CN1237056C - 噁唑烷酮类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供如下式(I)所示噁唑烷酮类化合物及其盐：见右式(I)，式中R表示见右式(II)或-NR2R3，其中R1＝可被取代的烷基磺酰基，可被取代的芳基磺酰基，可被取代的芳香杂环磺酰基，可被取代的氨基酸甲酰基，可被取代的芳基甲酰基，可被取代的芳基氨基甲酰基，可被取代的芳基氨基硫代甲酰基；R2＝可被取代的烷基磺酰基，可被取代的芳基磺酰基，可被取代的芳基甲酰基，可被取代的芳香杂环甲酰基；R3＝H或烷基。本发明还提供此类化合物的制备方法及在制备治疗感染性疾病特别是多药耐药菌引起的感染的药物上的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和化学治疗学领域，具体涉及噁唑烷酮类化合物的合成及其治疗感染性疾病、特别是在多药耐药引起的感染性疾病中的用途。
背景技术
多年来随着抗生素在全球的普及使用，滥用抗生素的现象日益普遍，因此而出现的耐多种抗生素的超级细菌(superbugs)已对人类健康构成新威胁。目前，革兰氏阳性菌和阴性菌均有耐药趋向，革兰氏阳性菌的耐药问题更为严重。世界范围内出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)、耐药性肺炎链球菌、多药耐药的结核分支杆菌及耐万古霉素肠球菌(VRE)是当前临床中存在的主要问题(Swartz，M.N.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1994，91，2420.)。尤其是耐万古霉素肠球菌(VRE)的出现，突破了严重感染患者治疗的“最后手段”。
噁唑烷酮代表了一类极有发展前景的新型全合成抗菌剂，其抑制细菌早期蛋白质合成的作用机制不同于目前已知的所有抗生素，意味着交叉耐药性出现的可能性较小。新一代噁唑烷酮药物的研究重点旨在提高抗菌活性，扩展抗菌谱，包括针对革兰氏阴性菌的活性。
发明内容
本发明的一个目的是提供具有抗多药耐药菌的新型噁唑烷酮化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供抗多药耐药菌新型噁唑烷酮化合物及其盐的制备方法。
本发明的再一个目的是提供该类化合物及其盐在制备治疗感染性疾病特别是多药耐药菌引起的感染的药物上的应用。
本发明提供具有如下式(I)结构的噁唑烷酮类化合物及其盐：
式中R表示
或-NR2R3，其中
R1＝可被取代的烷基磺酰基，可被取代的芳基磺酰基，可被取代的芳香杂环磺酰基，可被取代的氨基酸甲酰基，可被取代的芳基甲酰基，可被取代的芳基氨基甲酰基，可被取代的芳基氨基硫代甲酰基；
R2＝可被取代的烷基磺酰基，可被取代的芳基磺酰基，可被取代的芳基甲酰基，可被取代的芳香杂环甲酰基；和
R3＝H或烷基。
本发明还提供具有上述式(I)结构的噁唑烷酮类化合物及其盐的两种制备方法。
第一种制备方法包括以下步骤：
(1)(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺与磺酰化剂在非极性溶剂中于-10～80℃反应0.1-48小时，得到化合物1-9；
(2)化合物6-8在极性溶剂中在金属催化剂存在下进行催化氢化得到化合物10-12；
(3)化合物10-12在非极性溶剂中于-10～80℃进行乙酰化反应0.1-12小时，得到化合物13-15；
(4)芳基甲酸酰氯和(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺在非极性溶剂中于-10～80℃反应0.1-48小时得到化合物16，17，18；或芳基甲酸或氨基酸与N-羟基琥珀酰亚胺(HOSU)或一羟基苯并三唑(HOBt)或二环己基碳化二亚胺(DCC)反应，然后再和(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺在非极性溶剂中于-10～80℃反应0.1-48小时得到化合物16，17，18；
(5)根据需要，制备成相应的盐。
第二种制备方法包括以下步骤：
(1)(S)-N-[3-(3-氟-4-氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺与磺酰化剂在非极性溶剂中于-10～80℃反应0.1-48小时，得到化合物21-27；
(2)化合物26-27在极性溶剂中在金属催化剂存在下于0℃到室温范围内进行催化氢化反应8-24小时，得到化合物28-29；
(3)化合物28-29在非极性溶剂中于-10～80℃进行乙酰化反应0.1-12小时，得到化合物30-31；
(4)芳基甲酸酰氯和(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺在非极性溶剂中于-10～80℃反应0.1-48小时，得到化合物32-33；
(5)根据需要，制备成相应的盐。
本发明进一步提供式(I)所示噁唑烷酮类化合物及其盐在制备治疗感染性疾病特别是多药耐药菌引起的感染的药物上的应用。
下面对本发明进行详细描述。
除非特别注明，本文所用的术语具有如下定义：
“烷基”表示饱和或不饱和的、取代或非取代的直链、支链烷烃链，具体地可列举如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。这些基团中，以甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等碳原子数为1-4个的烷基为佳，以甲基、乙基和丙基为更佳，以甲基、乙基为最佳。
“芳基”表示芳香族烃基，以6-14个碳原子的芳基为佳，具体地为苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、茚基、蒽基、菲基，更佳的为苯基或萘基，最佳的为苯基。
“芳香杂环基”表示含有1-4个选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的五元或六元杂芳基，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基等。这些基团中，以噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基和噻唑基为佳，更佳的为噻吩基、噁唑基和异噁唑基。
“可被取代的烷基”、“可被取代的芳基”和“可被取代的芳香杂环基”分别表示上述“烷基”、“芳基”和“芳香杂环基”可任选地被选自卤原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、NO2、-NHAc的基团取代。
“磺酰化剂”选自可被烷基或芳基取代的磺酰氯、可被烷基或芳基取代的磺酰溴、可被烷基或芳基取代的磺酸酐。
“药学上可接受的盐”具体地可列举与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成盐，或与碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝等无机碱的盐，铵盐，甲胺盐，乙胺盐，乙醇胺盐等，或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐。
本发明的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐可制成含活性成分0.01-99.9％(重量)以及适量药学上可接受的载体的各种制剂，如适合于口服、注射或肠道给药使用的制剂形式。
可根据受治疗者的年龄(月龄或周龄)、一般健康状况、疾病严重程度和病程、给药途径、个体对药物的敏感性等对受治疗者施用含治疗有效量本发明化合物的药物制剂。
本发明的式(I)所示噁唑烷酮类化合物及其盐按如下流程进行制备。
流程I
例示：a.烷基或芳基磺酰氯，吡啶，0～20℃；b.H2/Pd/C；c.乙酸酐，吡啶，0～20℃；d.芳基甲酸或氨基酸，HOSU或HOBt，DCC。
流程I的实施方式列举如下：
1.以3，4-二氟硝基苯为原料，按已知方法(Brickner，S.J.et al J.Med.Chem.1996，39，673-679)经若干步反应合成中间体(S)-N-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺。
2.(S)-N-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺与磺酰氯在苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等非极性溶剂中于-10～80℃反应0.1-48小时，最佳条件为以吡啶为溶剂于0～20℃反应8-24小时，得到化合物1-9。
3.化合物6-8以甲醇、乙醇、醋酸等为溶剂，以钯/碳或其它含钯或含镍的金属催化剂为催化剂，在常温常压下经催化氢化得到化合物10-12。反应的最佳条件是以甲醇为溶剂，5％或10％的钯/碳为催化剂，常温常压下催化氢化。
4.化合物10-12和醋酸酐在苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等非极性溶剂中于-10～80℃反应0.1-12小时，最佳条件为以吡啶为溶剂于0～20℃反应8-10小时，得到化合物13-15。
5.芳基甲酸酰氯和(S)-N-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺在苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等非极性溶剂中于-10～80℃反应0.1-48小时，最佳条件为以吡啶为溶剂于0～20℃反应8-24小时得到化合物16，17，18；或芳基甲酸或氨基酸与N-羟基琥珀酰亚胺(HOSU)或一羟基苯并三唑(HOBt)或二环己基碳化二亚胺(DCC)反应，然后再和(S)-N-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺在干燥四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中、等非极性溶剂中于-10～80℃反应0.1-48小时，最佳条件为以吡啶为溶剂于0～20℃反应8-24小时得到化合物16，17，18。
6.根据需要，制备成相应的盐。
流程II
例示：a.烷基或芳基磺酰氯，吡啶，0～20℃；b.H2/Pd/C；c.乙酸酐，吡啶，0～20℃；d.芳基酰氯，吡啶，0～20℃。
流程II的实施方式列举如下：
1.以3，4-二氟硝基苯为原料，按已知方法(Genin，M.J.et al J.Med.Chem.2000，43，953-970)经若干步反应合成中间体(S)-N-3-(3-氟-4-氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺。
2.(S)-N-3-(3-氟-4-氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺与磺酰氯在苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等非极性溶剂中于-10～80℃反应0.1-48小时，最佳条件为以吡啶为溶剂于0～20℃反应8-24小时，得到化合物21-27。
3.化合物26-27以甲醇、乙醇、醋酸等为溶剂，以钯/碳或其它含钯催化剂于0℃到室温范围内反应8-24小时，最佳条件是以甲醇为溶剂，5％或10％的钯/碳为催化剂常温常压下催化氢化得到化合物28-29。
4.化合物28-29和醋酸酐在苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等非极性溶剂中于-10～80℃反应0.1-12小时，最佳条件为以吡啶为溶剂于0～20℃反应8-10小时，得到化合物30-31。
5.芳基甲酸酰氯和(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺在苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等非极性溶剂中于-10～80℃反应0.1-48小时，最佳条件为以吡啶为溶剂于0～20℃反应8-24小时得到化合物32-33。
6.根据需要，制备成相应的盐。
本发明的式(I)所示噁唑烷酮类化合物中，具有代表性的为如下化合物：
1.(S)-N-3-[3-氟-4-(4-甲磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
2.(S)-N-3-[3-氟-4-(4-苯磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
3.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-甲基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
4.(S)-N-3-[3-氟-4-(4-甲氧基苯磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
5.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-溴苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
6.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-硝基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
7.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-硝基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
8.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-硝基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
9.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-噻吩磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
10.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
11.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
12.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
13.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
14.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-乙酰氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
15.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-乙酰氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
16.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-[3-(2-氟-6-氯苯基)-5-甲基-4-异噁唑甲酰基]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
17.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-羟基苯甲酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
18.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(L-苯丙氨酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
19.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(苯基氨基羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
20.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(苯基氨基硫代羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
21.(S)-N-3-(3-氟-4-甲磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
22.(S)-N-3-(3-氟-4-苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
23.(S)-N-3-(3-氟-4-对甲基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
24.(S)-N-3-(3-氟-4-对溴苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
25.(S)-N-3-(3-氟-4-对甲氧基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
26.(S)-N-3-(3-氟-4-对硝基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
27.(S)-N-3-(3-氟-4-间溴苯磺酰氨基苯基)--2--氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
28.(S)-N-3-(3-氟-4-对氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
29.(S)-N-3-(3-氟-4-间氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
30.(S)-N-3-(3-氟-4-对乙酰氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
31.(S)-N-3-(3-氟-4-间乙酰氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
32.(S)-N-3-(3-氟-4-邻乙酰氧基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
33.(S)-N-3-[3-氟-4-[3-(2-氟-6-氯苯基)-5-甲基-4-异噁唑酰胺基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺。
以上化合物的结构式见表1和表2。
表1
编号 R1
1 CH3SO2
2 PhSO2
3 4-CH3-PhSO2
4 4-CH3O-PhSO2
5 4-Br-PhSO2
6 4-NO2-PhSO2
7 3-NO2-PhSO2
8 2-NO2-PhSO2
9
10 4-NH2-PhSO2
11 3-NH2-PhSO2
12 2-NH2-PhSO2
13 4-NHAc-PhSO2
14 3-NHAc-PhSO2
15 2-NHAc-PhSO2
16
17 2-OH-PhCO-
18 L-PhCH2CH2(NH2)CO-
19 PhNHCO-
20 PhNHCS-
表2
编号 R1 R3
21 CH3SO2 H
22 PhSO2 H
23 4-CH3_PhSO2 H
24 4-Br-PhSO2 H
25 4-CH3O-PhSO2 H
26 4-NO2-PhSO2 H
27 3-NO2-PhSO2 H
28 4-NH2-PhSO2 H
29 3-NH2-PhSO2 H
30 4-NHAc-PhSO2 H
31 3-NHAc-PhSO2 H
32 2-AcO-PhSO2 H
33 H
体外抗菌活性测定：
1.试验方法：采用琼脂二倍稀释法测定化合物对受试菌株的最低抑菌浓度(MIC)。即分别吸取受试化合物1ml加入灭菌平皿内，再于平皿内加入19mlM-H琼脂培养基(融化至50℃)，使各平皿内所含化合物的终浓度为128，64，32，16，8，4，2，1，0.5，0.25μg/ml，再分别用多点接种仪(Denley A400)于各平皿表面接种细菌，菌液终浓度为105CFU/ml。置入37℃中培养20小时，观察结果，以无细菌生长平皿内药物的最低浓度为该菌的最低抑菌浓度(MIC)。
2.试验菌株：所用试验菌株均为2001年于四川地区收集的临床分离致病菌，经常规方法重新鉴定后使用。受试化合物用CH3OH或DMSO助溶后，用灭菌蒸馏水配置成2560μg/ml的母液备用。
3.阳性对照组为Linezolid。
4.各化合物的MIC50，MIC90值见表3。由表3可知33个受试化合物中1，2，4，7，10，11，13，17，19，20，32对所试20株革兰氏阳性菌均具有较好抗菌活力，11的活性强于阳性对照Linezolid。本发明所涉及的噁唑烷酮衍生物可用于革兰氏阳性菌导致的感染的治疗。
表3 33个化合物对革兰阳性菌的体外抗菌活性
| 细菌 | |||||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 10 | 11 | 13 | 14 | 16 | 17 | 18 | 19 | |
| 肺炎链球菌01181非ABD链球菌01121A链球菌991D链球菌992溶血性葡球菌011925溶血性葡球菌011926金葡球菌ATCC25923金葡球菌01193金葡球菌01194金葡球菌011910金葡球菌011911金葡球菌011912金葡球菌011915金葡球菌011916表葡球菌01206表葡球菌01207表葡球菌01208表葡球菌012010表葡球菌012011表葡球菌012013 | 222422442444140.50.50.50.5＞128＞128 | 222410.54414440.540.250.250.250.25＞128＞128 | ＞12864128128644128128812812812881282224＞128＞128 | 8421620.521624440.580.50.250.250.5＞128＞128 | ＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128128128128128＞128＞128 | 1286464＞1283216128＞1286412812812841284888＞128＞128 | 10.5140.50.25240.251110.2510.250.250.250.25＞128＞128 | 16216160.250.2516160.251880.2510.250.250.250.25＞128＞128 | 11110.250.250.50.50.250.50.50.50.250.50.250.250.250.25＞128＞128 | 3232832413232232321611610.510.5＞128＞128 | ＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128 | ＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128 | 884484444444242442＞128＞128 | 646464643232646416646464166488816＞128＞128 | 16161616881616488411610.521＞128＞128 |
续表3 33个化合物对革兰阳性菌的体外抗菌活性比较
| 细菌 | |||||||||||||||
| 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | LZ | |
| 肺炎链球菌01181非ABD链球菌01121A链球菌991D链球菌992溶血性葡球菌011925溶血性葡球菌011926金葡球菌ATCC25923金葡球菌01193金葡球菌01194金葡球菌011910金葡球菌011911金葡球菌011912金葡球菌011915金葡球菌011916表葡球菌01206表葡球菌01207表葡球菌01208表葡球菌012010表葡球菌012011表葡球菌012013 | 828820.52228822210.50.50.5＞128＞128 | ＞128128＞128＞12812812812812864128＞128＞12812812864646464＞128＞128 | ＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞1286464＞128＞128 | ＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128 | ＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128 | ＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128128128＞128＞128＞128＞128128＞128128128＞128＞128 | ＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128 | ＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128 | ＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128128＞128＞128＞128＞128 | ＞12816128128＞128＞12816＞128＞128128＞12864＞128＞128＞1283220.25＞128＞128 | ＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞12864＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128 | 12864641286416641286464＞128128646432163232＞128＞128 | 80.50.510.250.25140.5128＞0.250.50.250.2540.5＞128＞128 | ＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128＞128 | 221210.25220.50.50.510.510.250.250.250.512832 |
LZ＝linezolid
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。所有实施例中，熔点用MEL-TEMP熔点仪测定，温度计未校正；1H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶未说明均为200-300目。
实施例1：(S)-N-3-[3-氟-4-(4-甲磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(1)
(S)-N-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(177.0mg，0.53mmol)悬浮于5ml吡啶中，在搅拌及冰水冷却下，加入甲磺酰氯(1.0ml，1.28mmol)，反应温度缓慢升至室温并反应过夜。反应混合物用二氯甲烷(20.0mL)稀释后，依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得白色固体标题化合物53.0mg，收率24.2％。熔点：209.5-211℃。1H-NMR(CDCl3)：δ8.40(t，1H)，7.89(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.18(dd，1H)，7.12(dd，1H)，6.00(m，1H)，4.80(m，1H)，3.94-4.10(m，13H)，3.58-3.84(m，6H)，3.28-3.40(m，3H)，3.25(brs，3H)，2.03(s，3H)。
实施例2：(S)-N-3-[3-氟-4-(4-苯磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(2)
操作步骤类似于化合物1的合成，得白色固体标题化合物189.0mg，收率82.9％。熔点：191-193℃。1H-NMR(CDCl3)：δ7.75(d，2H)，7.63(m，1H)，7.58(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.02(dd，1H)，6.95(t，1H)，6.08(m，1H)，4.74(m，1H)，3.98(t，1H)，3.55-3.75(m，3H)，3.20(brs，4H)，3.10(brs，4H)，1.98(s，3H)。
实施例3：(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-甲基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(3)
操作步骤类似于化合物1的合成，得白色固体标题化合物169.0mg，收率69.0％。熔点：224-227℃。1H-NMR(CDCl3)：δ7.65(d，2H)，7.45(dd，1H)，7.35(d，2H)，6.95-7.05(m，2H)，6.15(m，1H)，4.75(m，1H)，(4.00(t，1H)，3.56-3.76(m，3H)，3.12-3.22(m，8H)，2.18(s，3H)，2.00(s，3H)。
实施例4：(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-甲氧苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(4)
操作步骤类似于化合物1的合成，得白色固体标题化合物210.0mg，收率83.0％。熔点：＞230℃。1H-NMR(CDCl3)：δ8.37(t，1H)，7.86(dd，1H)，7.70-7.75(m，2H)，7.30(dd，1H)，7.01-7.10(m，3H)，6.15(m，1H)，4.80(m，1H)，3.86-4.10(m，3H)，3.56-3.84(m，8H)，3.20(brs，3H)，2.00(s，3H)。
实施例5：(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-溴苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(5)
操作步骤类似于化合物1的合成，得白色固体标题化合物210.0mg，收率75.7％。熔点：203-205℃。1H-NMR(CDCl3)：δ7.60-7.73(m，7H)，7.06(dd，1H)，
6.16(t，1H)，4.80(m，1H)，4.00(m，3H)，3.40-3.50(m，7H)，3.30(brs，1H)，2.00(s，3H)。
实施例6：(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-硝基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(6)
操作步骤类似于化合物1的合成，得黄色固体标题化合物590.0mg，收率56.6％。熔点：188-190℃。1H-NMR(DMSO)：δ8.20(d，2H)，7.95(d，2H)，7.45(dd，2H)，6.94-7.05(m，2H)，6.03(t，1H)，4.74(m，1H)，3.56-3.84(m，3H)，3.26(brs，4H)，3.15(brs，4H)，2.00(s，3H)。
实施例7：(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-硝基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(7)
操作步骤类似于化合物1的合成，得黄色固体标题化合物511.0mg，收率63.0％。熔点：175-178℃。1H-NMR(CDCl3)：δ8.63(t，1H)，8.50(m，21H)，8.15(m，1H)，7.80(t，1H)，7.45(dd，1H)，7.98-8.04(m，2H)，6.10(t，1H)，4.76(m，1H)，4.00(t，1H)，3.60-3.85(m，3H)，3.30(brs，4H)，3.18(brs，4H)，2.00(s，3H)。
实施例8：(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-硝基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(8)
操作步骤类似于化合物1的合成，得黄色固体标题化合物355.0mg，收率52.4％。熔点：158-162℃。1H-NMR(DMSO)：δ7.99-8.04(m，2H)，7.85-7.95(m，2H)，7.47(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.06(t，1H)，4.69(m，1H)，4.05(t，1H)，3.68(q，1H)，3.39(m，2H)，3.04(brs，4H)，1.80(s，3H)。
实施例9：(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-噻吩磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(9)
操作步骤类似于化合物1的合成，得白色固体标题化合物156.0mg，收率85.0％。熔点：202-205℃。1H-NMR(CDCl3)：δ7.63(dd，1H)，7.55(dd，1H)，43(dd，1H)，7.15(q，1H)，7.03(dd，1H)，6.93(t，1H)，6.10(t，1H)，4.74(m，1H)，3.98(t，1H)，3.54-3.74(m，3H)，3.23(m，4H)，3.14(m，4H)，2.00(s，3H)。
实施例10：(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(10)
化合物6(490.0mg 0.94mmol)溶于甲醇(30.0mL)和二氯甲烷(30mL)的混合液，加入5％钯碳(65.0mg)，在常温常压下催化氢化过夜。过滤掉催化剂，减压浓缩溶剂，残留物柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得白色固体标题化合物420.0mg，收率91.0％。
熔点：＞230℃。1H-NMR(DMSO)：δ8.20(t，1H)，7.40-7.45(m，3H)，7.00-7.15(m，2H)，6.65(d，2H)，4.70(m，1H)，4.04(m，1H)，3.66(q，1H)，3.30(brs，5H)，2.93-3.00(m，8H)，1.80(s，3H)。
实施例11：(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(11)
操作步骤类似于化合物10的合成，得白色固体标题化合物312.0mg，收率80.7％。熔点：206-210℃。1H-NMR(DMSO)：δ8.20(t，1H)，7.45(dd，1H)，7.25(t，1H)，7.14(dd，1H)，7.04(t，1H)，6.92(t，1H)，6.79-6.85(m，2H)，4.68(m，1H)，4.04(t，1H)，3.65(m，1H)，3.00(m，10H)，1.80(s，3H)。
实施例12：(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(12)
操作步骤类似于化合物10的合成，，得白色固体标题化合物111.0mg，收率43.5％。熔点：＞230℃。1H-NMR(CDCl3)：δ7.58(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.32(t，1H)，6.95-7.06(m，2H)，6.75-6.80(m，2H)，6.05(brs，1H)，4.75(brs，1H)，4.00(t，1H)，3.58-3.76(m，3H)，3.30(brs，4H)，3.12(brs，4H)，2.00(s，3H)。
实施例13：(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(13)
化合物10(2720.mg 0.56mmol)溶于吡啶(10.0mL)中，在冰水冷却及搅拌下，滴加入乙酸酐(1.0mL)，搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用1N盐酸，水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝12∶1)得米色固体标题化合物196.0mg，收率66％。熔点：228-230℃。1H-NMR(DMSO)：δ8.20(t，1H)，7.84(d，2H)，7.70(d，2H)，7.45(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.04(t，1H)，4.68(m，1H)，4.04(t，1H)，3.00(m，8H)，2.08(s，3H)，1.80(s，3H)。
实施例14：(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-7酰氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(14)
操作步骤类似于化合物13的合成，得无色固体标题化合物31.0mg，收率27.7％。熔点：222-225℃。1H-NMR(DMSO)：δ10.35(s，1H)，8.09(s，1H)，7.85(d，1H)，7.58(t，1H)，7.00-7.15(m，2H)，7.14(dd，1H)，7.04(t，1H)，4.70(m，1H)，4.04(t，1H)，3.65(q，3H)，3.00(m，10H)2.06(s，3H)，1.80(s，3H)。
实施例15：(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-乙酰氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(15)
操作步骤类似于化合物13的合成，得黄色固体标题化合物15.5mg。收率30.0.7％。熔点：156-158℃。1H-NMR(DMSO)：δ9.57(s，1H)，8.07(dd，1H)，7.71-7.77(m，1H)，7.58-7.64(m，1H)，7.21-7.31(m，1H)，7.06-7.09(m，1H)，6.88-6.98(m，1H)，4.82(m，1H)，4.18(d×t，1H)，4.08(m，1H)，3.86(m，1H)，3.70(m，1H)，3.36(m，2H)，3.25(m，2H)，3.10(m，4H)，2.35(s，3H)，2.20(s，3H)。
实施例16：(S)-N-3-[3-氟-4-[4-[3-(2-氟-6-氯苯基)-5-甲基-4-异噁唑甲酰基]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(16)
5-甲基-4-(2-氟-6-氯苯基)4-异噁唑酸(422.0mg，1.65mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)，室温搅拌下滴加氯化亚砜(0.5mL)，反应混合物加热回流过夜。减压浓缩溶剂得-红色液体(待用)。化合物(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺(52.0m g，0.17mmol)悬浮于吡啶(8mL)中，冰水冷却及搅拌下，滴加上述红色液体，四小时后原料点基本消失。反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用1N盐酸，水，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得浅黄色固体47.0mg，乙酸乙酯重结晶得白色固体标题化合物17.0mg，二步总收率20％。熔点：218-220℃。1H-NMR(DMSO)：δ7.59-7.65(m，1H)，7.41-7.54(m，3H)，7.18(dd，1H)，7.00(t，1H)，4.70(m，1H)，4.07(t，1H)，3.70(q，1H)，3.44-3.62(brs，3H)，3.40(m，3H)，2.74-2.90(brs，2H)，3.10(m，4H)，2.58(s，3H)，1.83(s，3H)。
实施例17：(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-羟基苯甲酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(17)
2-羟基苯甲酸(46.0m g，0.36mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)中，冰水冷却及搅拌下，加入HOSU(37.0mg)及DCC(60.0mg)，反应过夜后加入化合物(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺(65.0m g，0.19mmol)，继续反应过夜。反应混合物过滤，滤液浓缩，残留物柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得白色固体标题化合物20.0mg，收率23.0％。熔点：159-162℃。1H-NMR(DMSO)：δ8.23(t，1H)，7.47(dd，1H)，7.02-7.25(m，4H)，6.85(m，2H)，4.68(m，1H)，4.06(t，1H)，3.70(m，2H)，3.40(m，3H)，2.95(brs，4H)，1.83(s，3H)。
实施例18 (S)-N-3-[3-氟-4-[4-(L-苯丙氨酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(18)
BOC保护的L-苯丙氨酸(126.0mg 0.46mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)中，冰水冷却及搅拌下，加入HOBt (90.0mg)，-小时后加入DCC(130.0mg)及化合物(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺(167.0mg，0.50mmol)，反应过夜。乙酸乙酯稀释反应混合物，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得黄色油状物285mg。上述黄色油状物溶于二氯甲烷(6.0mL)，室温搅拌下，加入三氟醋酸(3.8mL)，半小时后TLC检测原料点基本消失，浓缩溶剂，残留物用二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物柱层析分离(甲醇)得白色固体标题化合物133.0mg，二步总收率55.0％。熔点：152-154℃。1H-NMR(DMSO)：δ8.22(t，1H)，7.48(dd，1H)，7.14-7.28(m，6H)，6.94(t，1H)，4.68(m，1H)，4.05(t，1H)，3.95(t，1H)，3.60-3.70(m，2H)，3.40-3.55(m，2H)，2.60-3.00(m，6H)，1.83(s，3H)。
实施例19：(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(苯基氨基羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(19)
化合物(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺(62.0mg，0.18mmol)溶于甲醇(5.0mL)，室温搅拌下滴加异氰酸苯酯(0.12mL，1.1mmol)及三乙胺(0.1mL)，反应过夜。TLC检测原料点消失，过滤生成的固体，固体在空气中干燥，得白色固体标题化合物20.0mg，收率26％。熔点：＞230℃。1H-NMR(DMSO)：δ8.40(s，1H)，8.23(t，1H)，7.50(d，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.15-7.24(m，2H)，7.09(t，1H)，6.92(t，1H)，4.70(m，1H)，4.07(t，1H)3.69(q，1H)，3.60(m，3H)，3.40(t，2H)，2.97(m，4H)，1.80(s，3H)。
实施例20：(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(苯基氨基硫代羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(20)
操作步骤类似于化合物19的合成，得灰白色固体标题化合物22.0mg，收率22％。熔点：218-220℃。1H-NMR(DMSO)：δ7.50(dd，1H)，7.27-7.7.30(m，4H)，7.18(dd，1H)，7.08-7.12(m，2H)，4.70(m，1H)，4.05(m，5H)，3.70(m，1H)，3.40(m，2H)，3.02(m，4H)，1.80(s，3H)。
实施例21：(S)-N-3-(3-氟-4-甲磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(21)
以(S)-N-3-(3-氟-4-氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺为原料，其它操作步骤类似于化合物1的合成。得白色固体标题化合物54.0mg，收率41.8％。熔点：223-224℃。1H-NMR(CDCl3)：δ7.70(dd，1H)，7.35(t，1H)，6.03(m，1H)，4.80(m，1H)，4.05(t，1H)，3.80(q，1H)，3.68(m，2H)，3.43(s，3H)，2.04(s，3H)。
实施例22：(S)-N-3-(3-氟-4-苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(22)
操作步骤类似于化合物21的合成，得白色固体标题化合物91.0mg，收率55.0％。熔点：＞230℃。1H-NMR(CDCl3)：δ7.95(dd，2H)，7.68(t，1H)，7.51-7.58(m，3H)，7.20(m，1H)，7.09(t，1H)，7.20(d，2H)，6.00(brs，1H)，4.79(m，1H)，4.05(t，1H)，3.60-3.80(m，3H)，2.04(s，3H)。
实施例23：(S)-N-3-(3-氟-4-对甲基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(23)
操作步骤类似于化合物21的合成，得白色固体标题化合物54.0mg，收率64.0％。熔点：202-204℃。1H-NMR(CDCl3)：δ7.60(d，2H)，7.55(t，1H)，7.47(dd，1H)，7.20(d，2H)，6.99(m，1H)，6.65(brs，1H)，6.00(t，1H)，4.74(m，1H)，3.98(t，1H)，3.54-3.74(m，3H)，2.37(s，3H)，2.00(s，3H)。
实施例24：(S)-N-3-(3-氟-4-对溴苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(24)
操作步骤类似于化合物21的合成。得黄红色固体标题化合物170.0mg，收率85.0％。熔点：＞230℃。1H-NMR(CDCl3)：δ7.78(dd，2H)，7.68(dd，2H)，7.56(dd，1H)，7.20(m，1H)，7.05(t，1H)，6.00(t，1H)，4.79(brs，1H)，4.05(t，1H)，3.79(t，1H)，3.60-3.70(m，2H)，2.03(s，3H)。
实施例25：(S)-N-3-(3-氟-4-对甲氧基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(25)
操作步骤类似于化合物21的合成，得白色固体标题化合物224.0mg，收率77.0％。熔点：＞230℃。1H-NMR(CDCl3)：δ7.83-7.88(m，2H)，7.54(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.07(t，1H)，6.96-7.00(m，2H)，6.03(brs，1H)，4.79(brs，1H)，4.04(t，1H)，3.88(s，3H)，3.78(t，1H)，3.60-3.68(m，2H)，2.03(s，3H)。
实施例26：(S)-N-3-(3-氟-4-对硝基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(26)
操作步骤类似于化合物21的合成，得黄色固体标题化合物303.0mg，收率30.0％。熔点：218-222℃。1H-NMR(CDCl3)：δ8.29(d，2H)，7.92(d，2H)，7.59(t，1H)，7.50(dd，1H)，7.10(d，1H)，6.77(brs1H)，5.96(brs，1H)，4.79(m，1H)，4.00(t，1H)，3.65-3.80(m，2H)，3.60(m，1H)，2.00(s，3H)。
实施例27：(S)-N-3-(3-氟-4-间溴苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(27)
操作步骤类似于化合物21的合成，得浅黄色固体标题化合物683.0mg，收率72.0％。熔点：210-214℃。1H-NMR(CDCl3)：δ8.56(t，1H)，8.38-8.42(m，1H)，8.03-8.06(m，1H)，7.67(q，1H)，7.58(t，1H)，7.49(dd，1H)，7.08(m，1H)，6.92(brs，1H)，6.00(brs，1H)，4.79(m，1H)，4.00(t，1H)，3.60-3.80(m，3H)，2.00(s，3H)。
实施例28：(S)-N-3-(3-氟-4-对氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(28)
化合物26(200.mg，0.44mmol)溶于甲醇(50.0mL)中，加入5％钯碳(50.0mg)，在室温下催化氢化过夜。过滤掉催化剂，减压浓缩溶剂，残留物柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得白色固体标题化合物106.0mg，收率60％.熔点：189-194℃.1H-NMR(CDCl3)7.50-8.20(m，3H)，7.20-7.40(m，2H)，7.00(brs，1H)，4.65(brs，2H)，3.94(m，1H)，3.69(brs，1H)，1.80(s，3H)。
实施例29：(S)-N-3-(3-氟-4-间氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(29)
操作步骤类似于化合物21的合成，得白色固体标题化合物100.0mg，收率20.0％.熔点：218-222℃.1H-NMR(DMSO)：δ8.22(d，1H)，7.44(d，1H)，7.10-7.20(m，3H)，6.88(brs，1H)，6.69-6.78(m，2H)，5.74(s，1H)，4.68(brs，1H)，3.04(t，1H)，3.69(m，1H)，1.80(s，3H)。
实施例30：(S)-N-3-(3-氟-4-对乙酰氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(30)
化合物28(70.0mg，0.18mmol)溶于吡啶(5.0mL)中，冰水冷却及搅拌下，滴加乙酸酐(1.0mL)，反应过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用1N盐酸，水，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝12∶1)得白色固体标题化合物78.0mg，收率90.0％。熔点＞230℃。1H-NMR(DMSO)：δ10.45(s，1H)，8.25(t，1H)，7.85(d×t，4H)，7.70(dd，1H)，7.56(t，1H)，7.45(dd，1H)，4.68(m，1H)，4.19(t，1H)，3.80(m，1H)，3.42(m，2H)，2.09(s，3H)，1.83(s，3H)。
实施例31：(S)-N-3-(3-氟-4-间乙酰氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(31)
操作步骤类似于化合物30的合成，得白色固体标题化合物24.0mg，收率42.0％。熔点＞230℃。1H-NMR(DMSO)：δ10.37(s，1H)，8.29(brs，1H)，8.25(t，1H)，7.90(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.59(m，3H)，7.45(dd，1H)，4.76(m，1H)，4.19(t，1H)，4.05(q，1H)，3.79(q，1H)，3.42(m，2H)，2.07(s，3H)，1.83(s，3H)。
实施例32：(S)-N-3-(3-氟-4-邻乙酰氧基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(32)
化合物(S)-N-3-(3-氟-4-氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(59.0mg，0.221mmol)溶于干燥四氢呋喃中(8.0mL)，冰水冷却及搅拌下，滴加2-乙酰氧苯甲酰氯(0.70mL)及3滴三乙胺，反应过夜。乙酸乙酯稀释反应混合物，依次用1N盐酸，水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得白色固体标题化合物23.0mg，收率24.0％。熔点：220-222℃。1H-NMR(DMSO)：δ10.03(s，1H)，7.70(d，1H)，7.60(m，3H)，7.38(t，1H)，7.25(m，2H)，4.73(m，1H)，4.10(t，1H)，3.73(m，1H)，3.40(m，2H)，2.20(s，3H)，1.82(s，3H)。
实施例33：(S)-N-3-[3-氟-4-[3-(2-氟-6-氯苯基)-5-甲基-4-异噁唑酰胺基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(33)
化合物(S)-N-3-(3-氟-4-氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(53.0mg 0.20mmol)溶于吡啶(8.0mL)，冰水冷却及搅拌下，滴加5-甲基-4-(2-氟-6-氯苯基)4-异噁唑甲酰氯(453.4mg，1.665mmol)。二小时后，TLC检测原料点基本消失，用乙酸乙酯稀释反应混合物，依次用1N盐酸，水，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得白色固体标题化合物97.0mg，收率97.0％。熔点：181-184℃。1H-NMR(DMSO)：δ8.23(t，1H)，7.50-7.7.60(m，3H)，7.48(d，1H)，7.38(m，1H)，7.25(d，1H)，4.70(m，1H)，4.08(t，1H)，3.70(q，1H)，2.72(s，3H)，1.83(s，3H)。
Claims (8)
1.如下式(I)所示噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐：
式中R表示
其中
R1＝可被取代的烷基磺酰基，可被取代的芳基磺酰基，可被取代的芳香杂环磺酰基，氨基酸甲酰基，可被取代的芳基甲酰基，可被取代的芳基氨基甲酰基，可被取代的芳基氨基硫代甲酰基；其中，“烷基”表示碳原子数为1-4个的烷基，“芳基”表示6-14个碳原子的芳基，“芳香杂环基”表示含有1-4个选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的五元或六元杂芳基，“可被取代的烷基”、“可被取代的芳基”和“可被取代的芳香杂环基”分别表示上述“烷基”、“芳基”和“芳香杂环基”可任选地被选自卤原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH，-NH2，-NO2，-NHAc的基团取代。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：(1)(S)-N-3-[3-氟-4-(4-甲磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(2)(S)-N-3-[3-氟-4-(4-苯磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(3)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-甲基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(4)(S)-N-3-[3-氟-4-(4-甲氧基苯磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(5)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-溴苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(6)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-硝基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(7)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-硝基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(8)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-硝基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(9)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-噻吩磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(10)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(11)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(12)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(13)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(14)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-乙酰氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(15)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-乙酰氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(16)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-[3-(2-氟-6-氯苯基)-5-甲基-4-异噁唑甲酰基]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(17)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-羟基苯甲酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(18)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(L-苯丙氨酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(19)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(苯基氨基羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
(20)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(苯基氨基硫代羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺。
3.如权利要求2所述的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，
所述方法的特征在于包括如下步骤：
(1)(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺与磺酰化剂在非极性溶剂中于-10～80℃反应0.1-48小时，得到如权利要求2所述的化合物(1)-(9)；
(2)如权利要求2所述的化合物(6)-(8)于极性溶剂中在金属催化剂存在下进行催化氢化得到如权利要求2所述的化合物(10)-(12)；
(3)如权利要求2所述的化合物(10)-(12)在非极性溶剂中于-10～80℃进行乙酰化反应0.1-12小时，得到如权利要求2所述的化合物(13)-(15)；
(4)芳基甲酸酰氯和(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺在非极性溶剂中于-10～80℃反应0.1-48小时得到如权利要求2所述的化合物(16)，(17)，(18)；或芳基甲酸或氨基酸与N-羟基琥珀酰亚胺或一羟基苯并三唑或二环己基碳化二亚胺反应，然后再和(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺在非极性溶剂中于-10～80℃反应0.1-48小时得到如权利要求2所述的化合物(16)，(17)，(18)；
(5)根据需要，制备成相应的盐。
4.如权利要求3所述的方法，其中步骤(1)中所述的磺酰化剂选自可被烷基或芳基取代的磺酰氯、可被烷基或芳基取代的磺酰溴、可被烷基或芳基取代的磺酸酐；其中烷基表示碳原子数为1-4个的烷基，芳基表示6-14个碳原子的芳基；非极性溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃。
5.如权利要求4所述的方法，其中步骤(1)中所述磺酰化剂为烷基或芳基磺酰氯，其中烷基表示碳原子数为1-4个的烷基，芳基表示6-14个碳原子的芳基；非极性溶剂为苯，反应于0～20℃进行8-24小时。
6.如权利要求3所述的方法，其中步骤(2)中所述的极性溶剂选自甲醇、乙醇和乙酸，金属催化剂为钯/碳或其它含钯或镍的催化剂。
7.如权利要求6所述的方法，所述极性溶剂为甲醇，金属催化剂为5％或10％的钯/碳，催化氢化在常温常压下进行。
8.如权利要求1所示的式(I)噁唑烷酮类化合物或其盐在制备治疗感染性疾病的药物上的应用，其中感染性疾病为多药耐药菌引起的感染。
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