DE3823576A1 - Substituierte 3-amino-3,4-dihydrocarbostyrile, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Substituierte 3-amino-3,4-dihydrocarbostyrile, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung sind substituierte 3-Amino-3,4-dihydrocarbostyrile
der allgemeinen Formel (I)
die Racemate und optisch aktiven Formen sowie die Säureadditionssalze
dieser Verbindungen, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren
zu deren Herstellung.
In der Formel (I) bedeuten
R¹ eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylmethylgruppe;
R² ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Halogen oder einer gegebenenfalls mit wenigstens einer niederen Alkylgruppe oder Halogenalkylgruppe substituierten Phenylgruppe substituiert sein können, oder eine Acylmethylgruppe;
R³ eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Halogen substituiert sein kann, oder ein Halogenatom.
R¹ eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylmethylgruppe;
R² ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Halogen oder einer gegebenenfalls mit wenigstens einer niederen Alkylgruppe oder Halogenalkylgruppe substituierten Phenylgruppe substituiert sein können, oder eine Acylmethylgruppe;
R³ eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Halogen substituiert sein kann, oder ein Halogenatom.
Erfindungsgemäß werden unter Acylmethylgruppen Reste der allgemeinen
Formel
verstanden, worin R eine niedere Alkylgruppe oder
eine, gegebenenfalls mit Halogen oder wenigstens einer niederen
Alkylgruppe oder Halogenalkylgruppe substituierte Phenylgruppe,
bedeutet.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche,
in denen
R¹ eine Methyl-, Ethyl-, Propargyl- oder Cyclopropylmethylgruppe,
R² ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe oder eine Phenylethyl- oder Phenylpropylgruppe oder eine Allylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert sein kann, oder eine Cinnamylgruppe oder eine Propargylgruppe oder eine Phenacylgruppe,
R³ eine Methyl-, Trifluormethyl-, tert.-Butylgruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom sowie deren Säureadditionssalze.
R¹ eine Methyl-, Ethyl-, Propargyl- oder Cyclopropylmethylgruppe,
R² ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe oder eine Phenylethyl- oder Phenylpropylgruppe oder eine Allylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert sein kann, oder eine Cinnamylgruppe oder eine Propargylgruppe oder eine Phenacylgruppe,
R³ eine Methyl-, Trifluormethyl-, tert.-Butylgruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom sowie deren Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind substituierte 3-Amino-3,4-dihydrocarbostyrile
der allgemeinen Formel (Ia)
worin R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe oder eine Phenacylgruppe
bedeuten und R³ wie oben angegeben definiert ist.
Zu den besonders bevorzugten Verbindungen gehören:
7-Brom-3-N,N-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydro-carbostyril.
7-Chlor-3-N,N-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril.
7-Chlor-3-N-methylamino-1-methyl-3,4-dihydro-carbostyril.
7-Chlor-3-N,N-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril.
3-N-Methylamino-1-methyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydrocarbostyril.
1,7-Dimethyl-3-N,N-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril.
7-Brom-3-N,N-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydro-carbostyril.
7-Chlor-3-N,N-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril.
7-Chlor-3-N-methylamino-1-methyl-3,4-dihydro-carbostyril.
7-Chlor-3-N,N-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril.
3-N-Methylamino-1-methyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydrocarbostyril.
1,7-Dimethyl-3-N,N-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ZNS-wirksam und können
als Analgetika eingesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach folgenden
Verfahren hergestellt werden:
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R² ein Wasserstoffatom bedeutet, sind durch
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R² ein Wasserstoffatom bedeutet, sind durch
- (a₁) saure oder alkalische Abspaltung eines Acylrestes aus Verbindungen der allgemeinen Formel (II) worin R¹ und R³ die oben genannten Bedeutungen haben und Ac einen Carbonsäurerest bedeutet, mittels Säuren oder Basen, oder
- (a₂) durch Entmethylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) worin R¹ und ³ die oben genannten Bedeutungen haben, mittels Azodicarbonsäureestern herstellbar.
Beim Verfahren a₁ verwendet man vorzugsweise leicht zugängliche
und leicht wieder abspaltbare Carbonsäuren, z. B. Essigsäure oder
Trifluoressigsäure als Acylreste. Die Abspaltung des Acylrestes
richtet sich nach der Natur der Acylgruppe. Im Falle des bevorzugten
Acetylrestes kann man die Abspaltung z. B. am einfachsten durch
Kochen der betreffenden N-Acetylverbindung mit 6n Salzsäure unter
Rückfluß erreichen. Im Falle des N-Trifluoracetylrestes kann man
die Abspaltung schon mit verdünnten Säuren bei tieferen Temperaturen
durchführen. Als Lösungsmittel werden entweder Wasser oder wäßrig
organische Solventien eingesetzt.
Beim Verfahren a₂ ist die Verwendung von Azodicarbonsäureestern,
insbesondere des Diethylesters, einfach und schonend. Die Umsetzung
der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) mit Azodicarbonsäurediethylester,
der zweckmäßig in geringem Überschuß eingesetzt wird,
erfolgt in inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise Benzol oder Toluol,
bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C. Das gebildete Additionsprodukt
wird in saurem Medium der Hydrolyse unterworfen. Geeignete Lösungsmittel
sind vor allem Alkohole, vorzugsweise Methanol und Ethanol.
Die Acidität des Mediums kann in weiten Grenzen variiert werden.
Bei empfindlichen Verbindungen genügt es schon, wenn man die alkoholische
Lösung des Additionsproduktes mit wäßrigen Lösungen saurer
Salze wie Pyridin-hydrochlorid versetzt und bei Raumtemperatur
stehenläßt.
Die Isolierung und Reinigung der auf diese Weise erhaltenen Substanzen
erfolgt nach bekannten Labormethoden, z. B. durch Umkristallisation
oder Säulenchromatographie.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R² wie oben definiert
ist, jedoch nicht Wasserstoff bedeutet, können hergestellt werden
durch
- (b) Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) worin R³ wie oben angegeben definiert ist, mit Verbindungen der allgemeinen FormelR¹-Xworin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und X eine leicht abspaltbare Abgangsgruppe, wie z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen Sulfat- oder Sulfonatrest, bedeutet, in Gegenwart starker Basen, oder
- c) durch Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel worin R¹ und R³ wie oben definiert sind, mit Verbindungen der allgemeinen FormelR²-Xworin R² wie oben angegeben definiert ist, jedoch nicht Wasserstoff bedeutet, und X eine leicht abspaltbare Abgangsgruppe, wie z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen Sulfat- oder Sulfonatrest, bedeutet.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R² eine Methylgruppe
bedeutet, können durch
- d) reduktive Methylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) worin R¹ und R³ wie oben angegeben definiert sind, mit Formaldehyd unter katalytischer Hydrierung hergestellt werden.
Für die Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
am Amidstickstoff (Position 1) setzt man deren Amidat-Anionen ein,
wie sie beispielsweise in den entsprechenden Alkali- oder Erdalkali-Metallsalzen
vorliegen. Bevorzugt werden die Alkalimetallsalze,
z. B. wie Natrium- und Kaliumsalze, die man am einfachsten aus den
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und Alkalimetallhydroxiden,
-Alkoxiden, -Amiden und insbesondere -Hydriden in geeigneten Lösungsmitteln
wie z. B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Mischungen
solcher Lösungsmitteln in situ erzeugt. Die Salzbildung läuft bereits
bei Temperaturen weit unter 0°C ab, kann aber auch bei höheren
Temperaturen durchgeführt werden, die nach oben durch Nebenreaktionen
begrenzt werden. Ein günstiger Temperaturbereich liegt zwischen
-10 und +50°C. Am bequemsten arbeitet man bei Raumtemperatur.
Zur Alkylierung der Amidate der Verbindungen der allgemeinen Formel
(III) verwendet man geeignete Alkylierungsmittel R¹-X, vorzugsweise
leicht zugängliche Verbindungen wie die entsprechenden Alkylhalogenide
(Methyljodid, Ethylbromid, Propargylbromid), Dialkylsulfate (Dimethylsulfat,
Diethylsulfat) oder Alkylsulfonate (Methyl-methansulfonat,
Ethyl-p-toluolsulfonat). Die in der oben beschriebenen Weise hergestellten
Lösungen oder Suspensionen der Metall-Amidate werden
mit den betreffenden Alkylierungsmitteln bei Temperaturen umgesetzt,
die nach unten durch die abnehmende Reaktionsgeschwindigkeit und
nach oben durch Überhandnehmen von Nebenreaktionen begrenzt sind.
Ein günstiger Temperaturbereich liegt zwischen -10° und +80°C,
vorzugsweise bei 20-40°C.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ausgehend
von den Monomethylamino-Verbindungen der allgemeinen Formel Ic,
erfolgt durch Umsetzung mit Alkylierungsmitteln der allgemeinen
Formel R²-X, worin R² und X wie oben definiert sind. Die Reaktion
wird in geeigneten inerten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen,
vorzugsweise Dimethylformamid und Tetrahydrofuran, in Gegenwart
säurebindender Stoffe, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat, durchgeführt.
Aus ökonomischen Gründen verwendet man das Alkylierungsmittel
in äquimolaren Mengen oder in geringem Überschuß. Die Reaktionstemperaturen
liegen zweckmäßig in einem Bereich, der nach unten
durch praktisch nicht mehr akzeptable geringe Reaktionsgeschwindigkeit
und nach oben durch Überhandnehmen von Nebenreaktionen begrenzt
wird. Vorzugsweise arbeitet man zwischen Raumtemperatur und 150°C,
insbesondere zwischen 50 und 100°C. Die Isolierung und Reinigung
der Reaktionsprodukte erfolgt nach bekannten Methoden.
Zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in
die entsprechenden 3-Dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyrile der
allgemeinen Formel (I) unterwirft man erstere bzw. deren Salze
einer reduktiven Methylierung mit Formaldehyd, Wasserstoff und
einem geeigneten Katalysator. Geeignete Lösungsmittel für diese
Reaktion sind z. B. Alkohole, vorzugsweise Methanol und Ethanol
sowie Wasser. Der Formaldehyd wird am einfachsten in Form einer
Formalin-Lösung und zweckmäßig in einem größeren Überschuß eingesetzt.
Je nach der Natur der zu hydrierenden Verbindung muß gegebenenfalls
durch die Wahl eines geeigneten Katalysators und/oder Herabsetzung
seiner Aktivität eine unerwünschte Hydrierung anderer funktioneller
Gruppen vermieden werden. Um solche Nebenreaktionen auszuschließen,
führt man die Hydrierung bei nicht zu hohen Temperaturen
und Drucken durch. Bevorzugt werden Temperaturen zwischen 15 und
30°C und Drucke bis zu 1 bar.
Die nach den beschriebenen Verfahren erhaltenen Substanzen werden
nach bekannten Labormethoden isoliert und gereinigt.
Optisch aktive Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
können entweder nach den oben beschriebenen Verfahren ausgehend
von entsprechenden optisch aktiven Vorstufen oder durch Racemat-Spaltung
von racemischen Formen der allgemeinen Formel (I) nach
bekannten Methoden hergestellt werden, die in den Ausführungsbeispielen
erläutert sind.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln
(II, III und IV) geht man zweckmäßigerweise von den entsprechenden
Vorstufen der allgemeinen Formel (VI) aus, die zum Teil beschrieben
sind oder in an sich bekannter Weise, z. B. über Acetaminomalonester-Synthese,
auf folgendem Wege hergestellt werden können:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) können durch reduktive
Methylierung mittels Formaldehyd und Wasserstoff in Gegenwart eines
Katalysators in die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel
(IIIa) überführt werden. Andererseits ist es auch möglich, Verbindungen
der allgemeinen Formel (VI) durch Alkylierung am Amidstickstoff
in Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (IV) zu überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können wiederum durch
Acylierung und anschließende Methylierung in Ausgangsverbindungen
der Formel (II) umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind
Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen
Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete
Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Salpetersäure oder organische Säuren wie Essigsäure,
Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Milchsäure, Brenztraubensäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure,
Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure,
Phthalsäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfonsäure,
Ethanphosphonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und
deren Säureadditionssalze haben interessante pharmakologische Eigenschaften.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch gute analgetische
Wirksamkeit in Writhing-Test und geringe Toxizität aus. Da sie
keine Bindungsaffinität zu opioiden Rezeptoren aufweisen und nicht
von Naloxon antagonisiert werden, beruht die analgetische Wirkung
nicht auf opioiden Mechanismen. Somit gehören die neuen Verbindungen
zu der Klasse der nicht-opioiden "Mittelstarken Analgetika", die
bisher durch Wirkstoffe wie z. B. Paracetamol, Phenacetin und Metamizol
vertreten sind.
Gegenüber dem strukturell am ehesten verwandten Paracetamol weisen
die substituierten 3-Amino-3,4-dihydrocarbostyrile der allgemeinen
Formel (I) hinsichtlich Analgesie und therapeutische Breite eine
hohe Überlegenheit auf. Ein weiterer Vorteil gegenüber der Vergleichssubstanz
ist das Vorhandensein einer Amino-Funktion, welche die
Bindung von wasserlöslichen Salzen für Injektionszwecke ermöglicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie
deren Säureadditionssalze können enteral oder auch parenteral angewandt
werden. Die Dosierung für die enterale und parenterale Anwendung
liegt bei etwa 1 bis 1000 mg, vorzugsweise zwischen 100 bis 500 mg.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. deren Säureadditionssalze
können mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder andersartigen
Wirkstoffen, z. B. Sedativa, Tranquilizern, Hypnotika kombiniert
werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise
Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen, dispersible
Pulver oder Emulsionen; hierbei können zu deren Herstellung die
üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs- und Trägerstoffe oder
Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer
Depotwirkung Verwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer
Darreichungsformen erfolgt auf herkömmliche Weise nach den bekannten
Fertigungsmethoden.
Die Tabletten können aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend
können Drag´es durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten
Kernen mit üblicherweise in Drag´eüberzügen verwendeten Mitteln,
beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack oder Gummi arabicum,
Talkum, Titandioxid oder Zucker hergestellt werden.
Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten
kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen
kann auch die Drag´ehülle zur Erzielung einer Depotwirkung aus
mehreren Schichten aufgebaut sein, wobei die oben bei den Tabletten
erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen
können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Zyklamat,
Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel,
z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie
können außerdem Suspendierungshilfsstoffe oder Dickungsmittel,
wie Natriumcarboxymethylzellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte
von Fettalkoholen mit Ethylendioxid oder Schutzstoffe
wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz
von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren,
wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen
abgefüllt.
Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln
können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe
mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in
Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen
der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffgemische mit üblichen
Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. dessen
Derivaten herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender
Weise.
Die in Frage kommenden Schlüsselverbindungen sind entweder bekannt
oder können auf dem beschriebenen Weg hergestellt werden.
4,33 g (0,02 Mol) 3-Amino-7-fluor-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid
wurden in 100 ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Die Lösung
wurde mit 1,37 g einer 77%igen Suspension von Natriumhydrid in
Paraffin (0,044 Mol) versetzt und die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 2,64 g
(0,024 Mol) Methylmethansulfonat in 20 ml absolutem Dimethylformamid
unter weiterem Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten
zugetropft. Danach wurde noch 4 Stunden bei 60°C weitergerührt.
Dann wurde im Rotationsverdampfer bei Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Der Rückstand wurde mit 50 ml Methylenchlorid und 30 ml Wasser
im Scheidetrichter geschüttelt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt
und noch zweimal mit je 15 ml Methylenchlorid extrahiert. Die
vereinigten Methylenchlorid-Phasen wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer
im Vakuum eingedampft. Der Eindampfungsrückstand (4,5 g) wurde
unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol-konz. Ammoniak
(95 : 5 : 0,1) an einer mit 400 g Kieselgel bereiteten Säule chromatographiert.
Die Fraktionen mit der gewünschten Substanz wurden
durch Dünnschichtchromatographie identifiziert, vereinigt und
im Vakuum eingedampft. Der Eindampfungsrückstand bestand aus der
Titelverbindung, die als Ausgangsprodukt für die nächste Reaktionsstufe
eingesetzt wurde.
1,55 g (0,008 Mol) der oben unter a beschriebenen Substanz wurde
in 25 ml absolutem Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde
mit 1,6 ml (1,17 g = 0,012 Mol) Triethylamin und anschließend
unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,69 g (0,0088 Mol)
Acetylchlorid versetzt. Anschließend wurde noch 2 Stunden
bei Raumtemperatur weitergerührt. Danach wurde die Methylenchlorid-Lösung
2mal mit je 8 ml 2 n HCl und dann 2mal mit je
8 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer
im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wog 1,8 g, was
einer Ausbeute von 95,2% der Titelverbindung entspricht. Er wurde
als Ausgangsprodukt für die nächste Reaktionsstufe eingesetzt.
Die oben beschriebene Substanz (1,8 g = 0,0076 Mol) wurde in
40 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wurde mit
0,29 g einer 77%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffin
(0,009 Mol) versetzt und die Mischung 1,5 Stunden unter Rühren
und Rückfluß gekocht. Danach wurde auf Raumtemperatur gekühlt
und unter weiterem Rühren innerhalb von 10 Minuten eine Lösung
von 1,0 g (0,009 Mol) zugetropft. Anschließend wurde die Reaktionsmischung
4 Stunden am Rückfluß gekocht. Darauf wurde im Rotationsverdampfer
im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wurde
mit 30 ml Methylenchlorid, 5 ml Isopropanol und 20 ml Wasser geschüttelt.
Die abgetrennte wäßrige Phase wurde noch 2mal mit
je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Phasen
wurden mit 15 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet
und im Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Der Rückstand (1,8 g) wurde aus Essigester (25 ml) kristallisiert.
Die so erhaltene Titelverbindung 1,4 g = (73,3%) hatte
einen Schmelzpunkt von 174-175°C.
Die oben beschriebene Substanz (1,4 g = 0,0056 Mol) wurde mit
40 ml 6 n HCl 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde
im Rotationsverdampfer bei Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der
Rückstand wurde aus 20 ml Ethanol und 1 ml Wasser kristallisiert.
Dabei wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,8 g
(58,4%) erhalten. Sie war in Schmelzpunkt (274-275°C), Dünnschichtchromatogramm
und spektroskopischen Daten identisch mit der auf
anderem Weg hergestellten Substanz (Beispiel 3).
1,55 g (0,008 Mol) 3-Amino-7-fluor-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril
(Beispiel 1a) wurden in 25 ml absolutem Methylenchlorid gelöst.
Die Lösung wurde mit 1,6 ml (1,17 g = 0,012 Mol) Triethylamin
und dann unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung
von 1,85 g (0,088 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid in 8 ml absolutem
Methylenchlorid versetzt. Anschließend wurde noch 2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung
erfolgte wie bei der entsprechenden Acetyl-Verbindung (Beispiel
1b). Dabei wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von
2,1 g (90,5%) erhalten.
Die oben beschriebene Substanz (2,1 g = 0,0073 Mol) wurde analog
Beispiel 1c am sekundären Amid-Stickstoff zur Titelverbindung
methyliert, die aus Essigester kristallisiert in einer Ausbeute
von 1,1 g (49,9%) erhalten wurde und nach Sintern bei 168° einen
Schmelzpunkt von 199-206°C zeigte.
Die oben beschriebene Substanz (1,1 g = 0,0036 Mol) wurde mit
33 ml 6 n HCl 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde
im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
(0,7 g) wurde aus 10 ml Ethanol und 0,5 ml Wasser kristallisiert.
Dabei wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,4 g
(45,3%) erhalten. Sie war in Schmelzpunkt (274-275°C), Dünnschichtchromatogramm
und spektroskopischen Daten identisch mit der auf
anderem Weg hergestellten Substanz (Beispiel 3).
2,58 g (0,01 Mol) 3-Dimethylamino-7-fluor-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid-
(siehe Beispiel 25) wurden in 50 ml Wasser
gelöst. Die sich nach Zugabe von 1 ml konz. Ammoniak abscheidende
Base der Ausgangssubstanz wurde mit Methylenchlorid (3mal je
20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen
(15 ml), mit Natriumsulfat getrocknet und nach Zugabe
von 20 ml Toluol im Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum
eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml absolutem Toluol gelöst
und die Lösung nach Zugabe von 2,6 g (0,015 Mol) Azodicarbonsäureester
3 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Darauf wurde
im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 120 ml Ethanol gelöst,
die Lösung mit 3,25 g Pyridin-hydrochlorid in 60 ml Wasser vermischt
und die Reaktionsmischung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Danach wurde die Hauptmenge des Ethanols im Rotationsverdampfer
im Vakuum abdestilliert und das aus der Lösung sich abscheidende
Öl mit Diethylether (3mal je 15 ml) extrahiert. Dann
wurde die wäßrige Phase mit 25 ml 2 n Ammoniak versetzt und dreimal
mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Phasen
wurden mit 15 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und im Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Der Rückstand (2,3 g) wurde im Eisbad mit 5 ml Diethylether
gerührt. Die sich dabei abscheidende Substanz (ca. 220 mg) wurde
abgesaugt und verworfen. Eindampfung der Mutterlauge lieferte
ca. 2 g 7-Fluor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril,
das in das entsprechende Hydrochlorid überführt wurde. Dazu wurde
der Eindampfungsrückstand mit 5 ml Ethanol gelöst und die Lösung
mit 2,0 ml 2 n ethanolischer HCl angesäuert. Beim Rühren im Eisbad
schieden sich Kristalle der Titelverbindung ab, die nach 2 Stunden
Rühren abgesaugt, mit wenig kaltem Ethanol gewaschen und bei 80°C
getrocknet wurden. Die Ausbeute betrug 1,7 g (69,5%), der Schmelzpunkt
lag bei 272-274°C. Nach Umkristallisieren aus Methanol
(9 ml), Wasser (1 ml) und Diethylether (20 ml) wurden 1,5 g analysenreine
Substanz mit einem Schmelzpunkt von 274-275°C erhalten.
Sie war im Schmelzpunkt, Dünnschichtchromatogramm und spektroskopischen
Daten identisch mit den auf anderen Wegen hergestellten
Substanzen (Beispiel 1 und 2).
Ausgehend von 2,75 g (0,01 Mol) 7-Chlor-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid-
(Beispiel 11) wurde in der
oben beschriebenen Weise (Beispiel 3) die Titelverbindung hergestellt.
Ausbeute 1,0 g (38,2%), Schmelzpunkt 267-270°C aus Ethanol.
Ausgehend von 4,05 g (0,015 Mol) 6-Chlor-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
(Beispiel 22) wurde in der
oben beschriebenen Weise (Beispiel 3) die Titelverbindung hergestellt.
Ausbeute 1,4 g (36,5%), Schmelzpunkt 245-247°C aus Ethanol/Diethylether.
Ausgehend von 2,75 g (0,01 Mol) 5-Chlor-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid-
(Beispiel 19) wurde in der
oben beschriebenen Weise (Beispiel 3) die Titelverbindung hergestellt.
Ausbeute 32,5%, Schmelzpunkt 271-273°C aus Ethanol.
Ausgehend von 4,95 g (0,013 Mol) 6-Brom-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-methansulfonat
(Beispiel 28) wurde in der
oben beschriebenen Weise (Beispiel 3) die der Titelverbindung
entsprechende Base hergestellt (1,6 g). Sie wurde in 5 ml Ethanol
gelöst und die Lösung mit 2 n methanolischer Methansulfonsäure
angesäuert. Nach Zugabe von Diethylether (2,5 ml) kristallisierte
die Titelverbindung, die nach Stehen über Nacht im Kühlschrank
abgesaugt, mit Ethanol/Ether gewaschen und bei 80°C getrocknet
wurde. Ausbeute 1,9 g (40,4%), Schmelzpunkt 255°C.
Ausgehend von 0,96 g (0,003 Mol) 7-Brom-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
(Beispiel 31) wurde in der
oben beschriebenen Weise (Beispiel 3) die der Titelverbindung
entsprechende Base hergestellt (450 mg). Sie wurde aus 2 ml Ethanol
und 2 ml 1,6 n ethanolischer HCl als Hydrochlorid kristallisiert.
Ausbeute 0,4 g (44,5%), Schmelzpunkt 308°C.
Ausgehend von 3,08 g (0,01 Mol) 3-Dimethylamino-1-methyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
(Beispiel 60) wurde
analog Beispiel 3 die der Titelverbindung entsprechende Base hergestellt.
Diese wurde aus 5 ml Ethanol und 4 ml 2,3 n ethanolischer
HCl als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 0,8 g, Schmelzpunkt
255-258°C, nach Umkristallisieren aus Ethanol-Diethylether
259-260°C.
Ausgehend von 1,65 g (0,006 Mol) 8-Chlor-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
(Beispiel 33) wurde analog
Beispiel 3 die der Titelverbindung entsprechende Base hergestellt
und diese als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 40,0%. Schmelzpunkt
lag bei 216-217°C.
Analog zu Beispiel 3 wurden die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen
der allgemeinen Formel I hergestellt.
45,0 g (0,193 Mol) 3-Amino-7-chlor-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
wurden in 2,8 l Wasser gelöst. Die mit 240 ml 30% Formalin versetzte
Lösung wurde im Schüttelautoklaven in Gegenwart von 13,4%iger
Platin/Kohle in 1 bar Wasserstoff und einer Temperatur von 30°C
hydriert. Nach 20 Stunden wurde zur Vervollständigung der Reaktion
mit weiteren 120 ml Formalin und 8,0 g Katalysator nachhydriert.
Anschließend wurde der Katalysator durch Absaugen abgetrennt,
das Filtrat mit 20 ml konz. Ammoniak versetzt, und die ausgeschiedene
Base dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die
vereinigten Extrakte wurden mit 250 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und im Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum
eingedampft. Der Eindampfungsrückstand (38,3 g) wurde aus 200 ml
Methanol-Wasser 1 : 1 kristallisiert. Nach Stehen über Nacht im
Kühlschrank wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 80°C
getrocknet. Dabei wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute
von 34,7 g (80,0%) erhalten. Ihr Schmelzpunkt lag bei 139-142°C.
24,7 g (0,11 Mol) 7-Chlor-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril
wurden in 550 ml absolutem Dimethylformamid unter Rühren und Kühlen
bei 15-20°C innerhalb von 10 Minuten portionsweise mit 4,11 g
einer 77%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl
(0,132 Mol) versetzt. Anschließend wurde noch 35 Minuten bei dieser
Temperatur weitergerührt. Dann wurde unter weiterem Rühren aber
ohne Kühlung eine Lösung von 14,5 g (0,132 Mol) Methylmethansulfonat
in 110 ml absolutem Dimethylformamid innerhalb von 10 Minuten
zugetropft. Darauf wurde die Reaktionsmischung noch weitere 2
Stunden bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen wurde unter Rühren mit
5 ml Methanol versetzt und dann im Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum
eingedampft. Der Eindampfungsrückstand wurde mit
200 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser geschüttelt. Die abgetrennte
Methylenchlorid-Phase wurde noch zweimal mit je 100 ml Wasser
gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer
im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand (27,9 g) wurde
mit 100 ml Ethanol gelöst und die Lösung unter Rühren und Kühlen
(Eisbad) bei 10-15°C mit 10,6 g (0,11 Mol) Methansulfonsäure angesäuert.
Die bei weiterem Rühren bei Raumtemperatur kristallisierende
Titelverbindung wurde nach Stehen über Nacht im Kühlschrank abgesaugt,
mit wenig kaltem Ethanol gewaschen und zunächst an der
Luft, dann im Trockenschrank bei 80°C getrocknet. Ausbeute
30,4 g (82,8%), Schmelzpunkt 216-217°C. Umkristallisieren aus
210 ml Ethanol lieferte 28,4 g Substanz mit einem Schmelzpunkt
von 217-218°C.
28,4 g (0,085 Mol) 7-Chlor-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-methansulfon-at
(Beispiel 16) wurden im Scheidetrichter
mit 20 ml Wasser, 8,5 ml konz. Ammoniak und 150 ml Methylenchlorid
geschüttelt. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde noch zweimal
mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte
mit 100 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und im Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Als Eindampfungsrückstand (20 g) wurde die der Titelverbindung
entsprechende Base erhalten. Sie wurde in 50 ml Ethanol
gelöst und die Lösung unter Kühlung (Eisbad) mit 43 ml 2 n ethanolischer
Salzsäure angesäuert. Dabei kristallisierte die Titelverbindung.
Das Kristallisat wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt
und über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Dann wurde abgesaugt,
mit wenig kaltem Ethanol gewaschen und zuerst bei Raumtemperatur,
dann bei 80°C getrocknet. Die Ausbeute der Titelverbindung betrug
22,5 g (96,1%), der Schmelzpunkt lag bei 247°C.
2,25 g (0,01 Mol) 7-Chlor-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril
(siehe Beispiel 16a) wurden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran
gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Rühren mit
0,374 g einer 77%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl
(0,012 Mol) versetzt. Nach 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur
wurde unter weiterem Rühren innerhalb von 30 Minuten eine Lösung
von 1,85 g (0,012 Mol) Diethylsulfat in 10 ml Tetrahydrofuran
eingetropft. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden unter Rühren
und Rückfluß gekocht. Anschließend wurde im Rotationsverdampfer
im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml
Wasser und 50 ml Methylenchlorid geschüttelt. Die abgetrennte
wäßrige Phase wurde noch zweimal mit je 25 ml Methylenchlorid
extrahiert und die vereinigten Extrakte mit 25 ml Wasser gewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer im Wasserstrahlvakuum
eingedampft. Der aus der Base der Titelverbindung
bestehende Rückstand (2,6 g) wurde in 10 ml Ethanol gelöst. Die
Lösung wurde mit 5 ml 2 n ethanolischer Salzsäure und dann bis
eben zur Trübung mit Diethylether (30 ml) versetzt. Aus der Lösung
kristallisierte die Titelverbindung. Das Kristallisat wurde über
Nacht im Kühlschrank aufbewahrt, dann abgesaugt, mit wenig Ethanol-Ether
1 : 3 gewaschen und zunächst an der Luft, dann im Trockenschrank
bei 80°C getrocknet. Ausbeute 1,8 g (62,2%), Schmelzpunkt 244°C.
Umkristallisieren aus Ethanol-Ether gab 1,7 g Substanz mit dem
gleichen Schmelzpunkt.
3,37 g (0,015 Mol) 7-Chlor-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril
(siehe Beispiele 16a) wurden in 75 ml absolutem Dimethylformamid
mit 0,56 g einer 77%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl
(0,018 Mol) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur
wurde unter weiterem Rühren innerhalb von 15 Minuten eine Lösung
von 2,14 g (0,018 Mol) Propargylbromid in 20 ml absolutem Dimethylformamid
zugetropft. Anschließend wurde 4,5 Stunden unter Rühren
und Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung und
Isolierung der Base der Titelverbindung erfolgte analog Beispiel
18. Die Base (Eindampfungsrückstand von 4 g) wurde durch Filtration
ihrer Lösung in 75 ml Methylenchlorid über 60 g Aluminiumoxid
(neutral, Aktivität III) gereinigt. Das Filtrat wurde im Rotationsverdampfer
im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand
(2,9 g) wurde analog Beispiel 18 in das Hydrochlorid überführt,
das in einer Ausbeute von 2,2 g (49,0%) erhalten wurde und bei
221-222°C schmolz. Umkristallisation aus 10 ml Ethanol, 1 ml Wasser
und 50 ml Diethylether ergab 2,0 g Substanz mit dem gleichen Schmelzpunkt.
46,6 g (0,02 Mol) 3-Amino-5-chlor-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
wurden analog Beispiel 16a, jedoch unter Verwendung von sulfidiertem
Platin/Kohle-Katalysator (Typ 103 RS, 30 + 30 g) reduktiv dimethyliert.
Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde filtriert
und das Filtrat auf 600 ml eingeengt. Nach Zugabe von 200 ml Methanol
wurde die Titelverbindung durch allmähliche Zugabe von 20 ml konz.
Ammoniak ausgefällt. Sie wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen
und zunächst an der Luft, dann bei 80°C getrocknet. Ausbeute
29,0 g (64,4%), Schmelzpunkt 138-140°C. Aus der Mutterlauge und
aus Methanol-Extrakten des Katalysators ließen sich noch weitere
4,9 g Substanz gewinnen, womit sich die Ausbeute auf 33,9 g
(75,3%) erhöhte.
3,37 g (0,015 Mol) 5-Chlor-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril
wurden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 0,56 g einer
77%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl (0,018 Mol)
1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden unter weiterem
Rühren 2,27 g (0,018 Mol) Dimethylsulfat innerhalb von 30 Minuten
bei Raumtemperatur zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde danach
4 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht und dann analog Beispiel
17 aufgearbeitet. Aus 10 ml Ethanol und 6 ml 2 n ethanolischer
Salzsäure kristallisierte die Titelverbindung in einer Ausbeute
von 2,8 g (67,8%) und mit einem Schmelzpunkt von 258°C. Nach
Umkristallisieren aus 90%igem Methanol erhöhte sich der Schmelzpunkt
auf 260°C.
3,37 g (0,015 Mol) 5-Chlor-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril
(siehe Beispiel 20a) wurden analog Beispiel 18 mit Diethylsulfat
umgesetzt und in die Titelverbindung überführt. Ausbeute 2,9 g
(66,8%) aus 10 ml Ethanol, 6 ml 2 n ethanolischer Salzsäure und
20 ml Diethylether; Schmelzpunkt 224-226°C. Nach Umkristallisieren
aus 10 ml Ethanol und 30 ml Diethylether wurden 2,7 g Substanz
mit dem Schmelzpunkt 222-224°C erhalten.
3,37 g (0,015 Mol) 5-Chlor-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril
(siehe Beispiel 20a) wurden analog Beispiel 19 mit Propargylbromid
umgesetzt und das Reaktionsprodukt wie dort beschrieben gereinigt.
Letzteres (3 g) wurde in 5 ml Ethanol gelöst und die Lösung mit
1,0 g Oxalsäure in 10 ml Ethanol angesäuert. Aus der Lösung kristallisierte
die Titelverbindung. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank
wurde diese abgesaugt, mit wenig kaltem Ethanol gewaschen und
bei 80°C getrocknet. Ausbeute 3,2 g (60,5%), Schmelzpunkt 197°C.
11,7 g (0,05 Mol) 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
wurden in 400 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 70 ml
37%igem Formalin versetzt und in Gegenwart von 11,0 g 5%iger
Platin/Kohle bei 1 bar Wasserstoff und einer Temperatur von 30-35°C
hydriert. Nach 3,5 Stunden kam die Wasserstoffaufnahme bei der
berechneten Menge zum Stillstand. Die Aufarbeitung erfolgte analog
Beispiel 16a. Die Rohbase wurde aus 80 ml Methanol und 50 ml
Wasser kristallisiert. Ausbeute 6,9 g (61,4%), Schmelzpunkt
157-158°C.
2,24 g (0,01 Mol) 6-Chlor-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril
wurden in 60 ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe
von 0,374 g einer 77%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl
(0,012 Mol) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann
wurde unter weiterem Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von
1,51 g (0,012 Mol) Dimethylsulfat in 10 ml absolutem Dimethylformamid
innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Anschließend wurde 4 Stunden
bei 80°C weitergerührt. Die Aufarbeitung und die Kristallisation
des Hydrochlorids erfolgten analog Beispiel 20b. Ausbeute aus
10 ml Ethanol, 0,2 ml Wasser, 5 ml 2 n ethanolischer Salzsäure
und 30 ml Diethylether: 1,3 g (47,2%), Schmelzpunkt 238-240°C.
2,24 g (0,01 Mol) 6-Chlor-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril
(siehe Beispiel 23a) wurden analog Beispiel 23b mit Dimethylsulfat
statt Dimethylsulfat umgesetzt. Die Ausbeute der Titelverbindung,
kristallisiert aus 25 ml Methanol, 5 ml 2 n ethanolischer
Salzsäure und 100 ml Diethylether, betrug 1,7 g (58,8%). Der
Schmelzpunkt lag bei 230-231°C.
2,24 g (0,01 Mol) 6-Chlor-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril
(siehe Beispiel 23a) wurden analog Beispiel 23b mit Propargylbromid
statt Dimethylsulfat umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgte wie
dort beschrieben. Die Rohbase wurde durch Chromatographie an Kieselgel
(220 g) unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol-konz.
Ammoniak 90 : 10 : 0,5 gereinigt und aus 5 ml Methanol, 5 ml 2 n ethanolischer
Salzsäure und 30 ml Diethylether als Hydrochlorid kristallisiert.
Ausbeute 1,55 g (51,8%), Schmelzpunkt 191°C.
43,3 g (0,2 Mol) 3-Amino-7-fluor-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
wurden in 1400 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 240 ml 37%iger
Formalinlösung wurde in Gegenwart von 22 g 10% Palladium/Kohle
bei 1 bar Wasserstoff und einer Temperatur von 22-22°C hydriert.
Die Wasserstoffaufnahme kam nach 1 Stunde bei der berechneten
Menge zum Stillstand. Die Aufarbeitung erfolgte analog Beispiel
20a. Die Titelverbindung, kristallisiert aus wäßrigem Methanol,
wurde in einer Ausbeute von 33,3 g (80,0%) erhalten. Sie schmolz
bei 129-132°C.
3,12 g (0,015 Mol) 3-Dimethylamino-7-fluor-3,4-dihydrocarbostyril
wurden analog Beispiel 20b mit Dimethylsulfat methyliert. Die
Aufarbeitung und die Kristallisation des Reaktionsproduktes als
Hydrochlorid erfolgte wie dort beschrieben. Aus 10 ml Ethanol,
6 ml 2 n ethanolischer Salzsäure und 30 ml Diethylether wurde
die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,6 g (78,1%) und mit
einem Schmelzpunkt von 244°C isoliert. Nach Umkristallisieren
aus 10 ml Ethanol und 30 ml Diethylether wurden 2,4 g Substanz
mit einem Schmelzpunkt von 245°C erhalten.
3,12 g (0,015 Mol) 3-Dimethylamino-7-fluor-3,4-dihydrostyril (siehe
Beispiel 26a) wurden analog Beispiel 26b mit Diethylsulfat statt
Dimethylsulfat umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde wie dort
beschrieben isoliert und als Hydrochlorid kristallisiert. Dabei
wurde die Titelverbindung aus 10 ml Ethanol, 6 ml 2 n ethanolischer
Salzsäure und 30 ml Diethylether in einer Ausbeute von 2,4 g
(67,6%) und mit einem Schmelzpunkt von 218°C erhalten, der sich
beim Umkristallisieren aus Ethanol/Diethylether nicht änderte.
3,12 g (0,015 Mol) 3-Dimethylamino-7-fluor-3,4-dihydrocarbostyril
(siehe Beispiel 26a) wurden analog Beispiel 26b mit Propargylbromid
statt Dimethylsulfat umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde wie
dort beschrieben isoliert und als Hydrochlorid kristallisiert.
Ausbeute (aus 5 ml Ethanol, 6 ml 2 n ethanolischer Salzsäure und
40 ml Dimethylether) 2,2 g (51,9%), Schmelzpunkt 216°C (unverändert
nach Umkristallisieren aus Ethanol/Diethylether).
21,9 g (0,065 Mol) 3-Amino-6-brom-3,4-dihydrocarbostyril-methansulfonat
wurden in 650 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit
120 ml 37%igem Formalin versetzt und in Gegenwart von 20 g sulfidiertem
Platin/Kohle-Katalysator (Typ F 103 RS) bei 1 bar Wasserstoff
und einer Temperatur von 33°C hydriert. Nach 4 Stunden wurden
10 ml Formalin und 3 g Katalysator nachgegeben und bis zur Aufnahme
der berechneten Wasserstoffmenge nachhydriert. Die Aufarbeitung
erfolgte analog Beispiel 23a, die Titelverbindung wurde aus
100 ml Diethylether kristallisiert. Ausbeute 12,7 g (72,6%),
Schmelzpunkt 153-156°C.
8,1 g (0,03 Mol) 6-Brom-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril
wurden analog Beispiel 23b mit Dimethylsulfat methyliert. Die
Aufarbeitung erfolgte wie dort beschrieben. Das Reaktionsprodukt
wurde in 30 ml Ethanol gelöst und die Lösung nach Ansäuern mit
Methansulfonsäure mit 30 ml Diethylether versetzt. Die auskristallisierte
Titelverbindung wurde wie üblich isoliert. Ausbeute
8,2 g (72,1%), Schmelzpunkt 228-231°C. Nach Umkristallisieren
aus Ethanol/Diethylether stieg der Schmelzpunkt auf 231-233°C.
2,7 g (0,01 Mol) 6-Brom-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril
(siehe Beispiel 29a) wurden analog Beispiel 29b mit Diethylsulfat
umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde wie dort beschrieben isoliert
und als Methansulfonat kristallisiert. Dabei wurde die Titelverbindung
in einer Ausbeute von 2,25 g (84,1%) erhalten. Der Schmelzpunkt
von 190-192°C stieg beim Umkristallisieren aus Ethanol-Diethylether
auf 192-194°C.
2,7 g (0,01 Mol) 6-Brom-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril
(siehe Beispiel 30a) wurden analog Beispiel 30b mit Propargylbromid
statt Dimethylsulfat umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde wie
dort beschrieben isoliert und als Methansulfonat kristallisiert.
Ausbeute 2,5 g (81,4%), Schmelzpunkt 227°C. Nach Umkristallisieren
aus Ethanol-Diethylether schmolz die Substanz bei 227-229°C.
6,5 g (0,023 Mol) 3-Amino-7-brom-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
wurden in 200 ml Wasser und 35 ml 37%igem Formalin in Gegenwart
von 3,0 g sulfidiertem 5%igem Platin/Kohle-Katalysator (Typ F
103 RS) bei 1 bar Wasserstoff und 30-35°C im Schüttelautoklaven
hydriert. Nach 21 Stunden gelangte die Wasserstoffaufnahme zum
Stillstand. Nach Zugabe von weiteren 10 ml Formalin und 3,0 g
Katalysator wurde bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge
weiterhydriert. Die Aufarbeitung erfolgte analog Beispiel 16a.
Die dabei erhaltene Base der Titelverbindung wurde aus 30 ml Ethanol
und 14 ml 1,6 n ethanolischer Salzsäure als Hydrochlorid kristallisiert.
Ausbeute 4,8 g (68,3%), Schmelzpunkt 100-180°C. Da die
Substanz noch Kristall-Ethanol enthielt, das sich durch Trocknen
nicht entfernen ließ, wurde sie aus 50 ml Methanol und 50 ml Diethylether
umkristallisiert. Ausbeute 3,1 g, Schmelzpunkt 248°C.
2,0 g (0,0065 Mol) 7-Brom-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
wurden mit 0,45 g einer 77%igen Suspension von Natriumhydrid
in Paraffinöl (0,0143 Mol) 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Danach wurden unter weiterem Rühren bei Raumtemperatur
0,9 (0,008 Mol) Methylmethansulfonat in 5 ml Dimethylformamid
zugetropft. Nach weiteren 4 Stunden Reaktionszeit wurde analog
Beispiel 16 aufgearbeitet und die erhaltene Rohbase (1,8 g) aus
20 ml Ethanol und 4,1 ml 1,6 n ethanolischer HCl als Hydrochlorid
kristallisiert. Ausbeute 1,3 g (62,6%), Schmelzpunkt 256°C.
12,0 g (0,052 Mol) 3-Amino-8-chlor-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
wurden in 800 ml Wasser und 80 ml 37%igem Formalin in
Gegenwart von 3,6 g 5%igem Platin/Kohle-Katalysator bei 1 bar
Wasserstoff und 30°C im Schüttelautoklaven 4 Stunden hydriert.
Danach wurde 3,0 g Katalysator nachgegeben und die Hydrierung
bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff fortgesetzt.
Nach Absaugen des Katalysators wurde das Filtrat nach und nach
mit überschüssigem Ammoniak versetzt. Dabei kristallisierte das
Reaktionsprodukt aus. Es wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen
und bei 80°C getrocknet. Ausbeute 7,3 g (62,5%), Schmelzpunkt
165-166°C. Eine aus Isopropanol umkristallisierte Probe schmolz
bei 167-168°C.
4,0 g (0,0178 Mol) 8-Chlor-3-dimethylamino-3,4-dihydrocarbostyril
in 80 ml Dimethylformamid wurden analog Beispiel 16 mit 0,58 g
einer 77%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl (0,0186
Mol) und 2,05 g (0,0186 Mol) Methylmethansulfonat umgesetzt. Das
Reaktionsprodukt wurde analog Beispiel 18 isoliert und als Hydrochlorid
kristallisiert. Ausbeute 2,5 g (51,0%), Schmelzpunkt
202-203°C aus Ethanol/Diethylether.
13,3 g (0,50 Mol) 3-Amino-7-trifluormethyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
wurden in 1000 ml Wasser und 90 ml 37%igem Formalin
in Gegenwart von 5 g 5%igem Palladium/Kohle-Katalysator bei 1
bar Wasserstoff und 30°C hydriert. Die Hydrierung kam nach Aufnahme
der berechneten Menge Wasserstoff zum Stillstand (2 Stunden).
Die Aufarbeitung erfolgte analog Beispiel 16a. Der durch Eindampfung
der Methylenchlorid-Extrakte erhaltene Rückstand wurde aus 5 ml
Toluol und 20 ml Petrolether (kp 40-80°C) kristallisiert. Ausbeute
9,75 g (75,6%), Schmelzpunkt 112-115°C.
7,74 g (0,03 Mol) 3-Dimethylamino-7-trifluormethyl-3,4-dihydrocarbostyril
in 150 ml Dimethylformamid wurden analog Beispiel 16b
mit 1,12 g einer 77%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl
(0,036 Mol) und 4,0 g (0,036 Mol) Methylmethansulfonat umgesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde wie dort beschrieben aufgearbeitet.
Die rohe Base wurde mit 10 ml Ethanol, 12 ml 2,3 n ethanolischer
Salzsäure und 10 ml Diethylether als Hydrochlorid kristallisiert.
Ausbeute 6,2 g (67,0%), Schmelzpunkt 262°C.
Nach dem Verfahren b wurden die in der Tabelle II aufgeführten
Beispiele der allgemeinen Formel I hergestellt.
Als Ausgangsverbindungen wurden, soweit nicht schon in den Beispielen
beschrieben, die in Tabelle III aufgeführten Verbindungen der
allgemeinen Formel III hergestellt.
1,31 g (0,005 Mol) 7-Chlor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
(siehe Beispiel 4), 1,05 g (0,0125 Mol) NaHCO₃
und 0,67 g (0,055 Mol) Allylbromid wurden in einer Mischung von
10 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran 7 Stunden unter
Rühren und Rückfluß gekocht. Anschließend wurde im Rotationsverdampfer
im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wurde
mit 25 ml Methylenchlorid und 25 ml Wasser geschüttelt. Nach Trennung
im Scheidetrichter wurde die wäßrige Phase noch einmal mit
15 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte
wurden mit 25 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und im Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand
wurde mit 5 ml Ethanol gelöst und die Lösung nach Ansäuern mit
2,5 ml 2 n ethanolischer HCl mit Diethylether bis zur beginnenden
Trübung versetzt. Aus der Lösung kristallisierte die Titelverbindung,
die abgesaugt, mit Ethanol/Ether gewaschen und bei 80°C bis zur
Gewichtskonstanz getrocknet wurde. Die Ausbeute betrug 1,1 g
(76,4%). Der Schmelzpunkt von 228°C änderte sich nach Umkristallisieren
aus Ethanol/Ether nicht.
1,31 g (0,005 Mol) 7-Chlor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
(siehe Beispiel 4) wurden analog Beispiel
43 mit cis-3-Chlorallylchlorid umgesetzt. Die Reaktionsmischung
wurde wie dort beschrieben aufgearbeitet und das Reaktionsprodukt
als Hydrochlorid kristallisiert. Die Ausbeute betrug 1,0 g
(62,5%), der Schmelzpunkt lag bei 199°C.
1,31 g (0,005 Mol) 7-Chlor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
(siehe Beispiel 4) wurden analog Beispiel
43 mit trans-3-Chlorallylchlorid umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgte
wie dort beschrieben. Das Reaktionsprodukt wurde als Hydrochlorid
kristallisiert. Die Ausbeute betrug 1,1 g (68,8%), der Schmelzpunkt
lag bei 198°C.
1,31 g (0,005 Mol) 7-Chlor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
(siehe Beispiel 4) wurden analog Beispiel
43 mit Phenacylbromid 3,5 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht.
Die Aufarbeitung erfolgte wie dort beschrieben. Das isolierte
Reaktionsprodukt wurde in 10 ml Ethanol gelöst und die Lösung
nach Ansäuern mit Methansulfonsäure mit Diethylether bis zur beginnenden
Trübung versetzt. Das auskristallisierte Salz wurde abgesaugt,
mit Ethanol-Ether gewaschen und bei 80°C getrocknet.
Ausbeute 1,1 g (59,4%), Schmelzpunkt 185-186°C.
Aus 1,31 g (0,005 Mol) 7-Chlor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
und Cinnamylchlorid wurde analog Beispiel
43 die Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,1 g (57,9%) erhalten.
Der Schmelzpunkt lag bei 214-216°C.
1,04 g (0,005 Mol) 7-Fluor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril
(siehe Beispiel 3), 0,63 g (0,0075 Mol) NaHCO₃ und
0,86 g (0,0055 Mol) Ethyliodid wurden 8 Stunden unter Rühren und
Rückfluß gekocht. Anschließend wurde analog Beispiel 43 aufgearbeitet
und das Reaktionsprodukt als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute
1,0 g (73,3%), Schmelzpunkt 223°C.
1,04 g (0,005 Mol) 7-Fluor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril
(siehe Beispiel 3) wurden analog Beispiel 48 mit 0,93 g
(0,005 Mol) n-Propyliodid umgesetzt (28 Stunden Reaktionszeit).
Das Reaktionsprodukt wurde wie dort beschrieben isoliert und als
Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 1,0 g (69,8%), Schmelzpunkt
204°C.
Ausgehend von 1,04 g (0,005 Mol) 7-Fluor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril
(siehe Beispiel 3) und Allylbromid wurde
analog Beispiel 48 die Titelverbindung in einer Ausbeute von
1,1 g (77,3%) und mit einem Schmelzpunkt von 206°C erhalten.
Ausgehend von 1,04 g (0,005 Mol) 7-Fluor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril
(siehe Beispiel 3) wurde analog Beispiel 48
die Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,0 g (62,7%) und mit
einem Schmelzpunkt von 149°C erhalten.
Ausgehend von 1,04 g (0,005 Mol) 7-Fluor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril
(siehe Beispiel 3) wurde analog Beispiel 48
die Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,25 g (78,3%) und
mit einem Schmelzpunkt von 192°C erhalten.
Ausgehend von 1,04 g (0,005 Mol) 7-Fluor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril
(siehe Beispiel 3) wurde analog Beispiel 48
die Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,15 g (81,3%) und
mit einem Schmelzpunkt von 203°C erhalten.
Ausgehend von 1,04 g (0,005 Mol) 7-Fluor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril
(siehe Beispiel 3) wurde analog Beispiel 48
unter Verwendung von Oxalsäure statt Salzsäure die Titelverbindung
in einer Ausbeute von 0,3 g (22,9%) und mit einem Schmelzpunkt
von 151°C erhalten.
Ausgehend von 1,04 g (0,005 Mol) 7-Fluor-1-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril
(siehe Beispiel 3) wurde analog Beispiel 48
die Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,3 g (74,7%) und mit
einem Schmelzpunkt von 162°C erhalten.
Ausgehend von 4,8 g (0,023 Mol) 7-Fluor-1-methyl-3-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril
(siehe Beispiel 3) wurde analog Beispiel 46
unter Verwendung von Methansulfonsäure statt Salzsäure die Titelverbindung
in einer Ausbeute von 4,1 g (42,0%) und mit einem Schmelzpunkt
von 137-139°C erhalten.
Ausgehend von 1,04 g (0,005 Mol) 7-Fluor-1-methyl-3-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril
(siehe Beispiel 3) wurde analog Beispiel 48
unter Verwendung von Oxalsäure statt Salzsäure die Titelverbindung
in einer Ausbeute von 1,3 g (70,0%) und mit einem Schmelzpunkt
von 173°C erhalten.
Ausgehend von 1,04 g (0,005 Mol) 7-Fluor-1-methyl-3-methyl-3-methylamino-3,4-dihydrocarbostyril
(siehe Beispiel 3) wurde analog Beispiel 48
die Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,2 g (66,9%) und mit
einem Schmelzpunkt von 196-197°C erhalten.
4,3 g (0,02 Mol) 3-Amino-7-fluor-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
mit 100 ml absolutem Dimethylformamid wurden analog Beispiel
16b mit 1,37 g einer 77%igen Suspension von Natriumhydrid in
Paraffinöl (0,044 Mol) und 2,64 g (0,024 Mol) Methylmethansulfonat
umgesetzt. Die Isolierung des Reaktionsprodukts und seine Überführung
in das Hydrochlorid erfolgte analog Beispiel 18. Die Titelverbindung
wurde aus 5 ml Ethanol und 5 ml ethanolischer Salzsäure in einer
Ausbeute von 2,4 g (52,2%) erhalten und zeigte einen Schmelzpunkt
von 270-272°C.
2,4 g der Vorstufe (0,0104 Mol) wurden in 150 ml Wasser und
15 ml 37%iger Formalinlösung in Gegenwart von 0,8 g 5%iger
Platin/Kohle bei 30°C und 1 bar Wasserstoff hydriert. Die Wasserstoffaufnahme
kam bei der berechneten Menge zum Stillstand. Die Aufarbeitung
erfolgte analog Beispiel 16a und lieferte 2,2 g der Base
der Titelverbindung, die durch Kristallisierung aus 5 ml Ethanol,
5 ml 2 n ethanolischer HCl und 40 ml Diethylether 2,2 g (81,8%)
des entsprechenden Hydrochlorids lieferte, das bei 237°C schmolz.
Nach Umkristallisieren aus Isopropanol wurden 1,8 g Substanz mit
dem Schmelzpunkt 245°C erhalten. Sie war in Schmelzpunkt, Dünnschichtchromatogramm
und spektroskopischen Daten identisch mit der auf
anderem Wege hergestellten Substanz (vergl. Beispiel 26b).
4,66 g (0,02 Mol) 3-Amino-5-chlor-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
wurden analog Beispiel 59a mit 3,7 g Diethylsulfat umgesetzt.
Aufarbeitung und Überführung in das Hydrochlorid erfolgten wie
dort beschrieben. Aus 6 ml 2 n ethanolischer HCl und 6 ml Diethylether
wurden 1,75 g (33,5%) der Titelverbindung erhalten, die
bei 239-240°C schmolz.
1,75 g (0,0067 Mol) der Vorstufe wurden in 100 ml Wasser und 10 ml
37%igem Formalin in Gegenwart von 1 g 5% sulfidiertem Platin/Kohle-Katalysator
bei 30°C und 1 bar Wasserstoff hydriert. Da
die Hydrierung vor Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff
zum Stillstand kam, wurde nach Zugabe von weiteren 10 ml Formalin
und 1 g Katalysator nachhydriert. Die Aufarbeitung erfolgte analog
Beispiel 16a und lieferte 1,1 g (57,0%) der Titelverbindung
mit einem Schmelzpunkt von 224-226°C. Sie war im Schmelzpunkt,
Dünnschichtchromatogramm und spektroskopischen Daten identisch
mit der auf anderem Wege hergestellten Substanz (vergl. Beispiel
21).
Die aus 8,8 g (0,032 Mol) racemischen 7-Chlor-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid
analog Beispiel 17
hergestellte Base und 4,8 g (0,032 Mol) L-(+)-Weinsäure wurden
separat in je 90 ml Acetonitril und 10 ml Methanol gelöst. Die
Lösungen wurden vereinigt und bei Raumtemperatur zur Kristallisation
stehengelassen. Die Kristalle wurden abgesaugt, mit wenig Lösungsmittelgemisch
gewaschen und bei 80°C getrocknet. Sie hatten einen
Schmelzpunkt von 143-160°C. Nach dreimaligem Umkristallisieren
aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch wurden 3,8 g Substanz mit
einem Schmelzpunkt von 157-158°C erhalten. Alle Mutterlaugen wurden
vereinigt und im Vakuum eingedampft.
Das L-Tartrat (3,8 g) wurde in 30 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe
von überschüssigem konz. Ammoniak (3,5 ml) wurde die ausgeschiedene
Base mit Methylenchlorid extrahiert (3mal je 20 ml), die vereinigten
Extrakte mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, und
im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus 6 ml 2 n ethanolischer
Salzsäure und 50 ml Diethylether als Hydrochlorid kristallisiert
(2,5 g, Schmelzpunkt 245°C; [α] = -90,0°C, c = 1, 90% Ethanol).
Umkristallisation aus 10 ml Methanol und 10 ml Diethylether gab
2,2 g (50,0% der Theorie) (-)-7-Chlor-3-dimethylamino-1-methyl-3,4-dihydrocarbostyril
mit einem Schmelzpunkt von 245°C und einer
spezifischen Drehung von [α] = -92,4°C (c = 1, 90% Ethanol).
Die eingedampften Mutterlaugen der Kristallisation des L-Tartrats
wurden wie oben beschrieben in die entsprechende Base umgewandelt
(Eindampfungsrückstand: 5,5 g). Diese wurde in 75 ml Acetonitril-Methanol
(9 : 1) gelöst und mit einer Lösung von 3,45 g (0,023 Mol)
D-(-)-Weinsäure in 75 ml des gleichen Lösungsmittels vereinigt.
Das sich dabei bildende Kristallisat wurde nach Stehen über Nacht
(Raumtemperatur) abgesaugt, mit wenig Lösungsmittelgemisch gewaschen
und bei 80°C getrocknet. Es wurden 4,9 g Substanz mit einem Schmelzpunkt
von 152-157°C erhalten. Einmalige Umkristallisation aus
dem Lösungsmittelgemisch (160 ml) ergab 3,9 g Substanz mit einem
Schmelzpunkt von 157-158°C. Diese wurde wie oben beschrieben über
die Base in das Hydrochlorid überführt, das in einer Ausbeute
von 2,7 g (61,4% der Theorie) erhalten wurde, bei 245°C schmolz
und eine spezifische Drehung von [α] = +93,9°C (c = 1, 90%
Ethanol) zeigte.
| Wirkstoff gemäß Erfindung|200,0 mg | |
| Milchzucker | 500,0 mg |
| Maisstärke | 220,0 mg |
| kolloidale Kieselsäure | 20,0 mg |
| lösliche Stärke | 50,0 mg |
| Magnesiumstearat | 10,0 mg |
| 1000,0 mg |
Der Wirkstoff wurde mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt und mit einer
Lösung der löslichen Stärke in Wasser granuliert. Nach dem Trocknen des
Granulats wird der Rest der Hilfsstoffe zugemischt und die Mischung zu
Tabletten verpreßt.
| Wirkstoff gemäß Erfindung|300,0 mg | |
| Milchzucker | 400,0 mg |
| Maisstärke | 100,0 mg |
| kolloidale Kieselsäure | 40,0 mg |
| lösliche Stärke | 100,0 mg |
| Magnesiumstearat | 60,0 mg |
| 1000,0 mg |
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden wie in Beispiel A beschrieben,
zu Tablettenkernen verpreßt, die mit Zucker, Talkum und Gummi arabicum
üblicherweise dragiert werden.
| Wirkstoff gemäß Erfindung|500,0 mg | |
| Milchzucker | 150,0 mg |
| Suppositorienmasse q. s. ad | 1,7 g |
Der Wirkstoff und der Milchzucker werden miteinander vermischt und die
Mischung in der geschmolzenen Suppositorienmasse gleichmäßig suspendiert.
Die Suspensionen werden in gekühlte Formen zu Suppositorien von 1,7 g
Gewicht ausgegossen.
| Wirkstoff gemäß Erfindung|100,0 mg | |
| Natriumchlorid | 50,0 mg |
| bidestilliertes Wasser q. s. ad | 2,0 ml |
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bidestilliertem Wasser
gelöst und die Lösung in Ampullen steril abgefüllt.
| Wirkstoff gemäß Erfindung|10,0 g | |
| p-Hydroxybenzoesäuremethylester | 0,2 g |
| p-Hydroxybenzoesäurepropylester | 0,1 g |
| entmineralisiertes Wasser q. s. ad | 100,0 ml |
Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in demineralisiertem
Wasser gelöst und die Lösung filtriert und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt.
Claims (10)
1. Substituierte 3-Amino-3,4-dihydrocarbostyrile der allgemeinen
Formel (I)
worin
R¹ eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylmethylgruppe;
R² ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Halogen oder einer gegebenenfalls mit wenigstens einer niederen Alkylgruppe oder Halogenalkylgruppe substituierten Phenylgruppe substituiert sein können, oder eine Acylmethylgruppe;
R³ eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Halogen substituiert sein kann, oder ein Halogenatom, bedeuten, deren Racemate und optisch aktive Formen sowie deren Säureadditionssalze.
R¹ eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylmethylgruppe;
R² ein Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Halogen oder einer gegebenenfalls mit wenigstens einer niederen Alkylgruppe oder Halogenalkylgruppe substituierten Phenylgruppe substituiert sein können, oder eine Acylmethylgruppe;
R³ eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Halogen substituiert sein kann, oder ein Halogenatom, bedeuten, deren Racemate und optisch aktive Formen sowie deren Säureadditionssalze.
2. Substituierte 3-Amino-3,4-dihydrocarbostyrile nach Anspruch 1 der
allgemeinen Formel (I), worin
R¹ eine Methyl-, Ethyl-, Propargyl- oder Cyclopropylmethylgruppe,
R² ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe oder eine Phenylethyl- oder Phenylpropylgruppe oder eine Allylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert sein kann, oder eine Cinnamylgruppe oder eine Propargylgruppe oder eine Phenacylgruppe,
R³ eine Methyl-, Trifluormethyl-, tert.-Butylgruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom sowie deren Säureadditionssalze.
R¹ eine Methyl-, Ethyl-, Propargyl- oder Cyclopropylmethylgruppe,
R² ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe oder eine Phenylethyl- oder Phenylpropylgruppe oder eine Allylgruppe, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert sein kann, oder eine Cinnamylgruppe oder eine Propargylgruppe oder eine Phenacylgruppe,
R³ eine Methyl-, Trifluormethyl-, tert.-Butylgruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom sowie deren Säureadditionssalze.
3. Substituierte 3-Amino-3,4-dihydrocarbostyrile nach Anspruch 1 der
allgemeinen Formel (Ia)
worin
R² ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Phenacylgruppe bedeuten und
R³ die oben genannten Bedeutungen besitzt, deren Racemate und optisch aktiven Formen sowie deren Säureadditionssalze.
R² ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Phenacylgruppe bedeuten und
R³ die oben genannten Bedeutungen besitzt, deren Racemate und optisch aktiven Formen sowie deren Säureadditionssalze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) nach Anspruch 1, worin R² ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch
gekennzeichnet, daß man
- a₁) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin R¹ und R³ wie oben angegeben definiert sind und Ac einen Carbonsäurerest bedeutet, mit Säuren oder Basen umsetzt, oder
- (a₂) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) worin R¹ und R³ die oben genannten Bedeutungen haben, mittels Azodicarbonsäureestern entmethyliert und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
- (b) eine Verbindung der allgemeine Formel (III) worin R² und R³ wie oben angegeben definiert sind, R² jedoch nicht Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR¹-Xworin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und X eine leicht abspaltbare Abgangsgruppe, wie z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen Sulfat- oder Sulfonatrest, bedeutet, in Gegenwart starker Basen alkyliert, oder
- (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹ und R³ wie zuvor angegeben definiert sind, mit Verbindungen der allgemeinen FormelR²-Xworin R² wie oben angegeben definiert, jedoch nicht Wasserstoff bedeutet, ist und X eine leicht abspaltbare Abgangsgruppe, wie z. B. ein Chlor-, Brom-, oder Jodatom oder einen Sulfat- oder Sulfonatrest, bedeutet, umsetzt und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
I, nach Anspruch 1, worin R² eine Methylgruppe bedeutet, dadurch
gekennzeichnet, daß man
- d) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹ und R³ wie oben angegeben definiert sind, mit Formaldehyd unter katalytischer Hydrierung reduktiv methyliert und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
7. Verfahren nach Anspruch 4, 5 und/oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß
man Racemate oder racemische Gemische oder optisch aktive Formen
der Ausgangsverbindungen der Formeln (II), (Ib), (Ic), (III) oder (VI)
einsetzt.
8. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie
als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 enthalten.
9. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach
Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen
nach Anspruch 1 mit üblichen Hilfs- oder Trägerstoffen,
Spreng- oder Schmiermitteln oder Substanzen zur Erzielung einer
Depotwirkung zu pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 7
verarbeitet.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Bekämpfung
von Schmerzzuständen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19883823576 DE3823576A1 (de) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | Substituierte 3-amino-3,4-dihydrocarbostyrile, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19883823576 DE3823576A1 (de) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | Substituierte 3-amino-3,4-dihydrocarbostyrile, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3823576A1 true DE3823576A1 (de) | 1990-01-18 |
Family
ID=6358496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19883823576 Withdrawn DE3823576A1 (de) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | Substituierte 3-amino-3,4-dihydrocarbostyrile, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3823576A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007500728A (ja) * | 2003-07-31 | 2007-01-18 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Ｐｄｆインヒビターとしての二環式化合物および組成物 |
-
1988
- 1988-07-12 DE DE19883823576 patent/DE3823576A1/de not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007500728A (ja) * | 2003-07-31 | 2007-01-18 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Ｐｄｆインヒビターとしての二環式化合物および組成物 |
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