DE3823576A1 - Substituierte 3-amino-3,4-dihydrocarbostyrile, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Substituierte 3-amino-3,4-dihydrocarbostyrile, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung

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DE3823576A1 DE19883823576 DE3823576A DE3823576A1 DE 3823576 A1 DE3823576 A1 DE 3823576A1 DE 19883823576 DE19883823576 DE 19883823576 DE 3823576 A DE3823576 A DE 3823576A DE 3823576 A1 DE3823576 A1 DE 3823576A1
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

Gegenstand der Erfindung sind substituierte 3-Amino-3,4-dihydrocarbostyrile der allgemeinen Formel (I)
die Racemate und optisch aktiven Formen sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung.
In der Formel (I) bedeuten
R¹ eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylmethylgruppe;
R² ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Halogen oder einer gegebenenfalls mit wenigstens einer niederen Alkylgruppe oder Halogenalkylgruppe substituierten Phenylgruppe substituiert sein können, oder eine Acylmethylgruppe;
R³ eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Halogen substituiert sein kann, oder ein Halogenatom.
Erfindungsgemäß werden unter Acylmethylgruppen Reste der allgemeinen Formel
verstanden, worin R eine niedere Alkylgruppe oder eine, gegebenenfalls mit Halogen oder wenigstens einer niederen Alkylgruppe oder Halogenalkylgruppe substituierte Phenylgruppe, bedeutet.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, in denen
R¹ eine Methyl-, Ethyl-, Propargyl- oder Cyclopropylmethylgruppe,
R² ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe oder eine Phenylethyl- oder Phenylpropylgruppe oder eine Allylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert sein kann, oder eine Cinnamylgruppe oder eine Propargylgruppe oder eine Phenacylgruppe,
R³ eine Methyl-, Trifluormethyl-, tert.-Butylgruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom sowie deren Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind substituierte 3-Amino-3,4-dihydrocarbostyrile der allgemeinen Formel (Ia)
worin R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe oder eine Phenacylgruppe bedeuten und R³ wie oben angegeben definiert ist.
Zu den besonders bevorzugten Verbindungen gehören:
7-Brom-3-N,N-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydro-carbostyril.
7-Chlor-3-N,N-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril.
7-Chlor-3-N-methylamino-1-methyl-3,4-dihydro-carbostyril.
7-Chlor-3-N,N-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril.
3-N-Methylamino-1-methyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydrocarbostyril.
1,7-Dimethyl-3-N,N-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ZNS-wirksam und können als Analgetika eingesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach folgenden Verfahren hergestellt werden:
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R² ein Wasserstoffatom bedeutet, sind durch
  • (a₁) saure oder alkalische Abspaltung eines Acylrestes aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II) worin R¹ und R³ die oben genannten Bedeutungen haben und Ac einen Carbonsäurerest bedeutet, mittels Säuren oder Basen, oder
  • (a₂) durch Entmethylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) worin R¹ und ³ die oben genannten Bedeutungen haben, mittels Azodicarbonsäureestern herstellbar.
Beim Verfahren a₁ verwendet man vorzugsweise leicht zugängliche und leicht wieder abspaltbare Carbonsäuren, z. B. Essigsäure oder Trifluoressigsäure als Acylreste. Die Abspaltung des Acylrestes richtet sich nach der Natur der Acylgruppe. Im Falle des bevorzugten Acetylrestes kann man die Abspaltung z. B. am einfachsten durch Kochen der betreffenden N-Acetylverbindung mit 6n Salzsäure unter Rückfluß erreichen. Im Falle des N-Trifluoracetylrestes kann man die Abspaltung schon mit verdünnten Säuren bei tieferen Temperaturen durchführen. Als Lösungsmittel werden entweder Wasser oder wäßrig organische Solventien eingesetzt.
Beim Verfahren a₂ ist die Verwendung von Azodicarbonsäureestern, insbesondere des Diethylesters, einfach und schonend. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) mit Azodicarbonsäurediethylester, der zweckmäßig in geringem Überschuß eingesetzt wird, erfolgt in inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise Benzol oder Toluol, bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C. Das gebildete Additionsprodukt wird in saurem Medium der Hydrolyse unterworfen. Geeignete Lösungsmittel sind vor allem Alkohole, vorzugsweise Methanol und Ethanol. Die Acidität des Mediums kann in weiten Grenzen variiert werden. Bei empfindlichen Verbindungen genügt es schon, wenn man die alkoholische Lösung des Additionsproduktes mit wäßrigen Lösungen saurer Salze wie Pyridin-hydrochlorid versetzt und bei Raumtemperatur stehenläßt.
Die Isolierung und Reinigung der auf diese Weise erhaltenen Substanzen erfolgt nach bekannten Labormethoden, z. B. durch Umkristallisation oder Säulenchromatographie.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R² wie oben definiert ist, jedoch nicht Wasserstoff bedeutet, können hergestellt werden durch
  • (b) Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) worin R³ wie oben angegeben definiert ist, mit Verbindungen der allgemeinen FormelR¹-Xworin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und X eine leicht abspaltbare Abgangsgruppe, wie z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen Sulfat- oder Sulfonatrest, bedeutet, in Gegenwart starker Basen, oder
  • c) durch Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel worin R¹ und R³ wie oben definiert sind, mit Verbindungen der allgemeinen FormelR²-Xworin R² wie oben angegeben definiert ist, jedoch nicht Wasserstoff bedeutet, und X eine leicht abspaltbare Abgangsgruppe, wie z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen Sulfat- oder Sulfonatrest, bedeutet.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R² eine Methylgruppe bedeutet, können durch
  • d) reduktive Methylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) worin R¹ und R³ wie oben angegeben definiert sind, mit Formaldehyd unter katalytischer Hydrierung hergestellt werden.
Für die Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) am Amidstickstoff (Position 1) setzt man deren Amidat-Anionen ein, wie sie beispielsweise in den entsprechenden Alkali- oder Erdalkali-Metallsalzen vorliegen. Bevorzugt werden die Alkalimetallsalze, z. B. wie Natrium- und Kaliumsalze, die man am einfachsten aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und Alkalimetallhydroxiden, -Alkoxiden, -Amiden und insbesondere -Hydriden in geeigneten Lösungsmitteln wie z. B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Mischungen solcher Lösungsmitteln in situ erzeugt. Die Salzbildung läuft bereits bei Temperaturen weit unter 0°C ab, kann aber auch bei höheren Temperaturen durchgeführt werden, die nach oben durch Nebenreaktionen begrenzt werden. Ein günstiger Temperaturbereich liegt zwischen -10 und +50°C. Am bequemsten arbeitet man bei Raumtemperatur.
Zur Alkylierung der Amidate der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) verwendet man geeignete Alkylierungsmittel R¹-X, vorzugsweise leicht zugängliche Verbindungen wie die entsprechenden Alkylhalogenide (Methyljodid, Ethylbromid, Propargylbromid), Dialkylsulfate (Dimethylsulfat, Diethylsulfat) oder Alkylsulfonate (Methyl-methansulfonat, Ethyl-p-toluolsulfonat). Die in der oben beschriebenen Weise hergestellten Lösungen oder Suspensionen der Metall-Amidate werden mit den betreffenden Alkylierungsmitteln bei Temperaturen umgesetzt, die nach unten durch die abnehmende Reaktionsgeschwindigkeit und nach oben durch Überhandnehmen von Nebenreaktionen begrenzt sind. Ein günstiger Temperaturbereich liegt zwischen -10° und +80°C, vorzugsweise bei 20-40°C.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ausgehend von den Monomethylamino-Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, erfolgt durch Umsetzung mit Alkylierungsmitteln der allgemeinen Formel R²-X, worin R² und X wie oben definiert sind. Die Reaktion wird in geeigneten inerten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, vorzugsweise Dimethylformamid und Tetrahydrofuran, in Gegenwart säurebindender Stoffe, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat, durchgeführt. Aus ökonomischen Gründen verwendet man das Alkylierungsmittel in äquimolaren Mengen oder in geringem Überschuß. Die Reaktionstemperaturen liegen zweckmäßig in einem Bereich, der nach unten durch praktisch nicht mehr akzeptable geringe Reaktionsgeschwindigkeit und nach oben durch Überhandnehmen von Nebenreaktionen begrenzt wird. Vorzugsweise arbeitet man zwischen Raumtemperatur und 150°C, insbesondere zwischen 50 und 100°C. Die Isolierung und Reinigung der Reaktionsprodukte erfolgt nach bekannten Methoden.
Zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in die entsprechenden 3-Dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyrile der allgemeinen Formel (I) unterwirft man erstere bzw. deren Salze einer reduktiven Methylierung mit Formaldehyd, Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind z. B. Alkohole, vorzugsweise Methanol und Ethanol sowie Wasser. Der Formaldehyd wird am einfachsten in Form einer Formalin-Lösung und zweckmäßig in einem größeren Überschuß eingesetzt. Je nach der Natur der zu hydrierenden Verbindung muß gegebenenfalls durch die Wahl eines geeigneten Katalysators und/oder Herabsetzung seiner Aktivität eine unerwünschte Hydrierung anderer funktioneller Gruppen vermieden werden. Um solche Nebenreaktionen auszuschließen, führt man die Hydrierung bei nicht zu hohen Temperaturen und Drucken durch. Bevorzugt werden Temperaturen zwischen 15 und 30°C und Drucke bis zu 1 bar.
Die nach den beschriebenen Verfahren erhaltenen Substanzen werden nach bekannten Labormethoden isoliert und gereinigt.
Optisch aktive Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können entweder nach den oben beschriebenen Verfahren ausgehend von entsprechenden optisch aktiven Vorstufen oder durch Racemat-Spaltung von racemischen Formen der allgemeinen Formel (I) nach bekannten Methoden hergestellt werden, die in den Ausführungsbeispielen erläutert sind.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln (II, III und IV) geht man zweckmäßigerweise von den entsprechenden Vorstufen der allgemeinen Formel (VI) aus, die zum Teil beschrieben sind oder in an sich bekannter Weise, z. B. über Acetaminomalonester-Synthese, auf folgendem Wege hergestellt werden können:
Ausgangsverbindungen
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) können durch reduktive Methylierung mittels Formaldehyd und Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators in die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (IIIa) überführt werden. Andererseits ist es auch möglich, Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) durch Alkylierung am Amidstickstoff in Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (IV) zu überführen. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können wiederum durch Acylierung und anschließende Methylierung in Ausgangsverbindungen der Formel (II) umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfonsäure, Ethanphosphonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Säureadditionssalze haben interessante pharmakologische Eigenschaften. Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch gute analgetische Wirksamkeit in Writhing-Test und geringe Toxizität aus. Da sie keine Bindungsaffinität zu opioiden Rezeptoren aufweisen und nicht von Naloxon antagonisiert werden, beruht die analgetische Wirkung nicht auf opioiden Mechanismen. Somit gehören die neuen Verbindungen zu der Klasse der nicht-opioiden "Mittelstarken Analgetika", die bisher durch Wirkstoffe wie z. B. Paracetamol, Phenacetin und Metamizol vertreten sind.
Gegenüber dem strukturell am ehesten verwandten Paracetamol weisen die substituierten 3-Amino-3,4-dihydrocarbostyrile der allgemeinen Formel (I) hinsichtlich Analgesie und therapeutische Breite eine hohe Überlegenheit auf. Ein weiterer Vorteil gegenüber der Vergleichssubstanz ist das Vorhandensein einer Amino-Funktion, welche die Bindung von wasserlöslichen Salzen für Injektionszwecke ermöglicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Säureadditionssalze können enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die enterale und parenterale Anwendung liegt bei etwa 1 bis 1000 mg, vorzugsweise zwischen 100 bis 500 mg. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. deren Säureadditionssalze können mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder andersartigen Wirkstoffen, z. B. Sedativa, Tranquilizern, Hypnotika kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen, dispersible Pulver oder Emulsionen; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs- und Trägerstoffe oder Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Verwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf herkömmliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.
Die Tabletten können aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Drag´es durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drag´eüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack oder Gummi arabicum, Talkum, Titandioxid oder Zucker hergestellt werden.
Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drag´ehülle zur Erzielung einer Depotwirkung aus mehreren Schichten aufgebaut sein, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Zyklamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierungshilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylzellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylendioxid oder Schutzstoffe wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffgemische mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. dessen Derivaten herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender Weise.
Herstellungsbeispiele
Die in Frage kommenden Schlüsselverbindungen sind entweder bekannt oder können auf dem beschriebenen Weg hergestellt werden.
Verbindung der Formel VI
Beispiel 1 (Verfahren a₁) 7-Fluor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid a) 3-Amino-7-fluor-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril
4,33 g (0,02 Mol) 3-Amino-7-fluor-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid wurden in 100 ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde mit 1,37 g einer 77%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffin (0,044 Mol) versetzt und die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 2,64 g (0,024 Mol) Methylmethansulfonat in 20 ml absolutem Dimethylformamid unter weiterem Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Danach wurde noch 4 Stunden bei 60°C weitergerührt. Dann wurde im Rotationsverdampfer bei Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Der Rückstand wurde mit 50 ml Methylenchlorid und 30 ml Wasser im Scheidetrichter geschüttelt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und noch zweimal mit je 15 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Phasen wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Der Eindampfungsrückstand (4,5 g) wurde unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol-konz. Ammoniak (95 : 5 : 0,1) an einer mit 400 g Kieselgel bereiteten Säule chromatographiert. Die Fraktionen mit der gewünschten Substanz wurden durch Dünnschichtchromatographie identifiziert, vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfungsrückstand bestand aus der Titelverbindung, die als Ausgangsprodukt für die nächste Reaktionsstufe eingesetzt wurde.
b) 3-Acetamido-7-fluor-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril
1,55 g (0,008 Mol) der oben unter a beschriebenen Substanz wurde in 25 ml absolutem Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde mit 1,6 ml (1,17 g = 0,012 Mol) Triethylamin und anschließend unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,69 g (0,0088 Mol) Acetylchlorid versetzt. Anschließend wurde noch 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Danach wurde die Methylenchlorid-Lösung 2mal mit je 8 ml 2 n HCl und dann 2mal mit je 8 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wog 1,8 g, was einer Ausbeute von 95,2% der Titelverbindung entspricht. Er wurde als Ausgangsprodukt für die nächste Reaktionsstufe eingesetzt.
c) 7-Fluor-1-methyl-3-(N-methyl-acetamido)-3,4-dihydro-carbostyril
Die oben beschriebene Substanz (1,8 g = 0,0076 Mol) wurde in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wurde mit 0,29 g einer 77%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffin (0,009 Mol) versetzt und die Mischung 1,5 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Danach wurde auf Raumtemperatur gekühlt und unter weiterem Rühren innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 1,0 g (0,009 Mol) zugetropft. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Darauf wurde im Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 30 ml Methylenchlorid, 5 ml Isopropanol und 20 ml Wasser geschüttelt. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde noch 2mal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Phasen wurden mit 15 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand (1,8 g) wurde aus Essigester (25 ml) kristallisiert. Die so erhaltene Titelverbindung 1,4 g = (73,3%) hatte einen Schmelzpunkt von 174-175°C.
d) 7-Fluor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
Die oben beschriebene Substanz (1,4 g = 0,0056 Mol) wurde mit 40 ml 6 n HCl 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde im Rotationsverdampfer bei Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus 20 ml Ethanol und 1 ml Wasser kristallisiert. Dabei wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,8 g (58,4%) erhalten. Sie war in Schmelzpunkt (274-275°C), Dünnschichtchromatogramm und spektroskopischen Daten identisch mit der auf anderem Weg hergestellten Substanz (Beispiel 3).
Beispiel 2 (Verfahren a₁) 7-Fluor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid a) 7-Fluor-1-methyl-3-trifluoracetamido-3,4-dihydrocarbostyril
1,55 g (0,008 Mol) 3-Amino-7-fluor-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril (Beispiel 1a) wurden in 25 ml absolutem Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit 1,6 ml (1,17 g = 0,012 Mol) Triethylamin und dann unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung von 1,85 g (0,088 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid in 8 ml absolutem Methylenchlorid versetzt. Anschließend wurde noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung erfolgte wie bei der entsprechenden Acetyl-Verbindung (Beispiel 1b). Dabei wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,1 g (90,5%) erhalten.
b) 7-Fluor-1-methyl-3-(N-methyl-trifluoracetamido)-3,4-dihydrocarbostyr-il
Die oben beschriebene Substanz (2,1 g = 0,0073 Mol) wurde analog Beispiel 1c am sekundären Amid-Stickstoff zur Titelverbindung methyliert, die aus Essigester kristallisiert in einer Ausbeute von 1,1 g (49,9%) erhalten wurde und nach Sintern bei 168° einen Schmelzpunkt von 199-206°C zeigte.
c) 7-Fluor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
Die oben beschriebene Substanz (1,1 g = 0,0036 Mol) wurde mit 33 ml 6 n HCl 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (0,7 g) wurde aus 10 ml Ethanol und 0,5 ml Wasser kristallisiert. Dabei wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,4 g (45,3%) erhalten. Sie war in Schmelzpunkt (274-275°C), Dünnschichtchromatogramm und spektroskopischen Daten identisch mit der auf anderem Weg hergestellten Substanz (Beispiel 3).
Beispiel 3 (Verfahren a₂) 7-Fluor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
2,58 g (0,01 Mol) 3-Dimethylamino-7-fluor-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid- (siehe Beispiel 25) wurden in 50 ml Wasser gelöst. Die sich nach Zugabe von 1 ml konz. Ammoniak abscheidende Base der Ausgangssubstanz wurde mit Methylenchlorid (3mal je 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen (15 ml), mit Natriumsulfat getrocknet und nach Zugabe von 20 ml Toluol im Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml absolutem Toluol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 2,6 g (0,015 Mol) Azodicarbonsäureester 3 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Darauf wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 120 ml Ethanol gelöst, die Lösung mit 3,25 g Pyridin-hydrochlorid in 60 ml Wasser vermischt und die Reaktionsmischung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde die Hauptmenge des Ethanols im Rotationsverdampfer im Vakuum abdestilliert und das aus der Lösung sich abscheidende Öl mit Diethylether (3mal je 15 ml) extrahiert. Dann wurde die wäßrige Phase mit 25 ml 2 n Ammoniak versetzt und dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Phasen wurden mit 15 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand (2,3 g) wurde im Eisbad mit 5 ml Diethylether gerührt. Die sich dabei abscheidende Substanz (ca. 220 mg) wurde abgesaugt und verworfen. Eindampfung der Mutterlauge lieferte ca. 2 g 7-Fluor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril, das in das entsprechende Hydrochlorid überführt wurde. Dazu wurde der Eindampfungsrückstand mit 5 ml Ethanol gelöst und die Lösung mit 2,0 ml 2 n ethanolischer HCl angesäuert. Beim Rühren im Eisbad schieden sich Kristalle der Titelverbindung ab, die nach 2 Stunden Rühren abgesaugt, mit wenig kaltem Ethanol gewaschen und bei 80°C getrocknet wurden. Die Ausbeute betrug 1,7 g (69,5%), der Schmelzpunkt lag bei 272-274°C. Nach Umkristallisieren aus Methanol (9 ml), Wasser (1 ml) und Diethylether (20 ml) wurden 1,5 g analysenreine Substanz mit einem Schmelzpunkt von 274-275°C erhalten. Sie war im Schmelzpunkt, Dünnschichtchromatogramm und spektroskopischen Daten identisch mit den auf anderen Wegen hergestellten Substanzen (Beispiel 1 und 2).
Beispiel 4 (Verfahren a₂) 7-Chlor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
Ausgehend von 2,75 g (0,01 Mol) 7-Chlor-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid- (Beispiel 11) wurde in der oben beschriebenen Weise (Beispiel 3) die Titelverbindung hergestellt. Ausbeute 1,0 g (38,2%), Schmelzpunkt 267-270°C aus Ethanol.
Beispiel 5 (Verfahren a₂) 6-Chlor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
Ausgehend von 4,05 g (0,015 Mol) 6-Chlor-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid (Beispiel 22) wurde in der oben beschriebenen Weise (Beispiel 3) die Titelverbindung hergestellt. Ausbeute 1,4 g (36,5%), Schmelzpunkt 245-247°C aus Ethanol/Diethylether.
Beispiel 6 (Verfahren a₂) 5-Chlor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
Ausgehend von 2,75 g (0,01 Mol) 5-Chlor-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid- (Beispiel 19) wurde in der oben beschriebenen Weise (Beispiel 3) die Titelverbindung hergestellt. Ausbeute 32,5%, Schmelzpunkt 271-273°C aus Ethanol.
Beispiel 7 (Verfahren a₂) 6-Brom-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril-methansulfonat
Ausgehend von 4,95 g (0,013 Mol) 6-Brom-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-methansulfonat (Beispiel 28) wurde in der oben beschriebenen Weise (Beispiel 3) die der Titelverbindung entsprechende Base hergestellt (1,6 g). Sie wurde in 5 ml Ethanol gelöst und die Lösung mit 2 n methanolischer Methansulfonsäure angesäuert. Nach Zugabe von Diethylether (2,5 ml) kristallisierte die Titelverbindung, die nach Stehen über Nacht im Kühlschrank abgesaugt, mit Ethanol/Ether gewaschen und bei 80°C getrocknet wurde. Ausbeute 1,9 g (40,4%), Schmelzpunkt 255°C.
Beispiel 8 (Verfahren a₂) 7-Brom-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
Ausgehend von 0,96 g (0,003 Mol) 7-Brom-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid (Beispiel 31) wurde in der oben beschriebenen Weise (Beispiel 3) die der Titelverbindung entsprechende Base hergestellt (450 mg). Sie wurde aus 2 ml Ethanol und 2 ml 1,6 n ethanolischer HCl als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 0,4 g (44,5%), Schmelzpunkt 308°C.
Beispiel 9 (Verfahren a₂) 1-Methyl-3-methylamino-7-trifluormethyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydro-chlorid
Ausgehend von 3,08 g (0,01 Mol) 3-Dimethylamino-1-methyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid (Beispiel 60) wurde analog Beispiel 3 die der Titelverbindung entsprechende Base hergestellt. Diese wurde aus 5 ml Ethanol und 4 ml 2,3 n ethanolischer HCl als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 0,8 g, Schmelzpunkt 255-258°C, nach Umkristallisieren aus Ethanol-Diethylether 259-260°C.
Beispiel 10 (Verfahren a₂) 1-Methyl-3-methylamino-8-chlor-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
Ausgehend von 1,65 g (0,006 Mol) 8-Chlor-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid (Beispiel 33) wurde analog Beispiel 3 die der Titelverbindung entsprechende Base hergestellt und diese als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 40,0%. Schmelzpunkt lag bei 216-217°C.
Analog zu Beispiel 3 wurden die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt.
Tabelle I
Beispiel 16 (Verfahren b) 7-Chlor-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-methansulfon-at a) 7-Chlor-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril
45,0 g (0,193 Mol) 3-Amino-7-chlor-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid wurden in 2,8 l Wasser gelöst. Die mit 240 ml 30% Formalin versetzte Lösung wurde im Schüttelautoklaven in Gegenwart von 13,4%iger Platin/Kohle in 1 bar Wasserstoff und einer Temperatur von 30°C hydriert. Nach 20 Stunden wurde zur Vervollständigung der Reaktion mit weiteren 120 ml Formalin und 8,0 g Katalysator nachhydriert. Anschließend wurde der Katalysator durch Absaugen abgetrennt, das Filtrat mit 20 ml konz. Ammoniak versetzt, und die ausgeschiedene Base dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte wurden mit 250 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Eindampfungsrückstand (38,3 g) wurde aus 200 ml Methanol-Wasser 1 : 1 kristallisiert. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 80°C getrocknet. Dabei wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 34,7 g (80,0%) erhalten. Ihr Schmelzpunkt lag bei 139-142°C.
b) 7-Chlor-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-methansulfon-at
24,7 g (0,11 Mol) 7-Chlor-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 550 ml absolutem Dimethylformamid unter Rühren und Kühlen bei 15-20°C innerhalb von 10 Minuten portionsweise mit 4,11 g einer 77%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl (0,132 Mol) versetzt. Anschließend wurde noch 35 Minuten bei dieser Temperatur weitergerührt. Dann wurde unter weiterem Rühren aber ohne Kühlung eine Lösung von 14,5 g (0,132 Mol) Methylmethansulfonat in 110 ml absolutem Dimethylformamid innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Darauf wurde die Reaktionsmischung noch weitere 2 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen wurde unter Rühren mit 5 ml Methanol versetzt und dann im Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Eindampfungsrückstand wurde mit 200 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser geschüttelt. Die abgetrennte Methylenchlorid-Phase wurde noch zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand (27,9 g) wurde mit 100 ml Ethanol gelöst und die Lösung unter Rühren und Kühlen (Eisbad) bei 10-15°C mit 10,6 g (0,11 Mol) Methansulfonsäure angesäuert. Die bei weiterem Rühren bei Raumtemperatur kristallisierende Titelverbindung wurde nach Stehen über Nacht im Kühlschrank abgesaugt, mit wenig kaltem Ethanol gewaschen und zunächst an der Luft, dann im Trockenschrank bei 80°C getrocknet. Ausbeute 30,4 g (82,8%), Schmelzpunkt 216-217°C. Umkristallisieren aus 210 ml Ethanol lieferte 28,4 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 217-218°C.
Beispiel 17 (Verfahren b) 7-Chlor-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid-
28,4 g (0,085 Mol) 7-Chlor-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-methansulfon-at (Beispiel 16) wurden im Scheidetrichter mit 20 ml Wasser, 8,5 ml konz. Ammoniak und 150 ml Methylenchlorid geschüttelt. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde noch zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte mit 100 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Als Eindampfungsrückstand (20 g) wurde die der Titelverbindung entsprechende Base erhalten. Sie wurde in 50 ml Ethanol gelöst und die Lösung unter Kühlung (Eisbad) mit 43 ml 2 n ethanolischer Salzsäure angesäuert. Dabei kristallisierte die Titelverbindung. Das Kristallisat wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Dann wurde abgesaugt, mit wenig kaltem Ethanol gewaschen und zuerst bei Raumtemperatur, dann bei 80°C getrocknet. Die Ausbeute der Titelverbindung betrug 22,5 g (96,1%), der Schmelzpunkt lag bei 247°C.
Beispiel 18 (Verfahren b) 7-Chlor-3-dimethylamino-1-ethyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
2,25 g (0,01 Mol) 7-Chlor-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril (siehe Beispiel 16a) wurden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Rühren mit 0,374 g einer 77%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl (0,012 Mol) versetzt. Nach 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde unter weiterem Rühren innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 1,85 g (0,012 Mol) Diethylsulfat in 10 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Anschließend wurde im Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Wasser und 50 ml Methylenchlorid geschüttelt. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde noch zweimal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Extrakte mit 25 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der aus der Base der Titelverbindung bestehende Rückstand (2,6 g) wurde in 10 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wurde mit 5 ml 2 n ethanolischer Salzsäure und dann bis eben zur Trübung mit Diethylether (30 ml) versetzt. Aus der Lösung kristallisierte die Titelverbindung. Das Kristallisat wurde über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt, dann abgesaugt, mit wenig Ethanol-Ether 1 : 3 gewaschen und zunächst an der Luft, dann im Trockenschrank bei 80°C getrocknet. Ausbeute 1,8 g (62,2%), Schmelzpunkt 244°C. Umkristallisieren aus Ethanol-Ether gab 1,7 g Substanz mit dem gleichen Schmelzpunkt.
Beispiel 19 (Verfahren b) 7-Chlor-3-dimethylamino-1-propargyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlo-rid
3,37 g (0,015 Mol) 7-Chlor-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril (siehe Beispiele 16a) wurden in 75 ml absolutem Dimethylformamid mit 0,56 g einer 77%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl (0,018 Mol) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde unter weiterem Rühren innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 2,14 g (0,018 Mol) Propargylbromid in 20 ml absolutem Dimethylformamid zugetropft. Anschließend wurde 4,5 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung und Isolierung der Base der Titelverbindung erfolgte analog Beispiel 18. Die Base (Eindampfungsrückstand von 4 g) wurde durch Filtration ihrer Lösung in 75 ml Methylenchlorid über 60 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivität III) gereinigt. Das Filtrat wurde im Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand (2,9 g) wurde analog Beispiel 18 in das Hydrochlorid überführt, das in einer Ausbeute von 2,2 g (49,0%) erhalten wurde und bei 221-222°C schmolz. Umkristallisation aus 10 ml Ethanol, 1 ml Wasser und 50 ml Diethylether ergab 2,0 g Substanz mit dem gleichen Schmelzpunkt.
Beispiel 20 (Verfahren b) 5-Chlor-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid- a) 5-Chlor-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril
46,6 g (0,02 Mol) 3-Amino-5-chlor-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid wurden analog Beispiel 16a, jedoch unter Verwendung von sulfidiertem Platin/Kohle-Katalysator (Typ 103 RS, 30 + 30 g) reduktiv dimethyliert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde filtriert und das Filtrat auf 600 ml eingeengt. Nach Zugabe von 200 ml Methanol wurde die Titelverbindung durch allmähliche Zugabe von 20 ml konz. Ammoniak ausgefällt. Sie wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und zunächst an der Luft, dann bei 80°C getrocknet. Ausbeute 29,0 g (64,4%), Schmelzpunkt 138-140°C. Aus der Mutterlauge und aus Methanol-Extrakten des Katalysators ließen sich noch weitere 4,9 g Substanz gewinnen, womit sich die Ausbeute auf 33,9 g (75,3%) erhöhte.
b) 5-Chlor-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid-
3,37 g (0,015 Mol) 5-Chlor-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 0,56 g einer 77%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl (0,018 Mol) 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden unter weiterem Rühren 2,27 g (0,018 Mol) Dimethylsulfat innerhalb von 30 Minuten bei Raumtemperatur zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde danach 4 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht und dann analog Beispiel 17 aufgearbeitet. Aus 10 ml Ethanol und 6 ml 2 n ethanolischer Salzsäure kristallisierte die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,8 g (67,8%) und mit einem Schmelzpunkt von 258°C. Nach Umkristallisieren aus 90%igem Methanol erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 260°C.
Beispiel 21 (Verfahren b) 5-Chlor-3-dimethylamino-1-ethyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
3,37 g (0,015 Mol) 5-Chlor-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril (siehe Beispiel 20a) wurden analog Beispiel 18 mit Diethylsulfat umgesetzt und in die Titelverbindung überführt. Ausbeute 2,9 g (66,8%) aus 10 ml Ethanol, 6 ml 2 n ethanolischer Salzsäure und 20 ml Diethylether; Schmelzpunkt 224-226°C. Nach Umkristallisieren aus 10 ml Ethanol und 30 ml Diethylether wurden 2,7 g Substanz mit dem Schmelzpunkt 222-224°C erhalten.
Beispiel 22 (Verfahren b) 5-Chlor-3-dimethylamino-1-propargyl-3,4-dihydrocarbostyril-oxalat
3,37 g (0,015 Mol) 5-Chlor-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril (siehe Beispiel 20a) wurden analog Beispiel 19 mit Propargylbromid umgesetzt und das Reaktionsprodukt wie dort beschrieben gereinigt. Letzteres (3 g) wurde in 5 ml Ethanol gelöst und die Lösung mit 1,0 g Oxalsäure in 10 ml Ethanol angesäuert. Aus der Lösung kristallisierte die Titelverbindung. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank wurde diese abgesaugt, mit wenig kaltem Ethanol gewaschen und bei 80°C getrocknet. Ausbeute 3,2 g (60,5%), Schmelzpunkt 197°C.
Beispiel 23 (Verfahren b) 6-Chlor-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid- a) 6-Chlor-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril
11,7 g (0,05 Mol) 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid wurden in 400 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 70 ml 37%igem Formalin versetzt und in Gegenwart von 11,0 g 5%iger Platin/Kohle bei 1 bar Wasserstoff und einer Temperatur von 30-35°C hydriert. Nach 3,5 Stunden kam die Wasserstoffaufnahme bei der berechneten Menge zum Stillstand. Die Aufarbeitung erfolgte analog Beispiel 16a. Die Rohbase wurde aus 80 ml Methanol und 50 ml Wasser kristallisiert. Ausbeute 6,9 g (61,4%), Schmelzpunkt 157-158°C.
b) 6-Chlor-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid-
2,24 g (0,01 Mol) 6-Chlor-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 60 ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 0,374 g einer 77%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl (0,012 Mol) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde unter weiterem Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,51 g (0,012 Mol) Dimethylsulfat in 10 ml absolutem Dimethylformamid innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Anschließend wurde 4 Stunden bei 80°C weitergerührt. Die Aufarbeitung und die Kristallisation des Hydrochlorids erfolgten analog Beispiel 20b. Ausbeute aus 10 ml Ethanol, 0,2 ml Wasser, 5 ml 2 n ethanolischer Salzsäure und 30 ml Diethylether: 1,3 g (47,2%), Schmelzpunkt 238-240°C.
Beispiel 24 (Verfahren b) 6-Chlor-3-dimethylamino-1-ethyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
2,24 g (0,01 Mol) 6-Chlor-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril (siehe Beispiel 23a) wurden analog Beispiel 23b mit Dimethylsulfat statt Dimethylsulfat umgesetzt. Die Ausbeute der Titelverbindung, kristallisiert aus 25 ml Methanol, 5 ml 2 n ethanolischer Salzsäure und 100 ml Diethylether, betrug 1,7 g (58,8%). Der Schmelzpunkt lag bei 230-231°C.
Beispiel 25 (Verfahren b) 6-Chlor-3-dimethylamino-1-propargyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlo-rid
2,24 g (0,01 Mol) 6-Chlor-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril (siehe Beispiel 23a) wurden analog Beispiel 23b mit Propargylbromid statt Dimethylsulfat umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgte wie dort beschrieben. Die Rohbase wurde durch Chromatographie an Kieselgel (220 g) unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol-konz. Ammoniak 90 : 10 : 0,5 gereinigt und aus 5 ml Methanol, 5 ml 2 n ethanolischer Salzsäure und 30 ml Diethylether als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 1,55 g (51,8%), Schmelzpunkt 191°C.
Beispiel 26 (Verfahren b) 3-Dimethylamino-7-fluor-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid- a) 3-Dimethylamino-7-fluor-3,4-dihydrocarbostyril
43,3 g (0,2 Mol) 3-Amino-7-fluor-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid wurden in 1400 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 240 ml 37%iger Formalinlösung wurde in Gegenwart von 22 g 10% Palladium/Kohle bei 1 bar Wasserstoff und einer Temperatur von 22-22°C hydriert. Die Wasserstoffaufnahme kam nach 1 Stunde bei der berechneten Menge zum Stillstand. Die Aufarbeitung erfolgte analog Beispiel 20a. Die Titelverbindung, kristallisiert aus wäßrigem Methanol, wurde in einer Ausbeute von 33,3 g (80,0%) erhalten. Sie schmolz bei 129-132°C.
b) 3-Dimethylamino-7-fluor-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid-
3,12 g (0,015 Mol) 3-Dimethylamino-7-fluor-3,4-dihydrocarbostyril wurden analog Beispiel 20b mit Dimethylsulfat methyliert. Die Aufarbeitung und die Kristallisation des Reaktionsproduktes als Hydrochlorid erfolgte wie dort beschrieben. Aus 10 ml Ethanol, 6 ml 2 n ethanolischer Salzsäure und 30 ml Diethylether wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,6 g (78,1%) und mit einem Schmelzpunkt von 244°C isoliert. Nach Umkristallisieren aus 10 ml Ethanol und 30 ml Diethylether wurden 2,4 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 245°C erhalten.
Beispiel 27 (Verfahren b) 3-Dimethylamino-1-ethyl-7-fluor-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
3,12 g (0,015 Mol) 3-Dimethylamino-7-fluor-3,4-dihydrostyril (siehe Beispiel 26a) wurden analog Beispiel 26b mit Diethylsulfat statt Dimethylsulfat umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde wie dort beschrieben isoliert und als Hydrochlorid kristallisiert. Dabei wurde die Titelverbindung aus 10 ml Ethanol, 6 ml 2 n ethanolischer Salzsäure und 30 ml Diethylether in einer Ausbeute von 2,4 g (67,6%) und mit einem Schmelzpunkt von 218°C erhalten, der sich beim Umkristallisieren aus Ethanol/Diethylether nicht änderte.
Beispiel 28 (Verfahren b) 3-Dimethylamino-7-fluor-1-propargyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlo-rid
3,12 g (0,015 Mol) 3-Dimethylamino-7-fluor-3,4-dihydrocarbostyril (siehe Beispiel 26a) wurden analog Beispiel 26b mit Propargylbromid statt Dimethylsulfat umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde wie dort beschrieben isoliert und als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute (aus 5 ml Ethanol, 6 ml 2 n ethanolischer Salzsäure und 40 ml Dimethylether) 2,2 g (51,9%), Schmelzpunkt 216°C (unverändert nach Umkristallisieren aus Ethanol/Diethylether).
Beispiel 29 (Verfahren b) 6-Brom-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid a) 6-Brom-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril
21,9 g (0,065 Mol) 3-Amino-6-brom-3,4-dihydrocarbostyril-methansulfonat wurden in 650 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 120 ml 37%igem Formalin versetzt und in Gegenwart von 20 g sulfidiertem Platin/Kohle-Katalysator (Typ F 103 RS) bei 1 bar Wasserstoff und einer Temperatur von 33°C hydriert. Nach 4 Stunden wurden 10 ml Formalin und 3 g Katalysator nachgegeben und bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge nachhydriert. Die Aufarbeitung erfolgte analog Beispiel 23a, die Titelverbindung wurde aus 100 ml Diethylether kristallisiert. Ausbeute 12,7 g (72,6%), Schmelzpunkt 153-156°C.
b) 6-Brom-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-methansulfona-t
8,1 g (0,03 Mol) 6-Brom-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril wurden analog Beispiel 23b mit Dimethylsulfat methyliert. Die Aufarbeitung erfolgte wie dort beschrieben. Das Reaktionsprodukt wurde in 30 ml Ethanol gelöst und die Lösung nach Ansäuern mit Methansulfonsäure mit 30 ml Diethylether versetzt. Die auskristallisierte Titelverbindung wurde wie üblich isoliert. Ausbeute 8,2 g (72,1%), Schmelzpunkt 228-231°C. Nach Umkristallisieren aus Ethanol/Diethylether stieg der Schmelzpunkt auf 231-233°C.
Beispiel 30 (Verfahren b) 6-Brom-3-dimethylamino-1-ethyl-3,4-dihydrocarbostyril-methansulfonat-
2,7 g (0,01 Mol) 6-Brom-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril (siehe Beispiel 29a) wurden analog Beispiel 29b mit Diethylsulfat umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde wie dort beschrieben isoliert und als Methansulfonat kristallisiert. Dabei wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,25 g (84,1%) erhalten. Der Schmelzpunkt von 190-192°C stieg beim Umkristallisieren aus Ethanol-Diethylether auf 192-194°C.
Beispiel 31 (Verfahren b) 6-Brom-3-dimethylamino-propargyl-3,4-dihydrocarbostyril-methansulfon-at
2,7 g (0,01 Mol) 6-Brom-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril (siehe Beispiel 30a) wurden analog Beispiel 30b mit Propargylbromid statt Dimethylsulfat umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde wie dort beschrieben isoliert und als Methansulfonat kristallisiert. Ausbeute 2,5 g (81,4%), Schmelzpunkt 227°C. Nach Umkristallisieren aus Ethanol-Diethylether schmolz die Substanz bei 227-229°C.
Beispiel 32 (Verfahren b) 7-Brom-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid a) 7-Brom-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
6,5 g (0,023 Mol) 3-Amino-7-brom-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid wurden in 200 ml Wasser und 35 ml 37%igem Formalin in Gegenwart von 3,0 g sulfidiertem 5%igem Platin/Kohle-Katalysator (Typ F 103 RS) bei 1 bar Wasserstoff und 30-35°C im Schüttelautoklaven hydriert. Nach 21 Stunden gelangte die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Nach Zugabe von weiteren 10 ml Formalin und 3,0 g Katalysator wurde bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge weiterhydriert. Die Aufarbeitung erfolgte analog Beispiel 16a. Die dabei erhaltene Base der Titelverbindung wurde aus 30 ml Ethanol und 14 ml 1,6 n ethanolischer Salzsäure als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 4,8 g (68,3%), Schmelzpunkt 100-180°C. Da die Substanz noch Kristall-Ethanol enthielt, das sich durch Trocknen nicht entfernen ließ, wurde sie aus 50 ml Methanol und 50 ml Diethylether umkristallisiert. Ausbeute 3,1 g, Schmelzpunkt 248°C.
b) 7-Brom-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril
2,0 g (0,0065 Mol) 7-Brom-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid wurden mit 0,45 g einer 77%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl (0,0143 Mol) 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden unter weiterem Rühren bei Raumtemperatur 0,9 (0,008 Mol) Methylmethansulfonat in 5 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach weiteren 4 Stunden Reaktionszeit wurde analog Beispiel 16 aufgearbeitet und die erhaltene Rohbase (1,8 g) aus 20 ml Ethanol und 4,1 ml 1,6 n ethanolischer HCl als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 1,3 g (62,6%), Schmelzpunkt 256°C.
Beispiel 33 (Verfahren b) 8-Chlor-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid- a) 8-Chlor-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril
12,0 g (0,052 Mol) 3-Amino-8-chlor-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid wurden in 800 ml Wasser und 80 ml 37%igem Formalin in Gegenwart von 3,6 g 5%igem Platin/Kohle-Katalysator bei 1 bar Wasserstoff und 30°C im Schüttelautoklaven 4 Stunden hydriert. Danach wurde 3,0 g Katalysator nachgegeben und die Hydrierung bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff fortgesetzt. Nach Absaugen des Katalysators wurde das Filtrat nach und nach mit überschüssigem Ammoniak versetzt. Dabei kristallisierte das Reaktionsprodukt aus. Es wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 80°C getrocknet. Ausbeute 7,3 g (62,5%), Schmelzpunkt 165-166°C. Eine aus Isopropanol umkristallisierte Probe schmolz bei 167-168°C.
b) 8-Chlor-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid-
4,0 g (0,0178 Mol) 8-Chlor-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril in 80 ml Dimethylformamid wurden analog Beispiel 16 mit 0,58 g einer 77%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl (0,0186 Mol) und 2,05 g (0,0186 Mol) Methylmethansulfonat umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde analog Beispiel 18 isoliert und als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 2,5 g (51,0%), Schmelzpunkt 202-203°C aus Ethanol/Diethylether.
Beispiel 34 (Verfahren b) 3-Dimethylamino-1-methyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydrocarbostyril-hyd-rochlorid a) 3-Dimethylamino-7-trifluormethyl-3,4-dihydrocarbostyril
13,3 g (0,50 Mol) 3-Amino-7-trifluormethyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid wurden in 1000 ml Wasser und 90 ml 37%igem Formalin in Gegenwart von 5 g 5%igem Palladium/Kohle-Katalysator bei 1 bar Wasserstoff und 30°C hydriert. Die Hydrierung kam nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff zum Stillstand (2 Stunden). Die Aufarbeitung erfolgte analog Beispiel 16a. Der durch Eindampfung der Methylenchlorid-Extrakte erhaltene Rückstand wurde aus 5 ml Toluol und 20 ml Petrolether (kp 40-80°C) kristallisiert. Ausbeute 9,75 g (75,6%), Schmelzpunkt 112-115°C.
b) 3-Dimethylamino-1-methyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydrocarbostyril-hyd-rochlorid
7,74 g (0,03 Mol) 3-Dimethylamino-7-trifluormethyl-3,4-dihydrocarbostyril in 150 ml Dimethylformamid wurden analog Beispiel 16b mit 1,12 g einer 77%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl (0,036 Mol) und 4,0 g (0,036 Mol) Methylmethansulfonat umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde wie dort beschrieben aufgearbeitet. Die rohe Base wurde mit 10 ml Ethanol, 12 ml 2,3 n ethanolischer Salzsäure und 10 ml Diethylether als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 6,2 g (67,0%), Schmelzpunkt 262°C.
Nach dem Verfahren b wurden die in der Tabelle II aufgeführten Beispiele der allgemeinen Formel I hergestellt.
Tabelle II
Als Ausgangsverbindungen wurden, soweit nicht schon in den Beispielen beschrieben, die in Tabelle III aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel III hergestellt.
Tabelle III
Beispiel 43 (Verfahren c) 3-(N-Allyl-N-methylamino)-7-chlor-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hy-drochlorid
1,31 g (0,005 Mol) 7-Chlor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid (siehe Beispiel 4), 1,05 g (0,0125 Mol) NaHCO₃ und 0,67 g (0,055 Mol) Allylbromid wurden in einer Mischung von 10 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran 7 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Anschließend wurde im Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 25 ml Methylenchlorid und 25 ml Wasser geschüttelt. Nach Trennung im Scheidetrichter wurde die wäßrige Phase noch einmal mit 15 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte wurden mit 25 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wurde mit 5 ml Ethanol gelöst und die Lösung nach Ansäuern mit 2,5 ml 2 n ethanolischer HCl mit Diethylether bis zur beginnenden Trübung versetzt. Aus der Lösung kristallisierte die Titelverbindung, die abgesaugt, mit Ethanol/Ether gewaschen und bei 80°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet wurde. Die Ausbeute betrug 1,1 g (76,4%). Der Schmelzpunkt von 228°C änderte sich nach Umkristallisieren aus Ethanol/Ether nicht.
Beispiel 44 (Verfahren c) 7-Chlor-3-(N-cis-3-chlorallyl-N-methylamino)-1-methyl-3,4-dihydrocar-bostyril-hydrochlorid
1,31 g (0,005 Mol) 7-Chlor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid (siehe Beispiel 4) wurden analog Beispiel 43 mit cis-3-Chlorallylchlorid umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde wie dort beschrieben aufgearbeitet und das Reaktionsprodukt als Hydrochlorid kristallisiert. Die Ausbeute betrug 1,0 g (62,5%), der Schmelzpunkt lag bei 199°C.
Beispiel 45 (Verfahren c) 7-Chlor-3-(N-trans-3-chlorallyl-N-methylamino)-1-methyl-3,4-dihydroc-arbostyril-hydrochlorid
1,31 g (0,005 Mol) 7-Chlor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid (siehe Beispiel 4) wurden analog Beispiel 43 mit trans-3-Chlorallylchlorid umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgte wie dort beschrieben. Das Reaktionsprodukt wurde als Hydrochlorid kristallisiert. Die Ausbeute betrug 1,1 g (68,8%), der Schmelzpunkt lag bei 198°C.
Beispiel 46 (Verfahren c) 7-Chlor-1-methyl-3-(N-methyl-N-phenacylamino-)-1-methyl-3,4-dihydroc-arbostyril-methansulfonat
1,31 g (0,005 Mol) 7-Chlor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid (siehe Beispiel 4) wurden analog Beispiel 43 mit Phenacylbromid 3,5 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgte wie dort beschrieben. Das isolierte Reaktionsprodukt wurde in 10 ml Ethanol gelöst und die Lösung nach Ansäuern mit Methansulfonsäure mit Diethylether bis zur beginnenden Trübung versetzt. Das auskristallisierte Salz wurde abgesaugt, mit Ethanol-Ether gewaschen und bei 80°C getrocknet. Ausbeute 1,1 g (59,4%), Schmelzpunkt 185-186°C.
Beispiel 47 (Verfahren c) 7-Chlor-3-(N-cinnamyl-N-methylamino)-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril--hydrochlorid
Aus 1,31 g (0,005 Mol) 7-Chlor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid und Cinnamylchlorid wurde analog Beispiel 43 die Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,1 g (57,9%) erhalten. Der Schmelzpunkt lag bei 214-216°C.
Beispiel 48 (Verfahren c) 3-(N-Ethyl-N-methylamino)-7-fluor-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hy-drochlorid
1,04 g (0,005 Mol) 7-Fluor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril (siehe Beispiel 3), 0,63 g (0,0075 Mol) NaHCO₃ und 0,86 g (0,0055 Mol) Ethyliodid wurden 8 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Anschließend wurde analog Beispiel 43 aufgearbeitet und das Reaktionsprodukt als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 1,0 g (73,3%), Schmelzpunkt 223°C.
Beispiel 49 (Verfahren c) 7-Fluor-1-methyl-3-(N-methyl-N-n-propylamino-3,4-dihydrocarbostyril--hydrochlorid
1,04 g (0,005 Mol) 7-Fluor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril (siehe Beispiel 3) wurden analog Beispiel 48 mit 0,93 g (0,005 Mol) n-Propyliodid umgesetzt (28 Stunden Reaktionszeit). Das Reaktionsprodukt wurde wie dort beschrieben isoliert und als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 1,0 g (69,8%), Schmelzpunkt 204°C.
Beispiel 50 (Verfahren c) 3-(N-Allyl-N-methylamino)-7-fluor-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hy-drochlorid
Ausgehend von 1,04 g (0,005 Mol) 7-Fluor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril (siehe Beispiel 3) und Allylbromid wurde analog Beispiel 48 die Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,1 g (77,3%) und mit einem Schmelzpunkt von 206°C erhalten.
Beispiel 51 (Verfahren c) 3-(N-cis-3-Chlorallyl-N-methylamino)-7-fluor-1-methyl-3,4-dihydrocar-bostyril-hydrochlorid
Ausgehend von 1,04 g (0,005 Mol) 7-Fluor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril (siehe Beispiel 3) wurde analog Beispiel 48 die Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,0 g (62,7%) und mit einem Schmelzpunkt von 149°C erhalten.
Beispiel 52 (Verfahren c) 3-(N-trans-3-Chlorallyl-N-methylamino)-7-fluor-1-methyl-3,4-dihydroc-arbostyril-hydrochlorid
Ausgehend von 1,04 g (0,005 Mol) 7-Fluor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril (siehe Beispiel 3) wurde analog Beispiel 48 die Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,25 g (78,3%) und mit einem Schmelzpunkt von 192°C erhalten.
Beispiel 53 (Verfahren c) 7-Fluor-1-methyl-3-(N-methyl-N-propargyl)-3,4-dihydrocarbostyril-hyd-rochlorid
Ausgehend von 1,04 g (0,005 Mol) 7-Fluor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril (siehe Beispiel 3) wurde analog Beispiel 48 die Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,15 g (81,3%) und mit einem Schmelzpunkt von 203°C erhalten.
Beispiel 54 (Verfahren c) 3-(N-Cyclopropylmethyl-N-methylamino)-7-fluor-1-methyl-3,4-dihydroca-rbostyril-oxalat
Ausgehend von 1,04 g (0,005 Mol) 7-Fluor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril (siehe Beispiel 3) wurde analog Beispiel 48 unter Verwendung von Oxalsäure statt Salzsäure die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,3 g (22,9%) und mit einem Schmelzpunkt von 151°C erhalten.
Beispiel 55 (Verfahren c) 7-Fluor-1-methyl-3-(N-methyl-N-2-phenylethylamino)-3,4-dihydrocarbos-tyril-hydrochlorid
Ausgehend von 1,04 g (0,005 Mol) 7-Fluor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril (siehe Beispiel 3) wurde analog Beispiel 48 die Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,3 g (74,7%) und mit einem Schmelzpunkt von 162°C erhalten.
Beispiel 56 (Verfahren c) 7-Fluor-1-methyl-3-(N-methyl-N-phenacylamino)-3,4-dihydrocarbostyril--methansulfonat
Ausgehend von 4,8 g (0,023 Mol) 7-Fluor-1-methyl-3-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril (siehe Beispiel 3) wurde analog Beispiel 46 unter Verwendung von Methansulfonsäure statt Salzsäure die Titelverbindung in einer Ausbeute von 4,1 g (42,0%) und mit einem Schmelzpunkt von 137-139°C erhalten.
Beispiel 57 (Verfahren c) 7-Fluor-1-methyl-3-(N-methyl-N-3-phenylpropylamino)-3,4-dihydrocarbo-styril-oxalat
Ausgehend von 1,04 g (0,005 Mol) 7-Fluor-1-methyl-3-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril (siehe Beispiel 3) wurde analog Beispiel 48 unter Verwendung von Oxalsäure statt Salzsäure die Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,3 g (70,0%) und mit einem Schmelzpunkt von 173°C erhalten.
Beispiel 58 (Verfahren c) 3-(N-Cinnamyl-N-methylamino)-7-fluor-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril--hydrochlorid
Ausgehend von 1,04 g (0,005 Mol) 7-Fluor-1-methyl-3-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril (siehe Beispiel 3) wurde analog Beispiel 48 die Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,2 g (66,9%) und mit einem Schmelzpunkt von 196-197°C erhalten.
Beispiel 59 (Verfahren d) 3-Dimethylamino-7-fluor-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid- a) 3-Amino-7-fluor-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
4,3 g (0,02 Mol) 3-Amino-7-fluor-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid mit 100 ml absolutem Dimethylformamid wurden analog Beispiel 16b mit 1,37 g einer 77%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl (0,044 Mol) und 2,64 g (0,024 Mol) Methylmethansulfonat umgesetzt. Die Isolierung des Reaktionsprodukts und seine Überführung in das Hydrochlorid erfolgte analog Beispiel 18. Die Titelverbindung wurde aus 5 ml Ethanol und 5 ml ethanolischer Salzsäure in einer Ausbeute von 2,4 g (52,2%) erhalten und zeigte einen Schmelzpunkt von 270-272°C.
b) 3-Dimethylamino-7-fluor-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid-
2,4 g der Vorstufe (0,0104 Mol) wurden in 150 ml Wasser und 15 ml 37%iger Formalinlösung in Gegenwart von 0,8 g 5%iger Platin/Kohle bei 30°C und 1 bar Wasserstoff hydriert. Die Wasserstoffaufnahme kam bei der berechneten Menge zum Stillstand. Die Aufarbeitung erfolgte analog Beispiel 16a und lieferte 2,2 g der Base der Titelverbindung, die durch Kristallisierung aus 5 ml Ethanol, 5 ml 2 n ethanolischer HCl und 40 ml Diethylether 2,2 g (81,8%) des entsprechenden Hydrochlorids lieferte, das bei 237°C schmolz. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol wurden 1,8 g Substanz mit dem Schmelzpunkt 245°C erhalten. Sie war in Schmelzpunkt, Dünnschichtchromatogramm und spektroskopischen Daten identisch mit der auf anderem Wege hergestellten Substanz (vergl. Beispiel 26b).
Beispiel 60 (Verfahren d) 5-Chlor-3-dimethylamino-1-ethyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid a) 3-Amino-5-chlor-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
4,66 g (0,02 Mol) 3-Amino-5-chlor-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid wurden analog Beispiel 59a mit 3,7 g Diethylsulfat umgesetzt. Aufarbeitung und Überführung in das Hydrochlorid erfolgten wie dort beschrieben. Aus 6 ml 2 n ethanolischer HCl und 6 ml Diethylether wurden 1,75 g (33,5%) der Titelverbindung erhalten, die bei 239-240°C schmolz.
b) 5-Chlor-3-dimethylamino-1-ethyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
1,75 g (0,0067 Mol) der Vorstufe wurden in 100 ml Wasser und 10 ml 37%igem Formalin in Gegenwart von 1 g 5% sulfidiertem Platin/Kohle-Katalysator bei 30°C und 1 bar Wasserstoff hydriert. Da die Hydrierung vor Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff zum Stillstand kam, wurde nach Zugabe von weiteren 10 ml Formalin und 1 g Katalysator nachhydriert. Die Aufarbeitung erfolgte analog Beispiel 16a und lieferte 1,1 g (57,0%) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 224-226°C. Sie war im Schmelzpunkt, Dünnschichtchromatogramm und spektroskopischen Daten identisch mit der auf anderem Wege hergestellten Substanz (vergl. Beispiel 21).
Beispiel 61 (Verfahren d) (-)- und (+)-7-Chlor-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochl-orid
Die aus 8,8 g (0,032 Mol) racemischen 7-Chlor-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid analog Beispiel 17 hergestellte Base und 4,8 g (0,032 Mol) L-(+)-Weinsäure wurden separat in je 90 ml Acetonitril und 10 ml Methanol gelöst. Die Lösungen wurden vereinigt und bei Raumtemperatur zur Kristallisation stehengelassen. Die Kristalle wurden abgesaugt, mit wenig Lösungsmittelgemisch gewaschen und bei 80°C getrocknet. Sie hatten einen Schmelzpunkt von 143-160°C. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch wurden 3,8 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 157-158°C erhalten. Alle Mutterlaugen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft.
Das L-Tartrat (3,8 g) wurde in 30 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von überschüssigem konz. Ammoniak (3,5 ml) wurde die ausgeschiedene Base mit Methylenchlorid extrahiert (3mal je 20 ml), die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus 6 ml 2 n ethanolischer Salzsäure und 50 ml Diethylether als Hydrochlorid kristallisiert (2,5 g, Schmelzpunkt 245°C; [α] = -90,0°C, c = 1, 90% Ethanol).
Umkristallisation aus 10 ml Methanol und 10 ml Diethylether gab 2,2 g (50,0% der Theorie) (-)-7-Chlor-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 245°C und einer spezifischen Drehung von [α] = -92,4°C (c = 1, 90% Ethanol).
Die eingedampften Mutterlaugen der Kristallisation des L-Tartrats wurden wie oben beschrieben in die entsprechende Base umgewandelt (Eindampfungsrückstand: 5,5 g). Diese wurde in 75 ml Acetonitril-Methanol (9 : 1) gelöst und mit einer Lösung von 3,45 g (0,023 Mol) D-(-)-Weinsäure in 75 ml des gleichen Lösungsmittels vereinigt. Das sich dabei bildende Kristallisat wurde nach Stehen über Nacht (Raumtemperatur) abgesaugt, mit wenig Lösungsmittelgemisch gewaschen und bei 80°C getrocknet. Es wurden 4,9 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 152-157°C erhalten. Einmalige Umkristallisation aus dem Lösungsmittelgemisch (160 ml) ergab 3,9 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 157-158°C. Diese wurde wie oben beschrieben über die Base in das Hydrochlorid überführt, das in einer Ausbeute von 2,7 g (61,4% der Theorie) erhalten wurde, bei 245°C schmolz und eine spezifische Drehung von [α] = +93,9°C (c = 1, 90% Ethanol) zeigte.
Formulierungsbeispiele Beispiel A Tabletten
Wirkstoff gemäß Erfindung|200,0 mg
Milchzucker 500,0 mg
Maisstärke 220,0 mg
kolloidale Kieselsäure 20,0 mg
lösliche Stärke 50,0 mg
Magnesiumstearat 10,0 mg
1000,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wurde mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt und mit einer Lösung der löslichen Stärke in Wasser granuliert. Nach dem Trocknen des Granulats wird der Rest der Hilfsstoffe zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt.
Beispiel B Drag´es
Wirkstoff gemäß Erfindung|300,0 mg
Milchzucker 400,0 mg
Maisstärke 100,0 mg
kolloidale Kieselsäure 40,0 mg
lösliche Stärke 100,0 mg
Magnesiumstearat 60,0 mg
1000,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden wie in Beispiel A beschrieben, zu Tablettenkernen verpreßt, die mit Zucker, Talkum und Gummi arabicum üblicherweise dragiert werden.
Beispiel C Suppositorien
Wirkstoff gemäß Erfindung|500,0 mg
Milchzucker 150,0 mg
Suppositorienmasse q. s. ad 1,7 g
Herstellung
Der Wirkstoff und der Milchzucker werden miteinander vermischt und die Mischung in der geschmolzenen Suppositorienmasse gleichmäßig suspendiert. Die Suspensionen werden in gekühlte Formen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen.
Beispiel D Ampullen
Wirkstoff gemäß Erfindung|100,0 mg
Natriumchlorid 50,0 mg
bidestilliertes Wasser q. s. ad 2,0 ml
Herstellung
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bidestilliertem Wasser gelöst und die Lösung in Ampullen steril abgefüllt.
Beispiel E Tropfen
Wirkstoff gemäß Erfindung|10,0 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,2 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,1 g
entmineralisiertes Wasser q. s. ad 100,0 ml
Herstellung
Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in demineralisiertem Wasser gelöst und die Lösung filtriert und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt.

Claims (10)

1. Substituierte 3-Amino-3,4-dihydrocarbostyrile der allgemeinen Formel (I) worin
R¹ eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylmethylgruppe;
R² ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Halogen oder einer gegebenenfalls mit wenigstens einer niederen Alkylgruppe oder Halogenalkylgruppe substituierten Phenylgruppe substituiert sein können, oder eine Acylmethylgruppe;
R³ eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Halogen substituiert sein kann, oder ein Halogenatom, bedeuten, deren Racemate und optisch aktive Formen sowie deren Säureadditionssalze.
2. Substituierte 3-Amino-3,4-dihydrocarbostyrile nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), worin
R¹ eine Methyl-, Ethyl-, Propargyl- oder Cyclopropylmethylgruppe,
R² ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe oder eine Phenylethyl- oder Phenylpropylgruppe oder eine Allylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert sein kann, oder eine Cinnamylgruppe oder eine Propargylgruppe oder eine Phenacylgruppe,
R³ eine Methyl-, Trifluormethyl-, tert.-Butylgruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom sowie deren Säureadditionssalze.
3. Substituierte 3-Amino-3,4-dihydrocarbostyrile nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (Ia) worin
R² ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Phenacylgruppe bedeuten und
R³ die oben genannten Bedeutungen besitzt, deren Racemate und optisch aktiven Formen sowie deren Säureadditionssalze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R² ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a₁) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin R¹ und R³ wie oben angegeben definiert sind und Ac einen Carbonsäurerest bedeutet, mit Säuren oder Basen umsetzt, oder
  • (a₂) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) worin R¹ und R³ die oben genannten Bedeutungen haben, mittels Azodicarbonsäureestern entmethyliert und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • (b) eine Verbindung der allgemeine Formel (III) worin R² und R³ wie oben angegeben definiert sind, R² jedoch nicht Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR¹-Xworin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und X eine leicht abspaltbare Abgangsgruppe, wie z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen Sulfat- oder Sulfonatrest, bedeutet, in Gegenwart starker Basen alkyliert, oder
  • (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹ und R³ wie zuvor angegeben definiert sind, mit Verbindungen der allgemeinen FormelR²-Xworin R² wie oben angegeben definiert, jedoch nicht Wasserstoff bedeutet, ist und X eine leicht abspaltbare Abgangsgruppe, wie z. B. ein Chlor-, Brom-, oder Jodatom oder einen Sulfat- oder Sulfonatrest, bedeutet, umsetzt und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, nach Anspruch 1, worin R² eine Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • d) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹ und R³ wie oben angegeben definiert sind, mit Formaldehyd unter katalytischer Hydrierung reduktiv methyliert und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
7. Verfahren nach Anspruch 4, 5 und/oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Racemate oder racemische Gemische oder optisch aktive Formen der Ausgangsverbindungen der Formeln (II), (Ib), (Ic), (III) oder (VI) einsetzt.
8. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 enthalten.
9. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 mit üblichen Hilfs- oder Trägerstoffen, Spreng- oder Schmiermitteln oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung zu pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 7 verarbeitet.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Bekämpfung von Schmerzzuständen.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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