CN1265649A - 作为mcp－1受体拮抗剂的吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有药学用途的式(Ⅰ)吲哚化合物,其中Z、X、T、A、R1、R2、p和q具有本文中定义的任何含义,本发明还涉及它们的可药用的盐或可体内水解的酯,以及含有它们的药物组合物。这些新化合物对单核细胞趋化蛋白－1(MCP－1)的具有抑制活性。本发明还涉及这类吲哚在治疗由MCP－1介导的疾病或症状中的应用。

Description

作为MCP-1受体拮抗剂的吲哚衍生物
本发明涉及通过抑制单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)起作用的消炎化合物，特别是含吲哚部分的MCP-1抑制剂化合物。本发明还涉及它们的制备方法，用于其制备的中间体，它们作为治疗剂的应用和含有它们的药物组合物。
MCP-1是介导白细胞趋化性和激活的促炎细胞因子中趋化因子家族的一员。MCP-1是一种C-C趋化因子，它是已知最有效的选择性T细胞和单核细胞趋化物及活化剂中的一种。MCP-1与很多炎症性疾病的病理生理学有关，这包括类风湿性关节炎、肾小球肾炎、肺纤维化、心瓣再狭窄(国际专利申请WO  94/09128)、牙槽炎(Jones等，1992，免疫学杂志(J.Immunol.)149，2147)和哮喘。认为MCP-1在其病理学中起某种作用的其它疾病是动脉粥样硬化(例如Koch等，1992，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，90，772-779)，牛皮癣(Deleuran等，1996，皮肤病科学杂志(J.DermatologicalScience)，13，228-236)，延迟型皮肤过敏性反应，炎症性肠病(Grimm等，1996，白细胞生物学杂志(J.Leukocyte Biol.)，59，804-812)，多发性硬化症和脑损伤(Berman等，1996，免疫学杂志(J.Immunol.)，156，3017-3023)。MCP-1抑制剂也可用于治疗中风、再灌注损伤、局部缺血症、心肌梗塞形成和移植排异反应。
MCP-1通过MCP-1受体(也称作CCR2受体)起作用。MCP-2和MCP-3至少部分地也通过MCP-1受体起作用。因此在本说明书中，当提到“对MCP-1的抑制或拮抗作用”或“MCP-1介导效应”时，这包括了当MCP-2和/或MCP-3是通过MCP-1受体起作用时对MCP-2和/或MCP-3所介导的效应的抑制或拮抗。
日本专利申请JP 04273857-A公开了用于治疗高血压的吲哚化合物，它带有一个与吲哚环的氮相连的苯基磺酰基部分。国际专利申请WO  96/33171公开了用于治疗HIV-1感染的类似化合物。
本发明是以以下发现为基础，即，一类对MCP-1具有有效抑制作用的含吲哚部分的化合物。
因此，本发明提供了一种式(I)化合物或其可药用盐或可体内水解的酯。
Figure A9880795100071
它是单核细胞趋化蛋白-1的抑制剂，其中：
R1独立地选自三氟甲基、C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、氨基、氰基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷酰氨基、硝基、氨甲酰基、C1-4烷氧羰基、硫羟基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、磺酰氨基、氨甲酰C1-4烷基、N-(C1-4烷基)氨甲酰C1-4烷基、N-(C1-4烷基)2氨甲酰-C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、吗啉子基、吡咯烷基、羧基C1-4烷基氨基、R3和-OR3(其中R3是任选取代的苯基或任选取代的5-或6-元杂芳基环)；
p是1-4，当p是2-4时，各R1可以相同或不同；
T具有以下化学式
             -(CHR4)m-(SO2)-(CHR4)s-，(其中R4是氢或C1-4烷基，m为0-2，s为0-2，m+s＝0-2，且当m+s＝2时，各R4可以彼此不同)；
X是羧基、四唑-5-基、氰基、SO3H、-SO2NHR4(其中R4定义如上)、-SO2NHAr(其中Ar是任选取代的苯基或任选取代的5或6元杂芳基环)、-CONHR5(其中R5是氰基、OH、-SO2-C1-4烷基、-SO2CF3、-SO2-苯基、-(CHR4)r-COOH(其中r是1-3，且当r是2-3时，R4(定义如上)可以彼此不同)，或者X是以下的式(II)基团或者X代表式(III)基团
Figure A9880795100082
其中各基团R4的定义可以彼此不同，而且在上述R4的定义范围之内；
A选自苯基、萘基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；
R2独立地选自三氟甲基、C1-4烷基、卤素、羟基、三氟甲氧基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷酰氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧羰基、硫羟基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、磺酰氨基、氨甲酰基C1-4烷基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基C1-4烷基、N-(C1-4烷基)2氨甲酰基-C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、或者两个R2一起可以形成与环A上两个相邻碳原子连结的式-O(CH2)1-4O-二价基团；
q是0-4，当q为2-4时，各R2可以相同或不同；
Z是氢、氟、氯、溴、碘、甲基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基或羧基C3-6环烷基、-(CHR4)r-NR6R7(其中r是0-2、R6和R7各自独立地选自H和C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连结的氮原子一起形成5或6元非芳香环，环中任选地含有另一个选自O、N或S的杂原子)。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链、支链结构及环体系。例如，“C1-4烷基”包括丙基、异丙基、叔丁基和环丙基。但是，提到的个别烷基如“丙基”是专指直链型式，提到的个别支链烷基如“异丙基”是专指支链型式，而环状基团如环丙烷则专指环形基团。类似的规则也用于其它基团，例如“羟基C1-4烷基”包括1-羟基乙基和2-羟基乙基。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
适合作为芳基和杂芳基的任选取代基的是以上对R1和R2定义的任何基团。“芳基”是指苯基或萘基。“杂芳基”是指带有多至3或5个(分别在单环或双环中)选自氮、氧和硫的环杂原子的芳族单或双环5-10元环。“杂芳基”的实例包括噻吩基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、嘧啶基、吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基和异喹啉基。
“C1-4烷酰氧基”的一个实例是乙酰氧基。“C1-4烷氧羰基”的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正和叔丁氧羰基。“C1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-4烷酰氨基”的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“C1-4烷基硫基”的实例包括甲硫基和乙硫基。“C1-4烷基亚磺酰基”的实例包括甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。“C1-4烷基磺酰基”的实例包括甲基磺酰基和乙基磺酰基。“C1-4烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“C1-4烷基氨基”的实例包括甲氨基和乙氨基。“二(C1-4烷基)氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C1-4烷氧基C1-4烷基”的实例包括甲氧基甲基和丙氧基乙基。“氨甲酰C1-4烷基”的实例是甲基甲酰胺和乙基甲酰胺。“羧基C3-6环烷基”的实例是2-羧基环丙基和3-羧基环戊基。“N-(C1-4烷基)氨甲酰C1-4烷基”的实例是甲氨基羰基乙基和乙氨基羰基丙基。“N-(C1-4烷基)2氨甲酰-C1-4烷基”的实例是二甲基氨基羰基乙基和甲乙基氨基羰基丙基。“羧基C1-4烷基氨基”的实例是羧甲基氨基和羧丙基氨基。
R1、p、Z、X、T、X、R2和q的优选含义如下。
R1优选为C1-4烷氧基、卤素、硝基、氨基、三氟甲基和羧基C1-4烷基氨基，更优选为氯和/或C1-4烷氧基。当R1是卤素时，优选为氟、氯或溴。在R1是C1-4烷氧基的场合，优选为甲氧基或乙氧基，特别是甲氧基。优选位置7是未被取代的，且最好有不超过一个的C1-4烷氧基。
优选p是1或2。
p和R1的优选组合如下。
当p＝1时，则R1优选是氟、氯或甲氧基，特别是5-氯和6-氯。
T优选为-SO2-。
X优选为羧基、-CONHR5(其中R5是-SO2-C1-4烷基、-SO2CF3、-SO2-苯基)或四唑-5-基。R5优选为-SO2CF3。特别是X为羧基。
A优选为苯基、萘基、呋喃基或噻吩基，特别优选为苯基或噻吩基。当A为噻吩基时，它优选是噻吩-2-基。最优选A为苯基。
R2优选为氯、溴、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基。R2还优选为氟。
q优选为1或2，尤其是2。
A、R2和q的优选组合如下。
当A为苯基且q为1时，R2优选为氯，尤其是3-氯或4-氯。R2的另一优选含义包括3-氟、4-氟和3-氟甲基。
当A为苯基且q为2时，R2优选为氯，尤其是3，4-二氯苯基。R2的另一优选含义是氟，尤其是3，4-二氟。
当A为苯基时，与T相邻的位置优选是未被取代的。
当A为噻吩-2-基时，R2优选为氯，尤其是5-氯。
Z优选为氢或溴，尤其是氢。
因此，一类优选的化合物是式(I′)化合物或其可药用的盐或可体内水解的酯。其中：
Ra是甲氧基、氟、氯、溴、硝基、氨基、三氟甲基或羧甲基氨基；
x是1或2，条件是最多有一个甲氧基；
X′是羧基、-CONHSO2CF3或四唑-5-基；
A′是苯基或噻吩基；
Rb是氯、溴、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基；
y是1或2；
Z′是氢或溴。
优选Ra是氯或甲氧基。位置7优选是未被取代的。
x和Ra的优选组合如下。
当x＝1时，Ra优选为氯或甲氧基，尤其是5-氯或6-氯。
Z′优选为氢。
A′优选为苯基。当A′为噻吩基时，优选为噻吩-2-基。
A′、Rb和y的优选组合如下。
当A′是苯基，且y是1时，Rb优选为氯，特别是3-氯或4-氯。另一优选基团是氟，特别是3-氟或4-氟。
当A′是苯基，且y是2时，Rb优选为氯，特别是3，4-二氯苯基。另一优选基团为氟，特别是3，4-二氟。
当A′是苯基时，则与连接到吲哚环的SO2部分相邻的位置优选是氢。
当A′是噻吩-2-基时，则Rb优选为氯，特别是5-氯。
优选的式(I)或式(IA)(下面定义)化合物包括任何以下化合物：N-(3，4-二氯苯基磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酸；N-(6-溴萘-2-基磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酸；N-(3-氯苯基磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酸；和3-溴-5-氟-N-(3-三氟甲基苯基磺酰基)吲哚-2-羧酸；或它们的体内可水解的酯或可药用的盐。
合适的可药用盐包括酸加成盐，例如甲磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、以及与磷酸和硫酸形成的盐。另一方面，合适的盐是碱盐，例如碱金属盐(如钠盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)、有机胺盐(如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙胺或氨基酸如赖氨酸的盐)。根据荷电官能基的数目和阳离子或阴离子的价数，阳离子或阴离子可能会超过一个。一种优选的可药用盐是钠盐。
一些式(I)化合物可能具有手性中心。应该理解，本发明包括式(I)化合物的所有这些旋光异构体和非对映异构物。
本发明还涉及式(I)化合物的所有互变异构形式。
还应理解，一些式(I)化合物可以以溶剂化的及非溶剂化的形式，例如以水合物形式存在。本发明包括所有这些溶剂化形式。
含羧基或羟基的式(I)化合物的可体内水解的酯是指例如可药用的酯，它们在人或动物体内水解，生成母体酸或醇。
适合于羧基的可药用的酯包括C1-6烷氧基甲基酯，如甲氧基甲酯；C1-6烷酰氧基甲基酯，如新戊酰氧基甲酯，2-苯并〔c〕呋喃酮基酯；C3-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯，如1-环己基羰氧基乙酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯；和C1-6烷氧羰基氧乙基酯，如1-甲氧羰基氧乙基酯；并可在本发明化合物中任何羧基上形成。
含羟基的式(I)化合物的可体内水解的酯包括无机酸酯如磷酸酯，和α-酰氧基烷基醚以及由于酯的体内水解而裂解形成母体羟基的有关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基醚和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基醚。对于羟基，形成可体内水解的酯的基团包括烷酰基，苯甲酰基，苯乙酰基和取代的苯甲酰基及苯乙酰基，烷氧羰基(生成烷基碳酸酯)，二烷基氨甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨甲酰基(形成氨基甲酸酯)，二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
另一方面，本发明提供了一种制备式(I)化合物或其可药用盐或可体内水解的酯的方法，该方法包括：
a)式(IV)化合物与式(V)化合物反应，得到式(VI)化合物：其中Xa是以酯形式保护的羧基，其它基团如式(I)中的定义
Figure A9880795100122
其中L是一个离去基团，其它基团同式(I)中的定义
Figure A9880795100131
其中Xa是以酯形式保护的羧基；和
b)任选地对式(VI)化合物进行相互转化，得到另一形式的式(VI)化合物，如有必要可将其中的任何官能基保护，并且任选地：
i)除去任何保护基团；
ii)任选地形成可药用的盐或可体内水解的酯。
式(VI)和式(I)化合物可以如例如本文所述，或按照已知方法(例如官能基变化或芳香取代)，彼此相互转化。
L是离去基团。L的优选代表是氯和溴。
式(IV)和(V)化合物可以在惰性溶剂和碱中，例如N，N-二甲基甲酰胺/氢化钠或者二氯甲烷/氢氧化钠(优选在相转移催化剂如四正丁铵硫酸氢盐存在下)，于15-30℃、优选20-25℃下反应1-6小时，优选1-3小时，得到式(VI)化合物。
式(IV)化合物有市售商品，或者通过对市售式(IV)化合物的已知制备方法加以改动制得，或者通过以下方法制备：
a)使式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应：其中R1和p同式(I)中的定义，
Figure A9880795100141
其中R8是C1-4烷基。
式(VII)和式(VIII)化合物在Reissert反应条件下，例如在惰性溶剂(如四氢呋喃)中，在碱(如乙醇钾)存在下，于15-30℃、优选20-25℃下反应10-20小时，优选15-17小时。分离出形成的化合物，溶在醇(如乙醇)和有机酸(如乙酸)中并加入过渡金属催化剂(如10％Pd/C)和环己烯。将混合物在60-120℃(优选70-90℃)下加热15-25小时，优选16-20小时，得到其中Z是氢的式(VI)化合物。然后如果需要，可以任选地用本领域已知的任何方法，例如下面叙述的方法，将Z转化成式(I)中定义的其它含义的Z。
b)式(IX)化合物与式(X)化合物反应
Figure A9880795100142
其中R1和p同式(I)中的定义，其中R9是C1-4烷基。
式(IX)和式(X)化合物在Fisher条件下，例如与有机酸(如乙酸)一起，在醇(如乙醇)中于60-90℃(优选75-85℃)反应1-5小时，优选1-3小时。形成的化合物与强酸(例如多磷酸)混合并在90-150℃、优选100-120℃下加热0.5-4小时，优选0.5-2小时，以得到其中Z是氢的式(VI)化合物。随后如果需要，可以任选地用本领域已知的方法，例如下面叙述的方法，将Z转化成式(I)中定义的其它含义Z。
式(V)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)化合物是已知化合物，或是市售商品，或者可用本领域已知的方法按照工业上现有的或已知物质的标准操作制备。
R8和R9是C1-4烷基。优选R8和R9是甲基或乙基。
应该理解，本发明化合物的各种任选取代基中有一些可以在上述方法之前或刚完成之后，用标准的芳香取代反应引入，或者用常规的官能基修饰法产生，这也包括在本发明方法的范畴中。这类反应和修饰包括例如用芳香取代反应引入取代基，取代基的还原，取代基的烷基化和取代基的氧化。这些步骤的试剂和反应条件是化学领域所熟知的。芳香取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基，在FriedelCrafts条件下用例如酰基卤和Lewis酸(例如三氯化铝)引入酰基；在Friedel Crafts条件下用烷基卤化物和Lewis酸(如三氯化铝)引入烷基；以及引入卤代基。修饰的具体实例包括通过例如用镍催化剂进行催化加氢或者在盐酸存在下用铁在加热下处理，将硝基还原成氨基；烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。在上述方法之前或刚完成之后进行的这种取代和修饰反应的具体实例用以下实施例(但不限于此)说明，除非另外说明，其中的可变基团与式(I)定义的相同。
1) R1的修饰
a)对于R1＝Ar：式(XI)化合物与式(XII)化合物偶合其中M是H、氮保护基或下式基团其中R1是Br
Figure A9880795100162
其中Ar是任选取代的苯基或任选取代的5或6元杂芳环，结果形成其中R1＝Ar的式(XI)化合物。合适的反应条件在下面叙述。
其中R1＝Br的式(XI)化合物与式(XII)化合物在惰性溶剂(如甲苯)和醇(如乙醇)中与含水碱(如碳酸钾)一起在过渡金属催化剂(如四(三苯膦)合钯(O))存在下反应，优选在惰性气氛中于60-100℃的温度、优选75-85℃下反应14-20小时，优选15-17小时。
b)对于R1＝NH2；其中R1＝NO2的式(XI)化合物在标准条件下被还原成其中R1＝NH2的式(XI)化合物。合适的反应条件列在下面。
其中R1＝NO2的式(XI)化合物与还原剂(如硼氢化钠)和氯化亚锡二水合物在醇(如乙醇)中于30-80℃、优选50-70℃下反应2-10小时，优选4-6小时。
c)对于R1＝MeC(O)NH-：其中R1＝MeC(O)NH-的式(XI)化合物可以由其中R1＝NH2的式(XI)化合物制备。合适的反应条件陈述如下。
其中R1＝NH2的式(XI)化合物在乙酸酐中于60-140℃、优选80-100℃下反应0.5-5小时，优选0.5-2小时。
d)对于R1＝C1-4烷氧羰基C1-4烷基氨基：其中R1＝C1-4烷氧羰基C1-4烷氨基的式(XI)化合物可以由其中R1＝NH2的式(XI)化合物制备。合适的反应条件陈述如下。
其中R1＝NH2的式(XI)化合物与相应的乙醛酸、醛酯或酮酯(例如乙醛酸乙酯)反应，随后在含酸(如乙酸)的醇(如乙醇)中加入还原剂(如氰基硼氢化钠)，在15-30℃、优选20-25℃下反应1-10分钟，优选4-6分钟。
2)X的修饰
a)对于X＝羧基，将上面定义的式(VI)化合物水解，得到式(XIII)化合物：
Figure A9880795100171
合适的反应条件陈述如下。
其中Xa是-CO2Me的式(VI)化合物可以方便地用盐(如碘化锂)水解成式(XIII)化合物，作法是在有机碱(如吡啶)中于100-125℃，特别是115-120℃反应3-10小时，优选5-7小时，随后加入含水酸(例如2M盐酸)。
b)对于X＝-CONHR5(R5同式(I)中的定义)：其中X＝-CONHR5的化合物可以通过式(XIII)化合物与式(XIV)化合物在标准的肽偶合条件下偶合制备：
                   R5-NH2             (XIV)合适的反应条件陈述如下。
式(XIII)化合物和式(XIV)化合物可以在偶合剂(如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐)和任选的催化剂(如二甲基氨基吡啶)存在下于惰性溶剂(如二氯甲烷)中在15-30℃、优选20-25℃下反应1-36小时，优选20-30小时。
c)对于X＝C(O)NH2和CN：其中X＝C(O)NH2和CN的式(XI)化合物可以由其中X＝羧基的式(XI)化合物制备。合适的反应条件叙述如下。
其中X＝羧基的式(XI)化合物与氨在含磺化剂(如甲磺酰氯)的有机碱(如吡啶)中于-10至10℃、优选-2至2℃的温度下反应1-5小时，优选2-3小时，得到上述两种化合物。
d)对于X＝四唑-5-基：其中X＝四唑-5-基的式(XI)化合物可以由其中X＝CN的式(XI)化合物制备。合适的反应条件叙述如下。
其中X＝CN的式(XI)化合物在溶剂(如N-甲基吡咯烷酮)中与叠氮化物(如叠氮化钠)和三乙胺盐酸盐于100-200℃，优选140-160℃下反应3-10小时，优选5-6小时。
3)Z的修饰
a)对于Z＝Br：其中Z＝氢的式(XI)化合物可以在标准条件下溴化，得到其中Z＝Br的式(XI)化合物。合适的反应条件叙述如下。
其中Z＝Br的式(XI)化合物可以通过其中Z＝氢的式(XI)化合物在惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中与溴反应来制备。反应在10-30℃、优选在20-25℃下进行5-55分钟，特别是25-35分钟。
Z的其它修饰通过本领域已知的标准反应实现。例如：
a)式-CH2NR2取代基可以通过Mannich反应制备。其中Z＝氢的式(XI)化合物在酸存在下用甲醛和胺处理；
b)其中Z＝氢的式(XI)化合物与POCl3和N，N-二甲基甲酰胺进行Vilsmeier反应，在三个位置上形成醛，随后可在标准反应条件下将其选择性还原成甲醇(用NaBH4)或甲基(用NaBH4和三氟乙酸)。
关于磺酰基吲哚化合物的合成细节，读者还可参考日本专利申请JP04273857-A和国际专利申请WO 96/33171。
还应了解，在本文提到的某些反应中，可能需要或最好是将化合物中所有敏感基团保护起来。需要或者最好是加以保护的情形及用于保护的方法是本领域技术人员所了解的。例如，如果反应物中包括诸如氨基、羧基或羟基等基团，在所述的某些反应中可能最好是将基团保护起来。
适合氨基或烷氨基的保护基是例如酰基，例如烷酰基，如乙酰基；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基；芳基甲氧基羰基，如苄氧羰基；或芳酰基，如苯甲酰基。上述保护基的去保护条件必然随所选择的保护基而变。例如，酰基如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基可以通过用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或氢氧化钠)水解除掉。或者是，酰基，如叔丁氧羰基，可以通过用合适的酸(如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理来去除；而芳基甲氧羰基，如苄氧羰基，可以通过在催化剂(如钯/碳)上加氢来除掉，或者通过用Lewis酸(如三(三氟乙酸)硼)处理去掉。适合于伯氨基的另一种保护基是邻苯二甲酰基，它可以通过用烷基胺(如二甲基氨基丙胺)或肼处理来去掉。
适合羟基的保护基是例如酰基，如烷酰基(例如乙酰基)，芳酰基(如苯甲酰基)，或芳基甲基，如苄基。上述保护基的去保护条件必定随保护基的选择而变。例如，酰基如烷酰基或芳酰基可以通过用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或氢氧化钠)水解除掉。或者是，芳甲基如苄基可以通过在例如钯/碳催化剂上加氢除掉。
适合羧基的保护基是例如酯化基团，如甲基或乙基，它们可以通过用碱(如氢氧化钠)水解除掉，或是例如叔丁基，它可以通过用酸(例如有机酸，如三氟乙酸)处理除掉，或是例如苄基，它可通过在催化剂如钯/碳上加氢来除掉。
保护基可以在合成中任何方便的阶段用化学领域熟知的常规方法除掉。
当需要式(I)化合物的可药用盐时，它可以通过该化合物与合适的酸(即能提供生理上可接受阴离子的酸)或合适的碱(即能提供生理上可接受阳离子的碱)反应，或通过任何常规的其它成盐步骤得到。
当需要式(I)化合物的旋光形式时，它可以通过例如用旋光性起始物进行上述步骤，或用常规步骤拆解该化合物的外消旋形式得到。
根据本发明的另一方面，提供了在人体或动物体治疗方法中使用的本文定义的式(I)化合物，或其可药用的盐或可体内水解的酯。
本发明还提供了作为药物使用的本文定义的式(I)化合物，或其可药用的盐，或可体内水解的酯。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其可药用盐或体内可水解的酯在制造用于拮抗温血动物(如人)中MCP-1介导效应的药物中的应用。
本发明的另一方面提供了式(IA)化合物或其可药用盐或可体内水解的酯在制造用于拮抗温血动物(如人)中MCP-1介导效应的药物中的应用。
Figure A9880795100201
其中R1、Z、T、A、R2和q定义同式(I)；Y＝X(同式(I)的定义)或-CONHR10(其中R10是H或C1-4烷基)；v＝0-4。
本方面的又一方面包括一种新颖的式(IA)化合物或其可药用盐或可体内水解的酯，例如以上定义的式(IA)化合物，其中Y是羧基，T是-SO2-，A(R2)q是在3和4位被卤素独立取代的苯基(如3，4-二氯苯基或3，4-二氟苯基)，v是1或2，R1连接在吲哚环的4和/或5位上。具体的新的式(IA)化合物包括：例如，N-(3-氯苯基磺酰基)吲哚-2-羧酸；N-(3，4-二氯苯基磺酰基)吲哚-2-羧酸；N-(4，5-二氯噻吩-2-基磺酰基)吲哚-2-羧酸；3-溴-N-(3-三氟甲基苯基磺酰基)吲哚-2-羧酸；和3-氯-N-(3-三氟甲基苯基磺酰基)吲哚-2-羧酸；或其可药用的盐或可体内水解的酯。
根据本发明的另一方面，提供了一种在需要这种治疗的温血动物(如人)中拮抗MCP-1介导效应的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的式(IA)化合物或其可药用盐或可体内水解的酯。根据本发明的另一方面，提供了在需要治疗的温血动物中抑制MCP-1与其受体结合的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)或式(IA)化合物，或其可药用的盐或可体内水解的酯。根据本发明的另一方面，提供了式(I)或(IA)化合物在制造用于抑制MCP-1与其受体结合的药物中的应用。
为了将式(I)(或(IA))化合物或其可药用盐或可体内水解的酯用于哺乳动物(包括人)的治疗，特别是治疗炎症，通常将其按照标准的药学操作配制成药物组合物。
因此，本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其中含有式I化合物(或新的式(IA)化合物)或其可药用盐或可体内水解的酯，以及可药用的稀释剂或载体。
本发明的组合物可以是适合口服(如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水基或油基悬浮液、乳状液、可分散粉剂或粒剂、糖浆或酏剂)、适合局部使用(如霜剂、油膏剂、凝胶剂、水基或油基溶液或悬浮液)、适合吸入给药(如细碎粉末或液体气溶胶)、适合吹入给药(如细碎粉末)或适合肠道外给药(如用于静脉内、皮下、肌内用药的灭菌的油基或水基溶液，或用于直肠用药的栓剂)的各种形式。
本发明组合物可以用常规的药用赋形剂通过常规步骤得到，这是本领域所熟知的。例如，用于口服的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
适用于片剂的药用赋形剂包括例如惰性稀释剂，如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；成粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯；以及抗氧化剂，如抗坏血酸。片剂可以是未包衣的，或者是包衣的以调节其在胃肠道内的崩解和活性组分的随后吸收，或者用于改进其稳定性和/或外观，在每种惰形均用本领域熟知的常规包衣剂和步骤进行包衣。
用于口服的组合物可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者是软明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水基悬浮液一般含细碎粉末形式的活性组分及一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂，例如卵磷脂或氧化烯与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七氧乙烯基十六烷醇，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇脱水物衍生的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。水基悬浮液还可含有一或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
油基悬浮液可以通过将活性组分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油基悬浮液还可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。可以加入诸如上述的甜味剂和矫味剂以形成可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
适合通过加水制成水基悬浮液的可分散性粉剂或粒剂通常含有活性组分及分散或润湿剂、悬浮剂以及一或多种防腐剂。合适的分散或润湿剂和悬浮剂的实例是上面已提到的那些。其它的赋形剂如甜味剂、矫味剂和着色剂，也可以加入。
本发明的药物组合物还可以是水包油型乳状液。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或它们的任何混合物。合适的乳化剂可以是例如天然存在的树胶，如阿拉伯树胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，如大豆磷脂、卵磷脂，及由脂肪酸和己糖醇脱水物衍生的酯或偏酯(如失水山梨醇单油酸酯)和该偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。乳状液中也可含有甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂(如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖)配制，并可含有刺激缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
药物组合物还可是灭菌的注射用水基或油基悬浮液的形式，它们可以按照已知的步骤用一种或多种上述的适当的分散或润湿剂和悬浮剂配制。灭菌的注射制剂也可以是在一种无毒的肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌的可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
栓剂可以通过将活性组分与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，从而在直肠中熔化并释放出药物。合适的赋形剂包括可可脂和聚乙二醇。
局部用制剂，例如霜剂、软膏剂、凝胶剂和水基或油基溶液或悬浮液，通常可通过将活性组分与常规的可局部施用的载体或稀释剂按照本领域熟知的常规步骤制备。
用于吹入给药的组合物可以是含平均直径为例如30μ或小得多的颗粒的细分粉末，粉末本身只含活性组分或用一种或多种生理上可接受的载体如乳糖稀释。随后将用于吹入的粉末适当地装在含例如1-50mg活性组分的小容器中以便用涡轮吸入器装置使用，例如用于吹入已知药剂色甘氨酸钠的那种装置。
用于吸入给药的组合物可以是常规的加压气雾剂的形式，该气雾剂被安排成以含有细碎固体或液滴的气雾剂形式发送活性组分。可以使用常规的气雾剂推进剂，如挥发性的氟化烃或烃类，而且气雾剂装置通常安排成发送计量数量的活性组分。
关于配方的进一步资料，读者可参考“综合医药化学”(Comprehensive Medicinal Chemistry)(Corwin Hansch；编委会主任)，Pergamon Press 1990年，第5卷第25.2章。
与一种或多种赋形剂混合形成单个剂型所需的活性组分的数量必然会随要治疗的对象及具体的给药途径而变。例如，预定用于人类口服的剂型一般含0.5mg至2g活性化合物及适当和方便数量的赋形剂，赋形剂的量可以占组合物总重量的约5-98％。单位剂型中一般含约1mg至约500mg的活性组分。关于给药途径和用药方案的进一步资料，读者可参考“综合医药化学”(Comprehensive Medicinal Chemistry)(Corwin Hansch；编委会主任)，pergamon Press，1990年的第5卷，章25.3。
用于治疗或预防目的的本发明式I化合物的剂量大小自然会依照众所周知的医学原则，随病症的性质及严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径而变。如上所述，式I化合物可用于治疗完全或部分由ras法呢基化作用引起的疾病和医学症状。
在将式I化合物用于治疗或预防时，一般以每kg体重日剂量为例如0.5-75mg的剂量给药，如果需要，以分剂量形式给药。通常在采用非肠道途径时，给药剂量应较小。例如，对于静脉内给药，一般使用每kg体重0.5-30mg的剂量。类似地，对于吸入给药，采用每kg体重例如0.5-25mg的剂量范围。但是优选采用口服给药。
下面示例说明(但并非限制)用于人类治疗或预防的本文定义的本发明代表性药物剂型(活性组分用“化合物X”表示)：(a)
片剂I mg/片
化合物X. 100
乳糖，欧洲药典 182.75
交联的羧甲基纤维素钠 12.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊) 2.25
硬脂酸镁 3.0
(b)
片剂II mg/片
化合物X 50
乳糖，欧洲药典 223.75
交联的羧甲基纤维素钠 6.0
玉米淀粉 15.0
聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊) 2.25
硬脂酸镁 3.0
(c)
片剂III mg/片
化合物X. 1.0
乳糖，欧洲药典 93.25
交联的羧甲基纤维素钠 4.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊) 0.75
硬脂酸镁 1.0
(d)
胶囊剂 mg/胶囊
化合物X. 10
乳糖，玉米淀粉 488.5
硬脂酸镁 1.5
(e)
注射剂I (50mg/ml)
化合物X. 5.0％ w/v
1M氢氧化钠溶液 15.0％ v/v
0.1M盐酸 调节pH至7.6
聚乙二醇400 4.5％w/v
注射用水 加至100％
(f)
注射剂II (10mg/ml)
化合物X 1.0％w/v
磷酸钠BP 3.6％w/v
0.1M氢氧化钠溶液 15.0％v/v
注射用水 至100％
(g)
注射剂III (1mg/ml，缓冲至pH6)
化合物X 0.1％w/v
磷酸钠BP 2.26％w/v
柠檬酸 0.38％w/v
聚乙二醇400 3.5％w/v
注射用水 至100％
(h)
气雾剂I mg/ml
化合物X 10.0
失水山梨醇三油酸酯 13.5
三氯一氟甲烷 910.0
二氯二氟甲烷 490.0
(i)
气雾剂II mg/ml
化合物X 0.2
失水山梨醇三油酸酯 0.27
三氯三氟甲烷 70.0
二氯二氟甲烷 280.0
二氯四氟乙烷 1094.0
(j)
气雾剂III mg/ml
化合物X 2.5
失水山梨醇三油酸酯 3.38
三氯一氟甲烷 67.5
二氯二氟乙烷 1086.0
二氯四氟乙烷 191.6
(k)
气雾剂IV mg/ml
化合物X 2.5
大豆磷脂 2.7
三氯一氟甲烷 67.5
二氯二氟甲烷 1086.0
二氯四氟乙烷 191.6
(l)
软膏剂 ml
化合物X 40mg
乙醇 300μl
水 300μl
1-十二烷基氮杂环庚-2-酮 50μl
丙二醇 至1ml
附注
以上制剂可以通过制药领域中众所周知的常规步骤得到。片剂(a)-(c)可以用常规方法加上肠溶包衣，例如形成乙酸邻苯二甲酸纤维素的包衣。气雾剂制剂(h)-(k)可以与标准的计量药量气雾剂分配器一起使用，悬浮剂失水山梨醇三油酸酯和大豆磷脂可以用其它的悬浮剂如失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、聚山梨酸酯80、聚甘油油酸酯或油酸代替。生物试验缩写符号：
ATCC：   美国典型培养物保藏中心，Rockville，USA。
BCA：    二喹啉二羧酸(与硫酸铜一起用于分析蛋白质)
DMEM：   Dulbecco改进的Eagle培养基
EGTA：   乙二醇双(氧亚乙基次氮基)四乙酸
FCS：    胎牛血清
HBSS：   Hank平衡盐溶液
hMCP-1：人类单核细胞趋化蛋白-1
PBS：   磷酸盐缓冲盐水
PCR：   聚合酶链式反应
AMPLITAQTM，可自Perkin-Elmer Cetus得到，用来作为热稳定的DNA聚合酶源。
结合缓冲剂是50mM HEPES、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.5％胎牛血清，用1M  NaOH调节到pH7.2。
非必需氨基酸(100×浓度)为：L-丙氨酸，890mg/l；L-天冬酰胺，1320mg/l；L-天冬氨酸，1330mg/l；L-谷氨酸，1470mg/l；甘氨酸，750mg/l；L-脯氨酸，1150mg/l；L-丝氨酸，1050mg/l。
次黄嘌呤和胸苷补加物(50×浓度)为：次黄嘌呤，680mg/l；胸苷，194mg/l。
青霉素-链霉素是：青霉素G(钠盐)，5000单位/ml；链霉素硫酸盐，5000μg/ml。
人单核细胞系THP-1细胞可由ATCC得到，登记号ATCC TIB-202。
Hank平衡盐溶液(HBSS)由Gibco公司得到；见实验生物学与医学学会会报(Proc.Soc.Exp.Biol.Med)，1949，71，196。
合成的细胞培养基RPMI 1640由Gibco得到；其中含无机盐〔Ca(NO3)2、4H2O 100mg/l；KCl 400mg/l；MgSO4·7H2O100mg/l；NaCl 6000mg/l；NaHCO3 2000mg/l和Na2HPO4(无水)800mg/l〕，D-葡萄糖2000mg/l，还原谷胱甘肽1mg/l，氨基酸和维生素。
FURA-2/AM是1-〔2-(5-羧基噁唑-2-基)-6-氨基苯并呋喃-5-氧基〕-2-(2′-氨基-5′-甲基苯氧基)乙烷-N，N，N′，N′-四乙酸五乙酰氧基甲酯，由Molecular Probes公司(Eugene，Oregon，USA)得到。
一般的分子生物学步骤可以根据“分子克隆-实验室操作手册”(Molecular Cloning-A Laboratory Manual)第二版，Sambrook，Fritsch和Maniatis(Cold Spring Harbor Laboratory，1989)中所述的任何方法得到。hMCP-1拮抗剂的生物试验
a)hMCP-1受体结合性试验
i)hMCP-1受体的克隆和表达
MCP-1受体B(CCR2B)cDNA是根据已公布的MCP-1受体序列(Charo等，1994，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)91，2752)用合适的寡核苷酸引物由THP-1细胞RNA通过PCR克隆的。形成的PCR产物被克隆到载体PCR-IITM(In Vitrogen，SanDiego，CA.)中。无错的CCR2B cDNA作为Hind III-Not I片段被亚克隆到真核表达载体pCDNA3(In Vitrogen)中以分别产生pCDNA3/CC-CKR2A和PCDNA3/CCR2B。
线型化的pCDNA3/CCR2B DNA通过磷酸钙沉淀法(Wigler等，1979，细胞(Cell)，16，777)转染到CHO-K1细胞中。在细胞转染24小时后通过加入1mg/ml的遗传霉素硫酸盐(G418，Gibco BRL)选择转染细胞。RNA的制备和Northern印迹法如前所述地进行(Needham等，1995，蛋白质的表达与纯化(prot.Express.Purific.)6，134)。CHO-K1克隆7(CHO-CCR2B)被确认为最高的MCP-1受体B表达子。
ii)膜片段的制备
CHO-CCR2B细胞在补加了10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、1×非必需氨基酸、1×次黄嘌呤和胸苷补加物及青霉素-链霉素(50μg链霉素/ml，Gibco BRL)的DMEM中生长。按前人所述(Siciliano等，1990，生物化学杂志(J.Biol.Chem)265，19658)用细胞裂解/差速离心法制备膜片段。蛋白质浓度根据制造商的说明用BCA蛋白分析法(Pierce，Rockford，Illinois)确定。
iii)试验
用Bolton-Hunter缀合法〔Bolton等，1973，生物化学杂志(Biochem.J.)133，529；Amersham International plc〕制备125IMCP-1。用Ernst等的方法(1994，免疫学杂志(J.Immunol.)，152，3541)进行平衡结合性分析。简言之，向在100ml结合缓冲液中的10mg纯化过的CHO-CCR2B细胞膜加入不同数量的125I标记的MCP-1。在室温下培养1小时后，将结合反应混合物过滤，经过平板洗涤器(Packard Harvester FiltermateTM 196)洗5次。向每个孔中加入闪烁液(25μl，MicroscintTM-20，水基样品用的高效液体闪烁计数混合液，用平板密封物将板盖住并计数(Packard Top CountTM)。如上所述地用100pM125I-标记的MCP-1在不同浓度未标记的MCP-1存在下进行非标记的竞争性研究。通过反应中200倍摩尔过量的未标记MCP-1的包合来确定非特异性结合。
用由CHO-CCR2B细胞制备的膜片段进行的配体结合性研究表明，CCR2B是以每mg膜蛋白0.2pmole的浓度存在并以高亲合力选择性地结合MCP-1(IC50＝110pM，Kd＝120pM)。与这些膜的结合是完全可逆的，在室温下45分钟后达到平衡，并且当所用的MCP-1浓度是在100pM至500pM之间时，MCP-1结合与CHO-CCR2B细胞膜浓度之间有线性关系。
采用八个数据点的剂量-响应曲线，在0.1-200μM的浓度范围内重复两次溶在DMSO(5μl)的试验化合物与100pM标记的MCP-1的竞争试验，计算出IC50浓度。
b)MCP-1介导的THP-1细胞内钙流量
人单核细胞系THP-1在补加了10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和青霉素-链霉素(50μg链霉素/ml，Gibco BRL)的合成的细胞培养基RPMI 1640中生长。THP-1细胞在HBSS(缺Ca2+和Mg2+)+1mg/ml BSA中洗，并以3×106细胞/ml的密度重新悬浮在同样的缓冲液中。然后在37℃向细胞中加上1mM FURA-2/AM 30分钟，在HBSS中洗两次，再以1×106细胞/ml悬浮。将THP-1细胞悬浮液(0.9ml)加到5ml的一次性小池中，池内装有磁搅捧和2.1ml预温至37℃的HBSS，其中含1mg/ml BSA、1mM MgCl2和2mM CaCl2。将小池置于荧光分光光度计(Perkin Elmer，Norwalk，CT)中并在37℃和搅拌下预培养4分钟。记录荧光70秒，10秒后通过向池中加hMCP-1刺激细胞。通过交替地在340nm和380nm处激发并随后测定510nm处的荧光发射强度，测定〔Ca2+〕i。计算在340nm和380nm下激发后发射的荧光强度比值(R)，按下式估算胞质〔Ca2+〕： [ Ca 2 + ] i = K d ( R - R min ) ( R max - R ) · ( sf 2 / sb 2 ) 其中FURA-2 Ca2+复合物在37℃的Kd值取作224nm。Rmax是加入10mM离子霉素后测得的最大荧光比值，Rmin是随后加入含5mMEGTA的无Ca2+溶液测得的最小比值，sf2/sb2是分别在Rmin和Rmax时测得的380nm激发下的荧光比值。
用hMCP-1刺激THP-1细胞诱发了〔Ca2+〕i以特异的和剂量依赖性方式迅速和瞬时上升。剂量响应曲线表明EC50约为2nm。将溶在DMSO(10μl)的试验化合物加入细胞悬浮液中，10秒后加入配体并测定〔Ca2+〕i的瞬时上升的减小，从而测定试验化合物对钙释放的抑制作用。还通过加入试验化合物代替hMCP-1，检验它们不具有激动作用。
C)hMCP-1介导的趋化性试验
体外趋化性试验用人单核细胞系THP-1或由新鲜人血得到的外周血混合单核细胞进行，上述人血通过红细胞沉降并随后在9.6％(w/v)甲基泛影酸钠和5.6％(w/v)多糖，密度1.077g/ml(LymphoprepTM Nycomed)上进行密度梯度离心来纯化。细胞透过聚碳酸酯膜的迁移通过直接用库尔特计数器计数透过的细胞或者间接地通过测定由线粒体呼吸链造成的四唑鎓盐的裂解进行生存力比色分析(Scudiero D.A.等，1988，癌研究(Cancer Res.)，48，4827-4833)来确定。
将趋化剂加到96孔的微量滴板中，该板构成趋化性小室的下部孔，根据制造商的说明，该室装有无PVP的5μm孔径聚碳酸酯粘性框架滤膜(NeuroProbe MB系列，Cabin John，MD 20818，USA)。将趋化剂在补加有2mM谷氨酰胺和0.5％BSA的合成细胞培养基RPMI 1640(Gibco)中适当稀释。每次稀释均在真空下脱气30分钟，放置(400μl)在小室的下部孔中，并在上部小室的各孔中培养THP-1细胞(5×105，在100μl  RPMI 1640+0.5％BSA中)。为抑制趋化性，将趋化剂保持恒定在预先对各趋化因子测出的次最大浓度，并与以不同浓度溶解在DMSO中的试验化合物一起加到下部孔中(试验化合物的最终DMSO浓度＜0.05％v/v)。将小室在37℃于5％CO2下温育2小时。从上部孔中取走培养基，然后用200μl生理盐水洗，再打开小室，擦干膜表面并在600g下将96孔板离心5分钟以收取细胞。吸出上清液(150μl)，将10μl细胞增殖试剂(WST-1，{4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-5-四唑鎓基]-1，3-苯基二磺酸盐}和一种电子偶合剂(Boehringer Mannheim，目录号1644807)加回到孔中。将板在37℃温育3小时，在微量滴板读取器上于450nm下读取可溶性甲的吸收。将数据输入到电子表格程序中，校正在趋化剂不存在时的任何无规迁移，计算出平均吸收值、平均值的标准偏差和显著性水平。hMCP-1诱发浓度依赖性细胞迁移，具有特征的双相响应，最大值0.5-1.0nm。
所试验的本发明化合物在所述的hMCP-1受体结合试验中的IC50值一般小于50μm。例如，实施例2.01化合物的IC50值为10μm。
以下实施例进一步说明了本发明，但不是对本发明的限制。一般步骤
N，N-二甲基甲酰胺(DMF)用4分子筛干燥。无水四氢呋喃(THF)由Aldrich得到，包装在SURESEALTM瓶中。其它的市售试剂和溶剂，除非另外说明，均不经进一步纯化直接使用。有机溶剂萃取液用无水MgSO4干燥。除非另外说明，1H、13C和19F NMR均在Bruker  WM 200、WM 250、WM 300或WM 400上用Me2SO-δ6测定，使用Me4Si或CCl3F作为内标。以δ(ppm)为单位的化学位移和峰多重性表示如下：s，单峰；d，双峰；dd，双重双峰；t，三峰；dt，双重三峰；q，四峰；m，多峰；br，宽峰。质谱是在VG 12-12四级、VG 70-250 SE、VG ZAB 2-SE或VG改良型AEI/KratosMS9质谱仪上记录。使用Merck预涂的TLC板(硅板60 F254，d＝0.25mm)进行TLC分析。快速层析在硅胶(Merck Kieselgel：Art.9385)上进行。熔点用Kofler block或用Biichi熔点装置测定，未经校正。所有的温度均为摄氏度。实施例1N-(3，4-二氯苯基磺酰基)吲哚-2-羧酸甲酯
将0.15g吲哚-2-羧酸甲酯溶于DMF中，一次加入41mg氢化钠。将反应物搅拌1小时，然后一次加入0.25g 3，4-二氯苯磺酰氯。再继续搅拌2小时，加水使反应停止。将反应混合物分配在水和乙酸乙酯之中。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，减压浓缩，残余物用异己烷/5％乙酸乙酯作为洗脱剂以柱层析法纯化，得到所要的固体终产物(51％)。NMRδ(CDCl3)3.96(s，3H)，7.22-8.20(m，8H)；M/z(+)384(MH+)，352，175。实施例1.01-1.05
使用合适的吲哚-2-羧酸酯和芳基磺酰卤，重复实施例1中所述步骤，那些获得的化合物描述如下。
实施例1.01：N-(3-氯苯基磺酰基)吲哚-2-羧酸甲酯，产率82％；NMRδ(CDCl3)3.91(s，3H)，7.20-8.14(m，9H)；M/z(+)350(MH+)，318，175，144。
实施例1.02：N-(4，5-二氯噻吩-2-基磺酰基)吲哚-2-羧酸甲酯，产率19％；NMRδ(CDCl3)3.98(s，3H)，7.22-8.08(m，6H)；M/z(+)390(MH+)，358，175，144。
实施例1.03：5-氯-N-(3，4-二氯苯基磺酰基)吲哚-2-羧酸甲酯，产率24％；NMR δ(CDCl3)3.87(s，3H)，7.44(s，1H)，7.54(dd，1H)，7.82(d，1H)，7.96(m，2H)，8.12(d，1H)，8.28(d，1H)。
实施例1.04：N-(6-溴萘-2-基磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酸甲酯，产率9％；NMRδ(CDCl3)3.88(s，3H)，7.39(s，1H)，7.52(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.94(dd，1H)，8.12(m，2H)，8.20(d，1H)，8.35(s，1H)，8.82(s，1H)。
实施例1.05：N-(3-氯苯基磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酸甲酯，产率24％；NMRδ(CDCl3)3.87(s，3H)，7.41(s，1H)，7.53(dd，1H)，7.68(t，1H)，7.82(m，2H)，7.98(d，1H)，8.04(s，1H)，8.09(d，1H)。
实施例1.06：3-溴-N-(3-三氟甲基苯基磺酰基)吲哚-2-羧酸甲酯，产率31％；NMRδ(CD3SOCD3)3.96(s，3H)，7.46(t，1H)，7.57(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.88(t，1H)，8.1(d，1H)，8.14(d，1H)，8.21(s，1H)，8.26(d，1H)。
实施例1.07：4-乙酰氧基-N-(3，4-二氯苯基磺酰基)吲哚-2-羧酸甲酯，产率65％；NMRδ(CD3SOCD3)2.34(s，3H)，3.86(s，3H)，7.16(d，1H)，7.50(s，1H)，7.55(t，1H)，7.92-8.06(m，3H)，8.31(d，1H)；M/z(+)442(MH+)。
实施例1.08：3-氯-N-(3-三氟甲基苯基磺酰基)吲哚-2-羧酸甲酯，产率68％；NMRδ(CD3SOCD3)3.96(s，3H)，7.48(t，1H)，7.59-7.68(m，2H)，7.88(t，1H)，8.1-8.16(m，2H)，8.2(s，1H)，8.26(d，1H)；M/z(+)418(MH+)。
实施例1.09：3-氯-5-氟-N-(3-三氟甲基苯基磺酰基)吲哚-2-羧酸甲酯，产率34％；NMRδ(CD3SOCD3)3.98(s，3H)，7.37-7.49(m，2H)，7.89(t，1H)，8.13-8.18(m，2H)，8.22(s，1H)，8.27(d，1H)。实施例2N-(3-氯苯基磺酰基)吲哚-2-羧酸
将0.56g N-(3-氯苯基磺酰基)吲哚-2-羧酸甲酯和2.0g碘化锂溶于吡啶中并加热回流6小时，冷却到室温后倒入2M盐酸中，用乙醚萃取。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，减压浓缩得到油状物，用DCM/2％甲醇作为洗脱剂将其用柱层析法纯化，得到所要的产物，为白色固体(0.24g，45％)，熔点216-217°；NMRδ(CD3SOCD3)7.30-8.10(m，9H)，M/z(-)334(M-H+)，290，226，191，180，116。实施例2.01-2.05
用合适的吲哚-2-羧酸酯重复实施例2中所述步骤。得到下述化合物。
实施例2.01：N-(3，4-二氯苯基磺酰基)吲哚-2-羧酸，产率74％，熔点203-204℃；NMRδ(CD3SOCD3)7.30(m，2H)，7.5(m，1H)，7.7(m，1H)，7.9(m，1H)，8.0(m，2H)，8.25(m，1H)；M/z(-)370(M+)。
实施例2.02：N-(4，5-二氯噻吩-2-基磺酰基)吲哚-2-羧酸，产率75％，熔点82-183℃；NMRδ(CD3SOCD3)8.25(s，1H)，7.95(d，1H)，7.63(d，1H)，7.42(t，1H)，7.25(t，1H)，7.10(m，1H)；M/z(-)376(M+)，374，332，330，268，266，233，231。
实施例2.03：N-(3，4-二氯苯基磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酸，产率57％；NMRδ(CD3SOCD3)7.12(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.88(d，1H)，8.02(d，1H)，8.08(dd，1H)，8.38(s，1H)；M/z(-)404(M-H+)，358。
实施例2.04：N-(6-溴萘-2-基磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酸，产率68％；NMR δ(CD3SOCD3)6.92(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.64(s，1H)，7.80(dd，1H)，8.07(m，2H)，8.16(m，2H)，8.32(s，1H)，8.86(s，1H)；M/z(-)466(M-H+)，464，462，418。
实施例2.05：N-(3-氯苯基磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酸，产率68％；NMR δ(CD3SOCD3)7.26(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.66(t，1H)，7.77(s，1H)，7.82(d，1H)，8.05(t，2H)，8.12(s，1H)；M/z(-)368(M-H+)，324。
实施例2.06：3-溴-N-(3-三氟甲基苯基磺酰基)吲哚-2-羧酸，产率50％；NMRδ(CD3SOCD3)7.42(t，1H)，7.5-7.59(m，2H)，7.88(t，1H)，8.08(d，1H)，8.12(d，1H)，8.32-8.38(m，2H)；M/z(-)446(M-H+)，402，322。
实施例2.07：3-氯-N-(3-三氟甲基苯基磺酰基)吲哚-2-羧酸，产率58％；NMRδ(CD3SOCD3)7.45(s，1H)，7.56(d，1H)，7.62(d，1H)，7.88(t，1H)，8.11(t，2H)，8.28-8.36(m，2H)；M/z(-)402(M-H+)，360，358。
实施例2.08：3-溴-5-氟-N-(3-氟甲基苯基磺酰基)吲哚-2-羧酸，产率69％；NMRδ(CD3SOCD3)7.32-7.46(m，2H)，7.88(t，1H)，8.08-8.16(m，2H)，8.31-8.37(m，2H)；M/z(-)466(M-H+)，404，422，420。实施例3N-(3，4-二氯苯基磺酰基)-4-羟基吲哚-2-羧酸甲酯
将碳酸氢钠水溶液(16ml，50％)加到0.63g 4-乙酰氧基-N-(3，4-二氯苯基磺酰基)吲哚-2-羧酸甲酯在15ml甲醇中的溶液里，在室温下搅拌48小时。然后将溶液倒入2M盐酸中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，减压浓缩，得到所要的产物，为胶状物(0.5g，87％)。NMRδ(CD3SOCD3)3.83(s，3H)，6.71(d，1H)7.31(t，1H)，7.42-7.5(m，2H)，7.92(s，2H)，8.19(s，1H)，10.31(s，1H)；M/z(+)402(MH+)，400。起始物的制备
上述实施例的起始物或是市售商品，或是容易由已知物质用标准方法制备，例如以下反应(方法A至F)是以上反应中使用的一些起始物制备方法的示例说明，但并非是对它的限制。方法A6-溴-2-萘基磺酰氯
在2小时内将亚硝酸钠(2.7g)的水(5ml)溶液于搅拌下加到冷却至0℃的6-氨基-2-萘磺酸(8.8g)、稀盐酸水溶液(2.8％w/v，20ml)和水(15ml)的混合物中。将混合物在0℃搅拌30分钟，于搅拌下倒在溴化亚铜(5.34g)在稀氢溴酸水溶液(2.8％，20ml)中的悬浮液里。将混合物于环境温度下存放18小时，蒸发后得到6-溴-2-萘磺酸，不经纯化直接使用。
将该物质悬浮在DMF(40ml)中并冷却到5℃。逐滴加入亚硫酰氯(8.6ml)，混合物在5℃下搅拌3小时。将混合物倒入冰中，用二氯甲烷萃取。有机溶液用MgSO4干燥后蒸发。残余物用柱层析法纯化，用20∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂，得到所要的起始物，产率22％。NMRδ(CD3SOCD3)7.65(m，1H)，7.75-8.0(m，3H)，8.15-8.2(m，2H)。方法B3-溴吲哚-2-羧酸乙酯
在10分钟内将溴(2.72ml)的DMF溶液逐滴加入到吲哚-2-羧酸乙酯的DMF溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，然后倒入水中沉淀出浅黄色固体，将其滤出，自乙酸乙酯中重结晶，得到所要的起始物，为白色针状物(10.2g，72％)，熔点150-151℃；NMRδ(CDCl3)1.44(t，3H)，4.45(q，2H)7.22(m，1H)，7.38(m，2H)，7.66(d，1H)，9.27(bs，1H)M/z(-)268(M+)，266，196，194。
用合适的吲哚重复上述步骤，得到以下化合物。
3-溴-5-氟吲哚-2-羧酸甲酯，产率83％；NMRδ(CD3SOCD3)3.9(s，3H)，7.08-7.28(m，2H)，7.49(dd，1H)，12.38(bs，1H)，M/z(+)274(MH+)，272。方法C3-氯吲哚-2-羧酸乙酯
将3-氯吲哚-2-羧酸乙酯(3g)和五氯化磷(9g)在90℃加热1小时，然后将混合物冷却至室温，倒入水中，用柱层析法纯化滤出的固体，用异己烷/20％乙酸乙酯作为洗脱剂，得到所要的最终产物，为白色固体(1.25g，35％)；NMRδ(CD3SOCD3)1.3(t，3H)，4.4(q，2H)7.2(t，1H)，7.35(t，1H)，7.45(d，1H)，7.6(d，1H)，12.5(1H，bs)；M/z(-)222(M-H+)。方法D5-氯吲哚-2-羧酸甲酯
在氩气氛和连续搅拌下将钠(10.3g，447mmol)溶在甲醇(HPLC级，无水，150ml)中。在钠完全溶解后，一次加入10.08g(44.7mmol)5-氯吲哚-2-羧酸乙酯，在室温下搅拌反应混合物2小时。反应混合物用稀盐酸(过量)酸化，形成白色固体沉淀。滤出固体，用盐酸水溶液(100ml)和水(100ml)洗，随后在55℃下干燥过夜，得到白色固体产物(8.97g，95％)。NMRδ(CD3SOCD3)3.86(s，3H)，7.12(dd，1H)7.24(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.72(s，1H)，12.10(brs，1H)。
用合适的吲哚重复上述步骤，得到以下化合物。
3-溴吲哚-2-羧酸甲酯，产率79％；NMRδ(CD3SOCD3)3.90(s，3H)，7.18(t，1H)7.35(t，1H)，7.47(d，1H)，7.53(d，1H)，12.24(brs，1H)。
3-氯吲哚-2-羧酸甲酯，产率64％；NMRδ(CD3SOCD3)3.90(s，3H)，7.18(t，1H)7.35(t，1H)，7.45(d，1H)，7.59(d，1H)；M/z(+)212(MH+)，210。方法E4-羟基吲哚-2-羧酸甲酯
在氩气下将三溴化硼(73.1ml，1.0M DCM溶液)逐滴加到冷却到-78℃的4-甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯(5g)的DCM(200ml)溶液中。将反应混合物温热至室温，然后分配在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，减压浓缩，残余物用柱层析法纯化，用异己烷/50％乙酸乙酯作为洗脱剂，得到黄色固体状最终产物(2.98g，64％)；NMRδ(CD3SOCD3)3.82(s，3H)，6.36(d，1H)6.85(d，1H)，7.02(t，1H)，7.17(d，1H)，9.66(s，1H)，11.72(bs，1H)；M/z(+)192(MH+)。方法F4-乙酰氧基吲哚-2-羧酸甲酯
将0.5g 4-羟基吲哚-2-羧酸甲酯和50mg 4-二甲基氨基吡啶溶于乙酸酐(5ml)中，并在80℃加热3小时。将反应混合物冷却过夜，沉淀出白色晶体，过滤后真空干燥(0.44g，72％)；NMRδ(CD3SOCD3)2.34(s，3H)，3.85(s，3H)6.80(d，1H)，7.06(s，1H)，7.23(t，1H)，7.29-7.35(m，1H)，12.1(bs，1H)；M/z(-)232(M-H+)。

Claims (10)

1.式(I)化合物或其可药用盐或可体内水解的酯
Figure A9880795100021
其中
R1独立地选自三氟甲基、C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、氨基、氰基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷酰氨基、硝基、氨甲酰基、C1-4烷氧羰基、硫羟基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、磺酰氨基、氨甲酰C1-4烷基、N-(C1-4烷基)氨甲酰C1-4烷基、N-(C1-4烷基)2氨甲酰-C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、吗啉子基、吡咯烷基、羧基C1-4烷基氨基、R3和-OR3(其中R3是任选取代的苯基或任选取代的5-或6-元杂芳基环)；
p是1-4，当p是2-4时，各R1可以相同或不同；
T具有以下化学式
             -(CHR4)m-(SO2)-(CHR4)s-，(其中R4是氢或C1-4烷基，m为0-2，s为0-2，m+s＝0-2，且当m+s＝2时，各R4可以彼此不同)；
X是羧基、四唑-5-基、氰基、SO3H、-SO2NHR4(其中R4定义如上)、-SO2NHAr(其中Ar是任选取代的苯基或任选取代的5或6元杂芳基环)、-CONHR5(其中R5是氰基、OH、-SO2-C1-4烷基、-SO2CF3、-SO2-苯基、-(CHR4)r-COOH(其中r是1-3，且当r是2-3时，R4(定义如上)可以彼此不同)，或者X是以下的式(II)基团
Figure A9880795100031
或者X代表式(III)基团其中各基团R4的定义可以彼此不同，而且在上述R4的定义范围之内；
A选自苯基、萘基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；
R2独立地选自三氟甲基、C1-4烷基、卤素、羟基、三氟甲氧基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷酰氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧羰基、硫羟基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、磺酰氨基、氨甲酰基C1-4烷基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基C1-4烷基、N-(C1-4烷基)2氨甲酰基-C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、或者两个R2一起可以形成与环A上两个相邻碳原子连结的式-O(CH2)1-4O-二价基团；
q是0-4，当q为2-4时，各R2可以相同或不同；
Z是氢、氟、氯、溴、碘、甲基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基或羧基C3-6环烷基、-(CHR4)r-NR6R7(其中r是0-2、R6和R7各自独立地选自H和C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连结的氮原子一起形成5或6元非芳香环，环中任选地含有另一个选自O、N或S的杂原子)。
2.权利要求1的化合物，该化合物为式(I′)化合物或其可药用盐或可体内水解的酯
Figure A9880795100041
其中
Ra是甲氧基、氟、氯、溴、硝基、氨基、三氟甲基或羧甲基氨基；
x是1或2，条件是至多有一个甲氧基；
X′是羧基、-CONHSO2CF3或四唑-5-基；
A′是苯基或噻吩基；
Rb是氯、溴、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基；
y是1或2；
Z′是氢或溴。
3.权利要求1或2的化合物，其中A(R2)q或A′(Rb)y是3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基或3，4-二氟苯基。
4.权利要求1、2或3的化合物，其中X或X′是羧基。
5.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
N-(3，4-二氯苯基磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酸；
N-(6-溴萘-2-基磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酸；
N-(3-氯苯基磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酸；和
3-溴-5-氟-N-(3-三氟甲基苯基磺酰基)吲哚-2-羧酸；
或其可体内水解的酯或可药用的盐。
6.药物组合物，其中含有式(I)化合物或其可药用盐或可体内水解的酯，以及可药用的稀释剂或载体。
7.式(IA)化合物或其可药用盐或可体内水解的酯在制备用于拮抗温血动物中MCP-1介导作用的药物方面的应用
Figure A9880795100051
其中
R1、Z、T、A、R2和q具有权利要求1中定义的任何含义；Y具有权利要求1中对X定义的任何含义，或者Y是-CONHR10，其中R10是H或C1-4烷基；v＝0-4。
8.权利要求7中定义的式(IA)化合物或其可药用的盐，其中Y是羧基；T是-SO2-；A(R2)q是在3和4位独立地被卤素取代的苯基；v为1或2；和R1是连接在吲哚环的4和/或5位上。
9.权利要求7中定义的式(IA)化合物，或其可药用的盐或可体内水解的酯，该化合物选自：
N-(3-氯苯基磺酰基)吲哚-2-羧酸；
N-(3，4-二氯苯基磺酰基)吲哚-2-羧酸；
N-(4，5-二氯噻吩-2-基磺酰基)吲哚-2-羧酸；
3-溴-N-(3-三氟甲基苯基磺酰基)吲哚-2-羧酸；和
3-氯-N-(3-三氟甲基苯基磺酰基)吲哚-2-羧酸。
10.药物组合物，其中含有权利要求8所述的化合物或其可药用的盐或可体内水解的酯，以及可药用的稀释剂或载体。
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