CN1339025A - 吲哚衍生物及其作为mcp－1拮抗剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式(I)化合物,其中R1是氢原子、卤素或甲氧基;R2是氢原子、卤素、甲基、乙基或甲氧基;R3是羧基、四唑基或－CONHSO2R4,其中R4是甲基、乙基、苯基、2,5－二甲基异噁唑基或三氟甲基;T是－CH2－或－SO2－;环A是3－氯苯基、4－氯苯基、3－三氟甲基苯基、3,4－二氯苯基、3,4－二氟苯基、3－氟－4－氯苯基、3－氯－4－氟苯基或2,3－二氯吡啶－5－基;或其药用允许的盐或前药,还包括所阐述和要求权利的含有它们的药用组合物。这些化合物或组合物在治疗由单核细胞化学吸引剂蛋白－1或RANTES(活化后调节的,正常T细胞表达和分泌的因子)介导的疾病,如炎症中很有用。

Description

吲哚衍生物及其作为MCP-1拮抗剂的用途
本发明涉及消炎化合物，它通过CCR2受体，(也即MCP-1受体)，的拮抗作用发生效用，导致对尤其是单核细胞化学吸引剂蛋白-1(MCP-1)的抑制。这些化合物都含有吲哚部分。本发明涉及含有它们的药物组合物，其制备方法，制备中有用的中间体和将其作为治疗制剂的用途。
MCP-1是传递白血球趋化性和活性的促炎症蛋白的趋化因子家族中的一员。MCP-1为C-C的趋化因子，它是一种最强和选择性的T细胞之一，还是已知的单核细胞化学吸引剂和活化剂。大量炎症疾病的病理生理学都涉及到MCP-1，这些疾病包括类风湿性关节炎、肾小球肾炎、肺纤维变性、再狭窄(国际专利申请W094/09128)、牙槽炎(Jones等人，1992，J.Immunol.，149，2147)和哮喘。病理学上认为MCP-1能起作用的疾病包括动脉粥样硬化(例如Koch等人，1992，J.Clin.Invest.，90，772-779)、牛皮癣(Deleuran等人，1996，J.Dermatological Science，13，228-236)、皮肤延迟过敏反应、炎性肠疾病(Berman等人，1996，J.Leukocyte Biol.，59，804-812)、多发性硬化和脑外伤(Berman等，1996，J.Immunol.，156，3017-3023)。MCP-1抑制剂对中风、再灌注损伤、局部缺血、心肌梗塞和移植排斥也有作用。
MCP-1通过CCR2受体起作用。通过该受体MCP-2和MCP-3也起作用，至少是部分作用。因此在本说明书中，提到“MCP-1的抑制或拮抗作用”或“MCP-1介导的作用”时，这包括MCP-2和/或MCP-3的抑制或拮抗作用、MCP-2和/或MCP-3通过CCR2受体起作用时介导的作用。
本申请人发现了一系列含吲哚部分化合物，都对MCP-1具有抑制活性。共同未决申请UK9716657.3公开了一系列有MCP-1抑制活性的吲哚。本申请是基于我们惊讶地发现特殊取代的5-羟基吲哚是MCP-1的抑制剂，它在效力和/或血浓度和/或生物有效性和/或溶解性上有惊人的优异性质。
因此，本发明提供式(I)化合物或其药用允许的盐或前药：其中：
R1是氢原子、卤素或甲氧基；
R2是氢原子、卤素、甲基、乙基或甲氧基；
R3是羧基、四唑基或-CONHSO2R4，其中R4是甲基、乙基、苯基、2，5-二甲基异噁唑基或三氟甲基；
T是-CH2-或-SO2-；和
环A是3-氯苯基、4-氯苯基、3-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基或2，3-二氯吡啶-5-基。
本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但提及如“丙基”这样的具体烷基时仅特指直链类。术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
本发明的特别新型化合物包括，例如，式(I)化合物、或其药用允许的盐或前药，其中，除非特别说明：a)R1含有随后i)-iii)定义的任意一种内容或其中两种的组合；b)R2含有随后iv)-viii)定义的任意一种内容或其中两种的组合；c)R3含有随后ix)-xi)定义的任意一种内容或其中两种的组合；e)T含有随后xii)-xiii)定义的任意一种内容；f)环A含有随后xiv)-xxi)定义的任意一种内容或其中两种或多种的组合；i)R1是氢原子；ii)R1是卤素；iii)R1是甲氧基；iv)R2是氢原子；v)R2是卤素；vi)R2是甲基；vii)R2是乙基；viii)R2是甲氧基；ix)R3是羧基；x)R3是四唑基；xi)R3是-CONHSO2R4，其中R4是甲基、乙基、苯基、2，5-二甲基异噁唑基或三氟甲基；xii)T是-CH2-；xiii)T是-SO2-；xiv)环A是3-氯苯基；xv)环A是4-氯苯基；xvi)环A是3-三氟甲基苯基；xvii)环A是3，4-二氯苯基；xviii)环A是3，4-二氟苯基；xix)环A是3-氟-4-氯苯基；xx)环A是3-氯-4-氟苯基；xxi)环A是2，3-二氯吡啶-5-基。
优选R1是氢原子。
优选R2是氢原子。
优选R3是羧基。
优选T是-CH2-。
优选环A是3-氯苯基、4-氯苯基、3-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-氟-4-氯苯基或3-氯-4-氟苯基。
更优选环A是3，4-二氯苯基、3-氟-4-氯苯基或3-氯-4-氟苯基。
例如，环A是3，4-二氯苯基或3-氯-4-氟苯基。
另一方面，本发明优选环A是3，4-二氯苯基、2，3-二氯吡啶-5-基或3-氯-4-氟苯基。
因而，在本发明的优选方面，提供上述式(I)化合物或其药用允许的盐或前药，其中：
R1是氢原子；
R2是氢原子；
R3是羧基；
T是-CH2-；
环A是3，4-二氯苯基、3-氟-4-氯苯基或3-氯-4-氟苯基，特别是3，4-二氯苯基或3-氯-4-氟苯基。
本发明优选的化合物包括各实施例中的任意一种。本发明更优选实施例1、3和4，例如实施例1和3的化合物。
本发明进一步涉及式(I)化合物的各种互变异构形式。
应理解式(I)的某些化合物可以溶剂化也可以非溶剂化形式存在，例如含水形式。还应理解本发明包含所有这些溶剂化形式。
式(I)化合物是单核细胞化学吸引剂蛋白-1的抑制剂。另外，它表现出抑制RANTES诱导的趋化性。RANTES(活化后调节的，由正常T细胞表达和分泌的因子)是与MCP-1同一家族的另一种趋化因子，有与之相似的生物物理特性，但通过CCR1受体起作用。因此，这些化合物可用于治疗由这些制剂传递的疾病，特别是炎症。
式(I)化合物的适宜的药用允许的盐包括碱加成盐如碱金属盐例如钠；碱土金属盐例如钙或镁；有机胺盐例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙胺或氨基酸例如赖氨酸。另一方面，当化合物碱性充分时，适用的盐包括酸加成盐如甲磺酸盐、富马酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐和与磷酸和硫酸形成的盐。根据电荷作用和阳离子或阴离子的价态，可有不止一种阳离子或阴离子。优选的药用允许的盐为钠盐。
各种形式的前药在本技术领域中是公知的。所述前药衍生物的例子，见：
a)《前药设计》，H.Bundgaard编，(Elsevier，1985)和《酶方法》，卷42，309-396页，K.Widder等编，(Academic Press，1985)；
b)《药物设计及发展教材》，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编，第5章“前药设计及应用”，H.Bundgaard著，113-191页(1991)；
c)H.Bundgaard，高级药物转运回顾，8，1-38，(1992)；
d)H.Bundgaard等，制药科学学报，77,285(1988)；
e)N.Kakeya等，制药化学公报，32,692(1984)。
所述前药的例子是在体内可裂解的本发明化合物的酯类。含有羧基的在体内可裂解的本发明化合物的酯类是，例如，在人或动物体内裂解形成母酸的药用允许的酯类。产生羧基适用的药用允许的酯包括C1-6烷基酯，例如甲酯或乙酯；C1-6烷氧甲基酯，例如甲氧基甲酯；C1-6烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲酯；2-苯并[c]呋喃酮基酯；C3-8环烷氧基羰基氧C1-6烷基酯，例如环己基羰基氧乙酯；1，3-二氧戊环-2-基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧戊环-2-基甲酯；C1-6烷氧基羰基氧乙基酯，例如甲氧基羰基氧乙基酯；氨羰基甲基酯和其单、双-N-(C1-6烷基)酯类，例如N，N-二甲基氨羰基甲基酯和N-乙基氨羰基甲基酯；并可以在本发明化合物中任何羧基上形成酯。含有羟基的在体内可裂解的本发明化合物的酯类是，例如，在人或动物体内裂解形成母羟基的酯。产生羟基适用的药用允许的酯包括C1-6烷酰基酯，例如乙酰基酯；以及苯甲酰基酯，其中苯基可被氨甲基或N-取代的单-或二-C1-6烷基氨甲基取代，例如4-氨基甲基苯甲酰基酯和4-N，N-二甲基氨甲基苯甲酰基酯。
所述前药的另一例子是在体内可裂解的本发明化合物的酰胺类。此类在体内可裂解的酰胺的例子包括N-C1-6烷基酰胺和N，N-二(C1-6烷基)酰胺，如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙酰胺。
本发明的另一方面提供制备式(I)化合物或其药用允许的盐或前药的方法，该方法(其中除非特别说明，R1、R2、R3、T和环A如式(I)定义)包括：a)将式(II)化合物其中Ra是R3或被保护的R3，Rb是氢原子或适宜的羟基保护基团，与式(III)化合物反应其中L是可置换基团；然后，如果需要：i)将一种式(I)化合物转化为另式(I)化合物；ii)除去所有保护基团；iii)形成药用允许的盐或前药；
L适用的基团为例如，卤代或磺酰氧基团，例如氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基团。
上述反应的特殊反应条件如下：a)式(II)、(III)化合物可在惰性溶剂和碱中一起反应，如N，N-二甲基甲酰胺/氢化钠或二氯甲烷/氢氧化钠或乙腈/碳酸钾，或者在相转移催化剂如硫酸氢四正丁铵存在下进行。反应适宜进行1-6小时，优选1-3小时；温度15-30℃，优选20-25℃，以获得式(I)化合物。
式(II)化合物可由市场购得；或用公知制备方法由市场购得的式(II)化合物进行修饰制得；或由下述方法制备：方法i)
将式(IV)化合物
Figure A0080346300102
其中Rb的定义如上，与式(V)化合物反应
Figure A0080346300111
其中Rc是C1-4烷基。
式(IV)和(V)化合物在Reissert反应条件下进行，如在惰性溶剂(如四氢呋喃)中；在碱(如乙醇钾)存在下；温度在15-30℃范围内，优选20-25℃；反应10-20小时，优选15-17小时。分离所得化合物，溶解于醇如乙醇和有机酸(如乙酸)中，加入过渡金属催化剂(如10％Pd/C)和环己烯。混合物在60-120℃优选70-90℃下加热15-25小时优选16-20小时，得到式(II)化合物，其中Ra是-CO2C1-4烷基。方法ii)
将式(VI)化合物
Figure A0080346300112
其中Rb的定义如上，与式(VII)化合物反应
Figure A0080346300113
其中Rd是C1-4烷基。
式(VI)和(VII)化合物在Fischer反应条件下进行，例如同有机酸(如乙酸)一起，在醇(如乙醇)中；温度60-90℃，优选75-85℃；反应1-5小时，优选1-3小时。所得化合物与强酸(如多磷酸)混合并在90-150℃优选100-120℃下加热0.5-4小时优选0.5-2小时，得到式(II)化合物，其中R2是氢原子。然后，如果需要，可以用下述在本技术领域中公知的方法将R2任意选择地转化为式(I)中定义的其它类型的R2。方法iii)
式(VII)化合物的环化
Figure A0080346300121
其中R1、Ra、Rb和R2的定义如上。
化合物在有机溶剂如二甲苯中的回流可产生环化反应。制备式(VIII)化合物适宜将式(IX)化合物
Figure A0080346300122
其中R1、R2和Rb的定义如上，与式(X)化合物反应
Figure A0080346300123
其中Ra的定义如上。反应适宜在有机溶剂如醇，特别是甲醇中，在碱如碱金属醇盐，特别是甲醇钠存在下实现。应采用适当的温度，-30-20℃。方法iv)
在进一步的修饰中，将式(XI)化合物环化可制备式(II)化合物
Figure A0080346300131
其中R1和Rb的定义如上；R7为烷基，如甲基；以及R8为羧基保护基团，如烷基，特别是甲基。
环化反应适宜在Klingemann反应条件下实现，通过在有机溶剂如甲苯和适当的酸如对甲苯磺酸中加热所述化合物的溶液。
制备式(XI)化合物适宜将式(XII)化合物
Figure A0080346300132
其中，R1、Rb、R5和R6的定义如上，与式(XIII)化合物反应其中R7和R8的定义如式(XI)。在亚硝酸盐如亚硝酸钠存在下，在适当低温-30-0℃，优选-5℃下，将式(XII)化合物溶解在稀酸如1.5N HCl中。
然后，在碱溶液如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠水溶液存在下，该溶液与式(XIII)化合物混合于有机溶剂如乙醇中。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(X)、(XII)和(XIII)化合物是公知的或可由市场购买或用本技术领域中公知的方法对市场购买的或公知的材料进行标准操作来制备。
Rc和Rd是C1-4烷基，优选Rc和Rd是甲基或乙基。
这里所述的某些反应中，有必要/希望保护化合物的所有敏感基团，这是可以理解的。在哪里必须或希望进行基团保护以及适用的保护方法的例子是该技术领域中的技术人员所公知的。因此，这里所述的某些反应中，如果反应物包括如羧基或羟基等基团，可能就希望保护这些基团。
适宜的羟基保护基团为，例如，酰基，例如烷酰基如乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基，或者芳甲基，例如苄基。根据所选保护基团不同，上述保护基团的脱保护方法必然不同。因此，例如，酰基如烷酰基或芳酰基可以例如通过，用适宜的碱如碱金属氢氧化物，比如氢氧化钠或氢氧化锂水解脱去。或者芳甲基如苄基可以通过，例如，用催化剂如钯碳氢化脱去。
适宜的羧基保护基团为，例如酯化基团，比如甲基或乙基，它可通过例如用碱如氢氧化钠水解脱去；或者例如叔丁基，它可通过例如用酸处理脱去，比如有机酸如三氟乙酸；或者例如苄基，它可通过例如用催化剂如钯碳氢化脱去。
用化学技术领域公知技术可在合成的任意适宜阶段将保护基团脱去。
这里所述的某些中间体可能是新型的，例如式(II)的中间体，因此它们给本发明提供了新的特征。
当需要式(I)化合物的药用允许的盐时，可以通过例如将所述化合物与适当的酸(它提供生理学允许的阴离子)，或与适当的碱(它提供生理学允许的阳离子)反应，或通过任何适宜的成盐步骤得到。
另一方面，本发明提供了一种药用组合物，它含有如前所定义的式(I)化合物或其药用允许的盐或前药，以及药用允许的赋形剂或载体。
本发明的组合物的形式可以适于口服(例如作片剂、锭剂、硬或软胶囊、水或油悬浮液、乳液、可分散粉末或颗粒、糖浆或酏剂)；用于局部涂敷(例如霜、膏、胶、或水或油的溶液或悬浮液)；用于吸入给药(例如作分得很细的粉末或液体的喷雾剂)；用于吹入给药(例如作分得很细的粉末)或非肠道给药(例如作静脉、皮下、肌内用的无菌水或油溶液、肌内用药或作栓剂用于直肠用药)。
本发明的组合物可通过采用普通的制药赋形剂应用传统步骤获得，这在本技术领域中是公知的。因此，用于口服的组合物可含有，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂的适宜的药用允许的赋形剂包括，例如惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；成粒剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂如对-羟基苯甲酸乙酯或丙酯和抗氧化剂如抗坏血酸。片剂可以有包衣也可不包衣以调节其崩解及随后活性成分在肠道内的吸收，或提高其稳定性和/或外观，在各种情况下，可选用在本技术领域中公知的普通包衣剂和步骤。
口服组合物可以作成硬明胶胶囊形式，其活性组分是与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土；也可以作成软明胶胶囊形式，其活性组分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液通常含有分得很细的活性成分，以及一种或多种助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶。分散剂或润湿剂如卵磷脂或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯基硬脂酸酯)；或环氧丙烷与长链脂肪醇的缩合产物，比如十七乙烯氧基十六醇；或环氧丙烷与由脂肪酸和己糖醇形成的部分酯的缩合产物，如聚氧乙烯基山梨醇单油酸酯；或环氧丙烷与长链脂肪醇的缩合产物，比如十七乙烯氧基十六醇；或环氧丙烷与由脂肪酸和己糖醇形成的部分酯的缩合产物，如聚氧乙烯基山梨醇单油酸酯；或环氧丙烷与由脂肪酸和脱水己糖醇形成的部分酯的缩合产物，如聚氧乙烯基脱水山梨醇单油酸酯。水悬浮液可能还含有一种或多种防腐剂(如对-羟基苯甲酸乙酯或丙酯，抗氧化剂(如抗坏血酸)，着色剂、矫味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
油悬浮液可以将活性组分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中制得。油悬浮液可能含增稠剂，如蜂蜡、固体石蜡或十六烷醇。甜味剂用上述那些，还可加入矫味剂以提供可口的口服成药。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸进行保存。
通过加水来制备水悬浮液的可分散粉末与颗粒通常含有活性组分以及分散和润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂。适宜的分散或润湿剂和助悬剂在上述说明中已有例证。也可能含有附加赋形剂如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药用组合物也可能是水包油乳液形式。油相可是植物油，如橄榄油或花生油；或者矿物油，例如液体石蜡；或者它们的混合物。适宜的乳化剂可以是，例如，天然树胶如阿拉伯树胶或黄蓍树胶，天然磷脂如大豆、卵磷脂、脂肪酸和脱水己糖醇形成的酯或部分酯(如脱水山梨醇单油酸酯)和所述部分酯产物与环氧丙烷的缩合产物如聚氧乙烯基脱水山梨醇单油酸酯。乳液可能还含有甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂由甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖制得，可能还含有刺激缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
所述药用组合物也可能是注射用无菌水或油悬浮液形式，它是根据已知方法用上述的一种或多种适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂制得。注射用无菌制剂是在注射用药所允许的无毒稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇溶液。
栓剂配方可以将活性组分与无刺激赋形剂混合制成，该赋形剂在常温下为固态，而在直肠温度下为液态因此融化在直肠中释放出药物。适宜的赋形剂是，例如可可脂和聚乙二醇。
局部涂敷配方，例如霜、膏、胶、或水或油的溶液或悬浮液，通常将活性组分与普通的局部涂敷允许的赋形剂或稀释剂，用本技术领域中公知的方法配制而得。
吹入给药的组合物可以是分得很细的粉末的形式，该粉末含平均粒径例如30μ或更小的微粒，粉末本身含有活性组分或者用一种或多种生理学允许的载体如乳糖稀释的活性组分。然后，吹入粉末储存在胶囊中，含有例如1-50mg活性组分以便同压力吸入器装置，如用于吹入已知药剂色甘酸钠的装置一起使用。
吸入给药的组合物可以是普通加压喷雾剂的形式，它可将活性组分分散成含有分得很细的固体的气溶胶或小液滴。可应用常用的喷雾剂抛射剂如挥发氟化烃或烃，喷雾装置常被安排成可以分散一定计量的活性组分。
关于配方的进一步信息，读者可参考《综合医药化学》卷5，第25.2章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，PergamonPress1990。
活性组分与一种或多种赋形剂组合形成单独剂量形式，根据所治宿主和特殊给药方法的不同，活性组分的量必然不同。例如，用于人类口服给药的配方通常含有，例如0.5mg-2g的活性组分，以及适宜的和适量的赋形剂，它可以在总组合物重量的约5％至约98％间变化。单位剂量形式通常含有约1mg至约500mg的活性组分。关于给药方法和剂量状况的进一步信息，读者可参考《综合医药化学》卷5，第25.2章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，PergamonPress 1990。
根据公知的医药原理，根据病症的性质和严重程度、动物或病人的年龄和性别以及给药途径的情况，用于治疗或预防用途的式(I)化合物剂量的大小必然有变化。如上所述，式(I)化合物在处理全部或部分由于老鼠的法呢基化产生的疾病或医疗情况时是有用的。
在将式(I)化合物用于治疗或预防用途时，它通常被给药成日剂量在每公斤体重接受0.5mg至75mg范围内，如果需要可按分开的剂量给药。应用注射方法时通常给药较低的剂量。因此，例如静脉注射时，通常选用每公斤体重例如0.5mg至30mg的剂量范围。类似的，吸入给药时选用每公斤体重例如0.5mg至25mg的剂量范围。但是更优选口服给药。
另一方面，本发明提供式(I)化合物及其药用允许的盐或前药，如前所定义，应用于人体或动物的治疗方法。如上所述，本发明顺便提供一种将式(I)化合物及其药用允许的盐或前药给药用于治疗炎症的方法。
本发明的另一个特征是式(I)化合物及其药用允许的盐或前药作为药物的用途。
这是式(I)化合物及其药用允许的盐或前药作为医药的用途，用于温血动物如人抵抗MCP-1介导的作用。
因此，本发明的另一个方面是提供式(I)化合物及其药用允许的盐或前药的应用，用于生产为温血动物如人抵抗由MCP-1介导作用的药物。
因此，本发明的另一个方面是提供用于温血动物如人抵抗由MCP-1介导的作用的方法，该治疗方法包括给所述动物使用有效量的如前所述的式(I)化合物及其药用允许的盐或前药。生物测试
随后的生物测试方法、数据和例子用于说明本发明。缩写ATCC     美国模式培养物保藏所，Rockville，USABCA      Bicinchroninic acid(与硫酸铜一起用于分析蛋白质)BSA      牛血清白蛋白DMEM     达尔伯克氏改良伊格尔培养基EGTA     乙基双(氧亚乙基次氮基)四乙酸FCS      胎牛血清HEPES    N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸)HBSS     汉克氏平衡盐溶液hMCP-1   人单核细胞化学吸引剂蛋白-1PBS      磷酸缓冲生理盐水PCR      聚合酶链反应
AMPLITAQTM，从Perkin-Elmer Cetus获得，用作热稳定DNA聚合酶的来源。
结合缓冲剂(Binding Buffer)为50mM HEPES、1Mm CaCl2、5MmMgCl2、0.5％胎牛血清，用1M NaOH调到pH7.2。
非必需氨基酸(100×浓缩物)为：L-丙氨酸，890mg/l；L-天冬酰胺，1320mg/l；L-天冬氨酸，1330mg/l；L-谷氨酸，1470mg/l；甘氨酸，750mg/l；L-脯氨酸，1150mg/l和L-丝氨酸，1050mg/l。
次黄嘌呤和胸苷补体(50×浓缩物)为：次黄嘌呤，680mg/l和胸苷，194mg/l。
青霉素-链霉素：青霉素G(钠盐)，5000单位/毫升；硫酸链霉素，5000μg/ml。
人体单核细胞系THP-1细胞从ATCC获得，批号ATCC TIB-202。
汉克氏平衡盐溶液(HBSS)从Gibco获得；见Proc.Sco.Exp.Biol.Med.，1949，71，196。
合成细胞培养基，RPMI 1640从Gibco获得，它含有无机盐[Ca(NO3)2·4H2O，100mg/l；KCl，400mg/l；MgSO4·7H2O，100mg/l；NaCl，6000mg/l；NaHCO3，2000mg/l和Na2HPO4(无水)，800mg/l]；D-葡萄糖，2000mg/l；还原谷光甘肽1mg/l；氨基酸和维生素。
FURA-2/AM为1-[2-(5-羧基噁唑-2-基)-6-氨基苯并呋喃-5-氧基]-2-(2’-氨基-5’-甲基苯氧基)-乙烷-N，N，N’，N’-四乙酸五乙酰氧基甲酯，从Molecular Probes，Eugene，Oregon，USA得到。
血液缓冲液含有8.5g/lNaCl和10g/l羟乙基纤维素。
细胞溶解缓冲溶液为0.15M NH4Cl，10mM KHCO3，1mM EDTA。
全细胞结合缓冲液为50mM HEPES，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.5％BSA，0.01％NaN3，用1M NaOH调到pH7.2。
清洗缓冲液为50mM HEPES，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.5％加热灭活的FCS，0.5MNaCl，用1M NaOH调到pH7.2。
普通分子生物操作可按照《分子克隆-实验手册)》第二版，Sambrook，Fritsch and Maniatis(Cold Spring HarborLaboratory，1989)所述的任何方法进行。i)hMCP-1受体的克隆与表达
以公布的MCP-1受体序列(Charo等人，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，2752)为基础，采用适宜的低聚合苷酸引物用PCR从THP-1细胞RNA复制出MCP-1受体B(CCR2B)cDNA。产生的PCR产物复制到载体PCR-IITM上(InVitrogen，San Diego，CA.)。无误的CCR2B cDNA作为Hind III-Not I片段复制到真核生物表达载体pCDNA3(In Vitrogen)上，分别产生pCDNA3/CC-CKR2A和pCDNA3/CCR2B。
用磷酸钙沉淀物将线形pCDNA3/CCR2B转染入CHO-K1细胞(Wigler等人，1979，细胞，16，777)。细胞转染24小时后，加入遗传霉素硫酸盐(G418，Gibco BRL)1mg/ml选出已转染的细胞。如上述进行RNA的制备和Northern印迹(Needham等人，1995，Prot.Exprss.Purific.，6，134)。CHO-K1克隆7(CHO-CCR2B)确定为最佳的MCP-1受体B的表达剂。ii)膜碎片的制备
CHO-CCR2B细胞在DMEM中生长，并补加10％胎牛血清，2mM谷酰胺，1倍非必须氨基酸，1倍次黄嘌呤和胸苷补体和青霉素-链霉素(50μg/ml硫酸链霉素，Gibco BRL)。用如上所述的细胞溶解/差速离心法制备膜碎片(Siciliano等人，1990，J.Biol.Chem.，265，19658)。根据操作指南，用BCA蛋白质分析仪估计蛋白质浓度(Pierce，Rockford，Illinois)。iii)分析
联和应用Bolton和Hunter制备碘125MCP-1(Bolton等人，1973，Biochem.J.，133，529；Amersham International plc.)。用Ernst等人，1994，J.Immunol.，152，3541的方法进行平衡结合分析。简言之，在100μl结合缓冲液中，不同量的125碘标记的MCP-1加入7μg纯CHO-CCR2B细胞膜。在室温下培养1小时后，过滤结合反应混合物，通过滴定盘清洗器(Brandel MLR-96T Cell Harvester)用冰冷的结合缓冲冰液清洗5遍。滤垫(Brandel GF/B)在使用前在0.3％聚乙烯亚胺中预先浸渍60分钟。过滤后各滤器分别放在3.5ml试管内(Sastedt No.55484)，测出结合的125碘标记的MCP-1(LKB1277Gammaaster)。如上所述，将100pM125碘标记的MCP-1放入不同浓度的未标记的MCP-1进行冷竞争研究。在反应中用过量200倍的未标记MCP-1夹杂物来确定非特异性结合。
与由CHO-CCR2B细胞制备的膜碎片一起的配体结合研究，显示CCR2B受体存在浓度0.2pmoles/mg膜蛋白质，并且与MCP-1选择结合，具有高的亲和力(IC50＝110pM，Kd＝120pM)。与膜的结合是完全可逆的，在室温下45分钟后达到平衡，当MCP-1用量在100pM至500pM之间时，MCP-1的结合与CHO-CCR2B之间存在线性关系。
用八点剂量响应曲线检测溶解于DMSO(5μl)的被检化合物，该化合物在浓度范围(0.01-50μM)内与100pM标记的MCP-1发生竞争，实验一式两份，并计算IC50浓度。
这里所述的hMCP-1受体结合分析中，本发明检测的化合物IC50值为50μM或小一些。b)MCP-1在THP-1细胞中传递钙流
人体单核细胞系THP-1培养在合成细胞培养基RPMI1640中，并补充10％胎牛血清，6mM谷酰胺和青霉素-链霉素(50μg/ml硫酸链霉素，Gibco BRL)。THP-1细胞在HBSS(缺乏Ca2+和Mg2+)+1mg/mlBSA中清洗，并再次悬浮于同样的缓冲液中，密度为3×106细胞/ml。在37℃，然后使这些细胞负荷1mM FURA-2/AM 30分钟，在HBSS中清洗两次，再次悬浮到1×106细胞/ml。将THP-1细胞悬浮液加入5ml一次性比色杯中，其中有磁力搅拌棒和2.1ml预热(37℃)的含1mg/mlBSA、1mM MgCl2和2mM CaCl2的HBSS。比色杯在37℃搅拌预培养4分钟，放入荧光分光光度计中(Perkin Elmer，Norwalk，CT)。记录70秒内的荧光，10秒钟后向比色杯加入hMCP-1刺激这些细胞。在340nm或380nm激发，随后在510nm测量发射荧光强度，测得[Ca2+]i。计算在340nm和380nm激发的发射荧光强度比值，R，根据方程式给出和估计细胞质的[Ca2+]。
            [Ca2+]i=Kd(R-Rmin)(Sf2/Sb2)
                       (Rmax-R)其中，37℃时FURA-2 Ca2+配合物的Kd在224nm获得。Rmax是加入10mM离子霉素后测得的最大荧光比，Rmin是随后加入含有5mM EGTA的去Ca2+溶液后测得的最小荧光比，Sf2/Sb2为380nm激发分别在Rmax和Rmin测得的荧光值的比。
用hMCP-1刺激THP-1细胞导致在特效和剂量依赖方式上[Ca2+]i快速而短暂的上升。剂量反应曲线显示2nm的EC50近似值。被检化合物溶解于DMSO(10μl)，它用于抑制钙的释放的，分析时要在加入配体10秒钟前将它加入细胞悬浮液，并测量[Ca2+]i的瞬间上升中的减少量。检测发现被检化合物替代hMCP-1时缺少刺激活性。c)hMCP-1和RANTES介导的趋化性
进行体外趋化性分析是利用人体单核细胞系THP-1。移过聚碳酸酯膜的细胞可以直接用Coulter计数器计算获得，或间接用比色耐久性分析测量线粒体呼吸作用链分解的四唑鎓盐(Scudiero D.A.等人，1988，Cancer Res.，48，4827-4833)。
化学吸引剂加入96井微量滴定盘，滴定盘形成趋化性室的低井，其中按操作手册装有5μm孔径的无PVP聚碳酸酯胶粘剂，该胶粘剂用滤膜(NeuroProbe MB Series，Cabin John，MD20818，USA)框住。化学吸引剂在合成细胞培养基，RPMI1640(Gibco)中适当稀释，补充2mM谷酰胺和0.5％BSA，也可选择补充含有Ca2+和Mg2+不含酚红(Gibco)的HBSS加0.1％BSA。各稀释液真空脱气30分钟并放(400μl)在该室的低井中，在上室的各井中培养THP-1细胞(在100μlRPMI 1640+0.5％BSA中有5×105)。为抑制趋化性，化学吸引剂维持恒定事先确定的较大浓度(1nM MCP-1)，将其与溶解在DMSO(DMSO最终浓度＜0.05％V/V)的不同浓度的被检化合物一起加入低井。37℃该室在5％CO2中培养2小时。从上井中除去培养基，然后在打开该室前用200μl生理盐水清洗上井，擦干膜表面，以600g离心96滴定盘5分钟收获细胞。吸出上清液(150μl)，向井中加入10μl细胞增殖剂，WST-1，4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-5-四唑]-1，3-苯基二磺酸酯以及电子偶合试剂(Boehringer Mannheim，Cat.No.1644807)。滴定盘在37℃培养3小时，所吸收的可溶甲产物从微量滴定盘的读数器上在450nm读取。数据输入扩展表，纠正没有化学吸引剂时的所有随机偏离，算出平均吸收值、均值标准误差和有效测试值。hMCP-1导致浓度对细胞转移有依赖，其特点是双相响应，最大为0.5-1.0nm。
上述分析的备选方式中，可用荧光标记的细胞以有助于终点的确定。这种情况下，在5mM Calcein AM(甘氨酸，N，N’-[[3’，6’-二(乙酰氧基)-3-氧代螺[异苯并呋喃-1(3H)，9’-[9H]  咕吨]-2’，7’-二基]二(亚甲基)二[N-[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧代乙基]]-二(乙酰氧基)甲基]酯，Molecular Probes)存在下，在黑暗中培养45分钟将THP-1细胞用荧光标记。离心收获这些细胞并再悬浮于含Ca2+和Mg2+(不含酚红)的HBSS和0.1％BSA。同上，将50μl(2×105细胞)细胞悬浮液放在各井的滤器上，在37℃下、5％CO2中培养2小时。培养结束时，用磷酸缓冲生理盐水将细胞从滤器上表面洗下，从滴定盘移走滤器，粘在滤器下部或低井的细胞数可读取485nm处激发、538nm发射波长(fmax，Molecular Devices)的荧光进行估计。数据输入扩展表，纠正没有化学吸引剂时的所有随机偏离，算出平均荧光值、均值标准误差、抑制百分数和被检化合物的IC50值和显著测试值。除了MCP-1诱导的趋化性，该分析备选方案也可用于测定对RANTES诱导的趋化性的抑制。d)与人体外周血单核细胞(PBMCs)结合i)制备人PBMCs
从志愿捐献者获取新鲜人血(200ml)，收集到柠檬酸钠抗凝剂中，使其最终浓度为0.38％。血液与沉淀缓冲剂混合，在37℃下培养20分钟。收集上清液并以1700rpm离心5分钟(Sorvall RT6000D)。所得颗粒再悬浮于20mlRPMI/BSA(1mg/ml)，在15ml离心管中将4×5ml细胞仔细布于4×5ml Lympoprep(Nycomed)。离心管以1700rpm转30分钟(Sorvall RT6000D)，移走生成物层并转到50ml Falcon管中。在细胞溶解缓冲液中清洗细胞两次除去所有残余血红细胞，然后在RPMI/BSA中清洗两次。细胞再悬浮于5ml的结合缓冲液。用Coulter计数器测定细胞数，加入额外的结合缓冲液使最终浓度为1.25×107PBMCs/ml。ii)检测
联和应用Bolton和Hunter制备[碘125]MCP-1(Bolton等人，1973，Biochem.J.，133，529；Amersham International plc.)。用Ernst等人，1994，J.Immunol.，152，3541的方法进行平衡结合分析。简言之，在96井滴定盘中，将50μl 125碘标记的MCP-1(最终浓度100pM)加入40μl(5×105细胞)细胞悬浮液中。化合物用全细胞结合缓冲液稀释，缓冲液取自DMSO中的10mM贮存液，加入化合物最终体积5μl，维持分析中DMSO浓度5％。总结合量在无化合物时测定。加入5μl冷MCP-1使最终分析浓度为100nM来确定非特异性结合。用全细胞结合缓冲液将分析井的最终体积调至100μl，密封滴定盘。在37℃下培养60分钟后，过滤反应混合物，通过滴定盘清洗器(Brandel MLR-96T Cell Harvester)用清洗缓冲冰液清洗10秒钟。滤垫(Brandel GF/B)在使用前在0.3％聚乙烯亚胺加0.2％BSA中预先浸渍60分钟。过滤后各滤器分别放在3.5ml试管内(SastedtNo.55484)，测出结合的125碘标记的MCP-1(LKB1277 Gammaaster)。
通过一式两份实验，用六位剂量响应曲线测定被检化合物效用及IC50浓度。
本发明检测的化合物在有效浓度未发现生理学不允许的毒性。
本发明用下列实施例进一步说明，但发明不受这些实施例的限制，其中除非特别说明，将采用下列总方法。i)N，N-二甲基甲酰胺(DMF)用4埃分子筛干燥。无水四氢呋喃(THF)从Aldrich SURESEALTM获得。除非特别说明，所用其它市场购买的试剂和溶剂不必进一步提纯。有机溶剂萃取液用MgSO4干燥。ii)除非特别说明，1H、13C和19F NMR记录在Bruker WM200、WM250、WM300或WM400上，用DMSO-d6与Me4Si或CCl3F作内标物较适当。化学位移记作d(ppm)，以及多重峰标明如下：s，单峰；d，双峰；dd，双重双峰；t，三重峰；dt，双重三峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。iii)记录质谱用四极VG12-12，VG70-250SE，VG ZAB2-SE或VG改进的AEI/Kratos分光计。iv)作TLC分析，使用Merck预涂布TLC色谱板(硅胶60 F254，d＝0.25mm)。v)用氧化硅进行快速色谱分析(Merck Kieselgel：Art.9385)。
实施例1N-(3，4二氯苄基)-5-羟基吲哚-2-羧酸
将氢氧化钠(2M，3ml)加入搅拌着的N-(3，4二氯苄基)-5-羟基吲哚-2-羧酸乙酯的THF(3ml)和甲醇(1.5ml)溶液。反应在室温下搅拌4小时。真空浓缩反应，将残渣溶解于水(5ml)中。溶液用盐酸水溶液(2M，4ml)酸化，沉淀出白色固体产物。产物过滤，水洗并真空干燥得到标题化合物(82mg，89％)。
                                                            NMR；δ5.77(s，2H)，
6.81(dd，1H)，6.89(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.13(s，1H)，7.26(d，1H)，7.34(d，1H)，
7.52(d，1H)，9.01(s，1H)，12.85(s，1H)；m/z334(M-H+).
采用适当的吲哚-2-羧酸乙酯起始物，重复上述实施例步骤，则获得的化合物阐述如下。
实施例2N-[(2，3二氯吡啶-5-基)甲基]-5-羟基吲哚-2-羧酸产率36％.NMR(CD3SOCD3)δ5.80(s，2H)，6.84(dd，1H)，6.96(d，1H)，7.14(s，1H)，7.23(d，1H)，7.73(d，1H)，8.06(d，1H)；m/z 339(M-H+)337，335.
实施例3N-(3-氯-4-氟苄基)-5-羟基吲哚-2-羧酸产率68％。NMR(CD3SOCD3)δ5.75(s，2H)，6.82(dd，1H)，6.95(m，2H)，7.12(s，1H)，7.2-7.4(m，3H)；m/z 320(M-H+)，318.
实施例4N-(4-氯-3-氟苄基)-5-羟基吲哚-2-羧酸产率94％。NMR(CD3SOCD3)δ5.78(s，2H)，6.78(dd，1H)、6.80(dd、1H)，6.96(d，1H)，7.03(dd，1H)，7.12(s，1H)，7.31(d，1H)，7.43(t，1H)；m/z 318(M-H+).
实施例5N-(3-氯苄基)-5-羟基吲哚-2-羧酸产率75％.m/z300(M-H+).
实施例6N-(3-三氟甲基苄基)-5-羟基吲哚-2-羧酸产率81％.m/z334(M-H+).
实施例7N-(4-氯苄基)-5-羟基吲哚-2-羧酸产率82％。m/z300(M-H+).实施例83-溴-N-(3，4二氯苄基)-5-羟基吲哚-2-羧酸产率95％.m/z414(M-H+).
实施例94-溴-N-(3，4二氯苄基)-5-羟基吲哚-2-羧酸产率96％。NMR(CD3SOCD3)δ5.78(s，2H)，6.86(dd，1H)，7.01(d，1H)，7.04(s，1H)，7.33(s，1H)，7.40(d，1H)，7.52(d，tH)，9.78(s，1H)，13.10(bs，1H)；m/z414(M-H+).
实施例10N-(3，4二氯苄基)-5-甲基吲哚-2-羧酸产率73％。NMR(CD3SOCD3)δ2.44(s，3H)，5.69(s，2H)，6.83(m，2H).6.92(d，1H)，7.25(d，1H)，7.30(d，1H)，7.50(d，1H)，9.00(s，1H)，12.90(bs，1H)；m/z350(M-H+).
实施例11N-(3，4二氯苄基)-4-氟-5-羟基吲哚-2-羧酸产率68％。NMR(CD3SOCD3)δ5.80(s，2H)，6.88(m，1H)，7.00(t，1H)，7.20(m，2H)，7.32(m，1H)，7.50(m，1H)，9.25(s，1H)，13.10(s，1H)；M/z(M-H+)351.9
实施例12N-(3，4二氯苄基)-3-甲氧基-5-羟基吲哚-2-羧酸产率73％。NMR(CD3SOCD3)δ4.3(s，3H)，5.7(s，2H)，6.9(m，2H)，7.1-7.4(m，4H)；m/z364，366(M-H+)
实施例13N-(3，4二氯苄基)-3-氯-5-羟基吲哚-2-羧酸产率97％。NMR(CD3SOCD3)δ5.75(s，2H)，6.9(m，3H)，7.3(s，1H)，7.45(d，1H)，7.5(d，1H)，9.35(s.1H)；m/z368(M-H+).
实施例14N-(3，4二氯苄基)-4-氯-5-羟基吲哚-2-羧酸产率83％。NMR(CD3SOCD3)δ5.79(s，2H)，6.88(dd，1H)，7.01(d，1H)，7.11(s，1H)，7.3(d，1H)，7.38(d，1H)，7.51(d，1H)，9.67(bs、1H)；m/z368.2(M-H+)制备起始物
上述反应的起始物既可从市场购买，又可用标准方法用公知材料制备。下列反应(方法A-J)是说明性的上述反应起始物的例子，但不仅限于此。方法A3-氯-4-氟苄基溴
0℃下，将3-氯-4-氟苯甲醛(3g)的THF(40ml)溶液在2分钟内加入到搅拌着的氢硼化钠(1.07g)的甲醇(40ml)悬浮液。混合物加热至室温，然后用水停止反应。生成悬浮液在水与乙醚间分配，干燥合并的有机提取物并真空浓缩。残渣溶于二氯甲烷(90ml)中并在0℃下加入三苯膦(4.62g)和四溴甲烷(6.64g)。混合物加热至室温过夜，然后真空浓缩，残渣通过用异己烷作洗脱剂的柱色谱提纯获得所需产物(3.57g，85％)。NMR：δ4.7(s，2H)，7.4(m，2H)，7.7(m，1H).
用类似方式但从3-氟-4-氯苯甲醛开始，制备：3-氟-4-氯苄基溴产率74％。NMR：δ4.5(s，2H)，7.1(t，1H)，7.25(m，1H)，7.45(dd，1H).方法B
0℃下，将硼烷-四氢呋喃配合物(1M溶液在四氢呋喃中，52ml)在20分钟内加入搅拌着的5，6-二氯烟酸(2g)四氢呋喃(60ml)溶液中。混合物可在90分钟内加热至室温，然后冷却至0℃并用水(100ml)淬冷。溶液用固体食盐饱和并用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液并真空浓缩。残渣同二氯甲烷-50％乙酸乙酯一起研制，过滤除去固体副产物。真空浓缩滤液，并通过用异己烷/乙酸乙酯(1∶1v/v)作洗脱剂的柱色谱提纯，获得白色固体产物(820mg，45％)。
                                     NMR：δ4.55(d，2H)，5.5(t，1H)，8.0(m，1H)，8.3(m，1H)；m/z178.1(M+H+).方法C2，3-二氯-5-(溴甲基)吡啶
将2，3-二氯-5-(羟甲基)吡啶(275mg)溶于二氯甲烷(10ml)，在三苯膦(444mg)和四溴甲烷(641mg)存在下搅拌过夜。真空浓缩溶液，残渣通过用异己烷：2.5％乙酸乙酯作洗脱剂的柱色谱提纯，获得白色固体产物(270mg，73％)。
                                        NMR：δ4.75(s，2H)，8.25(m，1H)，8.5(m，1H)；m/z242(M+H+).方法D5-乙酰氧基-N-(3，4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯i)5-羟基吲哚-2-羧酸乙酯
在氩气氛围中，在-78℃将三溴化硼(64.58g)滴加入搅拌着的5-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯(20g)的二氯甲烷(1000ml)溶液。反应物加热至室温并再搅拌2小时。反应液倒入搅拌着的冰/饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水溶液清洗并干燥。真空浓缩溶液，残渣通过用0-60％乙醚：异己烷作洗脱剂的柱色谱提纯，获得白色固体产物(9.02g，48％)。
           NMR：δ1.31(t，3H)，4.29(q，2H)，6.79(dd，1H)，6.90(dd、1H)，7.22(d，1H)，8.84(s，1H)，11.52(brs，1H)；m/z206(M+H+).ii)5-乙酰氧基吲哚-2-羧酸乙酯
在乙酐(80ml)中搅拌的5-羟基吲哚-2-羧酸乙酯(7.79g)与4-二甲氨基吡啶(20mg)的溶液，在80℃下加热4小时。真空浓缩反应物，残渣溶解于乙酸乙酯。合并的有机萃取液用盐酸(2M)、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水溶液清洗并干燥。真空浓缩溶液获得黄色固体产物(9.39g，100％)。
                                 NMR：δ1.20(t，3H)，2.10(s，3H)，4.19(q，2H)，6.86(dd，1H)，6.97(d，1H)，7.20(s，1H)，7.29(d，1H)；m/z248(M+H+).iii)5-乙酰氧基-N-(3，4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯
在氩气氛围中，将3，4-二氯苄基溴(5.96g)加入搅拌着的5-乙酰氧基吲哚-2-羧酸乙酯(5.4g)和碳酸钾(6.94g)的乙腈(500ml)溶液。反应物在80℃下加热16小时后进行真空浓缩，残渣在乙酸乙酯和水之间分配。合并的有机萃取液用水、饱和食盐水溶液清洗并干燥。真空除去溶剂，残渣同异己烷一起研制获得霜状固体产物(5.55g，63％)。
                                                             NMR：δ1.27(t，3H)，2.27(s，3H)，4.28(q，2H)，5.82(s，2H)，6.90(d，1H)，7.09(dd，1H)，7.33-7.40(m，2H)，7.46(d，1H)7.52(d，1H)，7.60(d，1H).
采用适宜的苄基卤化物，或用方法F和G制备的烷基吲哚-2-羧酸酯和适宜的苄基卤化物，重复方法Di)-iii)所述的步骤。则获得的化合物阐述如下。方法D15-乙酰氧基-N-[(2，3-二氯吡啶-5基)甲基]吲哚-2-羧酸乙酯产率90％。NMR：δ1.27(t，3H)，2.26(s，3H)，4.28(q，2H)，5.85(s，2H)，7.12(dd，1H)，7.38(s，1H)，7.47(d，1H)，7.68(d，1H)，7.78(d，1H)，8.10(d，1H)；m/z409(M+H+)，407.方法D25-乙酰氧基-N-(3-氯-4-氟苄基)吲哚-2-羧酸乙酯产率57％。NMR(CDCl3)：δ1.37(t，3H)，2.33(s，3H)，4.35(q，2H)，5.74(s，2H)，6.90(m，1H)，7.00(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.13(dd，1H)，7.26(d，1H)，7.36(s，1H)，7.22(d，1H).5-乙酰氧基-N-(4-氯-3-氟苄基)吲哚-2-羧酸乙酯产率73％。m/z390(MH+).5-乙酰氧基-N-(3-氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯产率93％。m/z372(MH+).5-乙酰氧基-N-(3-三氟甲基苄基)吲哚-2-羧酸乙酯产率91％。m/z406(MH+).5-乙酰氧基-N-(4-氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯产率70％。m/z372(MH+).5-乙酰氧基-3-溴-N-(3，4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯产率86％。m/z486(MH+).5-乙酰氧基-4-溴-N-(3，4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯产率62％。NMR δ1.40(t，3H)，2.39(s，3H)，4.38(q，2H)，5.77(s，2H)，6.82(dd，1H)，7.08(d，1H)，7.18(s，1H)，7.22(d，1H)，7.32(d，1H)，7.42(s，1H)；m/z486(MH+).5-乙酰氧基-N-(3，4-二氯苄基)-3-甲基吲哚-2-羧酸乙酯产率79％。NMRδ1.40(t，3H)，2.36(s，3H)，2.40(s，3H)，4.35(q，2H)，5.76(s，2H)，6.83(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.10(d，1H)，7.19(s，1H)，7.30(d，1H)，7.40(s，1H)；m/z421(M+H+).5-乙酰氧基-N-(3，4-二氯苄基)-3-氯吲哚-2-羧酸乙酯产率83％。NMRδ1.25(t，3H)，2.25(s，3H)，4.3(q，2H)，5.8(s，2H)，6.9(d，1H)，7.2(m，1H)，7.4(m，2H)，7.5(d，1H)，7.7(d，1H)；m/z441.8(M+H+)方法EN-(3，4-二氯苄基)-5-羟基吲哚-2-羧酸乙酯
在氩气氛围中，将乙醇钠(1.86g)加入搅拌着的5-乙酰氧基-N-(3，4-二氯苄基)吲哚-2-羧酸乙酯(5.55g)乙醇(50ml)溶液。反应在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩，残渣用盐酸水溶液(2M)酸化并用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用水、饱和食盐水溶液清洗并干燥。真空除去溶剂，残渣同异己烷/乙酸乙酯一起研制获得白色固体产物(3.17g，92％)。
                                           NMR：δ1.26(t，3H)，4.25(q，2H)，5.75(s，2H)，6.81-6.91(m，2H)，6.98(d，1H)，7.19(s，1H)，7.29(d，1H)，7.38(d，1H)7.50(d，1H)，9.06(s，1H)；m/z 364(M+H+).方法F5-乙酰氧基-3-溴吲哚-2-羧酸乙酯
将N-溴丁二酰亚胺(0.14g)加入搅拌着的5-乙酰氧基吲哚-2-羧酸乙酯(0.2g)的DMF(3.0ml)溶液。反应搅拌4小时，然后倒入水中。过滤生成的沉淀并真空干燥，产生白色粉末的标题化合物(0.23g，87％)。
                                                               NMRδ1.38(t，3H)，2.23(s，3H)，4.38(q，2H)，7.10(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.50(d，1H)，12.28(bs，1H)；m/z326(M+).方法F15-乙酰氧基-3-氯吲哚-2-羧酸乙酯
在N-氯丁二酰亚胺(297mg)和碳酸钾(279mg)存在下，将5-乙酰氧基吲哚-2-羧酸乙酯(500mg)的二氯甲烷(10ml)溶液搅拌过夜。过滤收集生成的沉淀，用冷二氯甲烷清洗后再用水洗，真空干燥过夜产生所要的白色粉末产物(425mg，75％)。
               NMR：δ1.35(t，3H)，2.25(s，3H)，4.4(q，2H)，7.1(d，1H)，7.3(s，1H)，7.5(d，1H)，12.2(s，1H)；m/z281.9(M+H+).方法G5-乙酰氧基-3-甲基吲哚-2-羧酸乙酯(i)5-甲氧基-3-甲基吲哚-2-羧酸乙酯
将浓硫酸(1ml)加入4-甲氧基苯基肼盐酸盐(11.2g)和2-氧代丁酸(8.72g)的乙醇(250ml)溶液，并将溶液加热回流16小时。反应物冷却、真空浓缩，残渣与乙醇一起研制，得到白色固体的标题化合物(8.8g，59％)。
                             NMRδ1.36(t，3H)，3.76(s.3H)，4.30(q，2H)，6.88(dd，1H)，7.03(d，1H)，7.28(d，1H)，11.28(bs，1H)；m/z232(M-H+).(ii)5-乙酰氧基-3-甲基吲哚-2-羧酸乙酯
在氩气氛围中，在-78℃下将三溴化硼(25g)滴加入搅拌着的5-甲氧基-3-甲基吲哚-2-羧酸乙酯(2.0g)的干二氯甲烷(250ml)溶液。反应物加热到室温，再搅拌2小时。反应液倒入搅拌着的冰/饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水溶液清洗并干燥(MgS04)。真空浓缩该溶液并将残渣溶于乙酸乙酯。加入DMAP(20mg)和乙酐(0.5ml)，溶液加热回流5分钟。将反应液冷却、真空浓缩，并将残渣同乙醚一起研制，获得白色粉末的标题化合物(0.4g，18％)。
            NMRδ1.37(t，3H)，2.25(s，3H)，2.50(s，3H)，4.34(q，2H)，7.00(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.40(d，1H)，11.52(bs，1H)；m/z260(M-H+).同样的方式，但用4-溴-5-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯为起始物，制备5-乙酰氧基-4-溴吲哚-2-羧酸乙酯
                                                     NMRδ1.42(t，3H)，2.39(s，3H)，4.42(q，2H)，7.02(d，1H)，7.23(s，1H)，7.35(d，1H)，9.22(bs，1H)：m/z324，326(M-H+).方法HN-(3，4-二氯苄基)-4-氟-5-羟基吲哚-2-羧酸甲酯(i)2-氟-3-苄氧基苯甲醛
在氩气氛围中，将2-氟-3-羟基苯甲醛(16.49g)溶于二甲基甲酰胺(200ml)并搅拌。加入氢化钠(在矿物油中60％，5.18g)并将混合物搅拌30分钟。加入苄基溴(16.8ml)并将混合物搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，所得残渣在乙醚(200ml)和水(200ml)之间分配。合并的有机提取物用水(400ml)清洗，干燥(MgSO4)并进行真空浓缩。残渣通过快速柱色谱提纯，用梯度0-10％的乙酸乙酯/异己烷作洗脱剂，得到黄色固体产物(18.41g)。
                                       1H NMR(DMSO-d6)δ5.20(s，2H)，7.2-7.6(m，8H)，10.21(s，1H)(ii)2-叠氮基-3-(2-氟-3-苄氧基苯基)丙烯酸甲酯
在氩气流下，在-25℃，将叠氮乙酸甲酯(36.64g)和2-氟-3-苄氧基苯甲醛(18.32g)的甲醇(250ml)混合物在1小时内滴加到甲醇钠(17.20g)和甲醇(100ml)的混合液中。混合液搅拌20分钟，升温至5℃并搅拌过夜。
过滤生成的沉淀，随后用冷甲醇、乙酸的水稀释液和水顺序清洗。生成的固体在真空下干燥，获得浅棕色固体产物(16.70g)，该产物不必提纯。(iii)4-氟-苄氧基吲哚-2-羧酸甲酯
将甲基-2-叠氮基-3-(2-氟-3-苄氧基苯基)丙烯酸酯(16.7)的二甲苯(600ml)溶液在1小时内滴加到搅拌回流着的二甲苯(2.4L)后再搅拌20分钟。反应混合物进行真空浓缩，通过快速柱色谱提纯，用梯度0-10％的乙酸乙酯/异己烷作洗脱剂，得到黄色固体产物(12.93g)
  1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，5.15(s，2H)，7.05-7.45(m，8H)，12.06(s，1H)；M/z(+)300.4(MH+)(i)N-(3，4-二氯苄基)-4-氟-苄氧基吲哚-2-羧酸甲酯
将氢化钠(在矿物油中60％，589mg)加入4-氟-苄氧基吲哚-2-羧酸甲酯(4g)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液，混合物在氩气氛围中搅拌30分钟。加入3，4-二氯苄基氯(2.22ml)并将混合物搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，所得残渣在乙醚(100ml)和水(100ml)之间分配。有机提取物用水(100ml)清洗，干燥(MgSO4)，真空浓缩并通过快速柱色谱提纯，先用异己烷再用5％乙酸乙酯/异己烷作洗脱剂，得到黄色晶体产物(4.61g)。
                                            1H NMR(DMSO-d6)δ3.80(s，3H)，5.15(s，2H)，5.80(s，2H)，6.85(m、1H)，7.25-7.52(m，10H)；M/z(+)458.2(MH+)(v)N-(3，4-二氯苄基)-4-氟-羟基吲哚-2-羧酸甲酯
在氢气氛围中，将N-(3，4-二氯苄基)-4-氟-苄氧基吲哚-2-羧酸甲酯(8.22g)和5％Pd/C(200mg)在乙酸乙酯(250ml)中搅拌过夜，用硅藻土过滤，进行真空浓缩并通过快速柱色谱提纯，用0-50％乙酸乙酯/异己烷作洗脱剂，得到棕色固体产物(6.18g)。
                                                    1H NMR(DMSO-d6)δ3.80(s，3H)，5.75(s，2H)，6.85(m，1H)，7.00(t，1H)，7.22(m，2H)，7.30(m，1H)，7.50(m，1H)，9.33(s，1H)；M/z(-)366.2(MH+)方法IN-(3，4-二氯苄基)-3-甲氧基-5-羟基吲哚-2-羧酸乙酯(i)5-苄氧基叠氮吲哚-2-羧酸乙酯
将亚硝酸钠(6g)分批加入5-苄氧基吲哚-2-羧酸乙酯的乙酸乙酯(40ml)和乙酸(20ml)溶液。混合液搅拌18小时后在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机提取液用水、饱和碳酸氢钠水溶液清洗并干燥。在真空下除去溶剂，将生成的胶与乙醚一起研制，得到橙色粉末产品(1.8g)。
                                                                    NMR：δ1.45(t，3H)，4.5(q，2H)，5.1(s，2H)，7.05(m，2H)，7.3(m，5H)，7.9(d，1H)；m/z322(M+H+)(ii)3-甲氧基-5-苄氧基吲哚-2-羧酸乙酯
将辛酸铑(300mg)加入搅拌着的5-苄氧基重氮吲哚-2-羧酸乙酯(2.0g)的甲苯(100ml)和甲醇(10ml)溶液。混合液在惰性气氛围下回流2.5小时。将溶液真空浓缩，用30-50％乙醚/异己烷作洗脱剂，通过柱色谱提纯残渣，得到橙色固体(1.41g)。
                                                        NMR：δ1.4(t，3H)，4.05(s，3H)，4.4(q，2H)，5.1(s，2H)，7.1(dd，1H)，7.2-7.5(m，8H)；m/z326(MH+)(iii)N-(3，4-二氯苄基)-3-甲氧基-5-苄氧基吲哚-2-羧酸乙酯
在惰性气氛围下，将3，4-二氯苄基氯(0.72ml)加入搅拌着的3-甲氧基-5-苄氧基吲哚-2-羧酸乙酯(1.40g)、碳酸钾(0.90g)和碘化钾(0.1g)的DMF(50ml)溶液。反应混合物在50℃加热6小时，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。合并的有机提取物用水清洗，再用饱和食盐水溶液洗三次并干燥。在真空下除去溶剂，通过用10-30％乙酸乙酯/异己烷的柱色谱提纯残渣，产生黄色的油(0.9g)。
                                         NMR：δ1.4(t，3H)，4.0(s，3H)，4.4(q，2H)，5.1(s，2H)，5.6(s，2H)，6.9(dd，1H)，7.0-7.5(m，9H)；m/z484(MH+)(iv)N-(3，4-二氯苄基)-3-甲氧基-5-羟基吲哚-2-羧酸乙酯
将5％Pd/C(100mg)加入入搅拌着的N-(3，4-二氯苄基)-3-甲氧基-5-苄氧基吲哚-2-羧酸乙酯(0.9g)的乙酸乙酯(50ml)溶液，混合物氢化12小时。滤掉催化剂并蒸发滤液得到棕色的油(0.61g)，它不必进行进一步提纯。
          NMR：δ1.4(t，3H)，4.0(s，3H)，4.4(q，2H)，5.6(s，2H)，6.8(dd，1H)，6.9(dd，1H)，7.1(m，3H)，7.3(d，1H)；m/z394(MH+)方法JN-(3，4-二氯苄基)-4-氯-5-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯(i)2-叠氮-3-(2-氯-3-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯
0℃下，将叠氮乙酸乙酯(9.9g)和2-氯-3-甲氧基苯甲醛(3g)的乙醇(20ml)溶液滴加到乙醇钠(4.7g)的乙醇(10ml)溶液中。反应在18小时内加热到室温，然后在2N HCl(50ml)和二氯甲烷(250ml)之间进行分配。干燥有机相(MgSO4)并在真空下浓缩，用异己烷-12％乙酸乙酯/异己烷作洗脱剂，通过柱色谱提纯残渣，得到浅黄色固体(2.2g，44％)，使用时可不经进一步提纯。(ii)4-氯-5-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯
将2-叠氮-3-(2-氯-3-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(2.22g)的二甲苯(100ml)溶液加热回流30分钟，并进行真空浓缩，用异己烷-50％乙酸乙酯/异己烷作洗脱剂，通过柱色谱提纯残渣，得到浅黄色固体(1.34g，67％)
                                                           NMRδ(CDCl3)1.31(t，3H)，3.84(s，3H)，4.32(q，2H)，7.0(d，1H)，7.22(d，1H)，7.39(d，1H)，12.2(bs，1H)；(iii)N-(3，4-二氯苄基)-4-氯-5-羟基吲哚-2-羧酸乙酯
在惰性气氛围下，将氢化钠(60mg)在室温下加入4-氯-5-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯(250mg)、3，4-二氯苄基氯(0.21ml)和碘化四丁基铵(3mg)的DMF溶液。反应在室温下搅拌18小时，然后在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)之间进行分配。干燥有机相(MgSO4)并在真空下浓缩，用异己烷-15％乙酸乙酯作洗脱剂，通过柱色谱提纯残渣，得到白色固体产物(196mg，48％)。
                       NMR：δ(CDCl3)1.39(t，3H)，3.93(s，3H)，4.32(q，2H)，5.73(s，2H)，6.84(dd，iH)，7.06-7.16(m，3H)，7.31(d，1H)，7.42(s，1H)(iv)N-(3，4-二氯苄基)-4-氯-5-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯
将三甲基碘硅烷(0.6ml)加入N-(3，4-二氯苄基)-4-氯-5-羟基吲哚-2-羧酸乙酯(190mg)的氯仿(20ml)溶液。混合物在50℃加热18小时，然后倒入甲醇(50ml)中并在真空下浓缩。用异己烷-20％乙酸乙酯/异己烷作洗脱剂，通过柱色谱提纯残渣，得到黄色固体(100mg，71％)。
         NMR：δ(CDCl3)1.39(t，3H)，4.35(q，2H)，5.72(s，2H)，6.84(dd，1H).7.05-7.13(m，3H)7.3(d，1H)7.35(s，1H)；m/z396.2/398.2(M-H+)
实施例15N-(3，4-二氯苄基)-2-三氟甲基磺酰氨基-5-羟基吲哚
将甲醇钠(21mg)加入搅拌着的N-(3，4-二氯苄基)-2-三氟甲基磺酰氨基-5-乙酰氧基吲哚(90mg)的甲醇(10ml)溶液。反应在室温下搅拌1.5小时然后浓缩，并加入盐酸水溶液(2M，5ml)酸化，用二氯甲烷萃取并在真空下浓缩，产生棕色油(50mg)。NMR：δ5.8(s，2H)，6.7(dd，1H)，6.9(m，1H)，7.0(dd，1H)，7.2(dd，1H)，7.3(m，1H)，7.5(d，1H)；m/z465，467(M-H+).
上述的起始物制备如下：(i)N-(3，4-二氯苄基)-5-乙酰氧基吲哚-2-羧酸
将二甲氨基吡啶(100mg)和乙酐(1.12ml)加入N-(3，4-二氯苄基)-5-羟基吲哚-2-羧酸的乙酸乙酯(50ml)溶液，并在室温下搅拌1小时。加入乙醇(10ml)，反应搅拌30分钟。蒸发部分溶剂并加入异己烷以产生沉淀，将沉淀滤出并干燥，产生白色固体产物(1.12g)。NMR：δ2.25(s，3H)，5.85(s，2H)，6.9(dd，1H)，7.3-7.6(m，5H)；m/z376，378(M-H+)(ii)N-(3，4-二氯苄基)-2-三氟甲基磺酰氨基-5-乙酰氧基吲哚
在惰性气氛围下，向搅拌着的N-(3，4-二氯苄基)-5-乙酰氧基吲哚-2-羧酸的DMF(5ml)溶液中加入HATU(0.27g)、DIPEA(0.12ml)和三氟甲基磺酰氨(97mg)。反应在室温下搅拌18小时。混合液倒入饱和的碳酸氢钠溶液，滤出生成的沉淀并干燥，生成产物(90mg)。
NMR：δ2.25(s，3H)，5.9(s，2H)，6.9(dd，1H)，7.0(dd，1H).7.1(s，1H)，7.35(m，1H)；m/z506，508(M-H-)
实施例16N-(3，4-二氯苄基)-5-羟基吲哚-2-四唑
将氯化铵(54mg)和叠氮化钠(65mg)加入搅拌着的N-(3，4-二氯苄基)-5-乙酰氧基吲哚-2-腈的DMF(5ml)溶液。反应混合物在100℃下加热10小时。再加入一定量的氯化铵(35mg)和叠氮化钠(42mg)，并且反应在100℃下加热18小时。反应混合物用盐酸水溶液(2M，10ml)酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥，真空浓缩，通过用20％乙酸乙酯于异己烷的柱色谱提纯，在乙酸乙酯中将甲醇增加至5％，生成棕色油状产物(40mg)，它放置时固化。NMR：δ5.9(s，2H)，6.75(dd，1H)，6.9(dd，1H)，7.1(s，1H)，7.1-7.3(m，2H)，7.5(d，1H)，9.0(s，1H)；m/z360/362(MH+)起始物制备如下：
将甲基磺酰氯(0.5ml)加入N-(3，4-二氯苄基)-5-乙酰氧基吲哚-2-羧酸(1.12g)的吡啶(30ml)冷(0℃)溶液，并在0℃下搅拌1.5小时。将氨气鼓泡通过反应混合物15分钟，然后真空除去过量的氨。反应混合物冷却至0℃，将甲基磺酰氯(2.5ml)加入搅拌着的溶液中，并在18小时内达到室温。加入甲基磺酰氯(2ml)并将反应混合物放置60小时。真空除去溶剂，再次溶解在二氯甲烷中，用盐酸水溶液(1M)和饱和氯化铵溶液的1∶1混合液清洗3次。有机提取物干燥、真空浓缩，并通过用10-25％乙酸乙酯/异己烷的柱色谱提纯残渣，产生所需产物(300mg)。
NMR：δ2.25(s，3H)，5.6(s，2H)，7.0(dd，1H)，7.45-7.65(m，4H)，7.7(d，1H)
实施例17N-(3，4-二氯苯基磺酰基)-5-羟基吲哚-2-羧酸
将无水碘化锂(870mg)和N-(3，4-二氯苯基磺酰基)-5-羟基吲哚-2-羧酸甲酯(260mg)的吡啶(15ml)溶液搅拌回流4小时。冷却反应并进行真空浓缩。将残渣溶在水(20ml)中并用乙酸酸化。用乙酸乙酯萃取产物，并将合并的萃取液干燥、真空浓缩，用二氯甲烷-含1％乙酸的50％乙酸乙酯作洗脱剂，通过柱色谱提纯残渣，生成所需玻璃状产物(72mg，29％)。
NMR：δ6.9(m，2H)，7.25(s，1H)，7.85(d，1H)，7.9(m，2H)，8.15(s，1H)，9.5(s，1H)；m/z385.8(M-H-).起始物制备如下：(i)N-(3，4-二氯苯基磺酰基)-5-苄氧基吲哚-2-羧酸甲酯
将氢化钠(60％分散液，444mg)在室温下加入搅拌着的5-苄氧基吲哚-2-羧酸甲酯(2.08g)的DMF(50ml)溶液。1小时后，加入3，4-二氯苯基磺酰基氯(2.72g)。搅拌继续2小时，然后反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。合并的有机提取物进行干燥和真空浓缩，用异己烷-20％乙酸乙酯作洗脱剂，通过柱色谱提纯残渣，生成所需白色固体状产物(2.02g，56％)。
                                                                       NMR：δ3.85(s，3H)，5.1(s，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，7H)，7.9(s，2H)，8.0(d，1H)，8.2(s，1H)；m/z489.8(MH+).(ii)N-(3，4-二氯苯基磺酰基)-5-羟基吲哚-2-羧酸甲酯
在氢气氛围压力下，将5％钯碳的乙酸乙酯(450ml)悬浮液和N-(3，4-二氯苯基磺酰基)-5-苄氧基吲哚-2-羧酸甲酯(2.01g)在60℃搅拌48小时。过滤除去催化剂并将滤液进行真空浓缩。用20％乙酸乙酯/异己烷作洗脱剂，通过柱色谱提纯残渣，生成所需的胶状产物(270mg，16％)。
                                     NMR：δ3.85(s，3H)，7.0(m，2H)，7.35(s，1H)，7.9(m，3H)，8.1(s，1H)，9.6(s，1H)；m/z401.9(MH+).
实施例18N-(3，4-二氯苄基)-5-乙酰氧基吲哚-2-羧酸
向N-(3，4-二氯苄基)-5-羟基吲哚-2-羧酸(10g)的温乙酸乙酯(250ml)溶液加入4-二甲氨基吡啶(100mg)和乙酐(5.0ml)，并将生成的混合物搅拌2小时。有机物用1N HCl清洗并干燥。加入己烷使产物结晶。过滤出固体并用己烷清洗，产生所需产物(5g，44％)。
          1H NMR(DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，5.85(s，2H)，6.9(dd，1H)，7.05(dd，1H)，7.3-7.6(m，5H)；m/z378，380(MH+).实施例19药用组合物
该实施例举例而非限制说明本发明的典型用药剂型(活性组分用“化合物X”表示)，它用于人体治疗和预防用途。
实施例A(a)
片剂I  mg/片
化合物X   100
乳糖欧洲药典   182.75
交联羧甲基纤维素钠   12.0
玉米淀粉糊(5％w/v paste)   2.25
硬脂酸镁   3.0
(b)
片剂II mg/片
化合物X  50
乳糖欧洲药典 223.75
交联羧甲基纤维素钠 6.0
玉米淀粉 15.0
聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v paste) 2.25
硬脂酸镁 3.0
(c)
片剂III  mg/片
化合物X 1.0
乳糖欧洲药典 93.25
交联羧甲基纤维素钠 4.0
玉米淀粉糊(5％w/v paste) 0.75
硬脂酸镁 1.0
(d)
胶囊 mg/胶囊
化合物X  10
乳糖欧洲药典 488.5
镁 1.5
(e)
注射液I (50mg/ml)
化合物X  5.0％w/v
1M NaOH溶液  15.0％v/v
0.1M盐酸 调节pH至7.6
聚乙二醇400  4.5％w/v
注射用水 至100％
(f)
注射液II (10mg/ml)
化合物X  1.0％w/v
磷酸钠BP  3.6％w/v
0.1M NaOH溶液  15.0％v/v
注射用水 至100％
(g)
注射液 (1mg/ml缓冲至pH6)
化合物X  0.1％w/v
磷酸钠BP  2.26％w/v
柠檬酸  0.38％w/v
聚乙二醇400  3.5％w/v
注射用水 至100％
(h)
喷雾剂I  mg/ml
化合物X  10.0
脱水山梨醇三油酸酯  13.5
三氯氟甲烷  910.0
二氯二氟甲烷  490.0
(i)
喷雾剂II  mg/ml
化合物X  0.2
脱水山梨醇三油酸酯  0.27
三氯氟甲烷  70.0
二氯二氟甲烷  280.0
二氯四氟乙烷  1094.0
(j)
喷雾剂III  mg/ml
化合物X  2.5
脱水山梨醇三油酸酯  3.38
三氯氟甲烷  67.5
二氯二氟甲烷  1086.0
二氯四氟乙烷  191.6
(k)
喷雾剂IV  mg/ml
化合物X  2.5
大豆卵磷脂  2.7
三氯氟甲烷  67.5
二氯二氟甲烷  1086.0
二氯四氟乙烷  191.6
(I)
软膏 ml
化合物X 40mg
乙醇 300ul
水 300μl
1-十二烷基氮杂环庚-2-酮 50μl
聚乙二醇 至1ml
注：
上述制剂中的化合物X可包括如例1至3中的化合物。
通过制药工艺所公知的普通步骤可获得上述制剂。用常规方法可将片剂(a)-(c)进行肠溶包衣，例如提供邻苯二甲酸乙酸纤维素包衣。喷雾剂制剂(h)-(k)可与标准的、计量的喷雾剂分配器结合使用，助悬剂脱水山梨醇三油酸酯和大豆卵磷脂可用其它助悬剂代替，如脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、多乙氧基醚-80、聚甘油油酸酯或油酸。

Claims (10)

1.一种式(I)化合物
Figure A0080346300021
其中：
R1是氢原子、卤素或甲氧基；
R2是氢原子、卤素、甲基、乙基或甲氧基；
R3是羧基、四唑基或-CONHSO2R4，其中R4是甲基、乙基、苯基、2，5-二甲基异噁唑基或三氟甲基；
T是-CH2-或-SO2-；和
环A是3-氯苯基、4-氯苯基、3-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基或2，3-二氯吡啶-5-基，或其药用盐或前药。
2.权利要求1的化合物，其中环A是3-氯苯基、4-氯苯基、3-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-氟-4-氯苯基或3-氯-4-氟苯基。
3.权利要求2的化合物，其中环A是3，4-二氯苯基、3-氟-4-氯苯基或3-氯-4-氟苯基。
4.依照权利要求1的化合物，其中环A是3，4-二氯苯基、2，3-二氯吡啶-5-基或3-氯-4-氟苯基。
5.上述任一权利要求的化合物，其中T是-CH2-。
6.上述任一权利要求的化合物，其中R3是羧基。
7.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物中，
R1是氢原子；
R2是氢原子；
R3是羧基；
T是-CH2-；和
环A是3，4-二氯苯基或3-氯-4-氟苯基，或其药用盐或前药。
8.一种制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括
a)将式(II)化合物
Figure A0080346300031
其中Ra是如权利要求1定义的R3或R3的被保护形式，Rb是氢原子或羟基保护基团，R1和R2如权利要求1定义，与式(III)化合物反应：其中T和环A如权利要求1定义，L是可置换基团；然后，如果需要：i)将一种式(I)化合物转化为另式(I)化合物；ii)除去所有保护基团；或iii)形成药用允许的盐或其前药。
9.一种药用组合物，含有与药用允许的载体结合的权利要求1-7中任意一项的化合物。
10.一种权利要求1-7中任意一项的化合物用于制备治疗由单核细胞化学吸引剂蛋白-1或RANTES(活化后调节的，正常T细胞表达和分泌的因子)介导的疾病如炎症的药物中的用途。
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