CN1860116A - 作为pdf抑制剂的二环化合物和组合物 - Google Patents

作为pdf抑制剂的二环化合物和组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1860116A
CN1860116A CNA2004800284510A CN200480028451A CN1860116A CN 1860116 A CN1860116 A CN 1860116A CN A2004800284510 A CNA2004800284510 A CN A2004800284510A CN 200480028451 A CN200480028451 A CN 200480028451A CN 1860116 A CN1860116 A CN 1860116A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
methyl
hydrogen
alkyl
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2004800284510A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100471856C (zh
Inventor
V·莫尔泰尼
贺晓晖
贺耘
A·克罗伊施
J·纳巴卡
杨鲲泳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
IRM LLC
Original Assignee
IRM LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by IRM LLC filed Critical IRM LLC
Publication of CN1860116A publication Critical patent/CN1860116A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100471856C publication Critical patent/CN100471856C/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及新颖的二环化合物、这些化合物在各种医药应用中的用途，包括治疗顺从于肽基去甲酰酶抑制剂治疗的病症，例如治疗细菌感染，还涉及包含这些化合物的药物组合物。

Description

作为PDF抑制剂的二环化合物和组合物
相关申请的交叉参考
本申请要求2003年7月31日提交的美国临时专利申请No.60/491,765的优先权。该申请的全部内容完整地和出于全部目的结合在此作为参考。
                      发明背景
发明领域
本发明涉及新颖的二环化合物、这些化合物在各种医药应用中的用途，包括治疗对肽基去甲酰酶抑制剂治疗有响应(amenable to)的病症，例如治疗细菌感染，还涉及包含这些化合物的药物组合物。
背景
治疗宿主生物的微生物感染需要有效的手段杀死微生物，同时尽可能少地伤害宿主。因此，靶向于致病性微生物所独特的特征的药剂是治疗所需要的。青霉素是极为熟知的这样一种药剂的实例。青霉素通过抑制细菌细胞壁的生物合成来发挥作用。由于哺乳动物细胞存活不需要细胞壁，对被细菌感染的人给予青霉素可以杀死细菌而不杀死人类细胞。不过，抗生素和抗微生物剂的使用也已导致对这些药物的耐受性增加。随着细菌对更老、更普遍使用的抗微生物剂变得耐受，必须开发新的抗微生物剂，以便为为患有微生物感染的人类和非人类动物提供有效的治疗。
肽去甲酰酶是一种金属肽酶，见于原核生物，例如细菌。原核生物中的蛋白质合成开始于N-甲酰甲硫氨酸(fMet)。蛋白质合成开始后，甲酰基被肽去甲酰酶(PDF)除去；这种活性是蛋白质的成熟所必需的。已经显示PDF为细菌生长所需要(Chang等，J.Bacteriol.，Vol.171，4071-4072页(1989)；Meinnel等，J.Bacteriol.，Vol.176，No.23，7387-7390页(1994)；Mazel等，EMBO J.，Vol.13，No.4，914-23页(1994))。由于真核生物中的蛋白质合成不依赖于fMet启动，因此抑制PDF的药剂是开发新的抗微生物和抗细菌药的诱人候选。原核生物、包括致病性原核生物描述在Balows A、Truper HG、Dworkin M、Harder W和Schleifer K-H(eds.)，“TheProkaryotes”，第二版，纽约：Springer-Verlag Q.(1992)和Holt JG(总编辑)，“Bergey & Apos，S.，Manual of Systematic Bacteriology”，Vols.1-4，Baltimore：Williams & Wilkins(1982，1986，1989)中。
PDF是金属蛋白酶总家族的成员。尽管PDF共享很多表征金属蛋白酶的特征，不过PDF不同于该总家族中其他成员之处在于它的二级/三级结构和配位在活性位点的金属离子。金属蛋白酶对正常代谢的许多方面是关键性的。已知作为基质金属蛋白酶(MMP)的一类参与组织再造，例如细胞外基质的降解。这些酶据信在正常或有益的生物学事件中扮演角色，例如妊娠期间黄体的生成(参见Liu等，Endocrinology，Vol.140，No.11，5330-5338页(1999))、伤口愈合(Yamagiwa等，Bone，Vol.25，No.2，197-203页(1999))和健康儿童的骨生长(Bord等，Bone，Vol.23，No.1，7-12页(1998))。牵涉金属蛋白酶的病症已经在若干疾病中有牵连，例如癌症、关节炎和自体免疫疾病。鉴于MMP在正常生理学过程中的重要性，开发抑制PDF——仅存在于原核生物中的金属蛋白酶、同时避免显著MMP抑制的药物将是可取的。作为替代选择，如果抑制PDF的治疗益处比来自MMP抑制的副作用风险更重要，可以使用也抑制MMP的PDF抑制剂。
尽管已经开发了多种化合物作为MMP和其他金属蛋白酶的候选抑制剂，不过对PDF抑制剂的研究远未广泛深入。鉴于确定新抗生素以治疗耐受于现有抗生素的细菌的重要性，需要开发新颖的PDF抑制剂供抗细菌和抗微生物剂评价和使用。本发明满足了这种需求。
                    发明概述
本申请涉及式I化合物：
Figure A20048002845100081
其中：
n是1、2或3；
Z选自-CH2-、-CH2CH2-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NR4-；其中R4选自氢、羟基、卤代基和C1-4烷基；
R1选自氢、C1-6烷基、-XC(O)NR5OR6、-XNR5COR6和-XC(O)NR5R6；其中X选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基；其中X可以可选地被卤代基、羟基和氰基取代；R5选自氢、羟基和C1-4烷基；R6选自氢和C1-4烷基；
R2选自氢、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、卤代基-取代的-C1-12烷基、-XOR5、-XOR7、-XC(O)OR5、-XOC(O)R5、-XC(O)NR5R6、-XC(O)NR5R7、-XC(O)NR5OR6、-XR7、-XCHR7R7、-XC(O)R6、-XOXOR6、-XOXOR7、-XC(O)R7、-XC≡N、-XC(O)XR7、-XOXR7、-XC(O)NR5XR7和-XC(O)NR5XNR5R6；其中X、R5和R6如上所述，R7选自C3-10环烷基、C5-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-8杂芳基；其中R7的任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以可选地被一个至三个选自卤代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、卤代基-取代的-C1-4烷基和-XC(O)OR5的基团取代；其中X和R5如上所述；其条件是R1和R2不能都是氢；其条件是当R1是-CH2C(O)NHOH时，R2不是氢；其条件是R1和R2都不是氢；
R3选自氢、卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代基-取代的-C1-6烷基和卤代基-取代的-C1-6烷氧基；及其N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、个别异构体和异构体混合物；和这类化合物的药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)。
本发明的第二方面是药物组合物，它含有式I化合物或者其N-氧化物衍生物、个别异构体或异构体混合物或者其药学上可接受的盐与一种或以上适合赋形剂的混合物。
本发明的第三方面是治疗动物疾病的方法，其中抑制PDF活性能够预防、抑制或改善该疾病的病理和/或症状，该方法包括对该动物施用治疗有效量的式I化合物或者其N-氧化物衍生物、个别异构体或异构体混合物、或者其药学上可接受的盐。
本发明的第四方面是式I化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中PDF活性对该疾病的病理和/或症状起作用。
本发明的第五方面是制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、被保护的衍生物、个别异构体和异构体混合物、和其药学上可接受的盐的方法。
                    优选实施方式描述
本发明提供可用于治疗和/或预防由PDF活性介导的疾病或病症。还提供治疗这类疾病或病症的方法。
定义
本说明书中，除非另有定义：
“烷基”作为一个基团和其他基团如卤代基-取代的-烷基、烷氧基、酰基、烷硫基、烷基磺酰基和烷基亚磺酰基的结构要素，可以是直链或支链的。“链烯基”作为一个基团和其他基团的结构要素，含有一条或以上碳-碳双键，并且可以是直链或支链的。任意双键可以是顺式-或反式-构型。优选的链烯基是乙烯基。“炔基”作为一个基团和其他基团和化合物的结构要素，含有至少一条C≡C叁键，也可以含有一条或以上C＝C双键，并且只要有可能，可以是直链或支链的。优选的炔基是炔丙基。任意环烷基单独或者作为其他基团的结构要素，可以含有3至8个碳原子，优选3至6个碳原子。“亚烷基”和“亚烯基”是分别从“烷基”和“链烯基”衍生的二价基团。
“芳基”表示含有6至10个环碳原子的单环或稠合二环芳族环系。例如C6-12芳基可以是苯基、联苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”表示从芳基衍生的二价基团。例如，本申请所用的亚芳基可以是亚苯基、亚联苯基或亚萘基，优选亚苯基，更优选1，4-亚苯基。
“二环芳基”表示含有所示环碳原子数的二环环系，其中这些环是通过单键连接或者稠合，并且至少一个构成该环系的环是芳族的。例如，二环芳基包括萘基、联苯基等。“三环芳基”表示含有所示环碳原子数的三环环系，其中这些环是稠合的，并且至少一个构成该环系的环是芳族的。例如，三环芳基包括蒽基等。“亚二环芳基”是从二环芳基衍生的二价基团。“杂三环芳基”表示如本申请所定义的三环芳基，其条件是一个或以上碳原子被选自-N＝、-NR-、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-(其中-NR-的R是氢或C1-4烷基)的杂原子部分所代替。“亚杂三环芳基”是从杂三环芳基衍生的二价基团，例如包括5，7-二氢-亚唑并[4，5-f]异吲哚-6-基。“杂二环芳基”表示如本申请所定义的二环芳基，其条件是一个或以上碳原子被选自-N＝、-NR-、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-(其中-NR-的R是氢或C1-4烷基)的杂原子部分所代替。例如，用于描述式I中Y的C8-10亚杂二环芳基包括苯并唑-2-基、苯并噻唑-2-基等。
“卤代基”或“卤素”表示F、Cl、Br或I，优选F或Cl。卤代基-取代的烷基和化合物可以是部分卤化的或全卤化的，由此在多卤化的情况下，卤素取代基可以相同或不同。优选的全卤化烷基例如是三氟甲基。
“杂芳基”表示如本申请所定义的芳基，其条件是一个或以上所示环碳原子被选自N、O或S的杂原子部分所代替，并且每个环由5至6个环原子构成，另有规定除外。例如，本申请所用的杂芳基包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、异唑基、苯并唑基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，优选噻吩基、呋喃基或吡啶基。“亚杂芳基”表示如本申请所定义的杂芳基，其条件是环系包含二价基团。
“保护基团”表示表现下列特征的化学基团：1)选择性地与所需官能度反应，以良好收率得到被保护的底物，其对需要保护作用的预计反应而言是稳定的；2)可选择性地从被保护的底物上除去，得到所需官能度；和3)可被与现有或在这类预计反应中生成的一个或多个其他官能基相容的试剂以良好收率除去。适合的保护基团的实例可以参见Greene等，“有机合成中的保护基”，第二版，John Wiley & Sons，Inc.，纽约(1991)。优选的氨基保护基团包括但不限于苄氧羰基(CBz)、叔丁氧羰基(Boc)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)或者适合的光不稳定性保护基团，例如6-硝基藜芦氧基羰基(Nvoc)、硝基胡椒基、芘基甲氧羰基、硝基苄基、二甲基二甲氧基苄基、5-溴-7-硝基二氢吲哚基等。优选的羟基保护基团包括Fmoc、TBDMS、光不稳定性保护基团(例如硝基藜芦氧基甲基醚(Nvom))、Mom(甲氧基甲基醚)和Mem(甲氧基乙氧基甲基醚)。特别优选的保护基团包括NPEOC(4-硝基苯乙氧羰基)和NPEOM(4-硝基苯乙氧基甲氧羰基)。
发明的详细说明
本发明提供可用于治疗或预防由PDF活性介导的疾病或病症的化合物。在一种实施方式中，就式I化合物而言：n是1或2；Z选自-CH2-、-CH2CH2-和-S-；R1选自氢、-XC(O)NR5OR6和-XNR5COR6；其中X选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基；其中X可以可选地被羟基取代；R5选自氢、羟基和C1-4烷基；R6选自氢和C1-4烷基；R2选自氢、C1-12烷基、C2-12链烯基、卤代基-取代的-C1-12烷基、-XOR5、-XOR7、-XC(O)OR5、-XOC(O)R5、-XC(O)NR5R6、-XC(O)NR5R7、-XC(O)NR5OR6、-XR7、-XCHR7R7、-XC(O)R6、-XOXOR6、-XOXOR7、-XOXR7、-XC(O)R7、-XC≡N、-XC(O)NR5XR7和-XC(O)NR5XNR5R6；其中X、R5和R6如上所述，R7选自C3-10环烷基、C5-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-8杂芳基；其中R7的任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以可选地被一个至三个选自卤代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和-XC(O)OR5的基团取代；其中X和R5如上所述；R3选自氢和卤代基。
在另一种实施方式中，R1选自氢、-XC(O)NR5OR6和-XNR5COR6；其中X选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基；其中X可以可选地被羟基取代；R5选自氢、羟基和C1-4烷基；R6选自氢和C1-4烷基；R2选自氢、C1-12烷基、C2-12链烯基、卤代基-取代的-C1-12烷基、-XOR5、-XOR7、-XC(O)OR5、-XOC(O)R5、-XC(O)NR5R6、-XC(O)NR5R7、-XC(O)NR5OR6、-XR7、-XCHR7R7、-XC(O)R6、-XOXOR6、-XOXOR7、-XOXR7、-XC(O)R7、-XC≡N、-XC(O)NR5XR7和-XC(O)NR5XNR5R6；其中X、R5和R6如上所述，R7选自C3-10环烷基、C5-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-8杂芳基；其中R7的任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以可选地被一个至三个选自卤代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和-XC(O)OR5的基团取代；其中X和R5如上所述；R3选自氢和卤代基。
在另一种实施方式中，Z是-S-。
在进一步的实施方式中，R1选自氢、甲氧基-氨甲酰基-甲基、羟基-氨甲酰基-甲基、羟基-氨甲酰基-羟基-甲基、(甲酰基-羟基-氨基)-甲基和(乙酰基-羟基-氨基)-甲基。
在进一步的实施方式中，R2选自氢、氨甲酰基-甲基、氰基-甲基、甲基、环丙基-甲基、苄基、羟基-氨甲酰基-甲基、2-甲氧基-乙基、3，3，3-三氟-丙基、3-甲基-丁基、4-甲基-戊基、戊基、环丁基-甲基、1-甲基-2-氧代-2-苯基-乙基、环己基-甲基、环己基-乙基、3，3-二甲基-2-氧代-丁基、丁-3-烯基、吡啶-2-基-氨甲酰基-甲基、(3，4-二氟-苯基氨甲酰基)-甲基、(2，6-二乙基-苯基氨甲酰基)-甲基、[1-(4-氟-苯基)-乙基-氨甲酰基]-甲基、2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基、(2，5-二氟-苄基氨甲酰）-甲基、丙基-氨甲酰基-甲基、(2-二甲氨基-乙基氨甲酰基)-甲基、丁基、苯乙基、甲酰基-羟基-氨基、1-氨甲酰基-乙基、2-[1，3]二氧戊环-2-基-乙基、四氢-吡喃-2-基-甲基、2-氟-苄基、4-氟-苄基、2，4-二氟-苄基、2-氰基-苄基、3-氰基-苄基、4-氰基-苄基、3-甲氧基-苄基、2-(4-氰基-苯基)-2-氧代-乙基、羧基-甲基、2-(4-羧基-甲基-酯-苯基)-2-氧代-乙基、吡啶-3-基-氨甲酰基-甲基、3，7-二甲基-辛基、2-氧代-丁基、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基、3，3-二苯基-丙基、乙基、2-乙基-丁基、3-氟-丙基、3-苄氧基-丙基、4-苯氧基-丁基、2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基、2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基、4-羧基-苄基、2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基、壬基、3-甲氧基-羰基-丙基、4-氰基-丁基、3-甲基-丁-2-烯基、苯基-丙基、乙氧基-乙基、4-甲基-戊-3-烯基、苯氧基-乙基、4-甲氧羰基-丁基、4-乙酰氧基-丁基、4-丙酰氧基-丁基和己基。
优选的本发明化合物如下表1所示。
本发明提供了羟基或胺基以被保护形式存在的化合物形式；它们充当前体药物。前体药物是在施用后通过一种或以上化学或生物化学转化作用转化为活性药物形式的化合物。体外是有力的PDF酶抑制剂、但是穿透细胞壁较差的化合物的抗细菌效力，可通过使用其在穿过细胞壁后转化为母体分子的前体药物形式获得提高。容易在生理条件下转化为所要求保护的化合物的本发明化合物形式是所要求保护的化合物的前体药物，也属于本发明的范围。前体药物的实例包括其中羟基被酰化生成相对不稳定的酯如乙酸酯的形式，以及其中胺基被甘氨酸或L-氨基酸如丝氨酸的羧酸基团酰化、生成对普通代谢酶的水解作用特别敏感的酰胺键的形式。
式I化合物可以存在游离形式或盐形式，例如与无机或有机酸的加成盐。若存在羟基，这些基团也可以是盐形式，例如铵盐或金属盐，例如锂、钠、钾、钙、锌或镁盐，或者它们的混合物。式I化合物及其盐的水合物或溶剂合物形式也是本发明的一部分。
若式I化合物在分子中具有不对称中心，则得到各种旋光异构体。本发明也涵盖对映体、外消旋物、非对映异构体和它们的混合物。而且，若式I化合物包括几何异构体，则本发明涵盖顺式-化合物、反式-化合物和它们的混合物。相似的考虑适用于上述具备不对称碳原子或不饱和键的原料。制备抗细菌化合物的方法
本发明也包括制备本发明抗细菌化合物的方法。在所述反应中，若在最终产物中需要，可能有必要保护反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代基或羧基，以避免它们不可取地参与反应。可以按照标准实践使用常规保护基团，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机化学中的保护基”，John Wiley和Sons，1991。
式I化合物可以按照下列反应流程1加以制备：
反应流程1
其中n、Z、R1、R2和R3是如上对式I所定义。Y是卤素等。反应可以在适合的碱(例如NaH、LDA等)存在下、在适合的溶剂(例如DMF、THF、DMSO等)中、在约25℃的温度下进行，可历时长达12小时完成。
制备本发明化合物的其他方法：
使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应，可以将本发明化合物制成药学上可接受的酸加成盐。作为替代选择，使化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机或有机碱反应，可以制备本发明化合物的药学上可接受的碱加成盐。作为替代选择，使用原料或中间体的盐可以制备本发明化合物的盐形式。
本发明化合物的游离酸或游离碱形式分别可以从对应的碱加成盐或酸加成盐形式制备。例如，用适合的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理，可以将本发明化合物的酸加成盐形式转化为对应的游离碱。用适合的酸(例如盐酸等)处理，可以将本发明化合物的碱加成盐形式转化为对应的游离酸。
在适合的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、含水二烷等)中、在0至80℃下，用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理，可以从本发明化合物的N-氧化物制备本发明化合物的未氧化形式。
借助本领域普通技术人员已知的方法可以制备本发明化合物的前体药物衍生物(例如关于进一步的细节，参见Saulnier等，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，Vol.4，1985)。例如，使非衍生化的本发明化合物与适合的氨基甲酰化剂(例如1，1-acyloxyalkylcarbanochloridate、碳酸对-硝基苯基酯等)反应，可以制备适当的前体药物。
借助本领域普通技术人员已知的手段可以制备本发明化合物的被保护衍生物。可用于创建保护基团及其除去的技术的详细说明可以参见T W.Greene，“有机化学中的保护基”，第三版，John Wiley和Sons，Inc.，1999。
本发明化合物在本发明方法期间可以适宜地被制成或者生成溶剂合物(例如水合物)。从水/有机溶剂混合物中重结晶，使用有机溶剂例如二烯、四氢呋喃或甲醇，可以适宜地制备本发明化合物的水合物。
使化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分剂反应，生成一对非对映异构化合物，分离非对映体，回收光学纯的对映体，可以将本发明化合物制成它们个别立体异构体。尽管可以使用本发明化合物的共价非对映体衍生物进行对映体拆分，不过优选可离解的配合物(例如结晶性非对映体盐)。非对映体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，利用这些相异点可以容易地分离。借助色谱法，或者优选借助基于溶解度差异的分离/拆分技术，可以分离非对映体。然后借助任意不会导致外消旋化的实用手段，回收光学纯的对映体以及拆分剂。适用于从外消旋混合物中拆分化合物立体异构体的技术的更详细说明可以参见Jean Jacques、AndreCollet、Samuel H.Wilen，“对映体、外消旋物和拆分”，John Wiley和Sons，Inc.，1981。
总体而言，式I化合物可以借助这样一种方法制备，它涉及：
(a)反应流程1；或者
(b)可选地转化本发明化合物为药学上可接受的盐；
(c)可选地转化本发明化合物的盐形式为非盐形式；
(d)可选地转化本发明化合物的未氧化形式为药学上可接受的N-氧化物；
(e)可选地转化本发明化合物的N-氧化物形式为其未氧化形式；
(f)可选地从异构体混合物中拆分本发明化合物的单独异构体；
(g)可选地转化非衍生化的本发明化合物为药学上可接受的前体药物衍生物；和
(h)可选地转化本发明化合物的前体药物衍生物为其非衍生化形式。
在没有确切描述原料制备的情况下，这些化合物是已知的或者可以类似于本领域已知方法或如下文实施例所述加以制备。
本领域技术人员将领会到，上述转化仅仅是本发明化合物制备方法的代表，可以相似地采用其他熟知的方法。
实施例
下列实施例提供制备代表性化合物的详细说明，仅供阐述，但不限制本发明。
                      实施例1
2-(2-羟基氨甲酰基甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-丙酰胺
Figure A20048002845100161
向(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基)-乙酸乙基酯(0.59mmol)的1mL无水DMF溶液加入NaH(矿物油中含60％)(0.77mmol)，将混合物在室温下搅拌20分钟。然后加入2-溴丙酰胺，将反应在室温下搅拌12小时。蒸发溶剂，[4-(1-氨甲酰基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基]-乙酸乙基酯粗品无需进一步纯化即可用于下一步。
将前步所得[4-(1-氨甲酰基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基]-乙酸乙基酯溶于500μL MeOH和500μL DMF，用400μL LiOH(3M)处理。将反应在室温下搅拌12小时，然后蒸发溶剂。将所得混合物用EtOAc稀释，用HCl(1M)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。[4-(1-氨甲酰基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基]-乙酸粗品无需进一步纯化即可用于下一步。
将[4-(1-氨甲酰基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基]-乙酸粗品溶于1mL无水THF，在0℃下加入EtCOCl(0.71mmol)，继之以N-甲基吗啉(0.76mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。加入新鲜制备的NH2OH(1M MeOH溶液)(0.88mmol)，将反应在室温下搅拌15分钟。蒸发溶剂后，经过制备型LC/MS(无TFA存在)、使用1至99％ACN作为梯度，得到最终的2-(2-羟基氨甲酰基甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-丙酰胺。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.28(m，1H)，7.18(m，1H)，7.04(m，1H)，6.96(m，1H)，5.26(m，1H)，3.73(m，1H)，2.5(m，1H)，2.19(m，1H)，1.26(m，3H).MS：(ES+)：332.2[M+23].
                       实施例2
2-(2-羟基氨甲酰基甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺
向0℃和氮下的含LDA(2M)的THF(3.26mmol)在2mL无水THF中的溶液滴加(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基)-乙酸乙基酯(1.62mmol)的4mL无水THF溶液。将反应混合物的温度保持在室温下2小时，然后降至-78℃。加入2-溴乙酸(1.64mmol)的2mL无水THF溶液，将反应的温度缓慢升至室温。加入HCl(1M)，达到pH＝1。加入乙醚，分离各相。将有机相经Na2SO4干燥，过滤干燥剂，蒸发溶剂。粗产物经过自动柱色谱纯化(己烷/EtOAc)，得到产物2-(3，4-二氢-4-(羧甲基)-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-2-基)乙酸乙基酯。收率50％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.07(bs，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，4.69(dd，2H)，4.18(dd，2H)，3.99(t，J＝6.4Hz，1H)，3.04(dd，J1＝6.4Hz，J2＝16.8Hz，1H)，2.58(dd，1H)，1.26(m，3H).
向2-(3，4-二氢-4-(羧甲基)-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-2-基)乙酸酯(0.35mmol)的1mL无水DMF溶液加入2-氨基吡啶(0.42mmol)、DIEA(0.42mmol)和HATU(0.42mmol)。然后将反应混合物搅拌4小时。蒸发溶剂后，经过自动柱色谱处理(己烷/EtOAc)，得到2-(2-乙酯基甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺。收率40％。
将前步所得2-(2-乙酯基甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺溶于1mL MeOH，用430μL LiOH(3M)处理。将反应在室温下搅拌12小时，然后蒸发溶剂。将所得混合物用EtOAc稀释，用HCl(1M)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。
将2-(2-羧甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺粗品溶于0.5mL无水乙醚，在0℃下加入EtCOCl(0.043mmol)，继之以N-甲基吗啉(0.044mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。加入新鲜制备的NH2OH(1M MeOH溶液)(0.054mmol)，将反应在室温下搅拌15分钟。经过制备型LC/MS(无TFA存在)、使用1至99％ACN作为梯度，得到最终的2-(2-羟基氨甲酰基甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.23(d，1H，J＝8.0Hz)，7.90(t，1H，J＝8.0Hz)，7.80(d，1H，J＝8.0Hz)，7.32(d，1H，J＝9.0Hz)，7.20(m，2H)，7.05(d，1H，J＝9.0Hz)，7.01(t，1H，J＝8.0Hz)，4.77(s，2H)，3.91dd，1H，J＝6.6Hz，J＝8.8Hz)，2.65(dd，1H，J＝6.6Hz， J＝14.4Hz)，2.28(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝14.4Hz).MS：(ES+)：373.20[M+1].
                              实施例3
2-(8-溴-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基)-N-羟基-乙酰胺
Figure A20048002845100181
将2-氯-1，3-二硝基-苯(10mmol)的30mL DMF溶液冷却至0℃。一次性加入2-巯基-琥珀酸双-(3-甲基-丁基)酯(11mmol)。加入后，向混合物滴加Et3N(12mmol)，同时保持温度在0℃。在0℃下搅拌2小时后，将混合物倒入水(300mL)中，用EtOAc萃取(3×50mL)。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。滤出干燥剂后，浓缩滤液，经过快速柱色谱纯化(硅胶，0-25％EtOAc/己烷)，得到所需产物2-(2，6-二硝基-苯硫基)-琥珀酸双-(3-甲基-丁基)酯，为深红色油。收率59％。MS：(ES+)：457[M+1].
向2-(2，6-二硝基-苯硫基)-琥珀酸双-(3-甲基-丁基)酯(4.35mmol)的40mL EtOH溶液加入铁粉(108.7mmol)，继之以加入8mL水和4mL HCl(1M)。将混合物加热至90℃，搅拌3小时。滤出铁后，将混合物冷却至室温，浓缩。残余物经过快速柱色谱纯化(硅胶，0-30％EtOAc/己烷)，得到所需产物(8-氨基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基)-乙酸3-甲基-丁基酯，为灰白色固体。收率80％。MS：(ES+)：309[M+1]。
在0℃下，向(8-氨基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基)-乙酸3-甲基-丁基酯(0.49mmol)的3mL乙腈溶液加入亚硝酸叔丁酯(0.73mmol)，继之以加入CuBr2(0.59mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟后，倒入10mLHCl(1M)溶液中，用EtOAc萃取(20mL)。收集有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。滤出干燥剂后，浓缩滤液，经过快速柱色谱纯化(硅胶，0-15％EtOAc/己烷)，得到所需产物(8-溴-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基)-乙酸3-甲基-丁基酯，为白色固体。收率24％。MS：(ES+)：372[M+1]。
向前一反应所得(8-溴-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基)-乙酸3-甲基-丁基酯(0.12mmol)的2mL EtOH溶液加入NaOH(1N)(0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时后，加入0.3mL HCl(1M)。混合物然后用EtOAc萃取(3×5mL)。合并有机层，浓缩，重新溶于2mL无水Et2O。遵照与实施例1所述相似的工艺，将8-溴-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基)-乙酸转化为标题化合物2-(8-溴-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基)-N-羟基-乙酰胺，并经制备型薄层色谱纯化。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.18(d，1H，J＝8.0Hz)，6.70(t，1H，J＝8.0Hz)，6.85(d，1H，J＝8.0Hz)，3.88(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝5.6Hz)，2.66(dd，1H，J＝5.6Hz，J＝14.9Hz)，2.25(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝14.9Hz).MS：(ES+)：317.10[M+1].
                    实施例4
2，N-二羟基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基)-乙酰胺
向-78℃的4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(6.06mmol)的30mL无水THF溶液滴加新鲜制备的LDA(13.9mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟后，升温至0℃达30分钟，再次冷却至-78℃。然后利用两头针(double-endedneedle)将所得混合物转移至保持在-78℃下的乙醛酸乙酯(18.3mmol，50％甲苯溶液)的10mL无水THF溶液。加入后，使混合物缓慢升温至0℃，搅拌3小时。加入2mL EtOH与水的混合物(1∶1)猝灭反应，将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(50mL)中。用EtOAc萃取(3×40mL)后，合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。滤出干燥剂后，浓缩溶液，经过快速柱色谱纯化(硅胶，0-2％EtOH/CH2Cl2)，得到所需产物羟基-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基)-乙酸乙基酯，为白色固体。收率32％。MS：(ES+)：268[M+1]。
向羟基-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基)-乙酸乙基酯(1.12mmol)的5mL EtOH溶液加入NaOH(1N)(2.24mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。向混合物加入水(20mL)，继之以萃取(EtOAc，3×10mL)。然后将水层用HCI(1N)(2.5mL)处理，用EtOAc萃取(3×30mL)。合并萃取液，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。滤出干燥剂后，浓缩溶液，得到粗产物羟基-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基)-乙酸，为灰白色固体。收率76％。MS：(ES+)：240[M+1]。
将羟基-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基)-乙酸(0.13mmol)与p-TSA(1mg)在1.5mL 2，2-二甲氧基丙烷中的混合物在室温下搅拌16小时。在真空下除去溶剂，将残余物用饱和NaHCO3水溶液(2mL)处理。所得混合物用EtOAc萃取(3×5mL)。合并有机层，浓缩，得到2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮粗品，无需进一步纯化即可直接用于下一步。收率31％。
将2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮粗品(0.036mmol)溶于0.5mL THF，向混合物加入0.5mL NH2OH(1N MeOH溶液)。加入后，将混合物在60℃下搅拌3小时。然后在真空下除去溶剂，残余物经过制备型薄层色谱纯化(硅胶，10％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物2，N-二羟基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基)-乙酰胺。收率70％。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.30(dd，1H，J＝1.29Hz，J＝8.0Hz)，7.18，(dt，1H，J＝1.3Hz，J＝8.0Hz)，7.01(dt，1H，J＝1.3Hz，J＝8.0Hz)，6.95(dd，1H，J＝1.3Hz，J＝8.0Hz)，4.74(d，1H，J＝3.80)，3.97(d，1H，J＝3.8).MS：(ES+)：255.1[M+1].
                            实施例5
N-羟基-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基甲基)-甲酰胺
将4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(165mmol)溶于60mL CH2Cl2，然后历经30分钟缓慢加入硫酰氯(135mmol)。将混合物搅拌12小时，然后蒸发溶剂。2-氯-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮粗品无需进一步纯化即可用于下一步。
将2-氯-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(60.5mmol)溶于亚磷酸三乙酯(269mmol)，将混合物加热至100℃。颜色从淡黄色逐渐变为橙色。2小时后，在真空下除去过量亚磷酸三乙酯，产物(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基)-膦酸二乙基酯经过柱色谱纯化(己烷/EtOAc)。收率40％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25(m，1H)，7.09(m，1H)，6.94(m，1H)，6.82(m，1H)，4.08(m，2H)，3.96(m，1H)，3.79(m，2H)，1.20(t，3H)，0.95(t，3H).MS：(ES+)：302.2[M+1].
将(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基)-膦酸二乙基酯(12.2mmol)溶于40mL无水MeOH，向橙色溶液加入甲醛(37％)的水溶液(12.2mmol)。加入NaOMe(2N MeOH溶液)(12.2mmol)，将反应冷却至0℃。过滤所沉淀的固体，得到2-亚甲基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮。收率72％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.03(s，1H)，7.06(m，2H)，6.94(m，1H)，6.81(m，1H)，6.80(s，1H)，5.62(s，1H).MS：(ES+)：178.2[M+1].
向2-亚甲基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(5.14mmol)的10mL无水DMF溶液加入Et3N(25.7mmol)，继之以盐酸O-苄基羟胺(25.7mmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时，然后蒸发溶剂。粗产物经过柱色谱纯化(己烷/EtOAc)，得到2-(苄氧基氨基-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮。收率58％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(s，1H)，7.13(m，9H)，6.1(bs，1H)，4.64(s，2H)，3.86(m，1H)，3.3(m，1H)，2.9(m，1H).MS：(ES+)：301.2[M+1].
向0℃的2-(苄氧基氨基-甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(2.96mmol)的15mL甲酸溶液加入乙酸酐(15.1mmol)，将反应在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，用水、继之以盐水和NaHCO3洗涤。经过柱色谱纯化(己烷/EtOAc)，得到N-苄氧基-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基甲基)-甲酰胺。收率81％。MS：(ES+)：329.2[M+1]。
向N-苄氧基-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基甲基)-甲酰胺(0.17mmol)的EtOH(12mL)溶液加入Pd/C(10％)(88.5mg)，继之以环己二烯(1.8mL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，经过制备型LC/MS、使用1至99％ACN作为梯度，得到最终产物N-羟基-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基甲基)-甲酰胺。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.48(s，0.4H)，7.97(s，0.6H)，7.49(m，2H)，7.19(m，2H)，4.03(m，2H)，3.5(dd，1H).MS：(ES+)：239.1[M+1].
                          实施例6
2-{2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基}-N-丙基-乙酰胺
向如实施例5所述合成的N-苄氧基-N-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基甲基)-甲酰胺(2.4mmol)的无水DMF溶液加入NaH(矿物油中含60％)(3.36mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入溴乙酸叔丁酯，将反应在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，{2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基}-乙酸叔丁基酯粗品无需进一步纯化即可用于下一步。
将前步所得{2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2.4mmol)在12mL甲酸中处理。将反应在室温下搅拌3小时。除去溶剂，混合物经过柱色谱纯化(己烷/EtOAc)，得到{2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基}-乙酸。收率50％。MS：(ES+)：359.2[M+1]。
向{2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基}-乙酸(0.13mmol)的无水DMF溶液加入丙胺(0.13mmol)，继之以DIEA(0.13mmol)和HATU(0.13mmol)。将反应混合物搅拌过夜，得到所需产物2-{2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基}-N-丙基-乙酰胺，无需进一步纯化即可用于下一步。MS：(ES+)：428.2[M+1]。
向2-{2-[(苄氧基-甲酰基-氨基)-甲基]-3-氧代-2，3-二氢苯并[1，4]噻嗪-4-基}-N-丙基-乙酰胺(0.13mmol)的9mL EtOH溶液加入Pd/C(10％)(65.6mg)，继之以1，4-环己二烯(1.29mL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，经过制备型LC/MS、使用1至99％ACN(无TFA存在)作为梯度，得到最终的产物2-{2-[(甲酰基-羟基-氨基)-甲基]-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基}-N-丙基-乙酰胺。MS：(ES+)：338.2[M+1]。
                   实施例7
2-(7-氯-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-N-羟基-乙酰胺
将LDA(2M)(2mmol)的THF/庚烷/乙基苯溶液滴加到保持在0℃和氮下的7-氯-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(1mmol)的2mL无水THF溶液中。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-78℃，然后加入溴乙酸(0.82mmol)的2mL无水THF溶液。继续搅拌12小时，使温度升至室温。将所得混合物用EtOAc稀释，用HCl(1M)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。(7-氯-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-乙酸粗品无需进一步纯化即可用于下一步。
将前步所得(7-氯-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-乙酸溶于3mLEt2O，在0℃下加入EtCOCl(1.2mmol)，继之以N-甲基吗啉(1.3mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。加入新鲜制备的NH2OH(1M MeOH溶液)(1.5mmol)，将反应在室温下搅拌15分钟。经过制备型LC/MS(无TFA存在)、使用1至99％ACN作为梯度，得到最终的2-(7-氯-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-N-羟基-乙酰胺。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.95(s，1H)，7.5(s，1H)，7.3(d，1H)，7.05(d，1H)，4.35(s，2H)，3.6(s，2H).MS：(ES+)：295.05[M+23].
                     实施例8
2-(3，4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-2-基)-N-甲氧基乙酰胺
向(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基)-乙酸(0.21mmol)的1mLMeOH溶液加入K2CO3(0.25mmol)，继之以MeI(0.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，经过制备型LC/MS、使用10至30％ACN作为梯度，得到最终产物2-(3，4-二氢-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-2-基)-N-甲氧基乙酰胺。MS：(ES+)：270.05[M+23]。
                           实施例9
N-羟基-2-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酰胺
Figure A20048002845100252
向3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(27mmol)的250mL无水DMF溶液加入NaH(矿物油中含60％)(30mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入4-甲氧基苄基氯(30mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂。将残余物溶于100mL水，用CH2Cl2萃取三次。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到1-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮粗品，无需进一步纯化即可用于下一步。收率95％。
将前步所得1-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(7.86mmol)溶于10mL无水THF。在-78℃下滴加新鲜制备的LDA(9.43mmol)的3.5mL无水THF溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，升温至0℃达15分钟，然后再次冷却至-78℃，然后通过两头针逐滴转移至溴乙酸叔丁酯(10.2mmol)的5mL无水THF溶液中。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时，然后在另一小时内升温至0℃，然后用MeOH猝灭。除去溶剂后，残余物经过硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc)，得到[1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸叔丁基酯，为浅黄色油。收率53％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.13(m，4H)，6.96(t，1H)，6.90(d，1H)，6.83(d，2H)，5.25(d，1H)，4.95(d，1H)，3.76(s，3H)，3.13(m，1H)，3.00-2.85(m，3H)，2.41(dd，1H)，1.48(s，9H).MS：(ES+)：404.2[M+23].
将前步所得[1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸叔丁基酯(3.35mmol)溶于7mL TFA，加热至回流达1.5小时。在减压下除去过量TFA后，酸-碱萃取得到(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸粗品，为黄色固体。收率93％。
遵照与实施例1所述相似的工艺，将前步所得(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸转化为最终的N-羟基-2-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酰胺。MS：(ES+)：243.2[M+23]。
                       实施例10
N-羟基-2-[1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基l-乙酰胺
Figure A20048002845100261
将(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸(2.73mmol)、EDCI(3.27mmol)和DIEA(3.27mmol)溶于10mL MeOH。也加入约2mL CH2Cl2，以帮助溶解固体。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc)，得到(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲基酯，为白色固体。收率60％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(br，1H)，7.18(m，2H)， 7.00(td，1H)，6.75(d，1H)，3.73(s，3H)，3.13-2.98(m，3H)，2.89(m，1H)，2.51(dd，1H).MS：(ES+)：220.2[M+1].
遵照与实施例9所述相似的N-烷基化工艺，将前步所得(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲基酯(0.068mmol)用1-溴-3-甲基丁烷烷基化，得到[1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲基酯粗品，无需进一步纯化即可用于下一步。
将前步所得[1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲基酯粗品溶于0.5mL无水THF。然后加入新鲜制备的NH2OH(0.77M MeOH溶液)(0.44mL)(也含有0.77M NaOH)，将混合物在室温下搅拌12小时。经过制备型LC/MS、使用1至99％ACN作为梯度，得到最终产物N-羟基-2-[1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酰胺。
1H NMR(400 MHz，MeOD)：δ7.29(t，1H)，7.20(d，1H)，7.11(d，1H)，7.04(t，1H)，3.97(m，2H)，3.02-2.89(m，2H)，2.77-2.65(m，2H)，2.17(dd，1H)，1.65(m，1H)，1.50(m，2H)，0.97(2d，6H).MS：(ES+)：291.3[M+1].
                      实施例11
N-羟基-2-[2-氧代-1-(吡啶-2-基氨甲酰基甲基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酰胺
Figure A20048002845100271
遵照与实施例6所述相似的N-烷基化工艺，将(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲基酯(0.99mmol)用溴乙酸叔丁酯烷基化，在硅胶色谱纯化(己烷/EtOAc)后，得到(1-叔丁氧羰基甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲基酯，为无色的油。收率89％。MS：(ES+)：356.2[M+23]。
将前步所得(1-叔丁氧羰基甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲基酯(0.30mmol)溶于1mL CH2Cl2/TFA(1∶1)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下除去溶剂。(3-甲氧羰基甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙酸粗品无需进一步纯化即可用于下一步。收率100％。
将前步所得(3-甲氧羰基甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙酸(0.072mmol)、EDCI(0.087mmol)、2-氨基吡啶(0.087mmol)与DIEA(0.087mmol)的0.5mL DCM溶液在室温下搅拌过夜。除去溶剂后，[2-氧代-1-(吡啶-2-基氨甲酰基甲基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲基酯粗品无需进一步纯化即可用于下一步。
遵照与实施例10所述相似的工艺，将前步所得[2-氧代-1-(吡啶-2-基氨甲酰基甲基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲基酯粗品转化为最终产物N-羟基-2-[2-氧代-1-(吡啶-2-基氨甲酰基甲基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酰胺，经过制备型LC/MS纯化，使用1至99％ACN作为梯度。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.30(dd，1H)，8.04(d，1H)，7.76(td，1H)，7.24(m，2H)，7.12(dd，1H)，7.05(t，1H)，6.99(d，1H)，4.91(d，1H)，4.76(d，1H)，3.13(m，1H)，3.03(dd，1H)，2.90(dd，1H)，2.73(dd，1H)，2.25(dd，1H).MS：(ES+)：355.2[M+1].
                        实施例12
N-羟基-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-乙酰胺
Figure A20048002845100281
在0℃下，将NaH(矿物油中含60％)(1.86mmol)加入到1，3，4，5-四氢-苯并[bl氮杂-2-酮(1.55mmol)的5mL DMF溶液中。在0℃下搅拌15分钟后，使混合物升温至室温。向混合物加入对-甲氧基苄基氯(1.94mmol)。在室温下搅拌16小时后，将混合物倒入50mL水中，用EtOAc萃取(3×25mL)。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂后，残余物经过快速柱色谱纯化(硅胶)，得到所需产物1-(4-乙氧基-苄基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮，为白色固体。收率90％。MS：(ES+)：282.1[M+1]。
将1-(4-甲氧基-苄基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.71mmol)的2mL无水THF溶液冷却至-78℃，向混合物缓慢加入新鲜制备的LDA(0.85mmol)。加入后，将混合物升温至0℃，然后搅拌30分钟，再次冷却至-78℃。加入溴乙酸叔丁酯(1.0mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后升温至0℃。为了猝灭反应，在0℃下向混合物加入1mL EtOH与水的混合物(1∶1)，使混合物升温至室温。加入水(20mL)，继之以萃取(EtOAc，3×15mL)。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。在真空下除去溶剂，残余物经过快速柱色谱纯化(硅胶，0～25％EtOAc/己烷)，得到所需产物[1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮 杂-3-基]-乙酸叔丁基酯，为白色固体。收率30％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24(m，2H)，7.13(m，4H)，6.75(d，2H)，5.10(d，1H)，4.80(d，1H)，2.86(m，2H)，2.38～2.50(m，2H)，2.17(q，1H)，1.80～2.05(m，2H)，1.40(s，9H).MS：(ES+)：396[M+1].
将[1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基]-乙酸叔丁基酯(0.19mmol)溶于1.5mL TFA，加热至100℃达3小时。将混合物冷却至室温，浓缩。将残余物用NaOH(1N)(1mL)处理，用EtOAc萃取(3×1mL)。水层然后用HCl(1M)中和至pH＝2，用EtOAc萃取(3×2mL)。浓缩萃取所得有机层，得到(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-乙酸粗品。收率72％。
遵照与实施例1所述相似的工艺，将(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-乙酸用EtCOCl和新鲜制备的NH2OH处理，得到标题化合物N-羟基-2-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-乙酰胺，将其经过制备型LC/MS纯化。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.28(m，2H)，7.17(dt，1H，J＝1.2Hz，J＝8.0Hz)，7.04(dd，1H，J＝1.2Hz，J 8.0Hz)，2.90(m，2H)，2.72(m，1H)，2.55(m，1H)，2.28(m，1H)，2.15(m，1H)，1.97(m，1H).MS：(ES+)：235.3[M+1].
                           实施例13
N-羟基-N-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基甲基)-甲酰胺
Figure A20048002845100291
将如实施例12所述合成的1-(4-甲氧基-苄基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.71mmol)溶于5mL无水THF，冷却至-78℃。向混合物缓慢加入新鲜制备的LDA(0.85mmol)溶液。在相同温度下搅拌10分钟后，使混合物升温至0℃达30分钟，然后再次冷却至-78℃。向反应混合物滴加甲酸乙酯(3.55mmol)。加入后，将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后升高温度至0℃达1小时。加入1mL水与EtOH的混合物(1∶1)猝灭反应，浓缩，在减压下干燥24小时。将残余物重新溶于4mL无水THF，向混合物加入Na(AcO)3BH(2.1mmol)，将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入20mL水中，用EtOAc萃取(3×10mL)。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。在真空下除去溶剂，残余物经过快速柱色谱纯化(硅胶)，得到所需产物3-羟甲基-1-(4-甲氧基-苄基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮，为白色固体。收率45％。MS：(ES+)：312[M+1].
向0℃下的3-羟甲基-1-(4-甲氧基-苄基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(0.26mmol)的2mL无水THF溶液加入MsCl(0.39mmol)和DIEA(0.47mmol)。加入后，使混合物升温至室温，然后搅拌1小时。在真空下除去溶剂，将残余物用水(5mL)处理，用EtOAc萃取(3×5mL)。合并有机层，浓缩，残余物经过快速柱色谱纯化(硅胶)，得到甲磺酸1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基甲基酯，为白色晶体。收率90％。MS：(ES+)：390[M+1]。
将甲磺酸1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基甲基酯(0.15mmol)在1mL TFA中的混合物在80℃下加热3小时。在真空下除去溶剂，在100℃下将残余物用纯净的O-苄基羟胺(0.2mL)处理16小时。将反应混合物冷却，直接经过快速柱色谱纯化(硅胶，10-60％EtOAc/己烷)，得到粗产物3-(苄氧基氨基-甲基)-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮，为油状物，其可能仍然含有少量O-苄基羟胺。然后在0℃下将粗产物加入到甲酸(1mL)与乙酸酐(0.2mL)的混合物中，将混合物在该温度下搅拌3小时。在减压下除去溶剂，残余物经过制备型薄层色谱纯化(硅胶，50％EtOAc/己烷)，得到所需产物N-苄氧基-N-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基甲基)-甲酰胺，为白色固体。收率36％。MS：(ES+)：325[M+1]。
将N-苄氧基-N-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基甲基)-甲酰胺(0.052mmol)与Pd/C(10％)(3mg)在EtOH中的混合物脱气，充氢。将混合物在室温下搅拌14小时后，过滤除去Pd/C。浓缩滤液，经过制备型薄层色谱纯化(10％EtOH/CH2Cl2)，得到标题化合物N-羟基-N-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基甲基)-甲酰胺。收率58％。
1HNMR(400MHz，MeOD)：δ8.13(s，1H)，7.87(s，1H)，7.17(m，2H)，7.06(t，1H，J＝8.0Hz)，6.92(d，1H，J＝8.0Hz)，3.88(dd，1H，J＝8.0Hz，J＝14.4Hz)，3.24(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝14.4Hz)，2.77(m，2H)，2.62(m，1H)，2.11(m，1H)，1.84(m，1H).MS：(ES+)：235.2[M+1].
通过重复上述实施例所述工艺，使用适当的原料，得到下列式I化合物，如表1所示。
表1
Figure A20048002845100361
Figure A20048002845100371
Figure A20048002845100391
Figure A20048002845100401
Figure A20048002845100411
Figure A20048002845100441
Figure A20048002845100451
本发明化合物、例如式I化合物的游离形式或药学上可接受的盐形式或者它们的前体药物表现出重要的药理性质，例如作为抗感染剂，例如实施例3体外试验所示，因此适用于治疗。
                      实施例14
                肽去甲酰酶活性的抑制
按照Clements等人的方法(Antimicrob.Agents Chemother.2001，45，563-570)，一式两份进行金黄色葡萄球菌(S.aureaus)酶PDF测定，使用f-Met-Ala-Ser(f-MAS)作为底物，用荧光胺检测PDF产物MAS的游离氨基。在384孔平板中进行测定，最终孔体积为50μL，其中含有5nM PDF、2mM f-MAS、80mM HEPES(pH7.4)、0.7M KCl、1mM NiCl2、0.135％Brij35和1.25mM TCEP。将反应混合物与不同浓度抑制剂在室温下温育30分钟，通过加入25μL 0.2mg/ml荧光胺的乙腈溶液，检测底物MAS的游离氨基。用Acquest平板读数器量化荧光，激发波长为388nm，发射波长为445nm。加入或减去酶的测定对照分别提供0和100％抑制值。将荧光单位转化为抑制百分比，进行数据分析，将数据对抑制百分比作图。从剂量-响应曲线测定减少酶活性达50％所需抑制剂的浓度(纳摩尔)(IC50)。
式I化合物的游离形式或药学上可接受的盐形式表现出有价值的药理性质，例如抗细菌性质，例如如实施例4体外试验所示，因此适用于治疗。本发明化合物表现对PDF的抑制活性，IC50在1×10-9至1×10-5M范围内，优选小于500nM，更优选小于100nM。例如，N-羟基-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-2-基)-乙酰胺(实施例1)的IC50小于5nM。
本发明化合物因此可用于治疗和/或预防由多种细菌或原核生物导致的感染性病症。
实例包括但不限于革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧和厌氧细菌，包括：葡萄球菌属(Staphylococci)，例如金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(S.epidertnidis)；肠球菌属(Enferococci)，例如粪肠球菌(E.faecalis)和屎肠球菌(E.faecium)；链球菌属(Streptococci)，例如肺炎链球(S.pneumoniae)；嗜血菌属(Haemophilus)，例如流感嗜血菌(H.influenza)；莫拉氏菌属(Moraxella)，例如卡他莫拉氏菌(M.catarrhalis)；拟杆菌属(Bacteroides)，例如脆弱拟杆菌(Bacteroides.fragilis)；梭菌属(Clostridium)，例如艰难梭菌(Clostridium difficile)；奈瑟氏球菌属(Niesseria)，例如脑膜炎奈瑟氏球菌(M.meningitides)和淋病奈瑟氏球菌(N.gonorrhoae)；Legionella；和埃希氏杆菌属(Escherichia)，例如大肠杆菌。其他实例包括分枝杆菌(Mycobacteria)，例如结核分枝杆菌(M.tuberculosis)；细胞内微生物，例如衣原体属(Chlamydia)和立克次氏体(属Rickettsiae)；支原体属(Mycoplasm)，例如肺炎支原体(M.pneumoniae)；假单胞菌属(Pseudomonas)，例如铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)；幽门螺杆菌(Helecobacter Pylori)；和寄生虫，例如恶性疟原虫(Plasmodium falciarum)。
本文所用的“感染性病症”是任意以存在微生物感染、例如存在细菌为特征的病症。这类感染性病症例如包括中枢神经系统感染、外耳感染、中耳感染如急性中耳炎、硬脑膜窦感染、眼感染、口腔感染如牙、龈和粘膜感染、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖感染、胃肠感染、妇科感染、败血病、骨与关节感染、皮肤与皮肤结构感染、细菌性心内膜炎、灼伤、手术的抗细菌预防、免疫抑制患者如接受癌症化疗的患者或器官移植患者的抗细菌预防，和由感染性生物导致的慢性疾病如动脉硬化。
这些化合物可以用于治疗治疗对象，以治疗、预防和/或减低感染的严重性。治疗对象包括动物、植物、血液产品、培养物和表面，例如医学或研究设备如玻璃、针头、手术设备和管路和用于临时或永久植入生物体内的物体的表面。
优选的动物包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、猫、狗、牛、羊、猪(pig)、马、猪(swine)、灵长类如恒河猴、黑猩猩、大猩猩，最优选为人类。治疗治疗对象包括但不限于预防、减少和/或消除治疗对象由微生物感染导致的临床症状；预防、减少和/或消除治疗对象被微生物感染；或者预防、减少和/或消除治疗对象被微生物污染。所牵涉的微生物优选地是原核生物，更优选细菌。
就上述用途而言，所需剂量当然将因施用方式、所治疗的特定病症和所需效果而异。组合物例如可以含有约0.1重量％至约99重量％、例如约10-60重量％的活性成分，这依赖于施用的方法。
若组合物包含剂量单元，每一单元例如可含有约1-1000mg、例如1-500mg活性成分。用于成人治疗的剂量例如可是约1-3000mg每天，例如1500mg每天，这依赖于施用的途径和频率。这样一种剂量相当于约0.015-50mg/kg每天。适合的剂量例如是约5-20mg/kg每天。适合于口服施用的单元剂型包含约0.25-1500mg活性成分。
式I化合物可以借助任意常规途径施用，例如局部或全身方式，例如口服、局部、肠胃外、皮下或吸入，可以用于治疗治疗对象如动物、优选哺乳动物、更优选人类的细菌感染。
通过与药学上可接受的载体或稀释剂混合，可以按常规方式制备药物组合物，其中包含式I化合物的游离形式或药学上可接受的盐形式以及至少一种药学可接受的载体或稀释剂。“药学上可接受的载体”表示可用于制备药物组合物的赋形剂，它一般是安全、无毒的，在生物学上和其他方面都不是不可取的，包括兽医用途以及人类药用可接受的赋形剂。用在说明书和权利要求书中的药学上可接受的载体包括一种和一种以上这样的载体。
与其他抗生素相似，本发明化合物可以配制供任意用于人类或兽医的适宜方式施用。这类方法是本领域已知的(例如参见Remington′sPharmaceutical Sciences，Easton，PA：Mack Publishing Co.)，在此不再赘述。
组合物可以是本领域已知的任意形式，包括但不限于片剂、胶囊剂、纸囊剂、速溶剂(fast melts)(无纸囊)、粉剂、颗粒剂、锭剂、霜剂或液体制备物，如口服或无菌肠胃外溶液或混悬液。化合物也可以在脂质体、胶束或乳剂制剂中施用。化合物也可以作为前体药物施用，其中所施用的前体药物在所治疗的哺乳动物中经历生物转化，得到生物活性形式。
本发明的局部制剂例如可以呈递作为软膏剂、霜剂或洗剂、溶液、药膏(salves)、乳剂、硬膏剂(plaster)、眼用软膏、眼用或耳用滴剂、浸渍敷料、透皮贴剂、喷雾剂和气雾剂，且可以含有适当的常规添加剂，如防腐剂、帮助药物渗透的溶剂和软膏剂与霜剂中的润滑剂。
制剂也可以含有相容性常规载体，如霜剂或软膏剂基质和洗剂用乙醇或油醇。这类载体的含量例如可以是制剂的约1％至约99％。例如，它们可以构成制剂的约80％。
口服施用片剂和胶囊剂可以是单元剂量呈递形式，并且可以含有常规赋形剂，如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或者可接受的湿润剂，如月桂基硫酸钠。按照标准药学实践熟知的方法，可以将片剂包衣。
口服液体制剂例如可以是水性或油性混悬液、溶液、乳剂、糖浆或酏剂的形式，或者可以呈递作为使用前用水或另一种适合载体复原的干产品。这类液体制剂可以含有常规添加剂，如悬浮剂，例如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(可以包括食用油)，例如杏仁油、油性酯类(oily esters)如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；如果需要，还有常规矫味剂或着色剂。
就肠胃外施用而言，利用化合物和无菌载体、优选水来制备流体单元剂型。根据所用载体和浓度，可以将化合物悬浮或溶解在载体或其他适合的溶剂中。在制备溶液时，可以将化合物溶于注射用水，无菌过滤，然后灌装在适合的小瓶或安瓿中，密封。有利的是，可以将试剂如局部麻醉防腐剂和缓冲剂溶于载体。为了增强稳定性，在灌装小瓶后可以将组合物冷冻，在真空下除去水。然后将干冻干粉末密封在小瓶中，并可以伴随供应注射用水小瓶，以便在使用前复原液体。按照基本上相同的方式制备肠胃外悬液，但是将化合物悬浮而非溶解在载体中，并且不能通过过滤实现灭菌。在悬浮在无菌载体中之前，可以将化合物暴露于环氧乙烷灭菌。有利的是，在组合物中包括表面活性剂或湿润剂，以促进化合物的均匀分布。
本发明化合物、例如式I化合物可以以游离形式或药学可接受盐形式施用，例如上文所示。这类盐可以按常规方式制备并表现与游离化合物相同级别的活性。
按照上述，本发明进一步提供：
1.1治疗和/或预防对象、例如人或其他动物对象感染性病症的方法，包括对该对象施用有效量的本发明化合物、例如式I化合物、其药学上可接受的盐或其前体药物。
1.2抑制对象的肽基去甲酰酶的方法，包括对该对象施用抑制肽基去甲酰酶有效量的本发明化合物、例如式I化合物、其药学上可接受的盐或其前体药物。
2.用作药物、例如在上述1.1或1.2下所示任意方法中用作药物的游离形式或药学可接受盐形式的本发明化合物、例如式I化合物。
3.例如用在上述1.1或1.2下所示任意方法中的药物组合物，包含游离形式或药学可接受盐形式的本发明化合物、例如式I化合物，例如还有药学上可接受的稀释剂或载体。
4.用作药物或者用于制备药物组合物的本发明化合物、例如式I化合物、其药学上可接受的盐或前体药物，所述药物或药物组合物用在上述1.1或1.2下所示任意方法中。
“治疗疾病”或“疾病的治疗”包括：(1)预防疾病，即在可能暴露于或易患该疾病、但是尚未经历或显示该疾病症状的治疗对象如哺乳动物中导致该疾病的临床症状不形成，(2)抑制该疾病，即阻止或减少该疾病或其临床症状的进展，或者(3)缓解该疾病，即导致该疾病或其临床症状消退。
“抑制肽基去甲酰酶有效量”表示化合物、其药学上可接受的盐或其前体药物的量。该量在施用于治疗对象以治疗响应于肽基去甲酰酶抑制的感染性病症或者抑制肽基去甲酰酶时，足以抑制肽基去甲酰酶。抑制肽基去甲酰酶有效量将因所采用的化合物、其盐或其前体药物、治疗对象中被抑制的微生物、待治疗对象的年龄、体重、性别、身体条件、种属、病症及其严重性以及施用途径而异，尽管如此，可以容易为本领域技术人员所确定。
本发明化合物、例如式I化合物、其药学上可接受的盐或其前体药物可以单独或者与另一种治疗剂联合施用。这类治疗剂的实例包括但不限于其他抗细菌剂，如β-内酰胺类，例如青霉素；头孢菌素；碳青霉烯(carbapenem)；酮内酯(ketolides)；喹诺酮，例如氟喹诺酮(fluoroquinolones)；大环内酯，例如克拉霉素、阿齐霉素(azithromycin)或万古霉素；利福霉素；单菌霉素；异烟肼；licosamides；莫匹罗星；磺酰胺；phenicols；磷霉素；glycopeptides；四环素；链阳性菌素；氯霉素；和唑烷酮，抗炎剂，例如皮质类固醇或NSAID，止痛剂，例如麻醉剂或非阿片止痛剂。
按照上述，本发明在更进一步的方面提供：
5.如上所定义的方法，包括共同施用、例如伴随或相继施用治疗有效量的本发明化合物、例如式I化合物、其药学可接受盐或其前体药物和第二治疗剂。
6.治疗组合，例如药盒，包含a)本发明化合物、例如式I化合物、其药学上可接受的盐或其前体药物，和b)至少一种第二治疗剂。组分a)和组分b)可以伴随或相继使用。药盒可以包含其使用说明书。
下面是含有式I化合物的代表性药物制剂。
                        片剂制剂
将下列成分紧密混合，压制成单一带刻痕药片：
成分含量片              (mg)
本发明化合物            400
玉米淀粉                50
交联羧甲基纤维素钠      25
乳糖                    120
硬脂酸镁                5
                        胶囊剂
将下列成分紧密混合，装入硬壳明胶胶囊中：
成分含量胶囊            (mg)
本发明化合物            200
喷雾干燥乳糖            148
硬脂酸镁                2
                        混悬液制剂
将下列成分混合制成口服给药悬液：
成分                               含量
本发明化合物                       1.0g
富马酸                             0.5g
氯化钠                             2.0g
对羟基苯甲酸甲酯                   0.15g
对羟基苯甲酸丙酯                   0.05g
粒状糖                             25.0g
山梨糖醇(70％溶液)                 13.00g
Veegum K(Vanderbilt Co.)           1.0g
矫味剂                             0.035ml
着色剂                             0.5mg
蒸馏水                             适量至100ml
                                   注射剂
将下列成分混合制成注射剂：
成分                               含量
本发明化合物                       0.2-20mg
乙酸钠缓冲溶液0.4M                 20ml
HCl(1N)或NaOH(1N)               适量至适合的pH
水(蒸馏，无菌)                     适量至20ml
                                   栓剂
将本发明化合物与WitepsolH-5(饱和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson，Inc.，纽约)混合，制备总重2.5g的栓剂，具有下列组成：
本发明化合物                       500mg
Witepsol                         2000mg
本发明化合物可用于抑制细菌，只要需要抑制细菌，使细菌与一种或以上本发明化合物接触。鉴于它们抑制细菌的能力，本发明化合物特别可用于预防细胞培养物的污染。本文所用的术语“抑制”表示抑制、控制、停滞或杀死细菌。
经常出于各种原因例如它们产生蛋白质等物质的能力而培养真核细胞、特别是动物细胞。这类细胞的实例包括中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)、非洲绿猴肾细胞、通过融合母体细胞(骨髓瘤等)与产生有用物质的正常细胞(淋巴细胞等)所构造的杂交瘤等。通常，向细胞培养基掺入细菌抑制量的本发明化合物，例如浓度约0.0001至约10、优选约0.0001至约1微克/ml，更优选约0.001至约0.1。可以使用本领域已知的任意常规细胞培养基。
按照上述，本发明在更进一步的方面提供：
7.预防细胞培养基被细菌污染的方法，包括向所述细胞培养基掺入细菌抑制量的本发明化合物、例如通式I化合物或其可接受的盐。
8.细胞培养基，包含细菌抑制量的本发明化合物、例如通式I化合物或其可接受的盐。
不言而喻，本文所述实施例和实施方式仅供说明目的，本领域技术人员鉴于这些将会想到各种修改或变化，因此也包括在本申请的精神与理解和权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请出于各种目的结合在此作为参考。

Claims (9)

1、式I化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体和前体药物：
Figure A2004800284510002C1
其中：
n是1、2或3；
Z选自-CH2-、-CH2CH2-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NR4-；其中R4选自氢、羟基、卤代基和C1-4烷基；
R1选自氢、C1-6烷基、-XC(O)NR5OR6、-XNR5COR6和-XC(O)NR5R6；其中X选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基；其中X可以可选地被卤代基、羟基和氰基取代；R5选自氢、羟基和C1-4烷基；R6选自氢和C1-4烷基；
R2选自氢、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、卤代基-取代的-C1-12烷基、-XOR5、-XOR7、-XC(O)OR5、-XOC(O)R5、-XC(O)NR5R6、-XC(O)NR5R7、-XC(O)NR5OR6、-XR7、-XCHR7R7、-XC(O)R6、-XOXOR6、-XOXOR7、-XC(O)R7、-XC≡N、-XC(O)XR7、-XOXR7、-XC(O)NR5XR7和-XC(O)NR5XNR5R6；其中X、R5和R6如上所述，R7选自C3-10环烷基、C5-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-8杂芳基；其中R7的任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以可选地被一个至三个选自卤代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、卤代基-取代的-C1-4烷基和-XC(O)OR5的基团取代；其中X和R5如上所述；其条件是R1和R2不能都是氢；其条件是当R1是-CH2C(O)NHOH时，R2不是氢；其条件是R1和R2都不是氢；
R3选自氢、卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代基-取代的-C1-6烷基和卤代基-取代的-C1-6烷氧基。
2、权利要求1的化合物，其中：
n是1或2；
Z选自-CH2-、-CH2CH2-和-S-；
R1选自氢、-XC(O)NR5OR6和-XNR5COR6；其中X选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基；其中X可以可选地被羟基取代；R5选自氢、羟基和C1-4烷基；R6选自氢和C1-4烷基；
R2选自氢、C1-12烷基、C2-12链烯基、卤代基-取代的-C1-12烷基、-XOR5、-XOR7、-XC(O)OR5、-XOC(O)R5、-XC(O)NR5R6、-XC(O)NR5R7、-XC(O)NR5OR6、-XR7、-XCHR7R7、-XC(O)R6、-XOXOR6、-XOXOR7、-XOXR7、-XC(O)R7、-XC≡N、-XC(O)NR5XR7和-XC(O)NR5XNR5R6；其中X、R5和R6如上所述，R7选自C3-10环烷基、C5-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-8杂芳基；其中R7的任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以可选地被一个至三个选自卤代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和-XC(O)OR5的基团取代；其中X和R5如上所述；
R3选自氢和卤代基。
3、权利要求2的化合物，其中：
n是1；
R1选自氢、-XC(O)NR5OR6和-XNR5COR6；其中X选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基；其中X可以可选地被羟基取代；R5选自氢、羟基和C1-4烷基；R6选自氢和C1-4烷基；
R2选自氢、C1-12烷基、C2-12链烯基、卤代基-取代的-C1-12烷基、-XOR5、-XOR7、-XC(O)OR5、-XOC(O)R5、-XC(O)NR5R6、-XC(O)NR5R7、-XC(O)NR5OR6、-XR7、-XCHR7R7、-XC(O)R6、-XOXOR6、-XOXOR7、-XOXR7、-XC(O)R7、-XC≡N、-XC(O)NR5XR7和-XC(O)NR5XNR5R6；其中X、R5和R6如上所述，R7选自C3-10环烷基、C5-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-8杂芳基；其中R7的任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以可选地被一个至三个选自卤代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和-XC(O)OR5的基团取代；其中X和R5如上所述；
R3选自氢和卤代基。
4、权利要求3的化合物，其中Z是-S-。
5、权利要求3的化合物，其中R1选自氢、甲氧基-氨甲酰基-甲基、羟基-氨甲酰基-甲基、羟基-氨甲酰基-羟基-甲基、(甲酰基-羟基-氨基)-甲基和(乙酰基-羟基-氨基)-甲基。
6、权利要求3的化合物，其中R2选自氢、氨甲酰基-甲基、氰基-甲基、甲基、环丙基-甲基、苄基、羟基-氨甲酰基-甲基、2-甲氧基-乙基、3，3，3-三氟-丙基、3-甲基-丁基、4-甲基-戊基、戊基、环丁基-甲基、1-甲基-2-氧代-2-苯基-乙基、环己基-甲基、环己基-乙基、3，3-二甲基-2-氧代-丁基、丁-3-烯基、吡啶-2-基-氨甲酰基-甲基、(3，4-二氟-苯基氨甲酰基)-甲基、(2，6-二乙基-苯基氨甲酰基)-甲基、[1-(4-氟-苯基)-乙基-氨甲酰基]-甲基、2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基、(2，5-二氟-苄基氨甲酰基)-甲基、丙基-氨甲酰基-甲基、(2-二甲氨基-乙基氨甲酰基)-甲基、丁基、苯乙基、甲酰基-羟基-氨基、1-氨甲酰基-乙基、2-[1，3]二氧戊环-2-基-乙基、四氢-吡喃-2-基-甲基、2-氟-苄基、4-氟-苄基、2，4-二氟-苄基、2-氰基-苄基、3-氰基-苄基、4-氰基-苄基、3-甲氧基-苄基、2-(4-氰基-苯基)-2-氧代-乙基、羧基-甲基、2-(4-羧基-甲基-酯-苯基)-2-氧代-乙基、吡啶-3-基-氨甲酰基-甲基、3，7-二甲基-辛基、2-氧代-丁基、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基、3，3-二苯基-丙基、乙基、2-乙基-丁基、3-氟-丙基、3-苄氧基-丙基、4-苯氧基-丁基、2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基、2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基、4-羧基-苄基、2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基、壬基、3-甲氧基-羰基-丙基、4-氰基-丁基、3-甲基-丁-2-烯基、苯基-丙基、乙氧基-乙基、4-甲基-戊-3-烯基、苯氧基-乙基、4-甲氧羰基-丁基、4-乙酰氧基-丁基、4-丙酰氧基-丁基和己基。
7、药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
8、治疗动物疾病的方法，其中抑制PDF活性能够预防、抑制或改善该疾病的病理和/或症状，该方法包括对该动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
9、权利要求1的化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中PDF活性对该疾病的病理和/或症状起作用。
CNB2004800284510A 2003-07-31 2004-07-30 作为pdf抑制剂的二环化合物和组合物 Expired - Fee Related CN100471856C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49176503P 2003-07-31 2003-07-31
US60/491,765 2003-07-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1860116A true CN1860116A (zh) 2006-11-08
CN100471856C CN100471856C (zh) 2009-03-25

Family

ID=34115548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800284510A Expired - Fee Related CN100471856C (zh) 2003-07-31 2004-07-30 作为pdf抑制剂的二环化合物和组合物

Country Status (9)

Country Link
US (2) US7253164B2 (zh)
EP (1) EP1651643A4 (zh)
JP (1) JP2007500728A (zh)
CN (1) CN100471856C (zh)
AU (1) AU2004261283B2 (zh)
BR (1) BRPI0413132A (zh)
CA (1) CA2533824A1 (zh)
MX (1) MXPA06001081A (zh)
WO (1) WO2005011611A2 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1330444B1 (en) 2000-11-01 2011-03-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nitrogenous heterocyclic compounds and process for making them
WO2007086504A1 (ja) * 2006-01-27 2007-08-02 Japan Tobacco Inc. カルボン酸化合物及びその用途
US20070197512A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-23 Japan Tobacco Inc. Carboxylic Acid Compounds and Use Thereof
JP2016147807A (ja) * 2013-06-04 2016-08-18 日本理化学工業株式会社 ヒドロキサム酸誘導体またはその塩
CN103550217B (zh) * 2013-10-31 2014-12-17 四川大学 一种靶向于细菌rna聚合酶的抗结核小分子化合物
JO3719B1 (ar) 2014-11-20 2021-01-31 Takeda Pharmaceuticals Co 4- أوكسو-4،3- داي هيدرو-3،2،1- بنزوترايازينات كمواد ضابطة لأجل gpr139

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2863864A (en) * 1958-12-09 Chchjconh-
US2851457A (en) * 1956-04-09 1958-09-09 Searle & Co Amidinoalkylbenzothiazinones and processes
US2824102A (en) * 1956-09-13 1958-02-18 Searle & Co Aminoalkyl-2h, 1, 4-benzothiazin-3(4h)-ones
FR1438225A (fr) * 1964-09-24 1966-05-13 Centre Nat Rech Scient Dérivés de la benzothiazine et leur préparation
FR1469476A (fr) * 1965-08-11 1967-02-17 Centre Nat Rech Scient Dérivés de benzothiazine et de benzothiazépine et leur préparation
JPS54109985A (en) * 1978-02-10 1979-08-29 Sumitomo Chem Co Ltd 1,4-benzoazine derivative and bactericidal agent containing the same it component for agriculture and floriculture
US4721784A (en) * 1986-12-22 1988-01-26 Ortho Pharmaceutical Corporation 6-benzoxazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones
DE3823576A1 (de) * 1988-07-12 1990-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Substituierte 3-amino-3,4-dihydrocarbostyrile, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
DK0480939T3 (da) * 1989-06-09 1995-07-10 Upjohn Co Heterocycliske aminer med virkning på centralnervesystemet
JP3358069B2 (ja) * 1991-12-24 2002-12-16 武田薬品工業株式会社 三環性複素環類、その製造法及び剤
DK0724584T3 (da) * 1993-07-27 1998-05-25 Upjohn Co Heterocycliske aminer med CNS-virkning
SK100596A3 (en) * 1994-02-04 1997-01-08 Smithkline Beecham Plc Process for enantioselective epoxidising prochiral olefins, a catalyst therefor and intermediates for making the catalyst
GB9713726D0 (en) * 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
NZ502876A (en) * 1997-08-11 2001-11-30 Cor Therapeutics Inc Fused bicyclic lactam selective factor Xa inhibitors for treating thrombosis related diseases
US6207687B1 (en) * 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
AU4249700A (en) 1999-04-19 2000-11-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Hydroxamic acid derivative
JP2003514022A (ja) * 1999-11-18 2003-04-15 アンテックスファーマ・インコーポレーテッド 置換された１−ベンズアゼピンとその誘導体
US20030105124A1 (en) * 2000-04-27 2003-06-05 Susan Beth Sobolov-Jaynes Substituted benzolactam compounds
JP2002128769A (ja) 2000-10-17 2002-05-09 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ベンゾチアジン−３−オン誘導体
GB0031088D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
NZ526450A (en) * 2000-12-21 2005-04-29 Pliva Istrazivacki Inst D Macrolide antibiotics
JP2002332279A (ja) * 2001-05-10 2002-11-22 Senju Pharmaceut Co Ltd ベンゾチアゾリルヒドロキサム酸誘導体およびその用途
JP2004536079A (ja) * 2001-05-16 2004-12-02 アンテックスファーマ・インコーポレーテッド 置換１−ベンズアゼピンおよびその誘導体
EP1466899A4 (en) 2001-12-27 2010-01-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co "HYDROXAMIC ACID DERIVATIVE AND MMP INHIBITOR CONTAINING THEM AS AN ACTIVE SUBSTANCE"

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005011611A2 (en) 2005-02-10
AU2004261283A1 (en) 2005-02-10
EP1651643A2 (en) 2006-05-03
US20070259852A1 (en) 2007-11-08
AU2004261283B2 (en) 2008-05-01
EP1651643A4 (en) 2008-10-08
US7253164B2 (en) 2007-08-07
US20050197326A1 (en) 2005-09-08
CN100471856C (zh) 2009-03-25
CA2533824A1 (en) 2005-02-10
JP2007500728A (ja) 2007-01-18
WO2005011611A3 (en) 2005-11-03
MXPA06001081A (es) 2006-04-24
BRPI0413132A (pt) 2006-10-03
US7579363B2 (en) 2009-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1036920C (zh) 含杂环碳酸衍生物
CN1910154A (zh) 用作分枝杆菌抑制剂的喹啉衍生物
CN87103138A (zh) 新的喹啉衍生物及其制备方法
CN1198807C (zh) 作为环加氧酶－2抑制剂的5－芳基－1h－1,2,4－三唑化合物及含有它们的药物组合物
CN1221417A (zh) 具有抗糖尿病、降低血脂、抗高血压性能的噻唑烷二酮化合物,其制备方法及其药物组合物
CN1639135A (zh) N－芳基－2－噁唑烷酮－5－酰胺及其衍生物和它们作为抗菌剂的用途
CN1630655A (zh) 双重作用抗生素
CN1688548A (zh) 喹啉抗生素中间体的制备方法
CN86107491A (zh) 新的喹啉衍生物及其制备方法
CN1759114A (zh) 作为细胞因子抑制剂的杂环n－芳基甲酰胺
CN1671667A (zh) 喹啉衍生物及其作为分枝杆菌抑制剂的应用
CN1556797A (zh) 取代的异噁唑化合物及其作为抗生素的应用
CN1339025A (zh) 吲哚衍生物及其作为mcp－1拮抗剂的用途
CN1046162A (zh) 5-烷基喹诺酮羧酸
CN1910177A (zh) 取代的喹啉及其作为分枝杆菌抑制剂的用途
CN1511152A (zh) 作为pdf抑制剂的n-甲酰基羟胺类化合物
CN1250544C (zh) 吡啶并芳基苯基噁唑烷酮抗菌剂和相关组合物及方法
CN1726196A (zh) 基于吡嗪的微管蛋白抑制剂
CN1543465A (zh) 用作选择性细菌dhfr抑制剂的新的杂环化合物及其应用
CN1845914A (zh) 用于治疗眼压过高的眼用组合物
CN1180358A (zh) 作为基质金属蛋白酶抑制剂的桥式吲哚
CN1512991A (zh) 吡咯烷双环化合物
CN1042632C (zh) 吡啶酮羧酸衍生物、制备它们的中间体及药物组合物
CN100341855C (zh) 7－取代－8－甲氧基氟喹诺酮羧酸衍生物、制法、制剂及其用途
CN101048374A (zh) 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的巯基酰胺

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090325

Termination date: 20110730