JP2001512716A - Ｍｃｐ−１受容体アンタゴニストとしてのインドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｚ、Ｘ、Ｔ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、ｐおよびｑは、本明細書中に記載のいずれかのものを表す〕の薬剤学的に有用なインドール、およびこれらの薬剤学的に認容性の塩または生体内で加水分解できるエステル、ならびにこれらを含む薬剤組成物に関する。この新規の化合物は、単球化学誘引性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）に対する阻害活性を有する。本発明は、さらにＭＣＰ−１により媒介される疾患または状態の治療におけるこのようなインドールの使用にも関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、単球化学誘引性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）の阻害を介して作用
する抗炎症性化合物、さらに特定するとインドール部分を有するＭＣＰ−１阻害
剤に関する。さらに本発明は、これらの製造方法、これらの調製に有用な中間体
、治療薬としてのこれらの使用およびこれらを含む薬剤組成物に関する。

【０００２】 ＭＣＰ−１は、白血球の走化性および活性化を媒介するプロ炎症サイトキンの
ケモカイン族の一員である。ＭＣＰ−１は、最も強力で選択性があるＴ細胞およ
び単球化学誘引物質の一つであるＣ−Ｃケモカインであり、公知の活性化剤であ
る。ＭＣＰ−１は、リュウマチ様関節炎、糸球体腎炎、肺繊維症、再狭窄（国際
特許出願ＷＯ９４／０９１２８）、歯槽炎（Jonesetal.,1992,J.Immunol.,149、
2147)および喘息を含む著しく多数の炎症性疾患の病態生理に関与すると推定さ れている。ＭＣＰ−１が病理学的に関与すると考えられているその他の疾患領域
は、アテローム硬化症（例えばKochetal.,1992,,J.Clin.Invest., 90,772-779) 、乾せん(Deleuranetal.,1996,J.DermatologicalScience,13,228-236)、皮膚の 遅延型過反応、炎症性腸疾患(Grimmetal.,1996,J.LeukocyteBiol.,59,804-812) 、多発硬化症および脳外傷(Bermanetal.,1996, J.Immunol.,156,3017-3023)であ
る。またＭＣＰ−１阻害剤は、卒中、再灌流障害、虚血、心筋梗塞および移植拒
絶反応の処置にも有用である。

【０００３】 ＭＣＰ−１は、ＭＣＰ−１受容体（またＣＣＲ２受容体とも呼ばれる）を介し
て作用する。ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３もＭＣＰ−１受容体を介して少なくと
も部分的に作用するであろう。従って、本明細書中において、「ＭＣＰ−１の阻
害または拮抗」または「ＭＣＰ−１媒介作用」と記載する場合には、これは、Ｍ
ＣＰ−２および／またはＭＣＰ−３がＭＣＰ−１受容体を介して作用すると考え
られる場合のＭＣＰ−２および／またはＭＣＰ−３の阻害または拮抗も含む。

【０００４】 特開平４−２７３８５７号公報は、インドール環の窒素に結合したフェニルス
ルホニル部分を有する、高血圧の治療のためのインドール化合物を開示している
。国際特許出願ＷＯ９６／３３１７１明細書は、ＨＩＶ−１感染の治療のための
同様の化合物を開示している。

【０００５】 本発明は、ＭＣＰ−１に対して有用な阻害活性を有するインドール部分を有す
る化合物の類の発見に基づく。

【０００６】 本発明により、単球化学誘引性タンパク質−１の阻害剤である式（Ｉ）

【０００７】

【化６】

【０００８】 〔式中、 Ｒ¹は、独立して、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ、ヒドロキ シ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル
オキシ、アミノ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル
）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイルアミノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₄−
アルコキシカルボニル、チオール、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルファニル、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル、スルホンアミド、カ
ルバモイル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）カルバモイル−
Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）₂カルバモイル−Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル、モルホリノ、ピロリジニル、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミ
ノ、Ｒ³および−ＯＲ³（式中Ｒ³は場合により置換されているフェニルまたは場 合により置換されている５員または６員ヘテロアリール環である）から選択され
ており； ｐは１〜４、かつＲ¹はｐが２〜４の場合に同じかまたは異なるものであること ができ； Ｔは、式 −（ＣＨＲ⁴）_m−（ＳＯ₂）−（ＣＨＲ⁴）_s− （式中、Ｒ⁴は水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、ｍ＝０〜２、ｓ＝０〜２，ｍ＋ ｓ＝０〜２、かつＲ⁴はｍ＋ｓ＝２の場合に異なるものであることができる）の ものであり； Ｘは、カルボキシ、テトラゾール−５−イル、シアノ、ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＮＨＲ ⁴ （式中、Ｒ⁴は上記に定義のものである）、−ＳＯ₂ＮＨＡｒ（式中、Ａｒは場 合により置換されているフェニルまたは場合により置換されている５員または６
員ヘテロアリール環である）、−ＣＯＮＨＲ⁵（式中、Ｒ⁵はシアノ、ＯＨ、−Ｓ
Ｏ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂−フェニル、−（ＣＨＲ⁴）_r −ＣＯＯＨ（式中、ｒは１〜３かつＲ⁴（上記に定義）はｒが２〜３の場合に異 なるものであることができる）であるか、またはＸは式（ＩＩ）

【０００９】

【化７】

【００１０】 の基であるかまたはＸは式（ＩＩＩ）

【００１１】

【化８】

【００１２】 （式中Ｒ⁴として定義する基は、上記のＲ⁴の定義内の異なるものであってもよい
）の基を表し； Ａは、フェニル、ナフチル、フリル、ピリジルおよびチエニルから選択されてお
り； Ｒ²は、独立して、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ、ヒドロキ シ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカ
ノイル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、
ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイルアミノ、ニトロ、カ
ルボキシ、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、チオール、Ｃ₁〜 Ｃ₄−アルキルスルファニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルキルスルホニル、スルホンアミド、カルバモイル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｎ−
（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）カルバモイル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−
アルキル）₂カルバモイル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＲ²２個が一緒になっ て環Ａ上の隣接炭素原子に結合する式−Ｏ（ＣＨ₂）_1-4Ｏ−の二価ラジカルを形
成していてもよいものから選択されており； ｑは０〜４、かつｑが２〜４の場合にはＲ²は同じかまたは異なるものであるこ とができ； Ｚは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル
、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メ
チルスルホニルまたはカルボキシ−Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル、−（ＣＨＲ⁴）_r −ＮＲ⁶Ｒ⁷（式中、ｒは０〜２、Ｒ⁶およびＲ⁷は独立してＨおよびＣ₁〜Ｃ₄−ア
ルキルから選択されているか、またはＲ⁶およびＲ⁷はこれらが結合している窒素
と一緒になって、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されている一個の別のヘテ
ロ原子を有する５員または６員の非芳香族環を形成している〕 の化合物またはこれらの薬剤学的に認容性の塩または生体内で加水分解できるエ
ステルを提供する。

【００１３】 本明細書中で、用語「アルキル」は、直鎖、分枝状構造および環系を含む。例
えば、「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル」は、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび
シクロプロパンを含む。しかし、個別のアルキル基、例えば「プロピル」の記載
は、直鎖のものにのみに特定し、個別の分枝状鎖のアルキル基、例えば「イソプ
ロピル」の記載は分枝状鎖のもののみに特定し、環状基、例えばシクロプロパン
の記載は、環状基のみに特定する。同様のことは、他の基にも適用され、例えば
「ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル」は、１−ヒドロキシエチルおよび２−ヒド
ロキシエチルを含む。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード
を表す。

【００１４】 アリールおよびヘテロアリールに好適な選択的置換基は、上記にＲ¹およびＲ² に定義したいずれかのものを含む。「アリール」は、フェニルまたはナフチルを
意味する。「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択された環ヘテ
ロ原子３個以下または環ヘテロ原子５個以下（それぞれ単環式または二環式に対
し）を有する芳香族単環式５〜１０員環または二環式５〜１０員環を意味する。
「ヘテロアリール」の例には、チエニル、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、
チアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベ
ンズチアゾリル、キノリルおよびイソキノリニルが含まれる。

【００１５】 「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイルオキシ」の例はアセトキシである。「Ｃ₁〜Ｃ₄−ア
ルコキシカルボニル」の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−
ブトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルを含む。「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコ
キシ」の例は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシを含む。「Ｃ₁〜Ｃ₄−アル
カノイルアミノ」の例は、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミ
ノを含む。「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルファニル」の例は、メチルチオおよびエチ
ルチオを含む。「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルフィニル」の例は、メチルスルフィニ
ルおよびエチルスルフィニルを含む。「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル」の例は
、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルを含む。「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル
」の例は、プロパノイルおよびエタノイルを含む。「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ
」の例は、メチルアミノおよびエチルアミノを含む。「ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル
）アミノ」の例は、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ
−エチル−Ｎ−メチルアミノを含む。「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アル
キル」の例は、メトキシメチルおよびプロポキシエチルである。「カルバモイル
−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル」の例は、メチルカルボキサミドおよびエチルカルボキサ
ミドである。「カルボキシ−Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル」の例は、２−カルボキ
シシクロプロピルおよび３−カルボキシシクロペンチルである。「Ｎ−（Ｃ₁〜 Ｃ₄−アルキル）カルバモイル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル」の例は、メチルアミノカ ルボニルエチルおよびエチルアミノカルボニルプロピルである。「Ｎ−（Ｃ₁〜 Ｃ₄−アルキル）₂カルバモイル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル」の例は、ジメチルアミノ
カルボニルエチルおよびメチルエチルアミノカルボニルプロピルである。「カル
ボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ」の例は、カルボキシメチルアミノおよびカ
ルボキシプロピルアミノである。

【００１６】 有利なＲ¹、ｐ、Ｚ、Ｘ、Ｔ、Ａ、Ｒ²およびｑは、下記である。

【００１７】 有利なＲ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、トリフルオロ メチルおよびカルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、さらに有利にはクロロお
よび／またはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシである。Ｒ¹がハロの場合には、フルオロ、 クロロまたはブロモが有利である。Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシの場合には、有 利にはメトキシまたはエトキシ、殊にはメトキシである。有利には位置７が置換
されておらず、かつ有利には１個を越してはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基が存在しな
い。

【００１８】 有利にはｐは１または２である。

【００１９】 有利なｐとＲ¹との組合せは下記である。

【００２０】 ｐ＝１の場合に、Ｒ¹は有利にはフルオロ、クロロまたはメトキシおよび殊に は５−クロロおよび６−クロロである。

【００２１】 Ｔは有利には−ＳＯ₂−である。

【００２２】 有利にはＸは、カルボキシ、−ＣＯＮＨＲ⁵〔式中、Ｒ⁵は−ＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂−フェニルである〕またはテトラゾール− ５−イルである。Ｒ⁵は有利には−ＳＯ₂ＣＦ₃である。殊には、Ｘはカルボキシ である。

【００２３】 有利には、Ａは、フェニル、ナフチル、フリルおよびチエニル、殊にはフェニ
ルまたはチエニルである。Ａがチエニルの場合には、有利にはチエン−２−イル
である。最も有利にはＡはフェニルである。

【００２４】 Ｒ²は、有利にはクロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、ニトロ、トリフルオロ メチルまたはトリフルオロメトキシである。その他の有利なＲ²は、フルオロで ある。

【００２５】 ｑは、有利には１または２、殊には２である。

【００２６】 有利なＡ、Ｒ²およびｑの組合せは下記である。

【００２７】 Ａがフェニル、かつｑが１の場合には、Ｒ²は有利にはクロロ、殊には３−ク ロロまたは４−クロロである。その他の有利なＲ²は、３−フルオロ、４−フル オロおよび３−トリフルオロメチルを含む。

【００２８】 Ａがフェニル、かつｑが２の場合には、Ｒ²は有利にはクロロ、殊には３，４ −ジクロロフェニルである。その他の有利なものは、フルオロ、殊には３，４−
ジフルオロである。

【００２９】 Ａがフェニルの場合、Ｔに関してオルトの位置は有利には非置換である。

【００３０】 Ａがチエン−２−イルの場合、有利にはＲ²はクロロ、殊には５−クロロであ る。

【００３１】 有利にはＺは、水素またはブロモ、殊には水素である。

【００３２】 従って、化合物の有利な種類は、式（Ｉ’）：

【００３３】

【化９】

【００３４】 〔式中、 Ｒ^aは、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、トリフルオロ メチルまたはカルボキシメチルアミノであり； ｘは１または２、ただし多くともメトキシ基は１個であること； Ｘ’は、カルボキシ、−ＣＯＮＨＳＯ₂ＣＦ₃またはテトラゾール−５−イルであ
り； Ａ’は、フェニルまたはチエニルであり； Ｒ^bは、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、ニトロ、トリフルオロメチルまた はトリフルオロメトキシであり； ｙは１または２であり； Ｚ’は、水素またはブロモである〕 の化合物、またはこれらの薬剤学的に認容性の塩または生体内で加水分解できる
エステルである。

【００３５】 有利なＲ^aは、クロロまたはメトキシである。有利には位置７は非置換である 。

【００３６】 有利なｘとＲ^aとの組合せは下記である。

【００３７】 Ｘ＝１の場合には、Ｒ^aは有利にはクロロまたはメトキシ、殊には５−クロロ または６−クロロである。

【００３８】 Ｚ’は、有利には水素である。

【００３９】 Ａ’は、有利にはフェニルである。Ａ’がチエニルの場合に、これは有利には
チエン−２−イルである。

【００４０】 有利なＡ’、Ｒ^bおよびｙの組合せは下記である。

【００４１】 Ａ’がフェニル、かつｙ＝１の場合には、Ｒ^bは有利にはクロロ、殊には３− クロロまたは４−クロロである。その他の有利なものはフルオロ、殊には３−フ
ルオロまたは４−フルオロである。

【００４２】 Ａ’がフェニル、かつｙ＝２の場合には、Ｒ^bは有利にはクロロ、殊には３， ４−ジクロロフェニルである。その他の有利なものはフルオロ、殊には３，４−
ジフルオロである。

【００４３】 Ａ’がフェニルの場合には、インドール環に結合したＳＯ₂部分に関してオル ト位置は有利には水素である。

【００４４】 Ａ’がチエン−２−イルの場合には、有利にはＲ^bはクロロ、殊には５−クロ ロである。

【００４５】 式（Ｉ）または（ＩＡ）を有する有利な化合物（以下に定義）は、下記のいず
れかを含む：Ｎ−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−５−クロロインド
ール−２−カルボン酸、Ｎ−（６−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）−
５−クロロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−（３−クロロフェニルスルホニル
）−５−クロロインドール−２−カルボン酸、および３−ブロモ−５−フルオロ
−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）インドール−２−カルボ
ン酸、またはこれらの生体内で加水分解できるエステルまたは薬剤学的に認容性
の塩。

【００４６】 好適な薬剤学的に認容性の塩は、酸付加塩、例えばメタンスルホン酸塩、フマ
ル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩よびリン酸および硫
酸から形成された塩を含む。別の態様において好適な塩は、塩基性塩、例えばア
ルカリ金属の塩、例えばナトリウム塩、アルカリ土類金属、例えばカルシウムま
たはマグネシウム塩、有機アミン、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−
メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ
，Ｎ−ジベンジルエチルアミンまたはアミノ酸、例えばリシンの塩である。これ
らは、荷電官能基の数およびカチオンまたはアニオンの官能価に応じて１個を越
えるカチオンまたはアニオンであってもよい。有利な薬剤学的に認容性の塩は、
ナトリウム塩である。

【００４７】 式（Ｉ）の一部の化合物は、キラル中心を有していてもよい。本発明は、式（
Ｉ）の化合物のすべてのこのような光学的異性体およびジアステレオ異性体も含
むと考える。

【００４８】 本発明は、さらに式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性体形に関する。

【００４９】 式（Ｉ）の一部の化合物は、溶剤和した形でも、非溶剤和した形でも、例えば
水和した形でも存在できると考える。本発明はこのようなすべての溶剤和した形
も含むと考える。

【００５０】 カルボキシまたはヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物の生体内で加水分解
できるエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて元の酸また
はアルコールを生成する薬剤学的に認容性のエステルである。

【００５１】 好適な薬剤学的に認容性のカルボキシに関するエステルは、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコ
キシメチルエステル、例えばメトキシメチルエステル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル
オキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチルエステル、フタリジルエ
ステル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル
エステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキ
ソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン
−２−オニルメチル；およびＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシカルボニルオキシエチルエス
テル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルおよび本発明の化合物中のあ
らゆるカルボキシ基において形成してもよい。

【００５２】 ヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物の生体内で加水分解できるエステルは
、無機エステル、例えばリン酸エステルおよびα−アシロキシアルキルエーテル
およびエステルの生体内加水分解の結果として分解して元のヒドロキシ基を生成
する関連する化合物を含む。α−アシロキシアルキルエーテルの例は、アセトキ
シメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロ
キシのための基を生成する生体内で加水分解できるエステルの選択は、アルカノ
イル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセ
チル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生成する）、ジ
アルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカ
ルバモイル（カルバメートを生成する）、ジアルキルアミノアセチルおよびカル
ボキシアセチルを含む。

【００５３】 本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬剤学的に認容性の塩
または生体内で加水分解できるエステルを製造するための方法を提供し、その方
法は下記から成る： ａ）式（ＩＶ）

【００５４】

【化１０】

【００５５】 〔式中、Ｘ^aはエステルの形で保護されているカルボキシであり、かつ他の基は 式（Ｉ）で定義されている〕の化合物と、式（Ｖ）

【００５６】

【化１１】

【００５７】 〔式中、Ｌは離脱基であり、他の基は式（Ｉ）で定義されている〕の化合物とを
反応させて、式（ＶＩ）

【００５８】

【化１２】

【００５９】 〔式中、Ｘ^aはエステルとして保護されているカルボキシである〕の化合物を生 成させ；かつ ｂ）場合により式（ＶＩ）の化合物を内部転換して式（ＶＩ）の他の化合物を生
成させ、その際、いずれの官能基も必要ならば保護されており、かつ場合により
： ｉ）いずれかの保護基を外し、 ｉｉ）場合により薬剤学的に認容性の塩または生体内で加水分解できるエステル
を形成する。

【００６０】 式（ＶＩ）および（Ｉ）の化合物は、例えば、本明細書中に記載のように、ま
たは公知の方法、例えば官能基変性または芳香族置換により内部転換してもよい
。

【００６１】 Ｌは離脱基である。有利なＬは、クロロおよびブロモである。

【００６２】 式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、一緒にして、不活性溶剤および塩基、例
えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水素化ナトリウムまたはジクロロメタン／
水酸化ナトリウム（場合により相間移動触媒、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウム硫酸水素塩）中、１〜６時間、有利には１〜３時間、温度１５〜３０℃、
有利には２０〜２５℃において反応させて式（ＶＩ）の化合物を生成させてもよ
い。

【００６３】 式（ＶＩ）の化合物は、購入して入手可能であり、式（ＩＶ）の購入して入手
できる化合物の公知の方法を用いる変性により製造するか、または下記により製
造する： ａ）式（ＶＩＩ）

【００６４】

【化１３】

【００６５】 〔式中、Ｒ¹は式（Ｉ）で定義されている〕の化合物を式（ＶＩＩＩ）

【００６６】

【化１４】

【００６７】 〔式中、Ｒ⁸はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである〕の化合物と反応させる。

【００６８】 式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、ライサート(Reissert)の反応条
件、例えば不活性溶剤（例えばてテトラヒドロフラン）中、塩基（例えばカリウ
ムエトキシド）の存在下、温度範囲１５〜３０℃、有利には２０〜２５℃におい
て１０〜２０時間、有利には１５〜１７時間、一緒に反応させる。得られた化合
物を単離し、アルコール、例えばエタノールおよび有機酸（例えば酢酸）中に溶
かし、かつ遷移金属触媒（例えば１０％Ｐｄ／Ｃ）およびシクロヘキサンを加え
る。この混合物を温度６０〜１２０℃、有利には７０〜９０℃において１５〜２
５時間、有利には１６〜２０時間加熱して式（ＶＩ）〔式中Ｚは水素である〕の
化合物を生成させる。次いで希望する場合には、Ｚを場合により式（Ｉ）で定義
した他のＺの種類に、当該技術分野では公知の技術、例えば下記の技術を用いて
変換できる。

【００６９】 ｂ）式（ＩＸ）

【００７０】

【化１５】

【００７１】 〔式中、Ｒ¹およびｐは式（Ｉ）で定義されている〕の化合物を式（Ｘ）

【００７２】

【化１６】

【００７３】 〔式中、Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである〕の化合物と反応させる。

【００７４】 式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物は、一緒にして、フィシャー(Fischer)条件 下、例えば有機酸（例えば酢酸）を用い、アルコール（例えばエタノール）中、
温度６０〜９０℃、有利には７５〜８５℃において１〜５時間、有利には１〜３
時間反応させる。得られる化合物を強酸（例えばポリリン酸）と混合し、９０〜
１５０℃、有利には１００〜１２０℃において０．５〜４時間、有利には０．５
〜２時間加熱すると、式（ＶＩ）〔式中Ｚは水素である〕の化合物が生成する。
次いで希望する場合には、場合によりＺを式（Ｉ）で定義してある他のＺの種類
に、当該技術分野では公知の技術、例えば下記の技術を用いて転換できる。

【００７５】 式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）は、公知である
かまたは購入して入手できるかまたは購入して入手できるか公知の材料の標準的
な操作により当該技術分野では公知の方法により製造される。

【００７６】 Ｒ⁸およびＲ⁹はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである。有利にはＲ⁸およびＲ⁹はメチルま
たはエチルである。

【００７７】 本発明の化合物中の種々の選択的な置換基の一部は、上記の方法の前またはこ
れに直ちに続いて標準の芳香族置換反応により導入されるかまたは常用の官能基
変性により生成させることが認められ、これは本発明の方法の態様中に含まれる
。このような反応および変性は、例えば芳香族置換反応により置換基の導入、置
換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化を含む。これらの方法のた
めの試薬および反応条件は、化学技術分野では良く知られている。芳香族置換反
応の特定の例は、濃硝酸を用いるニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシルおよ
びルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）をフリーデル−クラフツ条件下で用い
るアシル基の導入；ハロゲン化アルキルおよびルイス酸（例えば三酸化アルミニ
ウム）をフリーデル−クラフツ条件下で用いるアルキル基の導入；およびハロゲ
ノ基の導入を含む。変性の特定の例は、例えばニッケル触媒を用いる接触水素化
によるかまたは加熱している塩酸の存在下での鉄を用いる処理によるニトロ基の
アミノ基への還元；アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへのアルキ
ルチオの酸化を含む。上記の方法の前またはその直後における置換および変性反
応の特定の例は、下記の例〔例中、変化する基は、特に断らない限り式（Ｉ）で
定義されているものである〕により説明するが、これに限定するものではない。

【００７８】 １）Ｒ¹の変性 ａ）Ｒ¹＝Ａｒに対して：式（ＸＩ）

【００７９】

【化１７】

【００８０】 〔式中、ＭはＨ、窒素保護基または基

【００８１】

【化１８】

【００８２】 （式中、Ｒ¹はＢｒである）である〕の化合物を式（ＸＩＩ）

【００８３】

【化１９】

【００８４】 〔式中、Ａｒは、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換され
ている５員または６員ヘテロアリール環である〕の化合物とカプリングさせ、式
（ＸＩ）〔式中Ｒ¹＝Ａｒ〕の化合物を生成させる。好適な反応条件を以下に記 載する。

【００８５】 式（ＸＩ）〔式中Ｒ¹＝Ｂｒ〕および（ＸＩＩ）の化合物は、一緒にした遷移 金属触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の
存在下、不活性溶剤（例えばトルエン）およびアルコール（例えばエタノール）
中、塩基水溶液（例えば炭酸カリウム）を用いて、有利には不活性雰囲気中、温
度６０〜１００℃、有利には７５〜８５℃において１４〜２０時間、有利には１
５〜１７時間反応させる。

【００８６】 ｂ）Ｒ¹＝ＮＨ₂に対して：式（ＸＩ）〔式中Ｒ¹＝ＮＯ₂〕の化合物を標準条件下
で還元して、式（ＸＩ）〔式中Ｒ¹＝ＮＨ₂〕の化合物を生成させる。好適な反応
条件を以下に記載する。

【００８７】 式（ＸＩ）〔式中Ｒ¹＝ＮＯ₂〕の化合物を還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリ
ウム）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物と、アルコール（例えばエタノール）中
、温度３０〜８０℃、有利には５０〜７０℃において２〜１０時間、有利には４
〜６時間反応させる。

【００８８】 ｃ）Ｒ¹＝ＭｅＣ（Ｏ）ＮＨ−に対して：式（ＸＩ）〔式中Ｒ¹＝ＭｅＣ（Ｏ）Ｎ
Ｈ−〕の化合物は、式（ＸＩ）〔式中Ｒ¹＝ＮＨ₂〕の化合物から製造できる。好
適な反応条件を以下に記載する。

【００８９】 式（ＸＩ）〔式中Ｒ¹＝ＮＨ₂〕の化合物を無水酢酸中、温度６０〜１４０℃、
有利には８０〜１００℃において０．５〜５時間、有利には０．５〜２時間反応
させる。

【００９０】 ｄ）Ｒ¹＝Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノに対し て：式（ＸＩ）〔式中Ｒ¹＝Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キルアミノ〕の化合物は式（ＸＩ）〔式中Ｒ¹＝ＮＨ₂〕の化合物から製造できる
。好適な反応条件を以下に記載する。

【００９１】 式（ＸＩ）〔式中Ｒ¹＝ＮＨ₂〕の化合物を相当するグリオキサラート、アルデ
ヒドエステルまたはケトエステル（例えばグリオキサル酸エチル）と反応させ、
次いでアルコール（例えばエタノール）中の還元剤（例えばシアノ水素化ホウ素
ナトリウム）を酸（例えば酢酸）と一緒に、１〜１０分間、有利には４〜６分間
、１５〜３０℃、有利には２０〜２５℃において加える。

【００９２】 ２）Ｘの変性 ａ）Ｘ＝カルボキシに対して：上記に定義した式（ＶＩ）の化合物を加水分解し
て式（ＸＩＩＩ）

【００９３】

【化２０】

【００９４】 の化合物を生成させる。好適な反応条件を以下に記載する。

【００９５】 式（ＶＩ）〔式中Ｘ^a＝−ＣＯ₂Ｍｅ〕の化合物を好都合には塩（例えば沃化リ
チウム）を用いて、有機塩基（例えばピリジン）中、温度範囲１００〜１２５℃
、殊には１１５〜１２０℃において３〜１０時間、有利には５〜７時間で式（Ｘ
ＩＩＩ）の化合物に加水分解し、引き続き酸水溶液（例えば２Ｍ塩酸）を加える
。

【００９６】 ｂ）Ｘ＝−ＣＯＮＨＲ⁵（Ｒ⁵は式（Ｉ）で定義してある）に対して：化合物〔式
中Ｘ＝−ＣＯＮＨＲ⁵〕は、式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶ） Ｒ⁵−ＮＨ₂ （ＸＩＶ） の化合物とを標準ペプチドカプリング条件下でカプリングして製造できる。好適
な反応条件を以下に記載する。

【００９７】 式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶ）の化合物は、一緒にして、カプリング
剤（例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒ
ドロクロリド）および場合により触媒（例えばジメチルアミノピリジン）の存在
下、不活性溶剤中で１〜３６時間、有利には２０〜３０時間、１５〜３０℃、有
利には２０〜２５℃において反応させることができる。

【００９８】 ｃ）Ｘ＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂およびＣＮに対して：式（ＸＩ）〔式中、Ｘ＝−Ｃ（ Ｏ）ＮＨ₂およびＣＮ〕の化合物は、式（ＸＩ）〔式中、Ｘ＝カルボキシ〕の化 合物から製造できる。好適な反応条件を以下に記載する。

【００９９】 式（ＸＩ）〔式中Ｘ＝カルボキシ〕の化合物は、有機塩基（例えばピリジン）
中のアンモニアと、スルホン化剤（例えばメタンスルホニルクロリド）を用い、
温度−１０〜１０℃、有利には−２〜２℃において１〜５時間、有利には２〜３
時間反応させると、両方の化合物が生成する。

【０１００】 ｄ）Ｘ＝テトラゾール−５−イルに対して：式（ＸＩ）〔式中Ｘ＝テトラゾール
−５−イル〕の化合物は、式（ＸＩ）〔式中Ｘ＝ＣＮ〕の化合物から製造できる
。好適な反応条件を以下に記載する。

【０１０１】 式（ＸＩ）〔式中Ｘ＝ＣＮ〕の化合物をアジ化物（例えばアジ化ナトリウム）
およびトリエチルアミン・ヒドロクロリドと一緒に、溶剤（例えばＮ−メチルピ
ロリジノン）中、温度１００〜２００℃、有利には１４０〜１６０℃において３
〜１０時間、有利には５〜６時間反応させる。

【０１０２】 ３）Ｚの変性 ａ）Ｚ＝Ｂｒに対して：式（ＸＩ）〔式中Ｚ＝水素〕の化合物は、標準条件下で
臭素化してもよく、式（ＸＩ）〔式中Ｚ＝Ｂｒ〕の化合物が生成する。好適な反
応条件を以下に記載する。

【０１０３】 式（ＸＩ）〔式中Ｚ＝臭素〕の化合物は、式（ＸＩ）〔式中Ｚ＝水素〕の化合
物を不活性溶剤（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、臭素を用いて５〜
５５分間、殊には２５〜３５分間、１０〜３０℃、有利には２０〜２５℃におい
て反応して製造してもよい。

【０１０４】 その他のＺの変性は、当該技術分野には公知の標準反応により行われる。例え
ば下記である： ａ）式−ＣＨ₂ＮＲ₂の置換基は、マンニッヒ反応により製造できる。式（ＸＩ）
〔式中Ｚ＝水素〕の化合物を酸の存在下でホルムアルデヒドおよびアミンを用い
て処理する。

【０１０５】 ｂ）ＰＯＣｌ₃およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる式（ＸＩ）〔式中 Ｚ＝水素〕の化合物のフィルスマイヤー(Vilmeyer)ホルミル化は、３位置にアル
デヒドを生成し、これは次いで選択的にカルビノールに（ＮａＢＨ₄を用いる） またはメチルに（ＮａＢＨ₄およびトリフルオロ酢酸を用いる）標準反応条件下 で還元できる。

【０１０６】 スルホニルインドール化合物合成の細部に関しては、特開平４−２７３８５７
号公報および国際特許出願ＷＯ９６／３３１７１明細書も参照のこと。

【０１０７】 本明細書中に記載の一部の反応において、化合物中のいかなる反応性の基でも
保護することが必要／望ましいことも認められる。保護が必要または望ましくか
つ好適な場合の保護のための方法は当該技術分野の専門家には公知である。従っ
て、反応原系が例えばアミノ、カルボキシまたはヒドロキシの基を有する場合に
は、ここに記載の一部の反応においてはその基を保護することは望ましいことで
ある。

【０１０８】 アミノまたはアルキルアミノ基のための好適な保護基は、例えばアシル基、例
えばアルカノイル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基、アリール
メトシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例
えばベンゾイルである。上記の保護基の脱保護条件は、必然的に保護基の選択に
より変化する。従って、例えばアシル基、例えばアルカノイルまたはアルコキシ
カルボニル基またはアロイル基は、例えば好適な塩基、例えばアルカリ金属水酸
化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウムを用いる加水分解により外しても
よい。あるいは、アシル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル基は、例えば好適な
酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸を用いる処理により
外すことができ、またアリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカ
ルボニル基は、例えば触媒、例えば炭素担持パラジウム上の水素化またはルイス
酸例えばホウ素トリス（トリフルオロアセタート）を用いる処理により外しても
よい。第一級アミノ基に対する好適な別の保護基は、例えばフタロイル基であり
、これはアルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンまたはヒドラジ
ンを用いる処理により外してもよい。

【０１０９】 ヒドロキシ基に対する好適な保護基は、例えばアシル基、例えばアルカノイル
基、例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイル、またはアリールメチル基
、例えばベンジルである。上記の保護基に対する脱保護条件は、必然的に保護基
の選択により変化する。従って、例えばアシル基、例えばアルカノイルまたはア
ロイル基は、例えば好適な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リ
チウムまたは水酸化ナトリウムを用いる加水分解により外してもよい。あるいは
、アリールメチル基、例えばベンジル基は、例えば触媒例えば炭素担持パラジウ
ム上での水素化により外してもよい。

【０１１０】 カルボキシ基に対する好適な保護基は、例えばエステル化基、例えば塩基、例
えば水酸化ナトリウムを用いる加水分解により外すことができる例えばメチルま
たはエチル基、または例えば酸、例えば有機酸、例えばトリフルオロ酢酸を用い
る処理により外してもよい例えばｔ−ブチル基、または例えば触媒、例えば炭素
担持パラジウム上での水素化により外してもよい例えばベンジル基である。

【０１１１】 保護基は、合成の間の好都合ないかなる工程においても化学技術分野で公知の
常用の技術を用いて外してもよい。

【０１１２】 薬学的に認容性の式（Ｉ）の化合物の塩が必要な場合には、例えば上記の化合
物と適当な酸（これは生理学的に認容性のアニオンを供給する）と、または適当
な塩基（これは生理学的に認容性のカチオンを供給する）との反応によるか、ま
たはその他の慣用の塩形成方法により得てもよい。

【０１１３】 式（Ｉ）の化合物の光学的に活性の形が必要な場合には、例えば光学活性の出
発材料を用いて上記の方法のひとつを実施することにより、または常用の方法を
用いて上記の化合物のラセミ体の分割により得てもよい。

【０１１４】 本発明の別の態様によると、治療によるヒトまたは動物体の治療の方法に使用
するために、本明細書中で定義する式（Ｉ）の化合物、またはこれらの薬剤学的
に認容性の塩または生体内で加水分解できるエステルが提供される。

【０１１５】 本発明は、また薬剤として使用するために、本明細書中で定義する式（Ｉ）の
化合物、またはこれらの薬剤学的に認容性の塩または生体内で加水分解できるエ
ステルも提供する。

【０１１６】 本発明の別の態様は、温血動物、例えばヒト内でＭＣＰ−１媒介作用に拮抗す
る使用のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはこれらの薬剤学的
に認容性の塩または生体内で加水分解できるエステルの使用も提供する。

【０１１７】 本発明の他の態様は、式（ＩＡ）

【０１１８】

【化２１】

【０１１９】 〔式中、Ｒ¹、Ｚ、Ｔ、Ａ、Ｒ²およびｑは、式（Ｉ）のために定義したものであ
り； Ｙ＝Ｘ（式（Ｉ）のために定義したもの）または−ＣＯＮＨＲ¹⁰（式中、Ｒ¹⁰は
ＨまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである）； ｖ＝０〜４〕 の化合物、またはこれらの薬剤学的に認容性の塩または生体内で加水分解できる
エステルの温血動物、例えばヒト内でＭＣＰ−１媒介作用に拮抗する使用のため
の薬剤の調製における使用を提供する。

【０１２０】 本発明の別の態様は、式（ＩＡ）の新規の化合物、またはこれらの薬剤学的に
認容性の塩またはこれらの生体内で加水分解できるエステル、例えば上記に定義
した式（ＩＡ）の化合物〔式中、Ｙはカルボキシであり；Ｔは−ＳＯ₂−であり ；Ａ（Ｒ²）_qは、独立して３および４位にハロゲノにより置換されているフェニ
ル（例えば３，４−ジクロロフェニルまたは３，４−ジフルオロフェニル）であ
り；ｖは１または２であり；かつＲ¹はインドール環の４および／または５位に 結合している〕を含む。特定の新規の式（ＩＡ）の化合物は、例えば Ｎ−（３−クロロフェニルスルホニル）インドール−２−カルボン酸； Ｎ−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）インドール−２−カルボン酸； Ｎ−（４，５−ジクロロチエン−２−イルスルホニル）インドール−２−カルボ
ン酸； ３−ブロモ−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）インドール−
２−カルボン酸；および ３−クロロ−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）インドール−
２−カルボン酸； またはこれらの薬剤学的に認容性の塩または生体内で加水分解できるエステルを
含む。

【０１２１】 本発明の別の態様によると、式（ＩＡ）の化合物、またはこれらの薬剤学的に
認容性の塩、または生体内で加水分解できるエステルの有効量を動物に投与する
ことから成る治療が必要な場合に、温血動物、例えばヒト内におけるＭＣＰ−１
媒介作用に拮抗するための方法を提供する。本発明の別の態様によると式（Ｉ）
または（ＩＡ）の化合物、またはこれらの薬剤学的に認容性のこれらの塩、また
は生体内で加水分解できるエステルの有効量を動物に投与することから成る治療
が必要な場合に、上記の温血動物に、ＭＣＰ−１のその受容体への結合を阻害す
るための方法を提供する。本発明の別の態様によると、ＭＣＰ−１のその受容体
への結合の阻害に使用するための薬剤の調製のための式（Ｉ）または（ＩＡ）の
化合物の使用を提供する。

【０１２２】 式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物、またはこれらの薬剤学的に認容性の塩また
は生体内で加水分解できるエステルを、ヒトを含む哺乳類の治療処置、殊には炎
症を処置するために使用するために、薬剤組成物としての標準薬剤的慣行に従っ
て通常は調合される。

【０１２３】 従って、本発明の他の態様では、式（Ｉ）の化合物（または式（ＩＡ）の新規
化合物）、またはこれらの薬剤学的に認容性の塩または生体内で加水分解できる
エステルおよび薬剤学的に認容性の希釈剤またはキャリヤーから成る薬剤組成物
を提供する。

【０１２４】 本発明による組成物は、経口適用のため（例えば錠剤、トローチ剤、硬質また
は軟質カプセル、水性または油性懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロ
ップ剤またはエリキシル剤として）、局所適用のため（例えばクリーム剤、軟膏
、ゲル剤または水性または油性液剤または懸濁剤として）、吸入投与のため（例
えば微細な散剤または液体エーロゾルとして）、吹送投与のため（例えば微細な
散剤として）または非経口投与のため（例えば静脈内、皮下、筋肉内または筋肉
内投与のための無菌の水性または油性液剤または直腸投与のための座薬）に好適
な形であってもよい。

【０１２５】 本発明の組成物は、当該技術分野では良く知られている常用の薬剤学的添加剤
を用いる常用の手順により得てもよい。従って、経口使用を目的とする組成物は
、例えば１種またはそれ以上の着色、甘味、調味および／または保存剤を含んで
いてもよい。

【０１２６】 好適な薬剤学的に認容性の錠剤調合のための賦形剤は、例えば不活性希釈剤、
例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、
造粒および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例
えばデンプン；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または
タルク；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル、および
酸化防止剤、例えばアスコルビン酸を含む。錠剤の剤型は、非被覆であるか、ま
たは胃腸管内での活性成分の崩壊および引き続く吸収を調節するため、またはそ
れらの安定性および／または外観を改善させるために、いずれの場合にも当該技
術分野では良く知られている公知の常用の被覆剤および方法を用いて被覆してあ
ってもよい。

【０１２７】 経口適用の組成物は、その中で活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カル
シウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセ
ルの形、またはその中で活性成分が水または油、例えばピーナツ油、液状パラフ
ィン、またはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとしてであって
もよい。

【０１２８】 水性懸濁液は、一般に活性成分を微細な粉末状で、１種またはそれ以上の懸濁
剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリド
ン、トラガントガムおよびアラビアガム；分散または湿潤剤、例えばレシチンま
たはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキ
シエチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物、
例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸
およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオ
キシエチレンソルビトールモノオレアート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪
アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、また
はエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルと
の縮合生成物、例えばポリオキエシチレンソルビトールモノオレアート、または
エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導した部分エステル
との縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートを一緒に含む。
水性懸濁液は、１種またはそれ以上の保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エ
チルまたはプロピル）、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸）、着色料、調味料
、および／または甘味料（例えばスクロース、サッカリンまたはアスパルテーム
）を含んでいてもよい。

【０１２９】 油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油
またはココヤシ油）中または鉱油（例えば液状パラフィン）中に懸濁して調合し
てもよい。油状懸濁液は、また濃稠化剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセ
チルアルコールを含んでいてもよい。上記のような甘味料、および調味料は、調
味した経口製剤とするために加えてもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例
えばアスコルビン酸の添加により保存してもよい。

【０１３０】 水を加えて水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末および顆粒は、一般に活性成
分を分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種またはそれ以上の保存剤と一緒に含
む。好適な分散または湿潤剤および懸濁剤は、すでに以上の記載に例示してある
。別の賦形剤、例えば甘味、調味および着色料が存在していてもよい。

【０１３１】 本発明の薬剤組成物は、水中油型エマルションであってもよい。油相は、植物
油、例えばオリーブ油またはラッカセイ油、または鉱油、例えば液状パラフィン
またはこれらはいずれかの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、例えば天然
産出ガム、例えばアラビアガムまたはトラガントガム、天然産出ホスファチド、
例えば大豆、レシチン、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステルま
たは部分エステル（例えばソルビタンモノオレアート）および上記の部分エステ
ルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレアートであってもよい。エマルションは、また甘味料、調味料および保存
剤を含んでいてもよい。

【０１３２】 シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセリン、プロピレング
リコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースと一緒に調合しても
よく、また粘滑剤、保存剤、調味料および／または着色料を含んでいてもよい。

【０１３３】 薬剤組成物は、無菌注射用の水性または油性懸濁液の形であってもよく、これ
らは以上に記載した１種またはそれ以上の適切な分散または湿潤剤および懸濁剤
を用いて公知の方法に従って調合してあってもよい。無菌注射用製剤は、また無
毒性非経口認容性希釈剤または溶剤、例えば１，３−ブタノール中の無菌注射用
液剤または懸濁液であってもよい。

【０１３４】 座薬調合は、活性成分を常温で固体であるが直腸温度では液体であり従って直
腸内で溶融して薬剤を放出する好適な非過敏性賦形剤と混合して調製してもよい
。好適な賦形剤は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールを含む
。

【０１３５】 局所調合剤、例えばクリーム剤、軟膏、ゲル剤および水性または油性液剤また
は懸濁剤は、一般に活性成分を常用の局所用に認容性のビヒクルまたは希釈剤と
一緒に当該技術分野では公知の常用の方法を用いて調合して得てもよい。

【０１３６】 吹送による投与のための組成物は、平均直径が例えば３０μまたはこれよりは
るかに細かい粒子を含む微細な粉末の形で、散剤自体は活性成分単独かまたは１
種またはそれ以上の生理学的に認容性のキャリヤー、例えばラクトースにより薄
められて含んでいてももよい。次いで、吹送のための散剤は、例えば公知の薬剤
であるクロモグリク酸ナトリウムの吹送に使用される例えばターボ吸入器を使用
するために活性成分１〜５０ｍｇを含むカプセル内に収容する。

【０１３７】 吸入により投与するための組成物は、微細な固体を含むエーロゾルまたは液体
小滴のいずれかとしての活性成分を噴射するように配慮した常用の加圧エーロゾ
ル剤の形であってもよい。常用のエーロゾル噴射剤、例えば揮発性フッ素化炭化
水素または炭化水素を用いてもよく、またエーロゾル装置は、定量の活性成分を
噴射するために便利に設計されている。

【０１３８】 調合のこれ以上の情報は、薬剤化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistr
y (Corwin Hansch； Chairman of Editorial Board）， Pergamon Press １９９
０）、第５巻、２５．２章を参照のこと。

【０１３９】 単一薬剤形を調製するために１種またはそれ以上の賦形剤と組み合わせる活性
成分の量は、処置する対象および投与の特定の経路により必然的に変化する。例
えば、ヒトへの経口投与のための調合は、一般に例えば活性成分０．５〜２ｇを
適当で好都合な賦形剤約５〜約９８質量％（全組成物に対して）の変化する量と
一緒に配合して含んでいてもよい。投与単位の形は、一般に活性成分約１ｍｇ〜
約５００ｍｇを含む。投与経路および投与計画のこれ以上の情報に関しては、薬
剤化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry （Corwin Hansch; Chairman
of Editorial Board）， Pergamon Press １９９０）、第５巻、２５．３章を参
照のこと。

【０１４０】 式Ｉの化合物の治療および予防目的のための投与の大きさは、動物または患者
の状態の種類および重症度、年齢、性別および投与経路に従って、良く知られた
薬剤の原理に従って必然的に変化する。上記のように、式Ｉの化合物は、ラット
のファルネシル化の作用単独または一部による疾患または医療状態を処置するた
めに有用である。

【０１４１】 治療および予防目的のための式Ｉの化合物を使用する場合に、例えば体重ｋｇ
あたりに０．５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲内の日用量が受け入れられるように、必要
ならば分割して一般に投与する。一般に、非経口投与を利用する場合には、低容
量で投与する。従って、例えば静脈内投与に対して、例えば体重ｋｇあたりに０
．５ｍｇ〜３０ｍｇの範囲内の投与が一般に用いられる。同様に、吸入投与に対
しては、例えば体重ｋｇあたりに０．５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲内の投与が一般に
用いられる。しかし、経口投与が有利である。

【０１４２】 以下には、ヒトの治療または予防に使用するための本明細書に定義した本発明
の代表的な薬剤投与型（活性成分は「化合物Ｘ」と記載する）を説明するが、こ
れに限定されるものではない。

【０１４３】

【表１】

【０１４４】

【表２】

【０１４５】

【表３】

【０１４６】

【表４】

【０１４７】 注記 上記の調合は、薬剤分野で良く知られた常用の手順により得てもよい。錠剤（
ａ）〜（ｃ）は、常用の手段、例えば酢酸フタル酸セルロースの被覆を行って被
覆した腸溶皮剤であってもよい。エーロゾル調合剤（ｈ）〜（ｋ）は、標準の定
量投与エーロゾル噴射器と共にて用いてもよく、また懸濁剤のトリオレイン酸ソ
ルビタンおよびダイズレシチンは、別の懸濁剤、例えばモノオレイン酸ソルビタ
ン、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、オレイン酸ポリグリセ
リンまたはオレイン酸で代替してもよい。

【０１４８】 生物学的試験 省略記号： ＡＴＣＣ アメリカタイプカルチャーコレクション、ロックヴィル、米国 (American Type Culture Collection, Rockville, USA) ＢＣＡ ビシンクロニン酸(bicinchroninic acid) （硫酸銅と一緒に使用 して タンパク質の試験に使用する ＤＭＥＭ ダルベッコ(Dulbecco)の変性イーグル培地 ＥＧＴＡ エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸 ＦＣＳ ウシ胎児血清 ＨＢＳＳ ハンクスの平衡塩類溶液 ｈＭＣＰ−１ ヒト単球化学誘引性タンパク質−１ ＰＢＳ リン酸緩衝液 ＰＣＲ ポリメラーゼ連鎖反応 パーキン−エルマー・シータス（Perkin-Elmer Cetus）から入手できるＡＭＰ
ＬＩＴＡＱ^TMは、熱安定性ＤＮＡポリメラーゼの供給源として使用する。

【０１４９】 結合緩衝液は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＣａＣｌ₂、５ｍＭ ＭｇＣ ｌ₂、０．５％ウシ胎児血清であり、１Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ７．２に調整 してある。

【０１５０】 非必須アミノ酸（１００Ｘコンセントレート）は：Ｌ−アラニン、８９０ｍｇ
／ｌ；Ｌ−アスパラギン、１３２０ｍｇ／ｌ；Ｌ−アスパラギン酸、１３３０ｍ
ｇ／ｌ；Ｌ−グルタミン酸 １４７０ｍｇ／ｌ；グリシン、７５０ｍｇ／ｌ；Ｌ
−プロリン、１１５０ｍｇ／ｌ、および；Ｌ−セリン、１０５０ｍｇ／ｌである
。

【０１５１】 ヒポキサンチンおよびチミジン補足（５０ｘコンセントレート）は、ヒポキサ
ンチン、６８０ｍｇ／ｌおよび；チミジン、１９４ｍｇ／ｌである。

【０１５２】 ペニシリン−ストレプロマイシンは：ペニシリンＧ（ナトリウム塩）、５００
０単位／ｍｌ；硫酸ストレプトマイシン、５０００μｇ／ｍｌである。

【０１５３】 ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１細胞は、ＡＴＣＣから受け入れ番号ＡＴＣＣ ＴＩ
Ｂ−２０２として入手できる。

【０１５４】 ハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）は、ジブコ（Gibco）から入手した；Pro
c. Soc. Exp. Biol. Med. １９４９，７１，１９６参照。

【０１５５】 合成細胞培地、ＲＰＭＩ１６４０は、ジブコから入手した；これは無機塩〔Ｃ
ａ（ＮＯ₃）₂・４Ｈ₂Ｏ １００ｍｇ／ｌ；ＫＣｌ ４００ｍｇ／ｌ；ＭｇＳＯ₄ ・７Ｈ₂Ｏ１００ｍｇ／ｌ；ＮａＣｌ ６０００ｍｇ／ｌ；ＮａＨＣＯ₃２０００
ｍｇ／ｌ；およびＮａ₂ＨＰＯ₄（無水物）８００ｍｇ／ｌ〕、Ｄ−グルコース２
０００ｍｇ／ｌ、還元グルタチオン１ｍｇ／ｌ、アミノ酸およびビタミン類を含
んでいる。

【０１５６】 ＦＵＲＡ−２／ＡＭは、１−〔２−（５−カルボキシオキサゾール−２−イル
）−６−アミノベンゾフラン−５−オキシ〕−２−（２’−アミノ−５’−メチ
ルフェノキシ）−エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸ペンタアセトキシメチル
エステルであり、モレキュラー・プローブ（Molecular Probe, Eugene, Oregon,
USA）から入手した。

【０１５７】 一般的な分子生物学的な手順は、「分子クローニング−実験室マニュアル」("
Molecular Cloning-A Laboratory Manual" Second Edition, Sambrook, Fritsch
and Maniatis （Cold Spring Harbor Laboratory, １９８９））に記載のいず れかの方法に従うことができる。

【０１５８】 ｈＭＣＰ−１アンタゴニストに対する生物学的アッセイ ａ）ｈＭＣＰ−１受容体−結合アッセイ ｉ）ｈＭＣＰ−１受容体のクローニングおよび発現 ＭＣＰ−１受容体Ｂ（ＣＣＲ２Ｂ）ｃＤＮＡは、ＰＣＲによりＴＨＰ−１細胞
ＲＮＡから、公開されたＭＣＰ−１受容体配列に基づいて適切なオリゴヌクレオ
チドプライマーを用いてクローンした（チャロら（Charo et al., １９９４， P
roc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752））。得られたＰＣＲ生成物をベクター ＰＣＲ−ＩＩ^TM（インヴィトロゲン(InVitrogen, San Diego, CA) ）中にクロー
ンした。エラーがないＣＣＲ２Ｂ ｃＤＮＡをＨｉｎｄ ＩＩＩ−Ｎｏｔ Ｉフ
ラグメントとして真核発現ベクターｐＣＤＮＡ３（インヴィトロゲン）中にサブ
クローンしてｐＣＤＮＡ３／ＣＣ−ＣＫＲ２ＡおよびｐＣＤＮＡ３／ＣＣＲ２Ｂ
をそれぞれ生成させた。

【０１５９】 直線状としたｐＣＤＮＡ３／ＣＣＲ２Ｂ ＤＮＡをリン酸カルシウム沈降法に
よりＣＨＯ−Ｋ１細胞中に形質移入した（ウイグラーら（Wigler et al, １９７
９， Cell, １６，７７７））。細胞を形質移入した２４時間後に、硫酸ジェネ チシン（Geneticin Sulphate）（Ｇ４１８、ジブコＢＲＬ）を１ｍｇ／ｍｌとな
るように加えて形質移入した細胞を選択した。ＲＮＡの調製およびノーザンブロ
ット法は、従来の記載に従って実行した（ニーダムら（Needham et al, 1995, P
rot. Express. Purific., ６，１３４））。ＣＨＯ−Ｋ１クローン７（ＣＨＯ−
ＣＣＲ２Ｂ）が最高のＭＣＰ−１受容体Ｂ発現体として識別された。

【０１６０】 ｉｉ）膜フラグメントの調製 ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞を１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１ｘ非必須
アミノ酸、１ｘヒポキサンチンおよびチミジン補足およびペニシリン−ストレマ
イシン（５０μｇストレプトマイシン／ｍｌにおいて、ジブコＢＲＬ）を補足し
たＤＭＥＭ中で培養した。膜フラグメントは、シシリアーノら（Siciliano et a
l., 1990, J. Biol. Chem., ２６５， １９６５８）がすでに記載している細胞
溶解／分画遠心分離法を用いて調製した。タンパク質濃度はＢＣＡタンパク質ア
ッセイ（ピアス（Pierce, Rockford, Illinois））によりメーカーの指定に従っ
て推定した。

【０１６１】 ｉｉｉ）アッセイ¹²⁵ ＩＭＣＰ−１は、ボールトン−ハンター接合法により調製した（Bolton et a
l, １９７３， Biochem. J., １３３，５２９；Amersham International ｐｌｃ
）。平衡結合アッセイは、エルンストらの方法（Ernst et al, 1994, J. Immuno
l., １５２，３５４１）を用いて実行した。要約すると、種々の量の¹²⁵Ｉ標識 ＭＣＰ−１を結合緩衝液１００ｍｌ中の精製ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞膜１０ｍｇ
に加えた。室温培養１時間後に結合反応混合物をろ過および５回、プレート洗浄
器（パッカード・ハーヴェスター・フィルターメート（Packard Harvester Filt
ermate）^TM１９６）を通して洗浄した。シンチレーション液（２５μｌ、マイク
ロシント（Microscint）^TM−２０、水性試料に対する高効率液体シンチレーショ
ン計数カクテル）をそれぞれのウエルに加え、プレートをプレートシーラーを用
いて覆い、計数した（パッカード・トップカウント（Packard Top Count）^TM） 。低温競合試験は、上記と同様にして１００ｐＭ¹²⁵Ｉ標識ＭＣＰ−１を用い、 各種濃度の非標識ＭＣＰ−１の存在下で行った。非特異性結合は、反応の間の非
標識ＭＣＰ−１の２００倍モル過剰の封入により測定した。

【０１６２】 ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞から調製した膜フラグメントとのリガンド結合試験か
ら、ＣＣＲ２Ｂは、０．２ｐＭ／ｍｇ（膜タンパク質）の濃度で存在し、かつＭ
ＣＰ−１を選択的にかつ高い親和性（ＩＣ₅₀＝１１０ｐＭ、Ｋ_d＝１２０ｐＭ） で結合することが認められた。これらの膜への結合は完全に可逆的であり、室温
で４５分後に平衡に達しており、かつＭＣＰ−１を濃度１００ｐＭ〜５００ｐＭ
で使用すると、ＭＣＰ−１結合とＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞膜濃度との間に線型関
係が存在していた。

【０１６３】 ＤＭＳＯ（５μｌ）中に溶かした供試化合物を濃度範囲（０．１〜２００μＭ
）において１００ｐＭ標識ＭＣＰ−１との競合して８点投与応答曲線を用いて２
回試験し、ＩＣ₅₀濃度を算出した。

【０１６４】 ｂ）ＴＨＰ−１細胞中のＭＣＰ−１媒介カルシウムフラックス ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１を１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミンおよびペ
ニシリン−ストレプトマイシン（５０μｇストレプトマイシン／ｍｌとして、ジ
ブコＢＲＬ）を補足した合成細胞培地ＲＰＭＩ１６４０中で培養した。ＴＨＰ−
１細胞をＨＢＳＳ（Ｃａ⁺²およびＭｇ⁺²を欠く）＋１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ中で洗浄
し、同じ緩衝液中に密度３ｘ１０⁶細胞／ｍｌで再懸濁した。次いで細胞に１ｍ Ｍ ＦＵＲＡ−２／ＡＭを加え、３０分間、３７℃に放置し、ＨＢＳＳを用いて
２回洗浄し、１ｘ１０⁶細胞／ｍｌに再懸濁した。ＴＨＰ−１細胞懸濁液（０． ９ｍｌ）を、マグネッティックスターラー棒およびＢＳＡ１ｍｇ／ｍｌ、１ｍＭ
ＭｇＣｌ₂および２ｍＭ ＣａＣｌ₂を含む予熱（３７℃）ＨＢＳＳ２．１ｍｌ
を入れた５ｍｌ使い捨てキュベットに加えた。キュベットを蛍光分光光度計（パ
ーキン・エルマー（Perkin Elmer, Norwalk, CT） ）内に置き、４分間、３７℃
で攪拌しながら予備培養した。蛍光を７０秒間にわたって記録し、細胞はキュベ
ットにｈＭＣＰ−１を１０秒後に加えて刺激した。〔Ｃａ²⁺〕_iは、３４０ｎｍ および３８０ｎｍで交互に励起し、引き続き５１０ｎｍにおける蛍光放射の強度
測定により測定した。３４０ｎｍおよび３８０ｎｍにおける励起後の蛍光放射の
強度比（Ｒ）は、次式により算出し、細胞質〔Ｃａ²⁺〕の推定値を表示した： 〔Ｃａ²⁺〕_i＝〔Ｋ_d（Ｒ−Ｒ_min）（Ｓｆ２／Ｓｂ２）〕／（Ｒ_max−Ｒ）ここ
で、３７℃におけるＦＵＲＡ−２Ｃａ²⁺複合体に対するＫ_dは、２２４ｎｍにお いて採取した。Ｒ_maxは、１０ｍＭイオノマイシンの添加の後に測定した最大蛍 光比であり、Ｒ_minは、５ｍＭ ＥＧＴＡを含むＣａ²⁺不含溶液の引き続く添加 により測定された最小比であり、またＳｆ２／Ｓｂ２は、それぞれＲ_minおよび Ｒ_maxにおいて測定された３８０ｎｍ励起における蛍光値の比である。

【０１６５】 ＴＨＰ−１細胞を用いるｈＭＣＰ−１への刺激は、〔Ｃａ²⁺〕_iに急速で一時 的な上昇を特異的で投与応答形に誘発した。投与応答曲線は、２ｎｍの近似ＥＣ ₅₀ を示す。ＤＭＳＯ（１０μｌ）中に溶かした供試化合物は、リガンド添加の１
０秒前に細胞懸濁液にこれらを加え、〔Ｃａ²⁺〕_iにおける一時的な上昇の低下 を測定してカルシウム放出の阻害を試験した。供試化合物は、ｈＭＣＰ−１の代
わりの添加により拮抗作用の欠如も検査した。

【０１６６】 ｃ）ｈＭＣＰ−１媒介走化性アッセイ インビトロの走化性アッセイは、ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１または新鮮なヒト血
液から入手し、赤血球沈降、引き続きメトリゾ酸ナトリウム（Sodium metrizoat
e） ９．６％（ｍ／ｖ）および多糖類５．６％（ｗ／ｖ）、密度１．０７７ｇ／
ｍｌ（リンフォプレプ（Lymphoprep ^TM, Nycomed））上の密度勾配遠心分離によ
り精製した末梢血混合単球のいずれかを用いて行った。ポリカーボネート膜を通
る細胞移動は、直接的にクールター(Coulter) 計数により、または間接的にミト
コンドリア呼吸鎖によるテトラゾリウム塩の開裂を測定する比色生死判別試験（
スクディエロら(Scudiero D.A. et al., １９８８， Cancer Res., ４８，４８ ２７−４８３３））を用いて通過するものを測定した。

【０１６７】 化学誘引物質は、メーカーの指定に従って、ＰＶＰフリー，孔径５μｍのポリ
カーボネート接着性フレーム付きフィルター膜（ニューロプローブＭＢシリーズ
（NeuroProbe MB series, Cabin John, ＭＤ２０８１８、 ＵＳＡ））を取り付
けた走化室の低部ウエルを形成する９６ウエルマイクロタイタープレート中に導
入した。化学誘引物質を２ｍＭグルタミンおよび０．５％ＢＳＡを補足した合成
細胞培地、ＲＰＭＩ１６４０（ジブコ）中で適当に薄めた。それぞれの希釈物を
真空中で３０分間脱気し、室の低部ウエル内に配置し（４００μｌ）、ＴＨＰ−
１細胞（５×１０⁵、１００μｌＲＰＭＩ１６４０＋０．５％ＢＳＡ中）を上部 室の各ウエル内で培養した。走化を阻害するために、化学誘引物質は、あらかじ
めそれぞれのケモカインに対して測定した一定の最大下濃度に維持し、種々の濃
度でＤＭＳＯ（最終ＤＭＳＯ濃度＜０．０５％ｖ／ｖ）中に溶かした供試化合物
と一緒に低部ウエルに加えた。この室を２時間、３７℃、５％ＣＯ₂下で培養し た。媒体を上部ウエルから除去し、次いで上部ウエルを生理食塩水２００μｌを
用いて洗浄し次いで室を開け、膜表面を拭いて乾燥させ、９６ウエルプレートを
６００ｇにおいて５分間遠心分離して細胞を採取した。上清（１５０μｌ）を吸
引し、細胞増殖剤ＷＳＴ−１、｛４−〔３−（４−ヨードフェニル）−２−（４
−ニトロフェニル）−２Ｈ−５−テトラゾリオ〕−１，３−フェニルジスルホナ
ート｝１０μＬ＋電子カプリング剤（ベーリンガー・マンハイム（Boehringer M
annheim）カタログ番号１６４４ ８０７）をウエルに加えた。プレートを３７ ℃において３時間培養し、可溶性のホルマザン生成物の吸収度を４５０ｎｍにお
いてマイクロタイタープレートリーダー上で読み取った。このデータをスプレッ
ドシートに入力し、化学誘引物質がない場合のランダムな移動を補正し、平均吸
収値、平均の標準偏差、および有意性検定を計算した。ｈＭＣＰ−１は、特性２
相応答、最大０．５〜１．０ｎｍの濃度依存性細胞移動を誘発した。

【０１６８】 本発明の試験した化合物は、一般に、ここに記載したｈＭＣＰ−１受容体結合
アッセイにおいて５０μＭ以下のＩＣ₅₀値を有していた。例えば、実施例２．０
１の化合物は、１０μＭのＩＣ₅₀値を有していた。

【０１６９】 本発明を下記の実施例によりさらに説明するが、これを制限するものではない
。

【０１７０】 共通手順 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を４オングストローム（０．４ｎｍ
）モレキュラーシーブ上で乾燥した。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、ア
ルドリッチ（Aldrich）ＳＵＲＥＳＥＡＬ^TMビンから入手した。その他の購入し て入手できる試薬および溶剤は、特に断らない限りさらに精製しないで使用した
。有機溶剤抽出液は、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。¹Ｈ、¹³Ｃおよび¹⁹Ｆ ＮＭ
Ｒは、特に断らない限り、適当な内部標準としてＭｅ₄ＳｉまたはＣＣｌ₃Ｆを用
いるＭｅ₂ＳＯ−δ₆を用いるブルカー(Bruker)ＷＭ２００、ＷＭ２５０、ＷＭ３
００またはＷＭ４００計器に記録した。化学シフトは、δ（ｐｐｍ）で表し、ピ
ーク多重性は、以下のように表した：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重の二
重線；ｔ、三重線；ｄｔ、二重の三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広
。質量分析スペクトルは、ＶＧ１２−１２四重極、ＶＧ７０−２５０ＳＥ、ＶＧ
ＺＡＢ２−ＳＥまたはＶＧ変性ＡＥＩ／クラトス(Kratos)ＭＳ９分光計に記録
した。ＴＬＣ分析に対して、メルク（Merck）プレコートＴＬＣプレート（シリ カゲル６０Ｆ２５４、ｄ＝０．２５ｍｍ）を使用した。フラッシュクロマトグラ
フィーは、シリカ（メルクシリカゲル：番号９３８５）上で実施した。融点測定
は、コフラー（Kofler）ブロックまたはビュヒ（Buechi）融点測定装置を用いて
行い、補正はしなかった。すべての温度は摂氏度である。

【０１７１】 実施例１ メチル Ｎ−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）インドール−２−カルボ
キシラート メチル インドール−２−カルボキシラート（０．１５ｇ）をＤＭＦ中に溶か
し、水素化ナトリウム（４１ｍｇ）を一回で加えた。反応混合物を１時間攪拌し
次いで３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（０．２５ｇ）を一回で加
えた。攪拌をさらに２時間続け、次いで水を加えて反応を直ちに停止させた。反
応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。一緒にした有機抽出液を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）し、真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより溶離剤と してイソヘキサン−５％酢酸エチルを用いて精製すると、希望する最終製品が固
体として得られた（５１％）。

【０１７２】

【外１】

【０１７３】 実施例１．０１〜１．０５ 適当なインドール−２−カルボン酸エステルおよびハロゲン化アリールスルホ
ニルを用いて実施例１の手順を反復した。このようにして下記の化合物が得られ
た。

【０１７４】 実施例１．０１：メチル Ｎ−（３−クロロフェニルスルホニル）インドール
−２−カルボキシラート、収率８２％；

【０１７５】

【外２】

【０１７６】 実施例１．０２：メチル Ｎ−（４，５−ジクロロチエン−２−イルスルホニ
ル）インドール−２−カルボキシラート、収率１９％；

【０１７７】

【外３】

【０１７８】 実施例１．０３：メチル ５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニルスル
ホニル）インドール−２−カルボキシラート、収率２４％；

【０１７９】

【外４】

【０１８０】 実施例１．０４：メチル Ｎ−（６−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル
）−５−クロロインドール−２−カルボキシラート、収率９％；

【０１８１】

【外５】

【０１８２】 実施例１．０５：メチル Ｎ−（３−クロロフェニルスルホニル）−５−クロ
ロインドール−２−カルボキシラート、収率２４％；

【０１８３】

【外６】

【０１８４】 実施例１．０６：メチル ３−ブロモ−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニ
ルスルホニル）インドール−２−カルボキシラート、収率３１％；

【０１８５】

【外７】

【０１８６】 実施例１．０７：メチル ４−アセトキシ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル
スルホニル）インドール−２−カルボキシラート、収率６５％；

【０１８７】

【外８】

【０１８８】 実施例１．０８：メチル ３−クロロ−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニ
ルスルホニル）インドール−２−カルボキシラート、収率６８％；

【０１８９】

【外９】

【０１９０】 実施例１．０９：メチル ３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（３−トリフルオ
ロメチルフェニルスルホニル）インドール−２−カルボキシラート、収率３４％
；

【外１０】

【０１９１】 実施例２ Ｎ−（３−クロロフェニルスルホニル）インドール−２−カルボン酸 メチル Ｎ−（３−クロロフェニルスルホニル）インドール−２−カルボキシ
ラート（０．５６ｇ）およびヨウ化リチウム（２．０ｇ）をピリジン中に溶かし
、還流しながら６時間加熱し、室温に冷却し、２Ｍ ＨＣｌ中に注入し、ジエチ
ルエーテルを用いて抽出した。一緒にした有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、 真空中で濃縮すると油状物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより溶
離剤としてＤＣＭ−２％メタノールを用いて精製すると、希望する製品が白色固
体として得られた（０．２４ｇ、４５％）。融点２１６〜２１７℃；

【０１９２】

【外１１】

【０１９３】 実施例２．０１〜２．０５ 適当なインドール−２−カルボン酸エステルを用いて実施例２の手順を反復した
。このようにして下記の化合物が得られた。

【０１９４】 実施例２．０１：Ｎ−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）インドール−
２−カルボン酸、収率７４％、融点２０３〜２０４℃；

【０１９５】

【外１２】

【０１９６】 実施例２．０２：Ｎ−（４，５−ジクロロチエン−２−イルスルホニル）イン
ドール−２−カルボン酸、収率７５％、融点８２〜１８３℃；

【０１９７】

【外１３】

【０１９８】 実施例２．０３：Ｎ−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−５−クロロ
インドール−２−カルボン酸、収率５７％；

【０１９９】

【外１４】

【０２００】 実施例２．０４：Ｎ−（６−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）−５−
クロロインドール−２−カルボン酸、収率６８％；

【０２０１】

【外１５】

【０２０２】 実施例２．０５：Ｎ−（３−クロロフェニルスルホニル）−５−クロロインド
ール−２−カルボン酸、収率６８％；

【０２０３】

【外１６】

【０２０４】 実施例２．０６：３−ブロモ−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホ
ニル）インドール−２−カルボン酸、収率５０％；

【０２０５】

【外１７】

【０２０６】 実施例２．０７：３−クロロ−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホ
ニル）インドール−２−カルボン酸、収率５８％；

【０２０７】

【外１８】

【０２０８】 実施例２．０８：３−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル
フェニルスルホニル）インドール−２−カルボン酸、収率６９％；

【０２０９】

【外１９】

【０２１０】 実施例３ メチル Ｎ−（３，４−ジクロフェニルスルホニル）−４−ヒドロキシインドー
ル−２−カルボキシラート 炭酸水素ナトリウム水溶液（１６ｍｌ、５０％）をメタノール（１５ｍｌ）中
のメチル ４−アセトキシ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）イン
ドール−２−カルボキシラート（０．６３ｇ）に加え、反応混合物を４８時間、
室温で攪拌した。次いで溶液を２Ｍ ＨＣｌ中に注入し、酢酸エチルを用いて抽
出した。一緒にした有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空中で濃縮すると、 希望する最終製品がゴム状で得られた（０．５ｇ、８７％）；

【０２１１】

【外２０】

【０２１２】 出発物質の調製 上記の実施例の出発物質は、購入して入手できるか、または公知の物質から標準
方法により容易に調製でき、例えば下記の反応（方法Ａ〜Ｆ）は、その説明では
あるが、しかし上記の反応に使用される一部の出発物質の調製を限定するもので
はない。

【０２１３】 方法Ａ ６−ブロモ−２−ナフチルスルホニルクロリド 水（５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（２．７ｇ）の溶液を２時間の間に６−ア
ミノ−２−ナフタレン−スルホン酸（８．８ｇ）、希塩酸（２．８％質量／体積
、２０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）の０℃に冷却した攪拌中の混合物に加えた。
混合物を０℃において３０分間攪拌し、希臭化水素酸水溶液（２．８％、２０ｍ
ｌ）中の臭化銅（Ｉ）（５．３４ｇ）の攪拌懸濁液に注入した。混合物を室温で
１８時間貯蔵した。混合物を蒸発すると、６−ブロモ−２−ナフタレンスルホン
酸が得られ、これをあらためて精製はしないで使用した。

【０２１４】 この原料をＤＭＦ（４０ｍｌ）中に懸濁し、５℃に冷却した。塩化チオニル（
８．６ｍｌ）を滴下して加え、混合物を５℃において３時間攪拌した。この混合
物を氷上に注ぎ、塩化メチレンを用いて抽出した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）して蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘ
キサンと酢酸エチルの２０：１混合物を用いると、希望する出発物質が収率２２
％で得られた。

【０２１５】

【外２１】

【０２１６】 方法Ｂ エチル ３−ブロモインドール−２−カルボキシラート ＤＭＦ中の臭素（２．２７ｍｌ）溶液をＤＭＦ中のエチル インドール−２−
カルボキシラート溶液に１０分間で滴下して加えた。反応混合物を３０分間攪拌
し、次いで水中に注ぐと、淡黄色の固体が沈殿し、これをろ過分離し、酢酸エチ
ルから再結晶すると、希望する出発物質が白色針状物（１０．２ｇ、７２％）と
して得られた。融点１５０〜１５１℃。

【０２１７】

【外２２】

【０２１８】 この上記の方法を適当なインドールを用いて反復した。このようにして下記の
化合物が得られた。

【０２１９】 メチル ３−ブロモ−５−フルオロインドール−２−カルボキシラート、収率８
３％。

【０２２０】

【外２３】

【０２２１】 方法Ｃ エチル ３−クロロインドール−２−カルボキシラート エチル ３−クロロインドール−２−カルボキシラート（３ｇ）および五塩化
リン（９ｇ）とを９０℃に１時間加熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、水
中に注ぎ、生成した固体をろ過し、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤とし
てイソヘキサン−２０％酢酸エチルを用いて精製すると、希望する最終製品が白
色固体として得られた（１．２５ｇ、３５％）。

【０２２２】

【外２４】

【０２２３】 方法Ｄ メチル ５−クロロインドール−２−カルボキシラート アルゴン雰囲気中で攪拌を続けながら、ナトリウム（１０．３ｇ、４４７ミリ
モル）をメタノール（ＨＰＬＣグレード、無水、１５０ｍｌ）中に溶かした。ナ
トリウムの溶解が終了すると、エチル−５−クロロインドール−２−カルボキシ
ラート（１０．０８ｇ、４４．７ミリモル）を一回で加え、反応混合物を室温で
２時間攪拌した。塩酸水溶液を加えて（過剰）反応混合物を酸性化して、白色固
体を沈殿させた。固体をろ過し、塩酸水溶液（１００ｍｌ）および水（１００ｍ
ｌ）を用いて洗浄し、次いで一晩、５５℃で乾燥すると、製品が白色固体（８．
９７ｇ、９５％）で得られた。

【０２２４】

【外２５】

【０２２５】 適当なインドールを用いて上記の方法を反復した。このようにして下記の化合
物が得られた。

【０２２６】 メチル ３−ブロモインドール−２−カルボキシラート、収率７９％

【０２２７】

【外２６】

【０２２８】 メチル ３−クロロインドール−２−カルボキシラート、収率６４％

【０２２９】

【外２７】

【０２３０】 方法Ｅ メチル ４−ヒドロキシインドール−２−カルボキシラート 三臭化ホウ素（７３．１ｍｌ、ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液）をアルゴン中で−７８
℃に冷却したＤＣＭ（２００ｍｌ）中のメチル ４−メトキシインドール−２−
カルボキシラート（５ｇ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め
、次いでジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。一緒に
した有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空中で濃縮し、残留物をカラムクロ マトグラフィーにより溶離剤としてイソヘキサン−５０％酢酸エチルを用いて精
製すると、最終製品が黄色固体として得られた（２．９８ｇ、６４％）。

【０２３１】

【外２８】

【０２３２】 方法Ｆ メチル ４−アセトキシインドール−２−カルボキシラート メチル ４−ヒドロキシインドール−２−カルボキシラート（０．５ｇ）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）とを無水酢酸（５ｍｌ）中に溶かし
、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を一晩冷却すると白色結晶が沈殿し、こ
れをろ過して真空中で乾燥した（０．４４ｇ、７２％）。

【０２３３】

【外２９】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 409/12 Ｃ０７Ｄ 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アラン ウェリントン ファウル イギリス国 チェシャー マックレスフィ ールド アルダリー パーク （番地な し) Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC52 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 GA09 MA04 NA14 ZB11 ZC41 4C204 BB01 CB03 DB03 DB25 DB28 DB31 EB03 FB15 FB31 GB03 GB11

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、 Ｒ¹は、独立して、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ、ヒドロキ シ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル
   オキシ、アミノ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル
   ）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイルアミノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₄−
   アルコキシカルボニル、チオール、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルファニル、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル、スルホンアミド、カ
   ルバモイル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）カルバモイル−
   Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）₂カルバモイル−Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル、モルホリノ、ピロリジニル、カルボキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミ
   ノ、Ｒ³および−ＯＲ³（式中Ｒ³は場合により置換されているフェニルまたは場 合により置換されている５員または６員ヘテロアリール環である）から選択され
   ており； ｐは１〜４、かつＲ¹はｐが２〜４の場合に同じかまたは異なるものであること ができ； Ｔは、式 −（ＣＨＲ⁴）_m−（ＳＯ₂）−（ＣＨＲ⁴）_s− （式中、Ｒ⁴は水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、ｍ＝０〜２、ｓ＝０〜２、ｍ＋ ｓ＝０〜２、かつＲ⁴はｍ＋ｓ＝２の場合に異なるものであることができる）の ものであり； Ｘは、カルボキシ、テトラゾール−５−イル、シアノ、ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＮＨＲ ⁴ （式中、Ｒ⁴は上記に定義のものである）、−ＳＯ₂ＮＨＡｒ（式中、Ａｒは場 合により置換されているフェニルまたは場合により置換されている５員または６
   員ヘテロアリール環である）、−ＣＯＮＨＲ⁵（式中、Ｒ⁵はシアノ、ＯＨ、−Ｓ
   Ｏ₂−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂−フェニル、−（ＣＨＲ⁴）_r −ＣＯＯＨ（式中、ｒは１〜３かつＲ⁴（上記に定義）はＲが２〜３の場合に異 なるものであることができる）であるか、またはＸは式（ＩＩ） 【化２】 の基であるかまたはＸは式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中ここにＲ⁴として定義する基は、上記のＲ⁴の定義内の異なるものであって
   もよい）の基を表し； Ａは、フェニル、ナフチル、フリル、ピリジルおよびチエニルから選択されてお
   り； Ｒ²は、独立して、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ、ヒドロキ シ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカ
   ノイル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、
   ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイルアミノ、ニトロ、カ
   ルボキシ、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、チオール、Ｃ₁〜 Ｃ₄−アルキルスルファニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルキルスルホニル、スルホンアミド、カルバモイル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｎ−
   （Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）カルバモイル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−
   アルキル）₂カルバモイル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＲ²２個が一緒になっ て環Ａ上の隣接炭素原子に結合する式−Ｏ（ＣＨ₂）_1-4Ｏ−の二価ラジカルを形
   成していてもよいものから選択されており； ｑは０〜４、かつｑが２〜４の場合にはＲ²は同じかまたは異なるものであるこ とができ； Ｚは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル
   、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メ
   チルスルホニルまたはカルボキシ−Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル、−（ＣＨＲ⁴）_r −ＮＲ⁶Ｒ⁷（式中、ｒは０〜２、Ｒ⁶およびＲ⁷は独立してＨおよびＣ₁〜Ｃ₄−ア
   ルキルから選択されているか、またはＲ⁶およびＲ⁷はこれらが結合している窒素
   と一緒になって、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されている一個の別のヘテ
   ロ原子を有する５員または６員の非芳香族環を形成する〕 の化合物、またはこれらの薬剤学的に認容性の塩または生体内で加水分解できる
   エステル。
2. 【請求項２】 式（Ｉ’） 【化４】 〔式中、 Ｒ^aは、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、トリフルオロ メチルまたはカルボキシメチルアミノであり； ｘは１または２、ただし多くともメトキシ基は１個であること； Ｘ’は、カルボキシ、−ＣＯＮＨＳＯ₂ＣＦ₃またはテトラゾール−５−イルであ
   り； Ａ’は、フェニルまたはチエニルであり； Ｒ^bは、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、ニトロ、トリフルオロメチルまた はトリフルオロメトキシであり； ｙは１または２であり； Ｚ’は、水素またはブロモである〕 の化合物、またはこれらの薬剤学的に認容性の塩または生体内で加水分解できる
   エステルである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ａ（Ｒ²）_qまたはＡ’（Ｒ^b）_yが３−クロロフェニル、４−
   クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−トリフル
   オロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニルまたは３，４−ジフルオロフェ
   ニルである、請求項１または２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 ＸまたはＸ’がカルボキシである、請求項１、２または３記
   載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｎ−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−５−クロロ
   インドール−２−カルボン酸； Ｎ−（６−ブロモナフタレン−２−イルスルホニル）−５−クロロインドール−
   ２−カルボン酸； Ｎ−（３−クロロフェニルスルホニル）−５−クロロインドール−２−カルボン
   酸；および ３−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル
   ）インドール−２−カルボン酸； またはこれらの生体内で加水分解できるエステルまたは薬剤学的に認容性の塩か
   ら選ばれている、請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 式（Ｉ）の化合物、またはこれらの薬剤学的に認容性の塩ま
   たは生体内で加水分解できるエステルを薬剤学的に認容性の希釈剤またはキャリ
   ヤーと一緒に含む薬剤組成物。
7. 【請求項７】 式（ＩＡ） 【化５】 〔式中、 Ｒ¹、Ｚ、Ｔ、Ａ、Ｒ²およびｑは、請求項１中に定義したいずれかのものを表し
   ； Ｙは、請求項１中にＸとして定義したいずれかのものを表すかまたはＹは−ＣＯ
   ＮＨＲ¹⁰（式中、Ｒ¹⁰はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである）であり；かつ ｖ＝０〜４〕 の化合物、またはこれらの薬剤学的に認容性の塩または生体内で加水分解できる
   エステルの温血動物中のＭＣＰ−１媒介作用に拮抗するために使用するための薬
   剤の製造における使用。
8. 【請求項８】 請求項７記載の式（ＩＡ）の化合物、またはこれらの薬剤学
   的に認容性の塩〔式中、Ｙはカルボキシであり；Ｔは−ＳＯ₂−であり；Ａ（Ｒ² ）_qは、独立して３および４位にハロゲノにより置換されているフェニルであり ；ｖは１または２であり；かつＲ¹はインドール環の４および／または５位に結 合している〕。
9. 【請求項９】 Ｎ−（３−クロロフェニルスルホニル）インドール−２−カ
   ルボン酸； Ｎ−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）インドール−２−カルボン酸； Ｎ−（４，５−ジクロロチエン−２−イルスルホニル）インドール−２−カルボ
   ン酸； ３−ブロモ−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）インドール−
   ２−カルボン酸；および ３−クロロ−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）インドール−
   ２−カルボン酸； またはこれらの薬剤学的に認容性の塩または生体内で加水分解できるエステルか
   ら選ばれている、請求項７記載の式（ＩＡ）の化合物。
10. 【請求項１０】 請求項８または９記載の化合物またはこれらの薬剤学的に
    認容性の塩またはこれらの生体内で加水分解できるエステルを薬剤学的に認容性
    の希釈剤またはキャリヤーと一緒に含む薬剤組成物。