0.1-48小时得(R)-N-3-[6-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；适合的碱为正丁基锂、二异丙胺基锂、叔丁基锂等。溶剂为无水的非极性溶剂如四氢呋喃、乙醚、二氧六环等。反应温度为-80℃～室温。最佳条件是以绝对无水的四氢呋喃为溶剂，正丁基锂为碱在-80℃～室温反应24小时。
5、(R)-N-3-[6-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇经过磺酰化反应、Gabriel反应和乙酰化三步反应得到化合物7。7还可经过另一条更好的路线获得，即甲磺酰化、叠氮取代和乙酰化；化合物7还可经过另一条更好的路线获得，即磺酰化、叠氮化反应和乙酰化。适合的磺酰化试剂为甲磺酰氯或溴、苯磺酰氯或溴、对甲苯磺酰氯或溴。乙酰化试剂可选用乙酰氯或溴、乙酸酐。叠氮化试剂可选用叠氮化钠或钾。
6、化合物7在混合溶剂中用金属催化剂，-10～80℃，常压或小于10公斤压力下催化氢化得到化合物8；适合的混合有机溶剂为甲醇、乙醇、醋酸、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等任意比例的双组分或多组分混合溶剂。金属催化剂指钯/碳或其它含钯或含镍的催化剂。最佳条件是甲醇/二氯甲烷(3.5/1)以为溶剂，10％的钯/碳为催化剂，常温常压下催化氢化。
7、化合物8与对硝基苯磺酰氯在有机溶剂中于-20～80℃下反应0.1-48小时，得到化合物9，适合的有机溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈或以上溶剂任意比例的双组分或多组分混合溶剂等。反应采用的碱为无机碱如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或有机碱如三乙胺、吡啶等。最佳条件是以二氯甲烷为溶剂，三乙胺为碱在0℃反应24小时。该化合物在混合溶剂中用金属催化剂，-10～100℃，常压或小于10公斤压力下催化氢化得到化合物10；适合的有机溶剂包括甲醇、乙醇、醋酸、四氢呋喃等，金属催化剂指钯/碳或其它含钯或含镍的催化剂。最佳条件是以甲醇为溶剂，10％的钯/碳为催化剂，常温常压下催化氢化；化合物10与乙酰化试剂在有机溶剂中于-20～80℃下反应0.1～48小时得到化合物11；乙酰化试剂可选用乙酰氯或溴、乙酸酐。
8、化合物8与2-乙酰氧苯甲酸在一羟基苯并三唑(HOBt)和二环己基碳化二亚胺(DCC)作用下，得到化合物12。化合物8与氯甲酸酯在四氢呋喃中于-20～80℃下反应0.1-48小时，得到化合物13、14、15；适合的有机溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈或以上溶剂任意比例的双组分或多组分混合溶剂等。反应采用的碱为无机碱如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或有机碱如三乙胺、吡啶等。最佳条件是以四氢呋喃为溶剂，三乙胺为碱在0℃反应24小时。
9、根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐。
本发明所述噁唑烷酮类化合物及其盐在制备治疗感染性疾病特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物上的应用。下面对本发明进行详细描述。
除非特别注明，本发明所用的术语具有如下定义：
“烷基”表示饱和或不饱和的、取代或非取代的直链、支链烷烃链，具体地可列举如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。这些基团中，以甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等碳原子数为1-4个的烷基为佳，以甲基、乙基和丙基为更佳，以甲基、乙基为最佳。
“芳基”表示芳香族烃基，以6-14个碳原子的芳基为佳，具体地为苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、茚基、蒽基、菲基，更佳的为苯基或萘基，最佳的为苯基。
“芳香杂环基”表示含有1-4个选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的五元或六元杂芳基，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基等。这些基团中，以噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基和噻唑基为佳，更佳的为噻吩基、噁唑基和异噁唑基。
“可被取代的烷基”、“可被取代的芳基”和“可被取代的芳香杂环基”分别表示上述“烷基”、“芳基”和“芳香杂环基”可任选地被选自卤原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、NO2、-NHAc的基团取代。
“生理上可接受的盐”具体地可列举与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成盐，或与碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝等无机碱的盐，铵盐，甲胺盐，乙胺盐，乙醇胺盐等，或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐。
“磺酰化剂”选自可被烷基或芳基取代的磺酰氯、可被烷基或芳基取代的磺酰溴、可被烷基或芳基取代的磺酸酐。
本发明的式(I)所示噁唑烷酮类化合物中，具有代表性的化合物如下：
1. 2-哌嗪基-5-硝基吡啶的合成(1)；
2. 2-哌嗪基-5-氨基吡啶的合成(2)；
3. 2-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基)-5-苄氧羰基氨基吡啶(3)；
4.(R)-N-3-[6-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇(4)；
5.(R)-N-3-[6-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷]甲基甲磺酸酯(5)；
6.(R)-N-3-[6-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮(6)；
7.(R)-N-3-[6-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(7)；
8.(R)-N-3-[6-(1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(8)；
9.(S)-[N-3-[6-(4-(4-硝基苯磺酰基)-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(9)；
10.(S)-[N-3-[6-(4-(4-氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(10)；
11.(S)-[N-3-[6-(4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(11)；
12.(S)-[N-3-[6-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰(12)；
13.(S)-[N-3-[6-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰(13)；
14.(S)-[N-3-[6-(4-甲氧羰基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(14)；
15.(S)-[N-3-[6-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(15)；
代表性化合物的结构式见表1
表1代表性化合物
Compd. R
7 COOCH2Ph
8 H
9 4-NO2-PhSO2
10 4-NH2-PhSO2
11 4-NHAc-PhSO2
12 Ac
13 COOCH3
14 COOCH2CH3
15 COOC(CH3)3
本发明所述噁唑烷酮类化合物及其盐的抗菌活性测定如下：
体外抗菌活性测定：
1.试验方法：采用琼脂二倍稀释法测定化合物对受试菌株的最低抑菌浓度(MIC)。即分别吸取受试化合物1ml加入灭菌平皿内，再于平皿内加入19ml M-H琼脂培养基(融化至50℃)，使各平皿内所含化合物的终浓度为128，64，32，16，8，4，2，1，0.5，0.25μg/ml，再分别用多点接种仪(Denley A400)于各平皿表面接种细菌，菌液终浓度为105CFU/ml。置入37℃中培养20小时，观察结果，以无细菌生长平皿内药物的最低浓度为该菌的最低抑菌浓度(MIC)。
2.试验菌株：所用试验菌株均为2001年于四川地区收集的临床分离致病菌，经常规方法重新鉴定后使用。受试化合物用CH3OH或DMSO助溶后，用灭菌蒸馏水配置成2560μg/ml的母液备用。各化合物的MIC值见表2。阳性对照药为利奈唑烷。
表2部分化合物对革兰氏阳性菌的体外抗菌活性比较
| 菌株 | MIC(μg/mL) | |||||||
| 7 | 9 | 10 | 11 | 12 | 8 | LZa | ||
| 金葡球菌MRSA 02-25 | 0.06 | 32 | 8 | ＞128 | ＞128 | 32 | 1 | |
| 金葡球菌MRSA 02-26 | 0.06 | 32 | 8 | ＞128 | ＞128 | 32 | 1 | |
| 金葡球菌MRSA 02-27 | 0.06 | 16 | 16 | ＞128 | ＞128 | 32 | 2 | |
| 金葡球菌MRSA 02-28 | 0.125 | 16 | 16 | ＞128 | ＞128 | 16 | 2 | |
| 表葡球菌MRSE 02-11 | 0.015 | 1 | 4 | ＞128 | ＞128 | 128 | 2 | |
| 表葡球菌MRSE 02-14 | 0.015 | 1 | 4 | ＞128 | ＞128 | 128 | 2 | |
| 表葡球菌MRSE 02-15 | ＜0.004 | 0.5 | 2 | ＞128 | ＞128 | 32 | 1 | |
| 表葡球菌MRSE 02-16 | 0.015 | 1 | 4 | ＞128 | ＞128 | 128 | 0.5 | |
| 表葡球菌MRSE 02-17 | ＜0.004 | 0.5 | 2 | ＞128 | ＞128 | 64 | 0.5 | |
| 金葡球菌MSSA 02-1 | 0.015 | 16 | 16 | ＞128 | ＞128 | 32 | 2 | |
| 金葡球菌MSSA 02-2 | 0.06 | 32 | 8 | ＞128 | ＞128 | 32 | 2 | |
| 金葡球菌MSSA 02-5 | 0.06 | 32 | 8 | ＞128 | ＞128 | 32 | 2 | |
| 金葡球菌MSSA 02-6 | 0.06 | 8 | 8 | ＞128 | ＞128 | 32 | 2 | |
| 金葡球菌MSSA 02-7 | 0.06 | 128 | 16 | ＞128 | ＞128 | 64 | 1 | |
| 表葡球菌MSSE 02-4 | ＜0.004 | 0.5 | 8 | ＞128 | ＞128 | 64 | 0.25 | |
| 表葡球菌MSSE 02-6 | ＜0.004 | ＜0.004 | 1 | 4 | ＞128 | 16 | 0.25 | |
| 表葡球菌MSSE 02-18 | ＜0.004 | ＜0.004 | 1 | 2 | ＞128 | 16 | 0.25 | |
| A群链球菌02-2 | 0.008 | 1 | 2 | 4 | ＞128 | 16 | 2 | |
| A群链球菌02-3 | ＜0.004 | 1 | 2 | 4 | ＞128 | 16 | 2 | |
| A群链球菌02-4 | ＜0.004 | ＜0.004 | 0.5 | 0.008 | 2 | 0.03 | 0.125 | |
LZ＝利奈唑烷linezolid
由表2可知，YC43、YC44、YC45、YC46对所试革兰氏阳性菌均具有较好抗菌活性，其中YC44的抗菌活性最好，YC44、Linezolid对所试60株革兰氏阳性菌的MIC值范围分别为＜0.008-＞128μg/mL和0.015-＞128μg/mL，YC44的抗菌活性明显强于Linezolid。其余化合物的抗菌活性均不及Linezolid。
本发明所涉及的噁唑烷酮衍生物及其盐可作为治疗感染性疾病特别是多药耐药菌导致的感染性疾病的药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。所有实施例中熔点用MEL-TEMP熔点仪测定，温度计未校正。1H-NMR用Bruke AM-400型核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示。质谱用MAT-711型质谱仪测定。元素分析用Elementar Vario 1106型元素分析仪测定。比旋光用PERKIN-ELMER 241型自动旋光仪测定。所用试剂均为分析纯或化学纯，按照常规方法进行纯化。柱层析用硅胶均为200-300目(青岛海洋化工厂生产)。薄层层析用硅胶均为GF254(烟台化工研究所生产)。
实施例1 2-哌嗪基-5-硝基吡啶的合成(1)
2-氯-5-硝基吡啶1.614g(10.0mmol)溶于20mL，乙氰室温搅拌下加入无水哌嗪2.164g(25.2mmol)，很快有固体析出。反应2.5小时后薄层层析检测，原料点消失。过滤，滤液浓缩，所得固体用水洗，再用乙酸乙酯溶解，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得黄色固体1.76g，收率84.6％。熔点：124-127℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.02(d，J＝2.57Hz，1H)，8.20(dd，J＝9.5Hz，J′＝2.6Hz，1H)，7.55(d，J＝9.5Hz，1H)，3.75(m，4H)，3.95(m，4H)。
实施例2：2-哌嗪基-5-氨基吡啶的合成(2)
化合物1 1.76g(8.46mmol)溶于420mL四氢呋喃，加入5％钯碳(166.0mg)，在常温常压下催化氢化过夜。过滤掉催化剂，减压浓缩溶剂，得到褐色浆状物1.73g。产物不经纯化继续下步反应。
实施例3：2-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基)-5-苄氧羰基氨基吡啶(3)
化合物2 1.73g(9.7mmol)溶于60mL丙酮和30mL水的混合液，再加入2.12g(20.0mmol)碳酸钠，在搅拌及冰水冷却下，滴加3mL氯甲酸苄酯(90％W/W，19.0mmol)，反应温度缓慢升至室温并反应过夜，有固体析出。过滤，得棕色固体，柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，再用N，N-二甲基甲酰胺-水重结晶，得到粉红色固体3.226g，收率86.7％。熔点：157-158℃.1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(s，1H)，7.82(brs，1H)，7.30-7.40(m，8H)，6.65(d，J＝9.2Hz，1H)，5.19(s，2H)，5.16(s，2H)，3.62(m，4H)，3.50(m，4H)
EI-MS(m/z)：446(M+)。元素分析：C25H26N4O4，计算值(％)C 67.26 H 5.83 N 12.56
实测值(％)C 67.29 H 5.78 N 12.40
实施例4：(R)-N-3-[6-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇(4)
化合物3 2.04g(4.57mmol)溶于70mL新蒸干燥的四氢呋喃，搅拌，干冰-丙酮冷却至-78℃，在氩气气氛下滴加1.6M正丁基锂-正己烷2.9mL(4.64mmol)。反应混合物在-78℃搅拌3.5小时后，滴加(R)-丁酸缩水甘油酯0.7mL(93％，4.57mmol)。反应混合物在-78℃搅拌2小时后，撤除干冰-丙酮浴，反应温度缓慢升至室温并反应过夜。反应混合物由澄清变为浑浊，加入50mL乙酸乙酯，50mL水，有机相依次用水和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)，再用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得浅白色固体1.3g，收率69.1％。[α]D 20-30.53°(C 0.83，DMSO)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(d，J＝2.8Hz，1H)，8.00(dd，J＝9.2Hz，J′＝2.8Hz，1H)，7.30-7.40(m，4H)，6.70(d，J＝9.2Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.75-4.80(m，1H)，3.95-4.02(m，3H)，3.75(dd，J＝12.8Hz，J′＝3.9Hz，1H)，3.60-3.65(m，4H)，3.50-3.58(m，4H)。EI-MS(m/z)：412(M+)。元素分析：C21H24N4O5.H2O，计算值(％)C 58.60 H 6.04 N 13.02 实测值(％)C 58.99 H 6.17 N 13.09
实施例5：(R)-N-3-[6-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷]甲基甲磺酸酯(5)
化合物4 0.16g(0.39mmol)溶于10mL二氯甲烷，再加入三乙胺0.16mL(1mmol)，在搅拌及冰水冷却下，滴加甲磺酰氯0.1mL(1.28mmol)，反应温度缓慢升至室温并反应过夜。反应混合物水洗，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩，残留物柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得浅粉色固体0.146g，收率76％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.12(d，J＝2.8Hz，1H)，7.95(dd，J＝9.1Hz，J′＝2.6Hz，1H)，7.30-7.40(m，4H)，6.70(d，J＝9.2Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.70-4.85(m，1H)，4.50(dd，J＝11.5Hz，J′＝3.5Hz，1H)，4.45(dd，J＝11.7Hz，J′＝4.0Hz，1H)，4.12(t，J＝9.2Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.60-3.65(m，4H)，3.50-3.60(m，4H)，3.10(s，3H)。
实施例6：(R)-N-3-[6-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮(6)
化合物5 1.67g(3.4mmol)溶于50mL N，N-二甲基甲酰胺，再加入叠氮钠0.88g(13.5mmol)，搅拌加热，温度保持在70-80℃。反应5小时后薄层层析检测，原料点消失。反应混合物冷却，将其投入水中，析出白色固体。过滤，在空气中晾干，得灰白固体1.09g，收率73％。熔点：117-119℃。[α]D 20-100.43°(C 0.42，DMSO)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(d，J＝2.8Hz，1H)，8.00(dd，J＝9.1Hz，J′＝2.5Hz，1H)，7.30-7.40(m，4H)，6.70(d，J＝9.2Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.80(m，1H)，4.05(t，J＝8.8Hz，1H)，4.45(dd，J＝11.7Hz，J′＝4.0Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.50-3.85(m，10H)。EI-MS(m/z)：437(M+)。元素分析：C21H23N7O4，计算值(％)C 57.66 H 5.26 N 22.42 实测值(％)C 57.99 H 5.36 N 22.04
实施例7：(R)-N-3-[6-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(7)
化合物6 1.09g(2.5mmol)溶于5mL硫代乙酸，室温下搅拌。反应36小时后薄层层析检测，原料点消失。反应混合物用二氯甲烷(20.0mL)稀释后，依次用饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)，得灰白色固体，再用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色固体0.7g，收率57％。熔点：151-153℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.12(d，J＝2.5Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.40(m，4H)，6.70(d，J＝9.2Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.80(m，1H)，4.02(t，J＝8.7Hz，1H)，3.70-3.80(m，2H)，3.50-3.70(m，10H)，2.03(s，3H)。EI-MS(m/z)：453(M+)。元素分析：C23H27N5O5，计算值(％)C 60.93 H 5.96 N 15.45实测值(％)C 61.30 H 6.08 N 15.52
实施例8：(R)-N-3-[6-(1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(8)
化合物7(0.7g 1.43mmol)溶于甲醇(35.0mL)和二氯甲烷(10mL)的混合液，加入10％钯碳(90.0mg)，在常温常压下催化氢化过夜。过滤掉催化剂，减压浓缩溶剂得白色固体0.55g，再经柱层析分离(洗脱剂：甲醇)得白色固体0.425g，收率93.2％。熔点：194-198℃(分解)。[α]D 20-18.17°(C 0.125，DMSO)。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ8.82(brs，1H)，8.22(d，J＝2.9Hz，2H)，7.82(dd，J＝9.2Hz，J′＝2.7Hz，1H)，6.99(d，J＝9.2Hz，1H)，4.70(m，1H)，4.05(m，1H)，3.60-3.70(m，5H)，3.15-3.20(m，5H)，1.82(s，3H)。EI-MS(m/z)：319(M+)。元素分析：C15H21N5O3.2HCl，计算值(％)C 45.92 H5.87 N 17.86实测值(％)C 46.27 H 6.74 N 17.60
实施例9：(S)-[N-3-[6-(4-(4-硝基苯磺酰基)-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(9)
化合物8(100mg，0.313mmol)溶于35ml二氯甲烷，再加入三乙胺2mL(12.5mmol)，在搅拌及冰水冷却下，加入4-硝基苯磺酰氯(136mg，0.614mmol)，反应温度缓慢升至室温并反应过夜。反应混合物依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得桔黄色固体150mg，收率95.5％。熔点：＞230℃。[α]D 20-13.29°(C 0.15，DMSO)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.40(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝2.3Hz，1H)，7.95(d，J＝8.9Hz，1H)，7.90(d，J＝9.1Hz，1H)，6.65(d，J＝9.1Hz，1H)，5.96(m，1H)，4.78(m，1H)，4.00(t，J＝8.9Hz，1H)，3.55-3.75(m，7H)，3.19(m，4H)，2.00(s，3H)。EI-MS(m/z)：504(M+)。元素分析：C21H24N6O7S.0.5H2O，计算值(％)C 49.12 H 4.87 N 16.37 实测值(％)C 49.34 H 5.02 N16.07
实施例10：(S)-[N-3-[6-(4-(4-氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(10)
化合物9(150mg，0.3mmol)溶于甲醇(30.0mL)和二氯甲烷(20mL)的混合液，加入10％钯碳(88.0mg)，在常温常压下催化氢化过夜。过滤掉催化剂，减压浓缩溶剂，残留物柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得白色固体100.0mg，收率70.3％。熔点：＞230℃。[α]D 20-13.83°(C 0.125，DMSO)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.08(d，J＝2.8Hz，1H)，7.85(dd，J＝9.2Hz，J′＝2.9Hz，1H)，6.70(dd，J＝6.7Hz，J′＝1.9Hz，1H)，6.60(d，J＝9.2Hz，1H)，5.98(m，1H)，4.78(m，1H)，4.13(brs，2H)，4.00(t，J＝9.1Hz，1H)，3.65-3.75(m，2H)，3.55-3.62(m，5H)，3.05(m，4H)，2.00(s，3H)。EI-MS(m/z)：474(M+)。元素分析：C21H26N6O5S.1.5H2O，计算值(％)C 50.30 H 5.79 N 16.77 实测值(％)C 50.43 H 5.67N 16.46。
实施例11：(S)-[N-3-[6-(4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(11)
化合物10(100mg 0.21mmol)溶于吡啶(7.0mL)中，在冰水冷却及搅拌下，滴加入乙酸酐(1.0mL)，搅拌过夜。有白色固体析出。过滤，滤液浓缩，甲醇重结晶得白色固体75mg，收率69.4％。熔点：＞230℃。1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ10.36(s，1H)，8.20(t，J＝5.9Hz，1H)，8.15(d，J＝2.6Hz，1H)，7.70-7.80(m，3H)，7.60-7.70(m，2H)，6.85(d，J＝9.2Hz，1H)，4.60-4.70(m，1H)，4.00(t，J＝8.8Hz，1H)，3.60-3.65(m，1H)，3.50-3.60(m，4H)，2.95(m，4H)，2.06(s，3H)，1.80(s，3H)。EI-MS(m/z)：516(M+)。元素分析：C23H28N6O6S，计算值(％)C 53.49 H 5.43 N 16.28 实测值(％)C 53.58 H 5.53 N 15.88。
实施例12：(S)-[N-3-[6-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(12)
化合物8(50.0mg，0.16mmol)和2-乙酰基苯甲酸(200.0mg，1.1mmol)溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，冰水冷却及搅拌下，加入HOBt(160mg)，15分钟后加入DCC(200.0mg)，反应温度缓慢升至室温并反应过夜。乙酸乙酯稀释反应混合物，滤液浓缩，残留物柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得黄色粘稠固体，再用乙酸乙酯重结晶得白色固体20.0mg，收率34.5％。1H-NMR(CDCl3，400Hz)：δ8.15(d，J＝2.9Hz，1H)，7.88(m，1H)，6.69(d，J＝9.2Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.00(t，J＝8.8Hz，1H)，3.82-3.85(m，1H)，.70-3.80(m，4H)，3.60(m，4H)，3.45(m，2H)，2.14(s，3H)，2.02(s，3H)。13C-NMR(CDCl3，100Hz，BB+DEPT-135)：δ171.3，169.3，156.2，155.0，138.7，129.7，126.1，107.2，72.3，47.7，45.8，45.4，45.3，42.0，40.9，23.0，21.4。EI-MS(m/z)：361(M+)。HRMS：C17H23N5O4，计算值361.1750 实测值(％)361.1751
实施例13：(S)-[N-3-[6-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(13)
化合物8(58.0mg，0.18mmol)悬浮于5ml四氢呋喃中，再加入三乙胺0.5mL，在搅拌及冰水冷却下，滴加氯甲酸乙酯(0.4ml，5.18mmol)，反应温度缓慢升至室温并反应过夜。反应混合物用二氯甲烷(20.0mL)稀释后，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得白色固体53.0mg，收率78.1％。熔点：130-132℃。[α]D 20-30.86°(C 0.20，DMSO)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.14(d，J＝2.6Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.2Hz，J′＝2.8Hz，1H)，6.78(d，J＝9.4Hz，1H)，6.17(t，J＝6.0Hz，1H)，4.78(m，1H)，4.03(t，J＝9.0Hz，1H)，3.65-3.78(m，5H)，3.45-3.62(m，9H)，2.02(s，3H)。EI-MS(m/z)：377(M+)。元素分析：C17H23N5O5.CH3OH，计算值(％)C 52.81 H 6.60 N 17.11 实测值(％) C 53.01 H 6.06 N17.01。
实施例14：(S)-[N-3-[6-(4-甲氧羰基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(14)
操作步骤类似于化合物13的合成，得白色固体57mg，收率75％。熔点：154-157℃。[α]D 20-17.72°(C 0.345，DMSO)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.13(d，J＝2.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝9.1Hz，J′＝2.8Hz，1H)，6.68(d，J＝9.2Hz，1H)，6.13(t，J＝5.9Hz，1H)，4.78(m，1H)，4.10-4.20(m，2H)，4.02(t，J＝9.0Hz，1H)，3.65-3.78(m，2H)，3.45-3.62(m，9H)，2.02(s，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。EI-MS(m/z)：391(M+)。元素分析：C18H25N5O5，计算值(％)C 55.24 H 6.39 N 17.90 实测值(％) C 55.19 H 6.40 N 17.10。
实施例15：(S)-[N-3-[6-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(15)
操作步骤类似于化合物13的合成，得白色固体71mg，收率67.6％。熔点：184-186℃。[α]D 20-17.63°(C 0.525，DMSO)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.12(d，J＝2.7Hz，1H)，7.85(dd，J＝9.2Hz，J′＝2.9Hz，1H)，6.65(d，J＝9.2Hz，1H)，6.36(t，J＝6.2Hz，1H)，4.78(m，1H)，4.02(t，J＝8.9Hz，1H)，3.65-3.78(m，2H)，3.45-3.55(m，9H)，2.02(s，3H)，1.47(s，9H)。EI-MS(m/z)：419(M+)。元素分析：C20H29N5O5，计算值(％)C 57.28 H 6.92 N 16.71 实测值(％)C 57.16H 6.84 N 16.43。
Claims (7)
1、一类结构式如下的噁唑烷酮类化合物
式中：
X代表CH或N原子；
R1代表H原子或F原子；
R2为取代的烷基磺酰基，取代的芳基磺酰基，取代的芳香杂环磺酰基，取代的烷基氨基酸甲酯，取代的芳基氨基酸甲酯及其生理可接受的盐。
2、根据权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物及其生理可接受的盐，其特征在于，
当X为CH时；
R1代表H原子或F原子；
R2为取代的烷基磺酰基，取代的芳基磺酰基，取代的芳香杂环磺酰基，取代的烷基氨基酸甲酯，取代的芳基氨基酸甲酯及其生理可接受的盐。
3、根据权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物及其生理可接受的盐，其特征在于，
当X为N时；
R1代表H原子或F原子；
R2为取代的烷基磺酰基，取代的芳基磺酰基，取代的芳香杂环磺酰基，取代的烷基氨基酸甲酯，取代的芳基氨基酸甲酯及其生理可接受的盐。
4、如权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物及其生理可接受的盐的制备方法，由下列步骤组成：
反应式为：
a、无水哌嗪和2-氯-5-硝基吡啶在有机溶剂中于-10～80℃反应0.1-48小时得2-哌嗪基-5-硝基吡啶；有机溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈、甲醇、乙醇；最佳反应条件为在乙腈中室温2-4小时；
b、2-哌嗪基-5-硝基吡啶在极性溶剂中用金属催化剂进行催化氢化得到2-哌嗪基-5-氨基吡啶；有机溶剂包括甲醇、乙醇、醋酸、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿，金属催化剂指钯/碳或其它含钯或含镍的催化剂；最佳条件是以四氢呋喃为溶剂，5％或10％的钯/碳为催化剂，常温常压下催化氢化；
c、2-哌嗪基-5-氨基吡啶和氯甲酸苄酯于-10～80℃反应0.1-48小时得2-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基)-5-苄氧羰基氨基吡啶。反应溶剂为水、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈或以上溶剂任意比例的双组分或多组分混合溶剂；反应采用的碱为无机碱如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或有机碱如三乙胺、吡啶；最佳条件是以丙酮/水(2∶1)为溶剂，碳酸钠为碱在0℃反应24小时；
d、2-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基)-5-苄氧羰基氨基吡啶和(R)-丁酸缩水甘油酯在强碱、无水、-80～室温条件下反应0.1-48小时得(R)-N-3-[6-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；适合的碱为正丁基锂、二异丙胺基锂、叔丁基锂；溶剂为无水的非极性溶剂如四氢呋喃、乙醚、二氧六环；反应温度为-80℃～室温；最佳条件是以绝对无水的四氢呋喃为溶剂，正丁基锂为碱在-80℃～室温反应24小时；
e、(R)-N-3-[6-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇经过磺酰化反应、Gabriel反应和乙酰化三步反应得到化合物7；7还可经过另一条更好的路线获得，即甲磺酰化、叠氮取代和乙酰化；化合物7还可经过另一条更好的路线获得，即磺酰化、叠氮化反应和乙酰化。适合的磺酰化试剂为甲磺酰氯或溴、苯磺酰氯或溴、对甲苯磺酰氯或溴；乙酰化试剂可选用乙酰氯或溴、乙酸酐。叠氮化试剂可选用叠氮化钠或钾；
f、化合物7在混合溶剂中用金属催化剂，-10～80℃，常压或小于10公斤压力下催化氢化得到化合物8；混合有机溶剂为甲醇、乙醇、醋酸、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿任意比例的双组分或多组分混合溶剂；金属催化剂指钯/碳或其它含钯或含镍的催化剂；最佳条件是甲醇/二氯甲烷(3.5/1)以为溶剂，10％的钯/碳为催化剂，常温常压下催化氢化；
g、化合物8与对硝基苯磺酰氯在有机溶剂中于-20～80℃下反应0.1-48小时，得到化合物9，有机溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈或以上溶剂任意比例的双组分或多组分混合溶剂；反应采用的碱为无机碱如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或有机碱如三乙胺、吡啶；最佳条件是以二氯甲烷为溶剂，三乙胺为碱在0℃反应24小时；该化合物在混合溶剂中用金属催化剂，-10～100℃，常压或小于10公斤压力下催化氢化得到化合物10；适合的有机溶剂包括甲醇、乙醇、醋酸、四氢呋喃，金属催化剂指钯/碳或其它含钯或含镍的催化剂；最佳条件是以甲醇为溶剂，10％的钯/碳为催化剂，常温常压下催化氢化；化合物10与乙酰化试剂在有机溶剂中于-20～80℃下反应0.1-48小时得到化合物11；乙酰化试剂可选用乙酰氯或溴、乙酸酐；
h、化合物8与2-乙酰氧苯甲酸在一羟基苯并三唑(HOBt)和二环己基碳化二亚胺(DCC)作用下，得到化合物12；化合物8与氯甲酸酯在四氢呋喃中于-20～80℃下反应0.1- 48小时，得到化合物13、14、15；适合的有机溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈或以上溶剂任意比例的双组分或多组分混合溶 剂；反应采用的碱为无机碱如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或有机碱如三乙胺、吡啶；最佳条件是以四氢呋喃为溶剂，三乙胺为碱在0℃反应24小时；
i、根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐。
5、根据权利要求4所述的噁唑烷酮类化合物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于生理可接受的盐为无机酸的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；有机酸的盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐；以及天冬氨酸、谷氨酸、酸性氨基酸的酸加成盐，或与碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝无机碱的盐，铵盐，甲胺盐，乙胺盐，乙醇胺盐，或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸碱性氨基酸形成的盐。
6、根据权利要求4所述的噁唑烷酮类化合物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于磺酰化试剂为被烷基或芳基取代的磺酰氯、被烷基或芳基取代的磺酰溴、被烷基或芳基取代磺酸酐。
7、如根据权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物的用途作为治疗感染性疾病特别是多药耐药菌导致的感染性疾病的药物。
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