CN1213305A - 新的环烷基取代的咪唑类化合物 - Google Patents
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Abstract
新型1,4,5-取代咪唑化合物及其用于治疗的组合物。
Description
本发明涉及一类新的咪唑化合物、其制备方法、在治疗细胞活素介导的疾病上的用途、以及用于该疗法上的药用组合物。
发明背景
白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)是由如单核细胞或巨噬细胞的多种细胞产生的生物物质。已经证明IL-1能介导免疫调节和其它生理疾病如炎症中的多种重要生物活性[见如:Dinarello等,Rev.Infect.Disease,6,51(1984)]。所知的IL-1的大量生物活性包括T辅助细胞的激活、发烧的诱导、前列腺素或胶原酶产生的刺激、嗜中性白细胞趋药性、急性状态蛋白质的诱导以及血浆中铁水平的抑制。
现有许多由过量或无规的IL-1产物牵连引起疾病恶化和/或引起的疾病状态。它们包括类风湿性关节炎、骨关节炎、内毒素血症和/或毒性休克综合征,其它急性或慢性炎症疾病状态如由内毒素或炎症性肠疾病引起的炎症反应;顿挫性结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、牛皮癣性关节炎、Reiter氏综合征、类风湿性关节炎、痛风、创伤性关节炎、风疹关节炎以及急性滑膜炎。最近研究表明IL-1活性与糖尿病及胰腺的β细胞有关。
Dinarello在J.Clinical Immunology,5(5),287-297(1985)中,对IL-1的生物学活性作了综述。应该指出的是由其他人说明的其中一些作用为IL-1的间接作用。
在许多疾病的介导或恶化中牵连到过量或无规的TNF产生的疾病,包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎症状;败血症、败血性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、脑疟疾、慢性肺炎疾病、矽肺、肺类肉瘤病、骨再吸收疾病、再灌注损伤、移植对宿主反应、同种移植排斥反应、由感染如流感引起的发烧及肌痛,感染或恶性肿瘤继发的恶病质、获得性免疫缺乏症(AIDS)继发的恶病质、AIDS,ARC(AIDS有关的综合征)、瘢痕瘤的形式、伤疤组织的形成、Crohn氏症、溃汤性结肠炎或热病(pyresis)。
AIDS是由于T淋巴细胞感染人体免疫缺乏病毒(HIV)的结果。已证明了至少3类或株的HIV,即HIV-1、HIV-2和HIV-3。HIV感染的结果是调节免疫的T细胞受损伤,受感染的个体产生严重的机会感染和/或特殊的瘤。HIV进入T淋巴细胞需要T淋巴细胞激活。如HIV-1、HIV-2的其它病毒在T细胞激活后感染T淋巴细胞,由活化的T细胞调节或维持这些病毒蛋白质的表达和/或复制。被活化的T淋巴细胞一经由HIV感染,T淋巴细胞就必须维持其活化状态以使HIV基因表达和/或HIV复制。单核因子,具体讲TNF,在活化的T细胞调节的HIV蛋白质的表述和/或病毒复制上通过在维持T淋巴细胞活化起作用而牵连到。因此,在HIV感染的个体上妨碍单核因子活性,如抑制单核因子产生,尤其是TNF,可帮助限制T细胞活化的维持,因此减少HIV对先前未感染细胞感染的进行,从而减慢或消除由HIV感染引起的免疫功能障碍的进行。单核细胞、巨噬细胞以及如枯否氏细胞和胶原细胞相关的细胞也影响HIV感染的维持。像T细胞的这些细胞是病毒复制的靶细胞,病毒复制的水平依赖于所述细胞活化的状态。已表明单核因子,如TNF,能够激活HIV在单核细胞和/或巨噬细胞中的复制[见Poli等,Proc.Natl.Acad.Sci 87:782-784(1990)],因此单核因子产生或活性的抑制能帮助限制HIV(如上述)的T细胞的进行。
TNF也与如巨细胞病毒(CMV)、流感病毒以及疱疹病毒的其它病毒感染的各种作用有关,原因与提到的那些类似。
白细胞介素-8(IL-8)是在1987年首先鉴定和定性的趋化性因子。IL-8由包括单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞以及角质细胞的多种类型细胞所产生。从内皮细胞产生是由IL-1、TNF、或脂多糖(LPS)所诱导。已表明人IL-8作用于小鼠、豚鼠、大鼠及兔的嗜中性白细胞。多种不同的命名用于IL-8,例如嗜中性吸引剂/活化蛋白质-1(NAP-1)、单细胞源的嗜中性趋化因子(MDNCF)、嗜中性活化因子(NAF)及T细胞淋巴细胞趋化因子。
IL-8在体内刺激大量作用。已表明其对嗜中性白细胞、T淋巴细胞以及嗜碱性细胞具有化学吸引剂的性质。另外它诱导组胺从正常的及特异的个体的嗜碱细胞中释放,以及诱发从嗜中性细胞中破裂的溶酶体酶的释放及呼吸的爆发(respiratory burst)。还表明IL-8在无蛋白质重新(de novo)合成的嗜中性细胞上增加Mac-1(CD11b/CD 18)的表面表达,它可能有助于增加嗜中性细胞对血管内皮细胞的吸附。许多疾病以大量的嗜中性白细胞的浸入为特征。与增加IL-8(负责嗜中性细胞趋化性进入炎症部位)产生有关的疾病将得益于抑制IL-8产生的化合物。
IL-1和TNF影响多种细胞及组织,这些细胞活素以及源于细胞活素的其它白细胞是许多种疾病状态及紊乱的重要及关键的炎症介质。这些细胞活素的抑制有益于控制、减少及缓解多种此类疾病。
在该领域中仍需要细胞活素抑制性的抗炎药物的化合物,即能够抑制如IL-1、IL-6、IL-8和TNF的细胞活素的化合物。
本发明概要
本发明涉及新的式(Ⅰ)化合物及含有式(Ⅰ)化合物和药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
本发明涉及在所需要的哺乳动物上治疗CSBP/RK/p38激酶介导的疾病的方法,它包括给予所述哺乳动物有效剂量的式(Ⅰ)化合物。
本发明还涉及在需要的哺乳动物抑制细胞活素及治疗细胞活素介导的疾病的方法,它包括给予所述哺乳动物有效剂量的式(Ⅰ)化合物。
本发明更具体地涉及在需要的哺乳动物抑制IL-1产生的方法,它包括给予所述哺乳动物有效剂量的式(Ⅰ)化合物。
本发明更具体地涉及在需要的哺乳动物抑制IL-8产生的方法,它包括给予所述哺乳动物有效剂量的式(Ⅰ)化合物。
本发明更具体地涉及在需要的哺乳动物抑制TNF产生的方法,它包括给予所述哺乳动物有效剂量的式(Ⅰ)化合物。
所以,本发明提供式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐:其中R1为4-吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉-4-基、1-咪唑基或1-苯并咪唑基,这些环可由C1-4烷氧基或C1-4烷硫基取代,另外可由以下基团独立任选取代:C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、CH2OR12、氨基、单或双C1-6烷基取代的氨基、N(R10)C(O)RC或其环为5-7元并任选含有选自氧、硫或NR15的另外杂原子的N-杂环;R4为苯基、萘-1-基或萘-2-基、或杂芳环,这些环可由一或二个取代基任选取代,对于4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基取代基,取代的基团独立选自卤素、氰基、硝基、-C(Z)NR7R17、-C(Z)OR16、-(CR10R20)vCOR12、-SR5、-SOR5、-OR12、卤素取代的C1-4烷基、C1- 4烷基、-ZC(Z)R12、-NR10C(Z)R16或(CR10R20)vNR10R20,对于取代基的其它位置,取代的基团独立选自卤素、氰基、-C(Z)NR13R14、-C(Z)OR3、-(CR10R20)m”COR3、-S(O)mR3、-OR3、卤素取代的C1-4烷基、-C1-4烷基、-(CR10R20)m”NR10C(Z)R3、-NR10S(O)m’R8、-NR10S(O)m’NR7R17、-ZC(Z)R3或-(CR10R20)m”NR13R14;v为0,或1或2的整数;m为0,或1或2的整数;m’为1或2的整数;m”为0,或1-5的整数;RC为氢,可任选取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基C1-4烷基;R2为任选取代的C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-10烷基;R3为杂环、杂环C1-0烷基或R8;R5为氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR7R17,排除部分-SR5为-SNR7R17,SOR5为-SOH;R7和R17为彼此独自选自氢或C1-4烷基,或R7和R17与其相连的氮原子一起形成任选含有选自氧、硫或NR15的另外杂原子的5-7元杂环;R8为C1-10烷基、卤素取代的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14;其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基可任选被取代;n为1-10的整数;R9为氢、-C(Z)R11或任选取代的C1-10烷基、S(O)2R18、任选取代的芳基或任选取代的芳基C1-4烷基;R10和R20各自独立选自氢或C1-4烷基;R11为氢或R18;R12为氢或R16;R13和R14各自独立选自氢或任选取代C1-4烷基、任选取代芳基或任选取代芳基C1-4烷基,或与其相连的氮原子一起形成任选含有选自氧、硫或NR9的另外杂原子的5-7元杂环;R15为氢、C1-4烷基或C(Z)-C1-4烷基;R16为C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基或C3-7环烷基;R18为C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基、芳基C1-10烷基、杂环基、杂环C1-10烷基、杂芳基或杂芳基烷基;Z为氧或硫。本发明详述
新的式(Ⅰ)化合物还可用于除人以外需要抑制细胞活素抑制或产生的哺乳动物的兽医治疗上。特别是在治疗(治疗或预防)动物的细胞活素介导的疾病,包括如在治疗方法部分提到的疾病,尤其是病毒感染。这些病毒实例包括(但不限于)慢病毒感染如:马感染的贫血病毒、羊的关节炎病毒、绵羊脱髓鞘性脑白质炎病毒、或maedi病毒或逆病毒感染,如不限于此的猫的免疫缺乏性病毒(FIV)、牛的免疫缺乏性病毒或犬的免疫缺乏性病毒或其他逆病毒感染。
在式(Ⅰ)中,适当的R1部分包括4-吡啶基、4-嘧啶基、4-喹啉基、6-异喹啉基、4-喹唑啉基、1-咪唑基和1-苯并咪唑基,其中优选4-吡啶基、4-嘧啶基和4-喹啉基。更优选为取代的4-嘧啶基或取代的4-吡啶基部分,最优选为取代的4-嘧啶环。R1部分至少一次被C1- 4烷氧基或C1-4烷硫基部分取代。在4-吡啶衍生物R1取代基上优选环取代位置为2-位,如2-甲氧基-4-吡啶基。在4-嘧啶环上优选环取代位置也是2位,如2-甲氧基-嘧啶基。
R1杂芳环的适当的另外的取代基为C1-4烷基、卤素、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、CH2OR12、氨基、单及双C1-6烷基取代的氨基、N(R10)C(O)RC,或其环为5-7元并任选含有选自氧、硫或NR15的另外杂原子的N-杂环。在单及双C1-6烷基取代部分上的烷基可由卤素取代,如三氟-即三氟甲基或三氟乙基。
当R1任选取代基为N(R10)C(O)RC时,其中RC为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、或杂环C1-4烷基C1-4烷基,RC优选C1-6烷基;R10优选为氢。也认为RC部分,特别是C1-6烷基基团任选取代,优选如该处定义的1-3次取代。优选RC为卤素取代的C1-6烷基,如氟,例如三氟甲基或三氟乙基。
适当的R4为任选由1或2个取代基取代的苯基、萘-1-基或萘-2-基或杂芳基。更优选R4为苯环或萘环。当R4为4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基部分时,R4适当的取代基为一或两个各自独立选自卤素、-SR5、-SOR5、OR12、CF3或-(CR10R20)vNR10R20的取代基,对在这些环上取代基的其它位置优选取代基为卤素、-S(O)mR3、-OR3、-CF3、-(CR10R20)m”NR13R14、-NR10C(Z)R3和-NR10S(O)mR8。在苯基和萘-1-基4-位上以及在萘-2-基5-位上的优选取代基包括卤素,特别是氟和氯,和-SR5以及-SOR5,其中R5优选C1-2烷基,更优选甲基;其中更优选氟和氯,最优选氟。在苯环及萘-1-基环的3位上优选取代基包括:卤素,特别是氟和氯;OR3,特别是C1-3烷氧基;CF3,如氨基的NR10R20;-NR10C(Z)R3,特别是-NHCO(C1-10烷基);-NR10S(O)mR8,特别是-NHSO2(C1-10烷基);及-SR3和-SOR3,其中R3优选C1-2烷基,更优选甲基。当苯环双取代时,优选两个独立的卤素部分,如氟和氯,优选双氯,更优选在3,4-位上。也优选在-OR3和-ZC(Z)R3部分的3-位上,R3也可包括氢。
R4部分优选未取代或取代的苯基部分。更优选R4为苯基或在4-位上由氟和/或在3-位上由氟、氯、C1-4烷氧基、甲磺酰胺基或乙酰胺基取代的苯基,或R4为在3,4-位上独立由氯或氟,更优选氯双取代的苯基。最优选R4为4-氟苯基。
在式(Ⅰ)中,Z为适当的氧或硫。
适当的R2为任选取代的C3-7环烷基,或任选取代的C3-7环烷基C1-10烷基。优选R2为C3-7环烷基,其中环烷基优选为C4-7环,更优选C4或C6环,最优选C6环,该环是任选取代的。
R2部分即C3-7环烷基环可独立由以下基团1-3次取代:卤素,如氟、氯、溴或碘;羟基;如甲氧基或乙氧基的C1-10烷氧基;S(O)m烷基,其中m为0、1或2,如甲硫基、甲基亚磺酰基或甲磺酰基;S(O)m芳基;氰基;硝基;氨基、单及双取代氨基,如NR7R17基团,其中R7和R17按式(Ⅰ)中定义;或R7R17及与其相联的氮原子环化形成一个任选包括选自氧、硫或NR15(R15按式(Ⅰ)中定义)的另外杂原子的5-7元环;N(R10)C(O)X1(R10按式(Ⅰ)中定义,X2为C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基);N(R10)C(O)芳基;C1-10烷基,如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基;任选取代的烷基,其中所述取代基为卤素(如CF3)、羟基、硝基、氰基、氨基、单和双取代氨基、如NR7R17基团,S(O)m烷基及S(O)m芳基,其中m为0、1或2;任选取代C1-10亚烷基,如亚乙基或亚丙基;任选取代的C1-10炔如乙炔(乙炔基)或1-丙炔基;C(O)OR11(其中R11按式(Ⅰ)中定义),如游离酸或甲酯衍生物;基团Ra;-C(O)H;=O;=N-OR11;-N(H)-OH(或其在氮或肟部分的取代烷基或芳基衍生物);-N(ORb)-C(O)-R6;环氧乙烷;任选取代的芳基,如苯基;任选取代的芳基C1-4烷基,如苄基或苯乙基;任选取代的杂环或杂环C1-4烷基,以及所有在此列举的芳基、芳基烷基、杂环和杂环烷基部分可由卤素、羟基、C1-10烷氧基、S(O)m烷基、氰基、硝基、氨基、单及双取代氨基、如NR7R17基团,烷基、卤素取代烷基一至二次任选取代。
适当的Ra为式-O-(CH2)s-O-的1,3-二氧亚烷基,其中S为1-3,优选S为2形成1,3-二氧亚乙基部分。
适当的Rb为氢,药学上可接受的阳离子、芳酰基或C1-10链烷酰基。
适当的R6为NR19R21;烷基1-6;卤素取代烷基1-6;羟基取代烷基1-6;链烯基2-6;由卤素、烷基1-6、卤素取代烷基1-6、羟基、或烷氧基1-6任选取代的芳基或杂芳基。
适当的R19为氢或烷基1-6。
适当的R21为氢、烷基1-6、芳基、苄基、杂芳基、由卤素或羟基取代的烷基、或由选自卤素、氰基、烷基1-12、烷氧基1-6、卤素取代烷基1-6、烷硫基、烷基磺酰基或烷基亚磺酰基取代的苯基;或者R19和R21与其相连的氮原子一起形成5-7元环,该环原子任选由选自氧、硫或氮的杂原子取代。该环可以是饱和的,或可含有超过1个的不饱和键。优选R6为NR19R21,R19和R21优选氢。
当R2部分由NR7R17,或NR7R17C1-10烷基(R1和R17如式(Ⅰ)中定义)取代时,取代基优选氨基、氨基烷基、或任选取代的吡咯烷基部分。
在环己基上优选的环取代位,特别是当其为C6环时,为4-位。
当环己基被二基取代时,优选取代在4-位,例如在:其中R1’和R2’为独立任选的上面为R2指出的取代基。优选R1’和R2’为氢、羟基、烷基、取代烷基、任选取代的炔基、芳基、芳基烷基、NR7R17及N(R10)C(O)R11。适当的烷基为C1-4烷基,如甲基、乙基或异丙基;NR7R17和NR7R17烷基,如氨基、甲胺基、氨甲基、氨乙基;取代烷基,如氰甲基、氰乙基、硝基乙基、吡咯烷基;任选取代的炔基,如丙炔基或乙炔基;如苯基的芳基;如苄基的芳烷基;或R1’和R2’为酮基官能度。
式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐优选具有下列结构的基团:其中R1为由C1-4烷氧基取代的嘧啶基,且另外任选独立由以下基团一或多次取代:C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、CH2OR12、氨基、单或双C1-6烷基取代的氨基、N(R10)C(O)RC或任选含有5-7元且任选含有选自氧、硫或NR15的另外杂原子的N-杂环;R2为任选取代的C6环烷基环;R4为任选由卤素取代的苯基;R10独立选自氢或C1-4烷基;RC为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、或杂环C1-4烷基C1-4烷基,以上所有基团均可任选被取代;R12为氢或R16;R16为C1-4烷基、卤素取代的-C1-4烷基或C3-7环烷基;R15为氢、C1-4烷基或C(Z)-C1-4烷基;Z为氧或硫。另一个式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的优选基团具有下式的结构:其中R1为由C1-4烷氧基取代的吡啶基,且另外任选独立由以下基团一或多次取代:C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、CH2OR12、氨基、单及双C1-6烷基取代的氨基、N(R10)C(O)RC或任选含有5-7元且任选含有选自氧、硫或NR15的另外杂原子的N-杂环;R2为任选取代的C6环烷基环;R4为任选由卤素取代的苯基;R10独立选自氢或C1-4烷基;RC为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、或杂环C1-4烷基C1-4烷基,以上所有基团均可任选被取代;R12为氢或R16;R16为C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基或C3-7环烷基;R15为氢、C1-4烷基或C(Z)C1-4烷基;Z为氧或硫。
在这里所用“可任选取代的”,除另有说明,应指以下基团,如卤素,例如氟、氯、溴或碘;羟基;羟基取代的C1-10烷基;如甲氧基或乙氧基的C1-10烷氧基;S(O)m烷基,其中m为0、1或2,如甲硫基、甲基亚磺酰基或甲磺酰基;氨基、单及双取代氨基,如NR7R17基团;或R7R17与其相连的氮原子一起环化形成可任选含有选自O/N/S的另外杂原子的5-7元环;C1-10烷基、环烷基或环烷基烷基,如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等或环丙基甲基;如-CF2CF2H或-CF3的卤代C1-10烷基;可任选取代的芳基,如苯基,或可任选取代的芳烷基,如苄基或苯乙基,其中芳基部分也可由以下基团一或二次取代:卤素;羟基;羟基取代的烷基;C1-10烷氧基;S(O)m烷基;氨基,单及双取代氨基,如NR7R17基团;烷基或CF3。
在式(Ⅰ)化合物的优选亚属中,R1为2-甲氧基-4-吡啶基或2-甲氧基-4-嘧啶基,R2为可任选取代的C4或C6环烷基,R4为苯基或可任选取代的苯基。在更优选的亚属中R4为苯基,或由氟、氯、C1-4烷氧基、S(O)m烷基、甲磺酰胺基或乙酰胺基一或二次取代的苯基;R2为环己基,或由甲基、苯基、苄基、氨基、乙酰胺基、氨甲基、氨乙基、氰甲基、氰乙基、羟基、硝基甲基、吡咯烷基、乙炔基、1-丙炔基、=O、-O-(CH2)2O-、=NOR11取代的环己基,其中R11为氢、烷基或芳基、NHOH或N(OH)-C(O)-NH2。
适当的药学上可接受的盐是那些本领域技术人员熟知的盐,包括无机及有机酸的碱性盐,例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、醋酸、苹果酸、酒石酸、枸椽酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸及扁桃酸。另外,式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的盐也可由药学上可接受的阳离子形成,例如如果取代基部分包括羧基部分。适当的药学上可接受的阳离子是那些本领域技术人员所熟知的,包括碱金属、碱土金属、铵及季铵阳离子。
在此应用的下列术语指:
·“卤”或“卤素”,包括卤素:氯、氟、溴和碘。
·“C1-10烷基”或“烷基”(除非链的长度有限制)含1-10个碳原子的直和支链基团,包括(但不限于此)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。
·在此所用术语“环烷基”指优选3-8个碳原子的环基,包括但不限于环丙基、环戊基、环己基等。
·在此所用术语“环烯基”指优选5-8个碳原子的环基,有至少一个双键,包括但不限于环戊烯基、环己烯基等。
·在此各处所用术语“链烯基”指含有2-10个碳原子的直或支链基团(除非链长有限制)包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
·“芳基”-指苯基和萘基;
·“杂芳基”(本身或以任何结合方式,如“杂芳氧基”或“杂芳基烷基”)-指其中一个或多个环含有选自N、O或S的一或多个杂原子的5-10元芳环系统,例如,但不限于吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑或苯并咪唑。
·“杂环”(本身或以任何结合形式,如“杂环烷基”)-指其中一或多个环含有选自N、O或S的一或多个杂原子的饱和或部分不饱和的4-10元环系;例如,但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃或咪唑烷。
·在此所用术语“芳烷基”或“杂芳烷基”或“杂环烷基”除另有说明指连有如上定义的芳基、杂芳基或杂环部分的如上定义的C1-4烷基。
·“亚磺酰基”-指对应硫化物的氧化物S(O),术语“硫代”指硫化物,术语“磺酰”指全氧化的S(O)2部分。
·“芳酰基”-指C(O)Ar,其中Ar为苯基、萘基或如上定义的芳基烷基衍生物,这些基团包括,但不限于苄基及苯乙基。
·“链烷酰基”-C(O)C1-10烷基,其中烷基如上定义。
认识到本发明的化合物可以以立体异构体、区域异构体或非对映异构体存在。这些化合物可含有1或多个不对称碳原子,可以外消旋体和光学活性形式存在。所有这些化合物都包括在本发明范围以内。
式(Ⅰ)化合物的实例包括:1-(4-氧环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑;顺-1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑;反-1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑;1-(4-氧环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲硫基)嘧啶-4-基]咪唑;反-1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲硫基)嘧啶-4-基]咪唑;1-(4-氧环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-羟基)嘧啶-4-基]咪唑;1-(4-氧环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-异丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑;1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-异丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑;反-1-(4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑;顺-1-(4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑;反-1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-乙氧基)嘧啶-4-基]咪唑;
式(Ⅰ)化合物可应用合成方法获得,其中一些方法在以下的流程Ⅰ至ⅩⅧ中说明。在这些流程中提供的合成方法能够制备出具有多种不同R1、R2和R4基团的式(Ⅰ)化合物,用适当保护的可任选取代基反应达到与此所列的反应相容。在那些情况下的随后脱保护得到一般公开性质的化合物。咪唑核一建立起来,进一步的式(Ⅰ)化合物即可通过应用本领域熟知的标准的官能团互变技术来制备。
例如:-C(O)NR13R14由-CO2CH3通过加热,有或无催化的金属氰化物,如NaCN存在下,与HNR13R14在CH3OH中制得;-OC(O)R3由-OH与如ClC(O)R3在吡啶中制得;-NR10-C(S)NR13R14由-NHR10与烷基异硫氰酸盐或硫氰酸制备;NR6C(O)OR6由-NHR6与氯甲酸烷基酯制备;-NR10C(O)NR13R14由-NHR10用如HN=C=O或R10N=C=O的异氰酸酯处理制备;-NR10C(O)R8由-NHR10用Cl-C(O)R3在吡啶中处理制备;-C(=NR10)-NR13R14由-C(NR13R14)SR3与H3NR+ 3OAC-通过在乙醇中加热制备;-C(NR13R14)SR3由-C(S)NR13R14与R6-I在如丙酮的惰性溶剂中制备;-C(S)NR13R14(其中R13或R14不是氢)由-C(S)NH2与HNR13R14-C(=NCN)-NR13R14(由-C(=NR13R14)-SR3与NH2CN制得)在无水乙醇中加热反应制得,另外可由-C(=NH)-NR13R14用BrCN和NaOEt在EtOH中处理制得;-NR10-C(=NCN)SR8由-NHR10用(R8S)2C=NCN处理制得;-NR10SO2R3由-NHR10用ClSO2R3在吡啶中加热处理制得;-NR10C(S)R3由-NR10C(O)R8用Lawesson氏试剂[2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二噻二磷己烷(dithiadiphosphetane)-2,4-二硫化物]处理制备;-NR10SO2CF3由-NHR6与三氟甲磺酸酐和碱反应制备,其中R3、R6、R10、R13和R14按式(Ⅰ)中定义。
其中p为0或2;R4定义同式(Ⅰ)中,Ar为此定义的任选取代芳基。适当的Ar为可任选由C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素取代的苯基。优选Ar为苯基或4-甲基苯基,即甲苯磺酰基衍生物。只要当Ar为甲苯磺酰基,而p为0或2,且R4不是未取代的苯基时,可认为式(Ⅱ)化合物为新化合物。
基团R1、R2和R4的前体可能是应用官能团转化的标准技术可转化的其它R1、R2和R4基团。例如其中R2为卤素取代的C1-10烷基的式(Ⅰ)化合物通过与适当的叠氮化物盐反应而转化成对应的C1-10烷基N3衍生物,随后若需要可还原成对应的C1-10烷基NH2化合物,它接着可与其中X为卤素(例如氯)的R18S(O)2X反应生成对应的C1-10烷基NHS(O)2R18化合物。
另外其中R2为卤素取代的C1-10烷基的式(Ⅰ)化合物能与胺R13R14NH反应生成对应的C1-10烷基NR13R14化合物,或与R18SH的碱金属盐反应生成对应的C1-10烷基SR18化合物。流程Ⅰ
对于流程Ⅰ,式(Ⅰ)化合物适于通过式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物反应而制备,其中p为0或2,R1、R2和R4此处定义同式(Ⅰ),或者是基团R1、R2和R4的前体,Ar可任选取代的苯基,其后若必要可将R1、R2和R4的前体转化成R1、R2和R4基团。可以看出R2NH2与R1CHO反应生成亚胺式(Ⅲ)化合物,当R2部分含有如伯或仲胺、醇或硫醇化合物的活性功能基时,这些基团可能需要适当的保护基团。适当的保护基团可在Protecting Groups in OrganicSynthesis(Greene TW,Wiley Interscience,New York,1991)中找到,其内容在此供参考。例如,当R2含有一个作为取代基的杂环,如哌啶、氮原子用如t-Boc、CO2R18或取代的芳烷基部分保护。
该反应适于在室温或冷却(如-50℃~10℃)或加热下,在如二氯甲烷、DMF、四氢呋喃、甲苯、乙腈或二甲氧基乙烷的惰性溶剂中,在如1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)的适当碱或如1,5,7-三氮杂-双环[4,4,0]十碳-5-烯(TBD)的胍基碱存在下进行。已发现式(Ⅱ)化合物非常稳定,能够长期贮存。优选p为2。
流程Ⅰ中,其中p=2的式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物的反应一贯得到比在p=0时的式(Ⅰ)化合物较高的收率。另外其中p=2的式(Ⅱ)化合物在环境及经济因素上更具吸引力。当p=0时,所用溶剂优选二氯甲烷,该溶剂对于大规模生产在环境因素上是不可取的,优选碱TBD也较昂贵,且较用在此进一步说明的商业上有吸引力的合成(p=2)易生成一些副产物和杂质。
注意到流程Ⅰ利用了取代芳基硫甲基异氰化物(p=0)的阴离子的1,3-偶极环加成作用生成亚胺。更准确地说,该反应需要如胺碱的强碱用于脱质子化作用步骤。虽然也可用叔丁氧金属。Li+或Na+或K+六甲基二硅氮化物,但优选商业上提供的TBD。当二氯甲烷为优选溶剂时,可利用如氯仿或四氯化碳的其它卤化溶剂;如THF、DME、DMF、乙醚、叔丁基甲醚的醚类;以及乙腈、甲苯或其混合液也可以使用。对含有嘧啶的R1基团的反应,反应可从约-20℃~约40℃之间进行,优选约0℃~约23℃,更优选为约0℃~10℃,最优选约4℃。对于其中R1为吡啶的化合物,反应条件中的温度及试剂都需改变,如降低反应温度至约-50℃或改变溶剂为THF。
在另一方法中,式(Ⅰ)化合物可由式(Ⅸ)化合物的适当衍生物:其中T1为氢而T4为R4,或者T1为R1而T4为氢,其中R1、R2和R4定义同上;(ⅰ)当T1为氢时,因杂环R1H的适当衍生物,在环偶合条件下实现在5位上杂环R1偶合成咪唑核的偶合而制得;(ⅱ)当T4为氢时,同芳环R4H的适当衍生物,在环偶合条件下实现在4位上芳环R4偶合成咪唑核的偶合而制得。
这些芳基/杂芳基偶合反应是本领域技术人员熟知的。一般为一组分的有机金属合成相当的阴离子在适当的催化剂存在下与第二组分活性衍生物偶合。该阴离子相当物可由式(Ⅸ)的咪唑,在此情况下芳基/杂芳基化合物提供活性衍生物,或由芳基/杂芳基化合物,在此情况下咪唑提供活性衍生物来形成。因此,适当的式(Ⅸ)化合物的衍生物或芳基/杂芳基环包括如有机镁、有机锌、有机锡的有机金属衍生物和硼酸衍生物,适当的活性衍生物包括溴、碘、氟磺酸酯及三氟甲磺酸酯衍生物。适当的方法在WO 91/19497中说明,其内容在此供参考。
按照Kumada等(Tetrahedron Letters,22,5319(1981))的方法,适当的式(Ⅸ)化合物的有机镁或有机锌衍生物与杂芳基环或芳环的卤素、三氟磺酸酯或三氟甲磺酸酯衍生物,在如钯(O)或钯(Ⅱ)催化剂的环偶合催化剂存在下反应。适当的此类催化剂包括四-(三苯膦)钯及PbCl2[1,4-双(三苯膦基)-丁烷],可任选在氯化锂及如三乙胺的碱存在下。另外按照Pridgen等,J.Org.Chem.,1982,47,4319中步骤,也可用如Ni(Ⅱ)Cl2(1,2-联苯膦基)乙烷的镍(Ⅱ)催化剂来环合芳环。适当的反应溶剂包括六甲基磷酰胺。当杂芳环是4-吡啶基时,适当的衍生物包括4-溴和4-碘吡啶,以及4-羟基吡啶的氟磺酸酯及三氟甲磺酸酯。类似的,当芳环为苯基时,适当的衍生物包括溴、氟磺酸酯、三氟甲磺酸酯,优选碘衍生物。适当的有机镁及有机锌衍生物可通过处理式(Ⅸ)化合物或其溴衍生物与烷基锂化合物分别通过脱质子化作用或金属转移作用生成对应的锂试剂而获得。然后将锂中间体用过量的卤化镁或卤化锌处理生成对应的有机金属试剂。
将式(Ⅸ)化合物的三烷基锡衍生物按Stille,J.Amer.Chem.Soc.1987,109,5478,US Patents 4719218和5002942中说明的方法,用芳基或杂芳基环化合物的溴化物、氟磺酸酯、三氟甲磺酸酯或优选碘衍生物,在如四氢呋喃,优选含10%六甲基磷酰胺的惰性溶剂中,在如钯(0)催化剂像四-(三苯膦)钯的适当偶合催化剂存在下处理,或者用钯(Ⅱ)催化剂,在氯化锂可任选加入如三乙胺的碱的存在下,在如二甲基甲酰胺的惰性溶剂中处理。三烷基锡衍生物一般可通过对应的式(Ⅸ)化合物与如仲丁基锂或正丁基锂的锂化剂,在如四氢呋喃的醚性溶剂中金属化作用,或者将用对应的式(Ⅸ)化合物的溴衍生物用烷基锂处理,接着,在上面两种情况下,再用三烷基锡的卤化物处理而制得。或者,在上述类似的条件下,将式(Ⅸ)化合物的溴代衍生物用适当的杂芳基或芳基三烷基锡化合物在如四-(三苯膦)钯的催化剂存在下反应。
硼酸衍生物也是有用的。因此,适当的式(Ⅸ)化合物的衍生物,如溴、碘、三氟甲磺酸酯或氟磺酸酯衍生物,可用杂芳基-或芳基-硼酸,在如四-(三苯膦)钯或PdCl2[1,4-双-(二苯基-膦基)-丁烷]的钯催化剂存在下,在如碳酸氢钠的碱存在回流条件下,在如二甲氧基乙烷的溶剂中处理(见Fischer和Haviniga,Rec.Trav.Chim.Pays Bas,84,439,1965,Snieckus,V.,Tetrahedron Lett.,29,2135,1988以及Terashimia,M.,Chem.Pharm.Bull.,11,4755,1985)。也可使用非水条件,如用如DMF的溶剂,在约100℃温度下,在Pd(Ⅱ)催化剂存在下(见Thompson,WJ等,J.Org.Chem.,49,5237,1984)。适当的硼酸衍生物可按标准方法通过将镁或锂衍生物用如三乙基、三异丙基或三丁基硼酸酯的三烷基硼酸酯处理而制备。
在这些偶合反应中,很容易接受必须适当地考虑有关式(Ⅸ)化合物中存在的官能团。因此氨基和硫取代基应是未被氧化的或被保护的。
式(Ⅸ)化合物为咪唑类化合物,可通过任何在此说明的制备式(Ⅰ)化合物的方法来获得。特别是,α-卤代酮或其它活化的酮R4COCH2Hal(对式(Ⅸ)化合物,其中T1为氢)或R1COCH2Hal(对式(Ⅸ)化合物,其中T4为氢)可与式R2NH-C=NH的脒或其盐,其中R2定义同式(Ⅰ)中定义,在如卤化烃溶剂像氯仿的惰性溶剂中,在适度提高的温度下,若必要,在如碱的适当缩合剂存在下反应。适当的α-卤代酮的制备见WO 91/19497。适当的活性酯包括强有机酸的酯,如低级烷磺酸或芳磺酸像甲磺酸或对甲苯磺酸。脒优选用其盐,适当的盐酸盐,通过利用两相系统,其中活性酯在如氯仿的惰性有机相中,盐在慢慢加入的碱水溶液的水相中,剧烈搅拌下,将双摩尔量的盐原位转化成游离脒。适当的脒可通过标准方法制备,见如Garigipati R.Tetrahedron Letters,190,31,1989。
式(Ⅰ)化合物还可通过一种方法制备,该方法包括将其中T1为氢的式(Ⅸ)化合物与N-酰基杂芳基盐,按照US专利4803,279;US专利4719218及US专利5002942中公开的方法反应,得到其中杂芳环与咪唑核相连,且以其1,4-二氢衍生物存在的中间体,然后将该中间体进行氧化-脱酰基化反应(流程Ⅱ)。如吡啶鎓盐的杂芳基盐可预先制备,或更优选在原位通过将取代的酰卤(如酰卤、芳酰卤、卤代甲酸芳基烷基酯,或优选卤代甲酸烷基酯,如乙酰溴、苯甲酰氯、氯代甲酸苄酯或优选氯甲酸乙酯)加入到式(Ⅸ)化合物在杂芳基化合物R1H或已加入杂芳基化合物的如二氯甲烷的惰性溶剂的溶液中而制备。适当的脱酰基化及氧化条件见U.S.Patent Nos.4803279,4719218及5002942中说明,其内容在此供参考。适当的氧化体系包括在如十氢化萘、十氢化萘和二甘醇二甲醚、对异丙基苯甲烷、二甲苯或1,3,5-三甲苯的惰性溶剂或混合液中的硫,在回流条件下,或优选在干燥空气或氧气下在叔丁醇的叔丁氧化钾下进行。流程Ⅱ
在以下说明的流程Ⅲ的方法中,式(Ⅰ)化合物可通过将式(Ⅹ)化合物加热处理或在如氧氯化磷或五氯化磷的环合剂帮助下而制备(见Engel和Steglich,Liebigs Ann Chem,1978,1916及Strzybny等,J.Org.Chem.,1963,28,3381)。式(Ⅹ)化合物如可通过对应的α-酮-胺与活性甲酸酯衍生物像对应的酸酐,在标准的酰化条件下进行酰化反应,再用R2NH2形成亚胺而获得。该氨基酮可源于母体酮的草酰氨基化(oxamination)及还原作用,再通过将从芳基(杂芳基)乙酸酯与R1COX组分缩合而得的β-酮酯脱羧基化作用而制备所需要的酮。流程Ⅲ
在以下说明的流程Ⅳ中,用2(2)种不同的路线由酮(式Ⅺ)来制备式(Ⅰ)化合物。杂环酮(Ⅺ)通过将如4-甲基喹啉的烷基杂环的阴离子(通过将烷基杂环用如正丁基锂的烷基锂处理制备)加入到N-烷基-O-烷氧基苯甲酰胺、酯或任何其它适当的相同氧化态的活性衍生物之中而制备。或者,使所述阴离子与苯甲醛缩合生成醇,然后氧化成酮(Ⅺ)。流程Ⅳ
在另一方法中,式(Ⅰ)的N-取代化合物可通过式(Ⅻ)酰胺的阴离子:
R1CH2NR2COH (Ⅻ)其中R1和R2定义同前,用
(a)式(ⅩⅢ)腈:
R4CN (ⅩⅢ)其中R4定义同前,或
(b)过量的式(ⅩⅣ)酰卤,如酰氯:
该法的其中一变化在以上流程Ⅴ中说明。将伯胺(R2NH2)用式R1CH2X卤甲基杂环处理生成仲胺,然后通过标准方法将其转化成酰胺。或者该酰胺可按流程Ⅴ中说明通过用R1CH2X使甲酰胺烷基化作用而制备。将该酰胺与如二异丙基氨化锂或双-(三甲硅烷基)氨化钠的强酰胺碱脱质子化后,加入过量的芳酰氯生成双-酰化化合物,然后通过在含有乙酸铵的乙酸中加热环合得到式(Ⅰ)咪唑化合物。或者酰胺的阴离子可与取代的芳基腈反应直接生成式(Ⅰ)的咪唑。
下列的说明及流程是以上流程Ⅰ中以前说明方法的另外实例。在以下流程Ⅵ中描述的各种嘧啶醛衍生物6、7及8可通过Bredereck等(Chem.Ber,1964,97,3407)的方法的修改而制得,其内容在此引入作参考。然后利用这些嘧啶醛作为在此进一步说明的合成的中间体。流程Ⅵ
亚胺与甲苯磺酰甲基异腈的反应首先由van Leusen(van Leusen等,J.Org.Chem.1977,42,1153)报道。报道的条件如下:在二甲氧基乙烷(DME)中的叔丁胺(tBuNH2),在MeOH中的K2CO3以及在DME中NaH。重新考察这些条件发现每个收率较低。也进行第二途径反应,包括胺交换生成叔丁基亚胺,然后与异氰化物反应生成1-叔丁基咪唑。用任何伯胺作为碱也能发生反应。不优选使用的仲胺却也可以慢慢分解异腈。反应可能需要约3当量的胺来完成反应,得到约50%的分离收率。位阻的仲胺(二异丙胺)在使用时反应很慢,一般不太有效。使用如吡啶及三乙胺的叔胺和芳胺在部分试验条件下不反应,但用如DBU及4-二甲胺基吡啶(DMAP)的更强碱尽管反应慢但确实生成些产物,因此在此也适用。
按以下流程Ⅶ和Ⅷ中描述,流程Ⅵ的嘧啶醛能与伯胺缩合生成亚胺,将其适当地分离或在原位与所需的异腈在一种适当碱存在下,在此所说明的溶剂中反应生成5-(4-嘧啶基)咪唑,其中R2和R4定义同式(Ⅰ)化合物中相同。
一种优选的制备式(Ⅰ)化合物的方法在以下流程Ⅶ中所示。亚胺其制备和分离单独步骤进行,该步骤中焦油很难处理。这种黑色经常带进终产物中。制备亚胺的产率改变且在其制备中常常使用如CH2Cl2的环境上较难接受的溶剂。
其中p=2的反应需要适当的碱来使所述反应进行。该反应需要强碱以使异腈脱质子化。适当的碱包括胺、碳酸盐、氢化物或烷基或芳基锂试剂;或其混合物。碱包括,但不限于碳酸钾、碳酸钠、伯及仲胺,如叔丁胺、二异丙胺、吗啉、哌啶、吡咯烷及其它非亲核性碱,如DBU、DMAP及1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
在此所用的适当溶剂,包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、MeCN、如二氯甲烷或氯仿的卤化溶剂、四氢呋喃(THF)、二甲亚砜(DMSO)、如甲醇或乙醇的醇类、苯、甲苯、DME或EtOAc。优选溶剂为DMF、DME、THF或MeCN,更优选DMF。产物分离一般通过加水、过滤为纯化合物的产物而达到。混合物是非亲核性的,因此没有异腈分解发生。流程Ⅶ
当不方便大规模生产时,用NaH代替叔丁胺加入异腈中,可能在低于25℃(在THF中)温度下进行。另外也报道BuLi为在-50℃下甲苯磺酰基苄基异腈的脱质子化的有效碱。(Disanto等,Synth.Commun.1995,25,795)。
使用的各种温度条件取决于优选的碱。例如,t-BuNH2/DME、K2CO3/MeOH、K2CO3/DMF在40℃以上温度,产率可降低至20%,但在0℃和25℃之间几乎没有差别。因此,低于0℃,高于80℃的温度范围也考虑包括在本发明的范围内。优选温度从约0℃~约25℃范围。在此室温指25℃,但认为可在20℃~30℃之间变化。
按以下流程Ⅷ中所示,亚胺优选在溶剂中原位生成。优选的合成为进行称为一锅合成法(one-pot synthesis)的过程。当用伯胺作为盐,例如实施例中的盐酸盐时,反应适于在加入异腈之前另外包括如碳酸钾的碱。反应条件,如溶剂、碱、温度等与以上在流程Ⅷ中所示分离亚胺中说明及讨论的条件相似。本领域技术人员认识到在某些环境下,亚胺的原位形成需要脱水条件或需要酸催化。流程Ⅷ
另一种制备式(Ⅰ)化合物的方法在以下的流程Ⅷa中所示。为避免与分离嘧啶醛8有关的困难,可能要将乙缩醛3水解成在此所述的醛8。再将原位生成的醛8顺序用伯胺、乙酸乙酯和NaHCO3处理原位生成对应的亚胺,将其提取在乙酸乙酯中。加入异腈、碳酸盐及DMF使5-(4-嘧啶基)咪唑生成,其中R2和R4按式(Ⅰ)化合物的定义。流程Ⅷa
优选合成的式(Ⅰ)化合物的方法也提供了适当及可靠的通过使用如2-甲硫基嘧啶醛衍生物在嘧啶R1基团上引入S(O)m烷基部分的方法,在实施例部分亦见描述。
在以下流程Ⅸ中(X=S甲基),化合物1,即终产物也可被用作前体,如前所示再制备式(Ⅰ)化合物。在此特殊例子中甲硫基部分被氧化生成可另外进一步修饰成烷氧基的甲基亚磺酰基或磺酰基部分。ROH为适当的R1取代基此处要求的亲核剂。 流程Ⅸ
本发明的另一实施方案为2-硫烷基或烷氧基嘧啶缩酰新型水解成2-硫烷基或烷氧基嘧啶醛,如下流程Ⅹ所示。应用各种熟知的反应条件如用甲酸,将缩醛水解成醛不能产生出令人满意的醛的收率,所得收率<13%。优选的合成法包括应用AcOH(新制)作为溶剂,用浓H2SO4加热条件下,优选催化剂量的硫酸。加热条件包括从约60~85℃的温度,优选约70℃~约80℃,因为较高温度使反应混合液变暗。反应完成后,将混合液冷却至约室温,除去乙酸。该步的另一方法为在40℃3N HCl中加热缩醛18小时,冷却,用EtOAc提取用碳酸氢盐中和过的溶液。流程Ⅹ
最终的2-烷氧基及烷硫基嘧啶-4-基咪唑式(Ⅰ)化合物,以及类似含有吡啶化合物可通过以下两种方法之一来制备:1)2-烷氧基嘧啶亚胺与异腈的直接反应;2)2-烷硫基嘧啶衍生物氧化成对应的亚砜或砜,再用所需的醇置换。
当此处这些流程以产物R2位置任选取代的环己基部分,或R4的4-氟苯基呈现时,如果能在伯胺上制备,在这种方法中可加入任何适当的R2或R4部分。类似地通过异腈途径可加入适当的R4。
在流程Ⅰ中,式(Ⅱ)化合物通过Van Leusen等supra方法制备。例如,式(Ⅱ)化合物可通过式(Ⅳ)化合物的脱水-流程Ⅰ而制备,其中Ar、R4和P定义于此。
适当的脱水剂包括在适当的碱,如三乙胺或二异丙基乙胺或类似碱等,如吡啶存在下,氧氯化磷、草酰氯、亚硫酰氯、光气或甲苯磺酰氯。适当的溶剂为二甲氧醚、四氢呋喃、或卤化试剂,优选THF。当反应温度保持在-10℃-0℃之间,反应效率最高。在更低温度下反应不完成,在较高温度下,溶液变暗,收率下降。
流程Ⅰ中式(Ⅳ)化合物可通过流程Ⅰ中式(Ⅴ)化合物,R4CHO其中R4按此定义,与ArS(O)pH及甲酰胺,在除水或不除水下,优选在脱水条件下,在室温或提高温度如30℃~150℃下,一般在回流下,可任选在酸催化剂存在下发生反应。另外可用三甲硅烷基氯代替酸催化剂。酸催化剂实例包括樟脑-10-磺酸、甲酸、对甲苯磺酸、盐酸或硫酸。
将取代醛转化成甲苯磺酰基苄基甲酰胺可通过加热醛(1-流程Ⅺ)与酸,如对甲苯磺酸、甲酸或樟脑磺酸;与甲酰胺和对甲苯亚磺酸[在约60℃24小时条件下]而制得。优选,不用溶剂。反应当用溶剂、如DMF,DMSO、甲苯、乙腈或过量甲酰胺时,可能得到较差收率(<30%)。温度低于60℃一般生成较少的所需产物,温度高于60℃可生成一种分解的产物或获得苄基的二甲酰胺(2-流程Ⅺ)。在实施例23(a)中(在WO 95/02591,Adams等描述)合成4-氟苯基-甲苯磺酰基甲酰胺,式(Ⅳ)化合物-流程Ⅰ,其中p=2。该方法不同于在此下列条件所述,使用甲苯亚磺酸的钠盐,纯的,该方法导致不均匀加热,比本发明(使用亚磺酸和非水条件)收率低及重现性低。
制备在实施例23(b)中由WO 95/02591,Adams等说明α-(对甲苯磺酰基)-4-氟苄基异腈的条件为用溶剂CH2Cl2提取产物,以DME为溶剂。本发明通过利用低成本的溶剂,如THF及EtOAc提取,改进了该方法。通过用如1-丙醇的醇重结晶获得了较高收率,其它醇,如甲醇、乙醇及丁醇也可接受。之前,用层析技术部分纯化该化合物,再用有害的溶剂作另外的纯化。
本发明的另一实施方案为通过双甲酰胺中间体,(2-流程Ⅺ)与对甲苯亚磺酸反应合成甲苯磺酰基苄基甲酰胺化合物。在优选的路线中,由醛制备双甲酰胺通过将醛与甲酰胺,在适当溶剂酸催化下加热而完成。适当的溶剂为甲苯、乙腈、DMF和DMSO或其混合液。酸催化剂为本领域技术人员熟悉的,包括但不限于盐酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸和其它无水酸。该反应在温度约25℃~110℃范围,优选约50℃,适于约4-5小时,更长的时间也可接受的条件下进行。产物分解及降低收率在较高温度(>70℃)及延长的反应时间下可观察到。产物的完全转化一般需要从所述反应混合液中除去水。
将双甲酰胺衍生物转化为甲苯磺酰基苄基甲酰胺的优选条件通过将双甲酰胺在适当溶剂中与酸催化剂及对甲苯亚磺酸的加热而实现。用于该反应的溶剂包括但不限于甲苯、乙腈或其混合液。也可使用这些溶剂与DMF或DMSO的另外的混合液,但收率较低。温度范围为约30℃至约100℃。温度低于℃且高于60℃不优选,因产物及收率下降。优选温度范围约40-60℃,最优选为50℃。最适的反应时间为4-5小时,虽可更长。优选所用的酸包括但不限于甲苯磺酸、樟脑磺酸、盐酸及其它无水酸。最优选为将双甲酰胺在甲苯∶乙腈(1∶1)中与对甲苯亚磺酸及盐酸一起加热。
本发明的另一实施方案为用一锅法完成甲苯碘酰基苄基甲酰胺的合成的优选合成路线。该方法首先将醛转化成双甲酰胺衍生物,随后使双甲酰胺衍生物与甲苯亚磺酸反应。该方法将最适的条件合并为一简单的、有效的过程。这种方法可获得高收率,>90%的芳基苄基甲酰胺。
优选反应条件为应用如三甲基硅烷基氯(TMSCl)的催化剂,在优选的溶剂,甲苯∶乙腈,优选比率1∶1中进行。优选试剂,如TMSCl,它能与在那里产生的水反应,同时生成盐酸催化反应。也优选使用盐酸和对甲苯磺酸。因此在此适当的反应条件包括1)使用也能提供盐酸的脱水剂,如TMSCl;或2)使用适当的脱水剂及适当的酸源,例如但不限于樟脑磺酸、盐酸或甲苯磺酸;及3)另外的脱水条件,如共沸去水,及使用酸催化剂和对甲苯亚磺酸。
其中p为2的式(Ⅱ)化合物也可通过在强碱存在下将式(Ⅵ)化合物-流程Ⅰ,R4CH2NC与式(Ⅶ)化合物-流程Ⅰ,ArSO2L1其中R4和Ar照此定义,L1为如卤素的离去基团,像氟,反应而制备。适当的强碱包括但不限于烷基锂,例如丁基锂或二异丙基氨化锂(vanLeusen等,Tetrahedron Letters,No.23,2367-68(1972))。
式(Ⅵ)化合物-流程Ⅰ可通过式(Ⅷ)化合物-流程Ⅰ,R4CH2NH2与烷基甲酸酯(如甲酸乙酯)反应生成中间体酰胺,该中间体可通过与熟知的脱水试剂,如但不限于草酰氯、氧氯化磷或甲苯磺酰氯,在如三乙胺适当的碱存在下反应转化成所需的异腈而制备。
另外式(Ⅷ)化合物-流程Ⅰ通过与氯仿和氢氧化钠在二氯甲烷水溶液中在相转移催化下反应可转化成式(Ⅵ)化合物-流程Ⅰ。
式(Ⅲ)化合物-流程Ⅰ可通过式R1CHO化合物与伯胺R2NH2反应而制备。
式(Ⅷ)的氨基化合物-流程Ⅰ是熟知的化合物,或可由对应的醇、肟或酰胺由标准的官能团间转换而制备条件:a)ⅰ.NH2OH·HCl,Na2CO3,H2O;ⅱ.Raney Ni,H2;b)2-硫烷基或2-烷氧基嘧啶基-4-甲醛,CH2Cl2;c)4-氟苯基-甲苯基硫甲基异氰化物TBD,CH2Cl2;d)ⅰ.HCl,H2O;ⅱ.Na2CO3,H2O;e)NH2OH·HCl,Na2CO3,H2O;f)NaCNBH3,MeOH;g)KNCO,DMF,H2O,HOAC.流程Ⅻ
环烷酮如1-流程Ⅻ(由Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wi提供)可通过常用的还原胺化作用转化成环烷基胺如2-流程Ⅻ,例如与水中羟胺形成的肟通过标准条件,如在H2气中用RaneyNi催化氢化作用,将肟还原生成胺。得到的环烷基胺如2-流程Ⅻ可与芳醛如2-烷基硫代或烷氧基嘧啶基-4-甲醛,在非羟基有机溶剂中反应生成亚胺如3-流程Ⅻ。依醛对亚胺形成的活性程度而定,可需要或不需要催化的酸(如甲苯磺酸)及脱水条件(如在回流苯中共沸去水)。亚胺如3-流程Ⅻ可通过与异腈如4-氟苯基-甲苯磺酰硫甲基异氰化物在如1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]-癸-5-烯(TBD)的碱存在下,在如CH2Cl2的有机溶剂中的反应而转化成由环烷基基团烷基化的1,4-二芳基咪唑。在这步骤中3-流程Ⅻ被转化为5-流程Ⅻ。环烷基缩酮取代的咪唑如5-流程Ⅻ由酸的水溶液(如盐酸水溶液)水解,然后用碱(如Na2CO3水溶液)中和生成酮如6-流程Ⅵ。将6-流程Ⅻ用羟胺的水溶液转化成肟7-流程Ⅻ。再将7-流程Ⅻ用甲醇中的氰基硼氢化钠还原转化成8-流程Ⅻ。按Adams等(WO 91/14674,1991,10,3公开的方法将8-流程Ⅹ转化成羟基脲9-流程Ⅻ。流程ⅩⅢ
在以上所示的流程中,醇10-流程ⅩⅢ可通过用适当的还原剂如NaBH4还原6-流程ⅩⅢ的酮而制备。流程ⅩⅣ
酮1(流程ⅩⅦ)能与任何有机金属试剂(R1M)反应生成对应醇2(其中R1可为氢或任何可任选取代的烷基芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基等部分)。通过使用传统的本领域技术人员熟知的Ritter反应,可将醇2转化为新戊胺3。胺3可被酰化或磺酰化。通过用如二甲基·亚甲基硫及二甲基·亚甲基硫氧的试剂,能将酮1转化成螺环氧乙烷4。该环氧乙烷4可由过量的亲核试剂,如氢氧化物、硫醇盐、胺、有机金属试剂(如熟悉的有机铜酸盐或有机铝试剂等)开环。 流程ⅩⅦ
适当的用于羟基或咪唑氮的保护基团是本领域熟知的,在许多参考中可见说明,例如,Protecting Groups in Organic Synthesis,GreeneTW,Wiley Interscience,New York,1981。羟基保护基适当的实例包括硅醚,如叔丁基二甲基或叔丁基二苯基硅醚,及烷基醚,如与各种连系物的烷基链相连的甲基(CR10R20)n。咪唑氮保护基适当的实例包括四氢吡喃基。
式(Ⅰ)化合物的药学上的酸加成盐可通过已知的方法获得,例如将其用适量的酸在适当的溶剂存在下处理而得。治疗的方法
式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐可以用于生产预防或治疗人或其它哺乳动物疾病药物,所述疾病可以由哺乳动物细胞例如(但不限于)单核细胞或巨噬细胞过量或失控的细胞活素的产生恶化或引起。
式(Ⅰ)化合物可以抑制前炎症(proinflammatory)细胞活素,例如IL-1、IL-6、IL-8和TNF,并因此可以用于治疗。IL-1、IL-6、IL-8和TNF影响多种细胞和组织,这些细胞活素以及其它的白细胞衍生的细胞活素为多种疾病和紊乱的重要和关键的炎症介质。这些前炎症细胞活素的抑制有助于控制、减少和缓解许多此类疾病。
式(Ⅰ)化合物能够抑制诱导的前炎症蛋白,例如COX-2,也指许多其它的名称,例如前列腺素内过氧化合成酶-2(PGHS-2),并因此用于治疗。这些环加氧酶(CO)通道的前炎症脂质的介质是由诱导的COX-2酶产生的。因此,对COX-2(负责由影响多种细胞和组织的花生四烯酸例如前列腺素衍生的产物)的调节为多种疾病和紊乱重要的和关键的炎症介导因子。COX-1的表达不受式(Ⅰ)化合物的影响。这种对COX-2的选择性抑制可以缓解或减轻与COX-1抑制有关的产生溃疡的可能性,因此可以抑制细胞保护作用所需的前列腺素。因此这些前炎症介质的抑制有助于控制、减少和缓解多种此类疾病。大多数此类炎症介质,特别是前列腺素与疼痛,例如疼痛受体的敏化或水肿有关。因此疼痛的处理包括治疗神经肌肉疼痛、头痛、癌症痛和关节痛。式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐通过抑制COX-2酶的合成可以用于人或其它哺乳动物的预防或治疗中。
因此,本发明提供抑制COX-2合成的方法,包括给予有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。本发明也提供通过抑制COX-2酶的合成用于人或其它哺乳动物的预防或治疗的方法。
因此,本发明提供治疗细胞活素介导的疾病的方法,所述方法包括给予有效细胞活素干扰量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。
具体地讲,式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐可以用于预防或治疗人或其它哺乳动物疾病,所述疾病可以由哺乳动物细胞例如(但不限于)单核细胞或巨噬细胞过量或无规的产生IL-1、IL-8或TNF恶化或引起。
因此,本发明的另一方面涉及在需要的哺乳动物抑制IL-1产生的方法,该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。
存在许多疾病,其中在这些疾病的恶化和/或引起中涉及到过量或无规的IL-1产生。所述疾病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、中风、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、其它的急性或慢性炎症性疾病例如内毒素或炎性肠道疾病引起的炎症反应、肺结核、动脉粥样硬化症、肌肉萎缩、多发性硬化症、恶病质、骨再吸收症、牛皮癣性关节炎、Reiter氏综合征、类风湿性关节炎、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎和急性滑膜炎。最近的证据也表明IL-1活性与糖尿病、胰岛的β细胞和Alzheimer氏综合征有关。
在另一方面,本发明涉及在需要的哺乳动物抑制TNF产生的方法,该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。
TNF过量的或无规的产生与多种疾病的介导或恶化有关,所述疾病包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它的关节病症、败血症、败血性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、中风、脑疟疾、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺类肉瘤病(sarcoisosis)、骨再吸收性疾病例如骨质疏松、再灌注损伤、移植与宿主排斥反应、异体移植排斥反应,由于感染如流感而引起的发热和肌痛、由于感染或恶性肿瘤引起的恶病质,由于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)引起的恶病质、AIDS、ARC(AIDS相关的综合征)、瘢痕瘤形成、疤痕组织形成、Crohn氏疾病、溃疡性结肠炎或热病(pyresis)。
式(Ⅰ)化合物也用于治疗病毒性感染,其中这些病毒对TNF的调节敏感或在体内能够激发TNF的产生。因此对于所述病毒的治疗为那些由于感染产生TNF的,或那些对抑制敏感的病毒,抑制方法例如通过直接或间接地降低复制,通过给予抑制TNF的式(Ⅰ)化合物。这些病毒包括(但不限于)HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和疱疹病毒群,例如(但不限于)带状疱疹病毒和单纯疱疹病毒。因此,另一方面本发明涉及治疗感染了人免疫缺陷病毒(HIV)的哺乳动物的方法,该方法包括给予此哺乳动物有效抑制TNF量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。
式(Ⅰ)化合物也可以用于需要抑制TNF产生的非人的哺乳动物的兽医治疗。在动物中治疗(治疗或预防)的TNF介导的疾病包括上面所述的疾病,但特别是病毒感染。病毒感染的实例包括(但不限于)慢病毒感染例如马感染缺血病毒、山羊关节炎病毒、绵羊髓鞘脱落病毒或maedi病毒或逆病毒例如(但不限于)猫免疫缺陷病毒(FIV)、小牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒或其它逆病毒感染。
式(Ⅰ)化合物可以局部使用,用于治疗或预防由细胞活素例如分别为IL-1或TNF过量产生介导或恶化的疾病,如炎症关节、湿疹、接触性皮炎、牛皮癣和其它炎症性皮肤疾病如晒伤;炎症性眼疾病包括结膜炎;热病;疼痛和其它与炎症有关的疾病。
显示式(Ⅰ)化合物也可以抑制IL-8(白细胞介素-8,NAP)的产生。因此,另一方面,本发明涉及抑制需要的哺乳动物的IL-8产生的方法,所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。
存在许多疾病,其中在所述疾病的恶化和/或引起中与IL-8的过量的或无规的产生有关。这些疾病的特征为大量的嗜中性白细胞浸润例如牛皮癣、炎症性肠疾病、哮喘、心和肾再灌注损伤、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成和肾小球性肾炎。所有这些疾病均与使嗜中性白细胞趋化性进入炎症部位的IL-8产生增高有关。与其它的炎症性细胞活素(IL-1、TNF和IL-6)相反,IL-8具有独特的促进嗜中性白细胞趋化性和活化的性质。因此,IL-8产生的抑制会导致嗜中性白细胞浸润的直接的减少。
给予足够量的式(Ⅰ)化合物以抑制细胞活素,具体地讲IL-1、IL-6、IL-8或TNF产生以将它们调节至正常水平,或在某些情况下调节至正常水平以下以缓解或预防所述疾病。IL-1、IL-6、IL-8或TNF的水平不正常指如在本发明中,包括:(ⅰ)游离的(非细胞结合的)IL-1、IL-6、IL-8或TNF水平大于或等于1微微克/毫升;(ⅱ)与IL-1、IL-6、IL-8或TNF相关的任何细胞;或(ⅲ)在产生IL-1、IL-6、IL-8或TNF的细胞或组织中存在基础水平以上的IL-1、IL-6、IL-8或TNF mRNA。
发现式(Ⅰ)化合物为细胞活素,特别是IL-1、IL-6、IL-8或TNF的抑制剂是基于下列所述的体外测定中式(Ⅰ)化合物对IL-1、IL-8或TNF产生的作用。
在此所用术语“抑制IL-1(IL-6、IL-8或TNF)的产生”指:
a)通过在体内抑制所有细胞释放细胞活素而在人体内将细胞活素(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)过量产生降低至正常或低于正常的水平,所述细胞包括(但不限于)单核细胞或巨噬细胞;
b)在人体内,在基因水平上将人体内过量的细胞活素(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)向下调节至正常或正常水平以下的水平;
c)通过直接抑制作为转译后的细胞活素(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)的合成向下调节
d)在转译水平上向下调节人体内过量的细胞活素(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)至正常或正常水平以下的水平。
此处所用术语“TNF介导的疾病”指任何及所有在其中TNF起作用的疾病,或者是通过TNF本身的产生,或者是通过TNF引起另一个细胞活素的释放,例如(但不限于)IL-1、IL-6或IL-8。因此认为下列疾病是由TNF介导的疾病:其中例如IL-1为主要因素,且其产生或作用响应于TNF而恶化或分泌。
在此所用术语“细胞活素”指影响细胞功能的任何分泌的多肽并且是免疫、炎症或造血反应中细胞间反应的调节剂。细胞活素包括(但不限于)单核因子和淋巴因子,而无论是由何种细胞产生的。例如,单核因子通常指由单核细胞例如巨噬细胞和/或单核细胞产生和分泌的。然而,许多细胞也产生单核因子,例如自然杀伤细胞、成纤维细胞、嗜碱性细胞、嗜中性细胞、内皮细胞、脑星形细胞、骨髓基质细胞、内皮角化细胞和B-淋巴细胞。淋巴因子通常指由淋巴细胞产生的细胞活素的实例包括(但不限于)白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和肿瘤坏死因子-β(TNF-β)。
在此所用术语“细胞活素干扰”或“细胞活素抑制量”指当给予病人用于预防或治疗由过量的或失控的细胞活素产生恶化或引起的疾病时,在体内可以使细胞活素水平降低至正常或正常水平以下的有效量的式(Ⅰ)化合物。
在术语“细胞活素的抑制:用于治疗HIV-感染的人”中所用的细胞活素指与下列有关的细胞活素:(a)在T细胞活化和/或活化的T细胞介导的HIV基因表达和/或复制的起始和/或维持和/或(b)在与例如恶病质或肌肉退化问题有关的任何细胞活素。
TNF-β(亦称为淋巴毒素)与TNF-α(亦称为恶病质素)具有相近的结构同源性,两种可以诱导相似的生物应答并与相同的细胞受体结合,因此TNF-α和TNF-β均可以被本发明的化合物所抑制,因此除特别指明外在此均被称为“THF”。
最近几个实验室独立鉴定了新的MAP激酶家族成员或者称为CSBP、p38或RK(见Lee等,Nature,Vol.300n(72),739-746(1994))。在被广谱的刺激物例如物化压力和用脂多糖或前炎症细胞活素如白细胞介素-1和肿瘤坏死因子的刺激过程中,可以在不同的细胞体系观察到这些新的蛋白激酶通过双重的磷酰化的活化。认为本发明式(Ⅰ)化合物的细胞活素生物合成的抑制剂为CSBP/p38/RK激酶活性的有效的和选择性的抑制剂。这些抑制剂可以帮助测定涉及的炎症反应信号通路。特别是,首次确定的信号传导通路可以归于在巨噬细胞中细胞活素产生的脂多糖的作用。除所述说明的疾病外,也包括中风、神经创伤、心和肾再灌注损伤、血栓形成、肾小球性肾炎、糖尿病和胰岛性β细胞、多发性硬化症、肌肉萎缩、湿疹、牛皮癣、晒伤和结膜炎。
下面在多种动物模型中测定了细胞活素抑制剂的抗炎活性。选择对环加氧酶抑制剂相对不敏感的模型体系以揭示细胞活素抑制剂的独特的活性。在许多体内研究中这些抑制剂显示出明显的活性。大多数在胶原诱导的关节炎模型中显著有效并抑制内毒素性休克模型中TNF的产生。在后一研究中,血浆中TNF水平的降低与存活有关且对内毒素休克致死的保护有关。在大鼠胎儿长骨器官培养体系中所述化合物可以有效地抑制骨再吸收也是非常重要的(Griswold等,(1988)ArthritisRheum.31:1406-1412;Badger等,(1989)Circ.Shock 27,51-61;Votta等,(1994)in vitro.Bone 15,533-538;Lee等,(1993).B Ann.N.Y.Acad.Sci.696,149-170)。
为在治疗中使用式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐,用标准的制药技术将其制成药用组合物。因此,本发明也涉及含有有效的、非毒性量的式(Ⅰ)化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。
可以通过任何传统的给药途径例如口服、局部给药、胃肠道外给药或吸入给药给予式(Ⅰ)化合物、其药学上可接受的盐和含有它们的药用组合物。可以以根据传统的方法,通过将式(Ⅰ)化合物与标准的药用载体合并制备的传统的剂型的方式给予式(Ⅰ)化合物。也可以将式(Ⅰ)化合物以传统的剂型与已知的第二种治疗活性化合物联合给药。这些方法包括混合、制粒和压片或活性组分溶解为适当的所需的制剂。可以接受药学上可接受的载体或稀释剂的形式或性质受其所结合的活性组分的量、给药途径以及其它熟知的可变因素的控制。载体必须是“可接受的”的意义为与制剂的其它组分相容并对受体无害。
使用的药用载体可以是例如固体或液体。固体载体的实例包括乳糖、白陶土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的实例包括糖浆、花生油、橄榄油、水等。同样,载体或稀释剂可以包括本领域熟知的缓释物质,例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯单独的或与蜡混合使用。
可以使用多种药用形式。因此,如果使用固体载体,所述制剂可以为片剂、置于硬明胶胶囊中的粉或丸剂或以锭剂和糖锭形式。固体载体的量变化范围很广,但优选为约25mg至约1g。当使用液体载体时,所述制剂可以为糖浆剂、乳剂、软胶囊、无菌注射液体如安瓿或非水液体悬浮剂。
可以局部给予式(Ⅰ)化合物,即通过非系统给药。这包括将式(Ⅰ)化合物外用于皮肤或口腔和将此化合物滴注入耳、眼和鼻中,使所述化合物尽量不进入血流。相反,系统性给药指口服、静脉、腹腔内和肌肉内给药。
适于局部给药的制剂包括透过皮肤进入炎症部位的液体或半液体制剂,例如搽剂、洗剂、乳剂、膏剂或糊剂,适于眼、耳和鼻给药的滴剂。局部用药的活性组分含量约为制剂的0.001%-10%(w/w),例如1%至2%(w/w)。然而,可以含有多达10%(w/w),但优选低于5%(w/w),更优选0.1%至1%(w/w)。
根据本发明洗剂包括那些适于皮肤或眼用药的制剂。眼部洗剂可以含有无菌水溶液,任选含有杀菌剂并可以用与制备滴剂的相似的方法制备。适于皮肤的洗剂或搽剂也可以包括加速干燥和使皮肤冷却的试剂,例如乙醇或丙酮,和/或保湿剂例如甘油或蓖麻油或花生油。
根据本发明乳剂、膏剂或糊剂为外用的活性组分的半固体制剂。可以通过在适当的设备帮助下,将精细的或粉状形式的活性组分单独或在溶液中或在水或非水流体的悬浮液中与滑腻或非滑腻的基质混合制备。所述基质可以包括烃例如硬、软或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂、胶浆;天然油例如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油;羊毛脂或其衍生物或脂肪酸,例如硬脂酸(steric)或油酸以及与醇例如丙二醇或大粒凝胶一起。所述制剂可以加入任何适当的表面活性剂例如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂,如脱水山梨醇酯或聚氧乙烯衍生物。也可以包括悬浮剂例如天然树胶、纤维素衍生物或无机物质如含硅化物的硅胶(silicaceous silicas)和其它的组分如羊毛脂。
根据本发明滴剂可以包括无菌水溶液或油溶液或悬浮液,可以通过将活性组分溶于适当的含有杀菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其它的适当的防腐剂的水溶液中,并优选包括表面活性剂。然后可以将产生的溶液经过滤纯化、转移至适当的容器中,然后密封并经高压灭菌或在98-100℃维持半小时灭菌。或者用无菌技术将所述溶液经过滤除菌,转移至容器中。适合于滴剂使用的杀菌剂和杀真菌剂的实例包括硝酸苯汞或乙酸苯汞(0.002%)、benzalkonium chloride(0.01%)和chlorhexidine acetate(0.01%)。制备油溶液的适当的溶剂包括甘油、稀释的醇和丙二醇。
可以肠道外给予式(Ⅰ)化合物,即通过静脉、肌内、皮下鼻内、直肠内、阴道内或腹腹内给药。通常优选皮下和肌肉内形式的胃肠道外给药。可以用传统的技术制备适当此类给药的适当的剂型。也可以通过吸入给予式(Ⅰ)化合物,即通过鼻内或经口吸入给药。可以用传统的技术制备适当此给药方法的适当的剂型,如气雾剂或定量剂量的吸入剂。
对于式(Ⅰ)化合物的在此公开的所有的给药方法而言,日口服剂量优选为每公斤体重约0.1至约80mg,优选约0.2至30mg/kg,更优选约0.5mg至15mg。日胃肠道外剂量为每公斤体重约0.1至约80mg,优选约0.2至约30mg/kg,更优选约0.1mg至15mg。日局部用药剂量优选0.1mg至150mg,分一至四次给药,优选每天给药二至三次。日吸入剂量优选约0.01mg/kg至约1mg/kg。本领域的技术人员也可以认识到式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的最佳的量和单独剂量的间隔将根据治疗的疾病的性质和程度、给药的形式、途径和部位和治疗的特定的病人决定,最佳量可以用传统的技术决定。本领域的技术人员也可以接受本领域的技术人员根据传统的疗程的治疗测定试验可以确定治疗的最佳疗程即在一定数目的天数内每天给予式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐剂量的次数。
参考下列生物实施例对本发明描述,所述实施例为说明性的,而不是用于限制本发明。生物实施例
用下列体外测定方法评价本发明化合物的细胞活素的抑制作用:白细胞介素-1(IL-1)
根据Colotta等(J Immunol,132,936(1984))所述的方法,从新鲜的志愿献血者的新鲜血液制剂中或者从血库的血沉棕黄层中分离和纯化人外周血单核细胞。将这些单核细胞(1×106)以每孔1-2百万/毫升的浓度铺于24孔培养板上。使所述细胞粘附2小时,然后轻轻洗涤去除未粘附的细胞。然后在加入脂多糖(50ng/ml)前1小时加入受试化合物,于37℃将所述培养物再孵肓24小时。孵育结束后,去除上清液并使细胞和所有的碎片澄清。然后根据Simon等(J.Immunol.Methods,84,85,(1985)(基于IL-1刺激白细胞介素2产生细胞系(EL-4)分泌IL-2的能力,同A23187电离层一致)所述方法或根据Lee等(J.ImmunoTherapy,6(1),1-12(1990))(ELISA测定)所述方法立即测定培养物上清液的IL-1生物活性。代表性的式(Ⅰ)化合物,实施例2,显示出抗IL-1的阳性抑制活性。肿瘤坏死因子(TNF):
根据Colotta等(JImmunol,132,936(1984))所述的方法,从血库的血沉棕黄层或血小板去除后的残留物中分离和纯化人外周血单核细胞。将该单核细胞以1×106细胞/毫升培养基/孔的浓度平铺于24孔多培养皿上。使所述细胞粘附1小时,然后吸出上清液,加入含有1%胎牛血清和青霉素以及链霉素(10单位/毫升)的新鲜的培养基(1ml,RPMI-1640,Whitaker Biomedical Products,Whitaker,CA)。在1nM-10mM剂量范围的受试化合物(将化合物溶于二甲基亚砜/乙醇中,培养基中溶剂的最终浓度为0.5%二甲基亚砜/0.5%乙醇)存在或不存在下将上述细胞孵育45分钟。然后加入细菌性脂多糖(E.coli055:B5[LPS],得自Sigma Chemicals Co.)(100ng/ml,在10ml磷酸盐缓冲液中),将培养物于37℃在5%二氧化碳孵箱中孵育16-18小时。孵育结束后,从细胞中取出培养上清液,在3000rpm离心去除细胞碎片。然后根据WO 92/10190和Becher等(J Immunol,1991,147,4307)所述方法用放射-免疫或ELISA测定上清液的TNF活性。代表性的式(Ⅰ)化合物,实施例2,显示出抗TNF的阳性抑制活性。
IL-1和TNF抑制活性似乎与式(Ⅰ)化合物在介导花生四烯酸代谢抑制中的性质无关。具有有效的环加氧酶和/或脂氧化酶抑制活性的非甾体抗炎药抑制前列腺素和/或白三烯产生的能力不意味着所述化合物在非毒性剂量也抑制TNF或IL-1产生。体内TNF测定:
上述为体外测定,如下述也在体内系统测定了式(Ⅰ)化合物:
(1)Griswold等,Drugs Under Exp.and Clinical Res.XIX(6),243-248(1993);或在
(2)Boehm等,Joumal Of Medicinal Chemistry 39,3929-3937(1996),在此引入其公开作参考。
用上述测定方法测定,在该测定中式(Ⅰ)的代表性化合物,实施例1和6至11的阳性抑制活性<50uM。白细胞介素-8(IL-8):
将初始的人脐带内皮细胞(HUVEC)(细胞系,Kirland Wa)维持于补充有15%胎牛血清和1%的含有aFGF和肝素的CS-HBGF中。在铺(250μl)于凝胶包被的96-孔培养板上前,将所述细胞稀释20倍。使用前,用新鲜的培养基(200μl)代替培养物的培养基。然后向每孔中以一式四份加入缓冲液或受试化合物(25μl,浓度为1和10μM之间),于37℃将培养板在5%二氧化碳的湿化孵箱中孵育6小时。孵育结束后,取出上清液,用由R&D Systems(Minneapolis,MN)获得的IL-8ELISA试剂盒测定IL-8的浓度。所有的数据根据标准曲线上多个样品的均值(ng/ml)给出。根据非线性回归分析得到适当的IC50’s。测定中式(Ⅰ)的代表性化合物,实施例2,显示出阳性的抗IL-8抑制活性。细胞活素特异结合蛋白测定
发展了放射竞争性结合测定以提供测定结构活性研究的高度重现性的初步筛选。该测定方法相对于传统的生物测定方法有许多优点,在传统的测定方法中使用新鲜分离的人单核细胞作为细胞活素的来源并用ELISA测定对其定量。除是一个更容易的测定方法外,已证实所述结合测定为与生物测定结果高度相关的测定。用得自THP.1细胞的可溶性胞质的组分和放射标记的化合物发展了特异和重现性的细胞活素抑制剂的结合测定方法。专利申请USSN 08/1231175(Lee等,1993年9月递交,USSN;Lee等,PCT申请94/10529,1994年9月16日递交和Lee等,Nature 300,n(72),739-746(12月,1994)),在此引入所有公开作参考,描述筛选药物以鉴定化合物的方法,所述化合物与细胞活素特异性结合蛋白(在此指CSBP)相互并结合。然而,所述结合蛋白可以为在溶液中的分离的形式或固化的形式,或者可以是以噬菌体体系或融合蛋白形式通过基因工程表达于重组宿主细胞的表面。或者在筛选方案中使用含有CSBP的完整的细胞或胞质的组分。无论结合蛋白为何种形式,在充分的条件下,多数的化合物均可以与结合蛋白接触形成化合物/结合蛋白复合物,并且检测到能够形成、促进或干扰所述复合物的化合物。
在该结合测定中式(Ⅰ)的代表性化合物,实施例1至8的阳性抑制活性IC50<50uM。CSBP激酶测定:
该测定检测CSBP-催化的32P由[a-32P]ATP向具有下列序列表皮生长因子受体(EGFR)-衍生的肽(T669)的苏氨酸残基的转移:KRELVEPLTPSGEAPNQALLR(残基661-681)(见Gallagher等“Regulationof Stress Induced Cytokine Production By Pyridinyl Imidazoles:Inhibition of CSPB Kinase”,BioOrganic & Medicinal Chemistry,to bepublished1996)。
激酶反应物(总体积30μl)含有:25mM Hepes缓冲液,pH7.5;10mM MgCl2;170uM ATP(1);10uM正钒酸钠;0.4mM T669肽;20-80ng酵母表达的纯化的CSBP2(见Lee等,Nature 300,n(72),739-746(Dec.1994))。在开始与32P/MgATP反应前将化合物(由[6X]储备液(2)中取5ul)与所述酶和肽在冰上孵育20分钟。将反应物于30℃孵育10分钟,通过加入10ul 0.3M磷酸中止反应。通过点加30ul反应混合物在磷酸纤维(Wattman,p81)滤膜上分离32P标记的肽。将滤膜用75mM磷酸洗涤3次,接着用水洗涤2次,计数32P。
(1)在CSBP中ATP的Km为170uM。因此,在ATP的Km值筛选化合物。
(2)通常将化合物溶于DMSO中并在25mM Hepes缓冲液中稀释至DMSO的终浓度为0.17%。
在该结合测定中式(Ⅰ)的代表性化合物,实施例9和10均显示其IC50的阳性抑制活性<50uM。前列腺素内过氧化酶-2(PGHS-2)测定:
下列测定描述检测式(Ⅰ)化合物在LPS刺激的人单核细胞中对人PGHS-2蛋白表达的抑制作用的方法。
方法:通过Ficoll和Percoll梯度离心从血沉棕黄层中分离人外周血单核细胞。将细胞以2×106/孔接种于24孔培养板中,并使其在补充1%人AB血清、20ml L-谷酰胺、青霉素-链霉素和10mM HEPES的RPMI中粘附1小时。以各种浓度加入化合物,于37℃孵育10分钟。以50ng/孔加入LPS(诱导酶的表达)并于37℃孵育过夜。去除上清液,用冷PBS将细胞洗涤一次。将细胞溶解在100μl的冷的溶解缓冲液(50mM Tris/HCl pH7.5,150mM NaCl,1%NP40,0.5%脱氧胆酸钠,0.1%SDS,300ug/ml DNA酶,0.1%TRITON X-100,1mM PMSF,1mM亮肽素,1mM抑肽素)中。将溶解物离心(10000Xg,10min,4℃)去除碎片,对溶解的组分进行SDS PAGE分析(12%的凝胶)。通过在60伏电压下电泳2小时将在凝胶上分离的蛋白转移至硝酸纤维素膜上。将所述膜在含有5%脱脂奶粉的PBS/0.1%Tween20中预处理1小时。在PBS/Tween缓冲液中洗涤3次后,将所述膜在含有1%BSA的PBS/Tween中与1∶2000稀释的单一特异性PGHS-2单一特异性抗血清或1∶1000稀释的PGHs-1抗血清一起孵育1小时,并不断振摇。将所述膜用PBS/Tween缓冲液中洗涤3次,然后在含有1%BSA的PBS/Tween中与1∶3000稀释的辣根过氧化酶结合的驴抗兔Ig(Amersham)血清一起孵育1小时,并不断振摇。将所述膜用PBS/Tween缓冲液中洗涤3次并用ECL免疫检测系统(Amersham)检测前列腺素内过氧化合成酶-2的表达水平。
结果:测试了下列化合物,发现在该测定中是有活性的(即抑制LPS诱导的PGHS-2蛋白表达,效力顺序与在抑制细胞活素产生的顺序相同):4-(4-氟代苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑;6-(4-氟代苯基)-2,3-二氢-5-(4-吡啶基)咪唑并[2,1-b]噻唑和地塞米松。测试了数种化合物并发现是无活性的(至10uM时):2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-3-(4-吡啶基)-6,7-二氢-(5H)-吡咯并[1,2-a]咪唑、rolipram、phenidone和NDGA。在相似的试验中这些化合物无一能够抑制PGHS-1或cPLA2蛋白水平。TNF-α在创伤性脑伤害中的测定
该测定提供在特殊的脑区域检测肿瘤坏死因子mRNA的表达,所述脑区域是在大鼠中进行试验诱导的侧流体-撞击创伤性脑损伤(TBI)。用戊巴比妥钠(60mg/kg,i.p)麻醉成年Sprague-Dawley大鼠(n=42)并经历中等程度的侧流体撞击创伤性脑损伤(2.4atm),主要集中于左侧颞部顶骨皮层(n=18)或假装处理(麻醉,手术但无损伤,n=18)。在损伤后1、6和24小时,将动物经断头致死,取出大脑,制备左侧(损伤的)顶骨皮层(LC)、对侧右皮层(RC)的相应的区域、损伤顶骨皮层(LA)的相邻的区域、对侧右皮层的相邻的区域(RA)、左海马回(LH)和右海马回(RH)的组织标本。分离总的RNA,进行Norther点杂交并相对于阳性对照RNA(巨噬细胞=100%)进行定量。损伤后1小时在损伤的半球TNF-αmRNA表达显著增加,LH(104±17%阳性对照,与假装相比p<0.05)、LC(105±21%,p<0.05)、LA(69±8%,p<0.01)。在6小时后,TNF-αmRNA表达也增加,LH(46±8%,p<0.05)、LC(30±3%,p<0.01)、LA(32±3%,p<0.01),但在24小时消散。在对侧半球,TNF-αmRNA表达增加,在损伤后1小时为RH(46±2%,p<0.01)、RC(4±3%)和RA(22±8%),6小时为RH(28±11%)、RC(7±5%)和RA(26±6%,p<0.05),但24小时不增加。在假装(有手术而无损伤)或天然动物中,在任何半球任何时间在6个脑部区域没有观察到TNF-αmRNA表达的变化。这些结果表明旁矢状面流体撞击脑损伤,在特定的脑区域颞部TNF-αmRNA表达暂时改变,包括那些非损伤的半球。由于TNF-α可以诱导神经生长因子(NGF)并刺激细胞活素从活化的星形细胞中释放,这种损伤后TNF-α表达的改变在对CNS创伤的急性和再生反应中起重要的作用。IL-βmRNA的CNS损伤模型
该测定特征为在特殊的脑区域检测白细胞介素-1β(IL-1β)mRNA的表达,所述脑区域是在大鼠中进行试验诱导的侧流体-撞击创伤性脑损伤(TBI)。用戊巴比妥钠(60mg/kg,i.p)麻醉成年Sprague-Dawley大鼠(n=42)并经历中等程度(2.4atm)的侧流体撞击创伤脑损伤,主要集中于左侧颞部顶骨皮层(n=18)或假装处理(麻醉,手术但无损伤,n=18)。在损伤后1、6和24小时,将动物经断头致死,取出大脑,制备左侧(损伤的)顶骨皮层(LC)、对侧右皮层(RC)的相应的区域、损伤顶骨皮层(LA)的相邻的区域、对侧右皮层的相邻的区域(RA)、左海马回(LH)和右海马回(RH)的组织样品。分离总的RNA,进行Norther点杂交并以相对于放射活性的IL-1β阳性对照巨噬细胞RNA(上同一凝胶)的百分比对脑组织的IL-1βmRNA定量。损伤后1小时在损伤的半球IL-1βmRNA表达显著增加,LC(20.0±0.7%阳性对照,n=6,与假装相比p<0.05)、LH(24.5±0.9%,p<0.05)和LA(21.5±3.1%,p<0.05),在损伤6小时后仍然很高,LC(4.0±0.4%,n=6,p<0.05)和LH(5.0±1.3%,p<0.05)。而在假装的和天然的动物中,在任何脑区域均没有观察到IL-1βmRNA的表达。这些结果表明在TBI后,颞部IL-1βmRNA表达在特定的脑区域是区域性刺激的。这些区域的细胞活素例如IL-1β在脑损伤的创伤后病理或再生后遗症中起重要的作用。合成的实施例
通过参考下列实施例描述本发明,所述实施例是用于说明性的而不用于限制本发明的范围。除特别指明外,所有的温度均以摄氏温度给出,所有的溶剂均为最高纯度的溶剂,所有的反应均在无水条件下在氩气环境下进行。
在实施例中,所有的温度均为摄氏温度(℃)。除特别指明外,质谱在VG Zab质谱仪上用快速原子轰击进行。用Bruker AM 250或AM400光度计在250MHz时记录1H-NMR(此后指“NMR”)谱。多重性表示为:s=单峰,d=双峰,t=三重峰,q=四重峰,m=多重峰和br指宽峰。Sat指饱和的溶液,eq指相对于主要的反应剂的试剂的摩尔当量的比例。
快层层析在Merck Silica gel 60(230-400目)上进行。
实施例11-(4-氧环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑a)4-氟苯基-甲苯磺酰甲基甲酰胺
在对甲苯亚磺酸钠(30g)的H2O(100ml)混悬液中加入甲基叔丁基醚(50ml),再滴加浓盐酸(15ml)。搅拌5分钟,移去有机相,水相用甲基叔丁基醚提取。将有机相干燥(Na2SO4),浓缩至近干。加入己烷,过滤游离酸。将对甲苯亚磺酸(22g,140.6mmol)、对氟苯甲醛(22ml,206mmol)、甲酰胺(20ml,503mmol)及樟酸磺酸(4g,17.3mmol)混合,在60℃下搅拌18小时。将生成的固体打碎,与MeOH(35ml)和己烷(82ml)的混合液搅拌,然后过滤。将固体悬浮在MeOH/己烷(1∶3,200ml)中,剧烈搅拌打碎残留的厚块,过滤得标题化合物(27g,62%收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.1 3(s,1H),7.71(d,2H),7.43(dd,2H),7.32(d,2H),7.08(t,2H),6.34(d,1H),2.45(s,3H).b)4-氟苯基-甲苯磺酰甲基异氰化物
将上步得到的化合物(2.01g,6.25mmol)的乙二醇二甲醚(DME)(32ml)溶液冷却至-10℃。加入POCl3(1.52ml,16.3mmol),在保持内部温度低于-5℃下再滴加三乙胺(4.6ml,32.6mmol)的DME(3ml)溶液。将混合液慢慢升温1小时,加水终止反应,用EtOAc提取。有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2CO3),浓缩。将得到的残留物用石油醚研磨,过滤得标题化合物(1.7g,90%收率)。
1HNMR(CDCl3):δ7.63(d,2H),7.33(m,4H),7.10(t,2H),5.60(s,1H),2.50(s,3H)c)2-N-甲硫基嘧啶-4-甲醛二甲基缩醛
将丙酮醛二甲缩醛(60ml,459mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(60ml,459mmol)一起在100℃下搅拌18小时。冷却混合液。向上述混合液中加入甲醇(300ml)、硫脲(69.6g)及甲醇钠(231ml,在MeOH中25wt%),在70℃下搅拌2小时。冷却后,滴加碘甲烷(144ml),将混合液在室温下搅拌3小时。用EtOAc及H2O稀释后,分离有机相,干燥(Na2SO4),浓缩得到棕色油状物的标题化合物(75.5g,82%收率)。
1HNMR(CDCl3):δ8.17(d,1H),6.77(d,1H),5.15(s,1H),3.40(s,6H).d)2-甲硫基嘧啶-4-甲醛
将上步制得的化合物(10.04g,55mmol)的3N HCl(45ml)混合液在47℃下搅拌24小时。冷却,加入EtOAc,再加入NaHCO3。水相用EtOAc(4×100ml)提取。合并有机相、干燥(Na2SO4),浓缩得黄色泡沫状标题化合物。1H NMR(CDCl3):δ9.95(s,1H),8.77(d,1H),7.43(d,1H),2.63(s,3H).e)1-氨基-4-(1,3-二氧环戊基)环己烷
在1,4-环己二酮单亚乙基缩酮(27.6g,177mmol)及盐酸羟胺(49.2g,708mmol)的水(250ml)混合液中分部分加入Na2CO3(49.2g,547mmol)。搅拌1小时后,用EtOAc提取混合液。干燥(Na2SO4)有机层,浓缩得到4-(1,3-二氧环戊基)-环己酮肟(27.5g,90%收率)。将此肟(27.5g,161mmol)、Raney Ni(大约13.5ml乙醇混悬液)和乙醇(200ml)合并,在50psi H2下振摇4小时。滤除催化剂,浓缩滤液得无色油状标题化合物(23.6g,93%收率)。
1HNMR(CDCl3):δ2.64(m,1H),1.75-1.25(m,12H).f)2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(4-亚乙基缩酮环己基)亚胺
将实施例1(d)中制备的2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(9.5g,6.9mmol)及上步制得的1-氨基-4-(1,3-二氧环戊基)环己烷(10.8g,6.9mmol)的混合物在DMF(150ml)中搅拌18小时。不需任何纯化可用该标题化合物。
1H NMR(CDCl3):δ8.51(d,1H),8,21(s,1H),7.53(d,1H),3.93,(s,4H),3.40(m,1H),2.55(s,3H),1.94-1.70(m,6H),1.61(m,2H).g)1-(4-亚乙基缩酮环己基)咪唑-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲硫基)嘧啶-4-基]咪唑
在冷至0℃的上步制得粗品的DMF溶液中加入实施例1(b)制得的4-氟苯基-甲苯磺酰甲基异氰化物(26g,90mmol)及K2CO3(15.7g,113.6mmol)。将混合液在0℃下搅拌3小时,然后慢慢加热至室温,搅拌18小时。加入EtOAc,过滤混合液,用EtOAc冲洗固体。向滤液中加入H2O,分离有机相、干燥(Na2SO4)并浓缩。将混合液蒸发至近干,过滤,用1∶1 EtOAc/洗涤得浅黄色结晶的标题化合物。1H NMR(CDCl3):δ8.33(d,1H),7.81(s,1H),7.43(q,2H),7.12(t,2H),6.78(d,1H),4.74(m,1H),4.00(s,4H),2.59(s,3H),2.18(dd,2H),2.04(dq,2H),1.89(dd,2H),1.70(dt,2H).h)1-(4-亚己基缩酮环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲基次硫酰基(sulfoxy))嘧啶-4-基]咪唑
于0℃向上步制得的化合物(0.20g,.48mmol)THF(2ml)及MeOH(1ml)溶液中加入溶于H2O(2ml)中的过硫酸氢钾制剂单过硫酸盐(0.36g,56mmol)。将混合液搅拌5小时,然后倒入10%NaOH中,用EtOAc提取。将有机相干燥(Na2SO4)、浓缩。将残留物用Et2O研磨、过滤得标题化合物,为白色固体(0.089%,45%收率)。
1H NMR(CDCl3):δ8.36(d,1H),7.82(s,1H),7.42(q,2H),7.02(t,2H),6.79(d,1H),4.80(m,1H),4.00(s,3H),2.20(m,2H),2.06(m,3H),1.89(m,2H),1.70(m.5H).i)1-(4-亚乙基缩酮环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑
将甲醇钠(5.17ml,22.6mmol,在MeOH中25wt.%)加入到干燥THF(33ml)中,然后加入上实施例的化合物(5g,11.3mmol)。将混合液在室温下搅拌2小时,然后用EtOAc分层,用H2O稀释。将有机相干燥(Na2SO4)、浓缩,残留物经快速层析(硅胶,5%MeOH/CH2Cl2)纯化。用EtOAc/己烷(1∶1)研磨残留物得标题化合物,为白色固体(3.57g,77%收率)。
1HNMR(CDCl3):δ8.34(d,1H),7.81(s,1H),7.40(q,2H),7.00(t,2H),6.78(d,1H),4.79(m,1H),4.05(s,3H),3.99(s,4H),2.17(m,2H),2.05(s,2H),1.90(m,2H),1.69(dt,2H).j)1-(4-氧环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑
将上步得到的化合物(10.73g,26.23mmol)的3N HCl(150ml)混合液搅拌36小时,然后用饱和Na2CO3水溶液中和,过滤。用水冲洗固体,用EtOAc提取水混合液。将有机相干燥(Na2CO3)、浓缩,得到标题化合物,为白色结晶,mp212-214℃。
实施例2反-1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑
在实施例1(j)化合物(0.099g,.27mmol)的MeOH/THF(1ml,1∶1)溶液里加入NaBH4溶液[1ml,1M溶液,由.10gNaBH4,MeOH(2.5ml)和25%NaOMe的MeOH(0.2ml)液制得]搅拌10分钟后,加饱和Na2CO3终止反应,蒸发溶剂。用MeOH/H2O重结晶残留物得到标题化合物,为白色针状物(0.063g,63%收率)。mp188-190℃。
实施例31-(4-氧环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲硫基)嘧啶-4-基]咪唑
按照实施例1(j)的方法,用实施例1(f)化合物得到标题化合物,为白色结晶。mp201-203℃。
实施例4反-1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲硫基)嘧啶-4-基]咪唑
改用实施例3化合物,按实施例2方法得到标题化合物,为白色结晶。mp194-196℃。
实施例51-(4-氧环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-羟基)嘧啶-4-基]咪唑a)1-(4-亚乙基缩酮环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-羟基)嘧啶-4-基]咪唑
除省略MeOH,使混合液温热至室温下及过滤不溶的固体以外,按实施例1(h)方法得到标题化合物,为白色固体。1H NMR(CDCl3):δ8.03(dd,1H),7.69(d,1H),7.35(m,2H),6.88(dt,2H),6.17(dd,1H),4.35(m,1H),3.90(m,4H),2.06-1.85(m,4H),1.75(d,2H),1.56(dt,2H).b)1-(4-氢环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-羟基)嘧啶-4-基]咪唑
除使用上一步化合物外,按实施例1(j)方法,得到标题化合物,为白色固体。mp236-238℃。
实施例61-(4-氧环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-异丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑a)1-(4-亚乙基缩酮环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-异丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑
将金属钠(0.161g,7mmol)和异丙醇(30ml)的混合液在轻轻加热下搅拌直至金属钠溶解。加入实施例1(h)中制备的1-(4-亚乙基缩酮环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲次硫酰基)嘧啶-4-基]咪唑的异丙醇(10ml)混合液,将混合液在90℃下搅拌2小时。冷却混合液、用H2O稀释,用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有机相,浓缩。用EtOH/H2O结晶得到标题化合物(0.15g,49%收率)。
1H NMR(CDCl3):δ8.35(d,1H),7.81(s,1h),7.43(q,2H),7.01(t,2H),6.73(d,1H),5.30(m,1H),4.77(m,1H),3.99(s,4H),2.16(m,2H),2.05(dq,2H),1.90(d,2H),1.68(dt,2H),1.45(d,6H).b)1-(4-氧环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-异丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑
除应用上一步的化合物外,按照实施例1(j)方法生成标题化合物,为白色结晶。mp161-163℃。
实施例71-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-异丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑
除应用实施例6(b)中化合物外,按实施例2的方法生成标题化合物。mp208-211℃。
实施例8顺/反-1-(4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑
将实施例1(j)化合物(25g,68mmol)的干燥THF(5ml)混悬液冷却至-78℃。加入溴化甲基镁(3ml,9mmol,3M Et2O中),将反应物在2小时内缓慢升至0℃。加H2O终止反应,用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有机相,浓缩。将残留物经快速层析(硅胶,5%MeOH/CH2Cl2)纯化。所得残留物用EtOAc/己烷(1∶1)研磨得到标题化合物,为白色固体(06g,23%收率)。mp170-180℃。
实施例9反-1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-乙氧基)嘧啶-4-基]咪唑a)1-(4-氧环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-乙氧基)嘧啶-4-基]咪唑
在NaH(.36g,9mmol)的干燥THF(9mmol)混悬液中滴加乙醇(2ml)。当放出气体停止后,加入实施例1(i)中1-(4-亚乙基缩酮环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲基次硫酰基)嘧啶-4-基]咪唑(1.3g,2.9mmol),将混合液搅拌4小时。将混合液搅拌4小时。将混合液倒入H2O中,用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有机相,浓缩得到标题化合物,为黄色固体(1.20g,98%收率)。
1H NMR(CDCl3):δ8.32(d,1H),7.80(s,1H),7.40(q,2H),7.00(t,2H),6.75(d,1H),4.76(m,1H),4.45(q,2H),4.00(s,4H),2.17(m,2H),2.03(dq,2H),1.88(dd,2H),1.76(dt,2H),1.48(t,3H).b)1-(4-氧环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-乙氧基)嘧啶-4-基]咪唑
除应用上一步得到的化合物外,按照实施例1(j)方法制备标题化合物,为一固体。
1H NMR(CDCl3):δ8.36(d,1H),7.78(s,1H),7.43(q,2H),7.03(t,2H),6.79(d,1H),5.30(m,1H),4.49(q,1H),4.09(q,1H),2.55(m,6H),2.10(m,2H),1.50(t,3H).c)反-1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-乙氧基)嘧啶-4-基]咪唑
实施例10顺-1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑
在实施例2化合物(1.0g,2.7mmol)的THF溶液中加入三苯膦(0.82g,3.12mmol),将该溶液搅拌15分钟。加入苯甲酸(0.43g,3.53mmol)及二异丙基偶氮羧酸酯(66g,3.26mmol)。将溶液搅拌24小时,真空去除溶剂。用快速层析分离该苯甲酸酯,将其溶于THF中。用1M LiOH(4.6ml)皂化,层析得白色固体(0.6g,60%),将其用EtOH水溶液重结晶。(mp145-147℃)。
实施例11反-1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑a)2-硫丙基-4-二甲氧基甲基嘧啶的合成
在备有搅拌棒、温度计、100ml加料漏斗及回流冷凝器的1L 3-颈瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(88.7g,98.9ml,700mmol)及丙酮醛二甲缩醛(85.3g,86.8ml,700mmol),在油浴中加热至110℃3-4小时。将溶液冷却至85℃,加入硫脲(48.9g,636.4mmol)及NaOMe(25wt%MeOH中,151.2g,160ml,700mmol),在85℃下搅拌3-4小时。将溶液冷却至65℃,将1-溴丙烷(bromoropane)(86.9g,64.4ml,700mmol)加到加料漏斗中,用10-15分钟慢慢滴加到反应物中,使反应物温和回流。1小时后,将100ml EtOAc加至反应物中,将油浴温度升至95℃。用蒸馏头换下回流冷凝器,从反应液中蒸出150-200ml溶剂。再加入400ml EtOAc和120ml H2O,在50℃下搅拌5分钟。将溶液转入分液漏斗中,分出水相。加60ml H2O,搅拌,分出水相。测定EtOAc溶液,确定标题化合物收率。
或者,1-溴丙烷可由任何卤代烷代替,烷基化在0℃-100℃下进行。b)反-1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-丙硫基)嘧啶-4-基]咪唑
在以上部分(a)产物(58.3g,255.6mmol)的250ml EtOAc溶液中加入213ml(638mmol)的3N HCl,将反应液加热至55℃2-3小时。直到HPLC表明无原料存在。将溶液冷却至室温,用200ml EtOAc稀释,用132ml 50%NaOH调节pH6-7。再加入20g固体NaHCO3中和溶液。将混合液转移至分液漏斗中,除去下层水层。将有机层转移至1L圆底烧瓶中,用旋转蒸发器减压下浓缩至总体积约100ml。将残留物溶解在175ml乙腈中,加入反-4-氨基环己醇(25.02g,217mmol)。将产生的溶液在室温下搅拌约20分钟,直至HPLC表明上面生成的所有醛均消耗掉。用旋转蒸发器浓缩溶液至总体积约130ml,用205ml DMF稀释残留物。加入以上实施例1(b)的甲苯磺酰基异腈(48.0g,166.1mmol)和K2CO3(26.5g,191.7mmol),将混合液在35℃下搅拌2.5小时,至HPLC表明不再有亚胺存在。将溶液冷却至室温,用400ml TBME和250mlH2O稀释,然后转移至分液漏斗中。振摇、放置,分出下层水层。水层用300ml TBME萃取2次,合并两次的TBME层,用200ml H2O洗涤。收集有机层,浓缩至总体积约300ml。加入约80ml己烷,用3-4小时使产物从溶液中结晶而出。用布氏漏斗过滤产物,在60℃真空炉中干燥得到标题化合物44g(64%收率)。c)反-1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑
将步骤(b)产物(10.8g,26.2mmol)溶解于43ml MeOH中,加入OxoneTM(12.1g,19.6mmol),将产生的悬浮液在室温下搅拌4-24小时。HPLC确定无起始原料存在后,通过用布氏漏斗过滤所述悬浮液除去留存的OxoneTM盐。向溶液中加入NaOMe/MeOH溶液(25%,16ml),直至pH约为12。20分钟后,HPLC确定反应完成,向反应液中加入100ml水。将产生的溶液在室温下搅拌3小时,然后用布氏漏斗过滤,用50ml水冲洗。将灰白色固体在65℃的真空炉中干燥18小时,生成标题化合物6.0h(62%收率)。
本说明书中引用的所有出版物,包括但不限于专利和专利申请,在此引入作参考,如每个公开特定和独立指明的来供此处参考。
以上说明完全公开了包括其优选实施例的本发明。在此特殊公开的实施例的修改及改进包含在以下权利要求的范围之内。无须进一步详细阐述,确信本领域的熟练人员利用前面的说明能充分应用本发明。因此在此的实施例只用于说明,并不是任何方式的本发明范围的限度。本发明所要求的独占性或特权的实施例定义如下。
Claims (35)
1.下式代表的化合物及其药学上可接受的盐:其中R1为4-吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉-4-基、1-咪唑基或1-苯并咪唑基,这些环可由C1-4烷氧基或C1-4烷硫基取代,另外可由以下基团独立任选取代:C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、CH2OR12、氨基、单或双C1-6基取代的氨基、N(R10)C(O)RC或其环为5-7元并任选含有选自氧、硫或NR15的另外杂原子的N-杂环;R4为苯基、萘-1-基或萘-2-基、或杂芳环,这些环可由一或二个取代基任选取代,对于4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基取代基,取代的基团独立选自卤素、氰基、硝基、-C(Z)NR7R17、-C(Z)OR16、-(CR10R20)vCOR12、-SR5、-SOR5、-OR12、卤素取代的C1-4烷基、C1- 4烷基、-ZC(Z)R12、-NR10C(Z)R16或(CR10R20)vNR10R20,对于取代基的其它位置,取代的基团独立选自卤素、氰基、-C(Z)NR13R14、-C(Z)OR3、-(CR10R20)m”COR3、-S(O)mR3、-OR3、卤素取代的C1-4烷基、-C1-4烷基、-(CR10R20)m”NR10C(Z)R3、-NR10S(O)m’R8、-NR10S(O)m’NR7R17、-ZC(Z)R3或-(CR10R20)m”NR13R14;v为0,或1或2的整数;m为0,或1或2的整数;m’为1或2的整数;m”为0,或1-5的整数;RC为氢,C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基C1-4烷基;R2为任选取代的C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-10烷基;R3为杂环、杂环C1-10烷基或R8;R5为氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR7R17,排除部分-SR5为-SNR7R17,SOR5为-SOH;R7和R17为彼此独自选自氢或C1-4烷基,或R7和R17与其相连的氮原子一起形成任选含有选自氧、硫或NR15的另外杂原子的5-7元杂环;R8为C1-10烷基、卤素取代的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14;其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基可任选被取代;n为1-10的整数;R9为氢、-C(Z)R11或任选取代的C1-10烷基、S(O)2R18、任选取代的芳基或任选取代的芳基C1-4烷基;R10和R20各自独立选自氢或C1-4烷基;R11为氢或R18;R12为氢或R16;R13和R14各自独立选自氢或任选取代C1-4烷基、任选取代芳基或任选取代芳基C1-4烷基,或与其相连的氮原子一起形成任选含有选自氧、硫或NR9的另外杂原子的5-7元杂环;R15为氢、C1-4烷基或C(Z)-C1-4烷基;R16为C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基或C3-7环烷基;R18为C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基、芳基C1-10烷基、杂环基、杂环C1-10烷基、杂芳基或杂芳基烷基;Z为氧或硫。
2.根据权利要求1的化合物,其中R1为取代的4-吡啶基或4-嘧啶基。
3.根据权利要求2的化合物,其中取代基为C1-4烷氧基。
4.根据权利要求2的化合物,其中R4可选取代的苯基。
5.根据权利要求4的化合物,其中苯基独立由卤素、-SR5、-S(O)R5、-OR12、卤素取代-C1-4烷基或C1-4烷基一次或多次取代。
6.根据权利要求1的化合物,其中R2选自可选取代的C4-C6环烷基。
7.根据权利要求1的化合物,其中R2选自可选取代的C4或C6环烷基C1-4烷基。
8.根据权利要求6或7的化合物,其中所述环烷基环可由独立选自卤素;羟基;C1-10烷氧基、S(O)mC1-10烷基,其中m为0、1或2;氨基;氰基;硝基;NR7R17基团;C1-10烷基;其中取代基选自卤素、羟基、硝基、氰基、NR7R17、S(O)mC1-4烷基、C(O)OR11的取代烷基;-O-(CH2)sO-、S为1-3;-C(O)H;=O;=N-OR11;-N(R10)-OH;-N(ORb)-C(O)-R6;可选取代的芳基;或可选取代的芳烷基;N(R10)C(O)X1;可选取代的亚烷基;或可选取代的链炔基一至三次取代;
其中Rb为氢、药学上可接受的阳离子、芳酰基或C1-10链烷酰基基团;
R6为NR19R21;烷基1-6;卤素取代烷基1-6;羟基取代烷基1-6;链烯基2-6;由卤素、烷基1-6、卤素取代烷基1-6、羟基、或烷氧基1-6任选取代的芳基或杂芳基;
R19为氢或烷基1-6;
R21为氢、烷基1-6、芳基、苄基、杂芳基、由卤素或羟基取代的烷基、或由选自卤素、氰基、烷基1-12、烷氧基1-6、卤素取代烷基1-6、烷硫基、烷基磺酰基或烷基亚磺酰基取代的苯基;或者R19和R21与其相连的氮原子一起形成5-7元环,其环原子任选由选自氧、硫或氮的杂原子取代;
X为C1-4烷基,芳基或芳基C1-4烷基;N(R10)-C(O)芳基。
9.根据权利要求8的化合物,其中可选取代基为羟基、芳基、芳烷基、烷基、链炔基、NR7R17、NR7R17C1-6烷基、=O、=NOR11、=NH(OH)、-N(OH)-C(O)-NH2、氰基烷基、硝基烷基或-O-(CH2)2O-。
10.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,它们是:1-(4-氧环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑;反-5-[4-(2-甲氧基)嘧啶基]-4-(4-氟苯基)-1-(4-羟基环己基)咪唑;顺-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]-4-(4-氟苯基)-1-(4-羟基环己基咪唑);5-[4-(2-甲硫基)嘧啶基]-4-(4-氟苯基)-1-(4-氧环己基)咪唑;反-1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲硫基)嘧啶-4-基]咪唑;1-(4-氧环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-羟基)嘧啶-4-基]咪唑;1-(4-氧环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-异丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑;1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-异丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑;顺-1-(4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑;反-1-(4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑;反-1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-乙氧基)嘧啶-4-基]咪唑。
11.药用组合物,它包括根据权利要求1-10中的任一项的化合物及药学上可接受的载体或稀释剂。
12.化合物及其药学上可接受的盐,它们是:顺-1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑;反-1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑;顺-1-(4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑;反-1-(4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑。
13.药用组合物,它包括药学上可接受的载体或稀释剂和化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物为:顺-1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑;反-1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑;顺-1-(4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑;反-1-(4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑。
14.在需要的哺乳动物治疗细胞活素介导的疾病的方法,它包括给所述动物有效剂量的根据权利要求1-13中任一项的化合物。
15.根据权利要求14的方法,其中所述哺乳动物受选自下列的细胞活素介导的疾病的折磨:牛皮癣关节炎、Reiter氏综合征、类风湿性关节炎、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎和急性滑膜炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎及其它关节炎性疾病、败血症、败血性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、毒性休克综合征、Alzheimer氏疾病、中风、神经损伤、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、脑疟疾、慢性肺部炎性疾病、矽肺、肺类肉瘤病、骨再吸收疾病、骨质疏松、再狭窄、心脏及肾脏再灌注损伤、血栓形成、肾小球性肾炎、糖尿病、移植对宿主反应、异体移植的排斥、炎症性肠疾病、Crohn氏疾病、溃汤性结肠炎、多发性硬化症、肌肉退化症、湿疹、接触性皮炎、牛皮癣、晒斑和结膜炎。
16.根据权利要求14的方法,其中细胞活素介导的疾病为哮喘、骨质疏松或关节炎。
17.在需要的哺乳动物治疗炎症的方法,它包括给予所述动物有效剂量的根据权利要求1-13中任一项的式(Ⅰ)化合物。
18.在需要的哺乳动物治疗骨质疏松的方法,它包括给予所述动物有效剂量的根据权利要求1-13中任一项的式(Ⅰ)化合物。
19.在需要的哺乳动物治疗CSBP/RK/p38激酶介导的疾病的方法,它包括给予所述动物有效剂量的根据权利要求1-13中任一项的式(Ⅰ)化合物。
20.根据权利要求19的方法,其中所述哺乳动物受选自下列CSBP/RK/p38激酶介导的疾病的折磨:牛皮癣关节炎、Reiter氏综合征、类风湿性关节炎、痛风、痛风性关节炎、创伤性关节炎、风疹性关节炎和急性滑膜炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎及其它关节炎性疾病、败血症、败血性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、毒性休克综合征、Alzheimer氏疾病、中风、神经损伤、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、脑疟疾、慢性肺部炎性疾病、矽肺、肺类肉瘤病、骨再吸收疾病、骨质疏松、再狭窄、心脏及肾脏再灌注损伤、血栓形成、肾小球性肾炎、糖尿病、移植对宿主反应、异体移植的排斥、炎症性肠疾病、Crohn氏疾病、溃汤性结肠炎、多发性硬化症、肌肉退化症、湿疹、接触性皮炎、牛皮癣、晒斑和结膜炎。
22.根据权利要求21的方法,其中当p=0时反应利用TBD作为碱。
23.根据权利要求21的方法,其中当p=2时反应利用的碱为胺、碳酸盐、氢化物或烷基或芳基锂试剂。
24.根据权利要求21的方法,其中在与式(Ⅱ)反应之前分离式(Ⅲ)的亚胺。
25.根据权利要求21的方法,其中在与式(Ⅱ)反应之前在原位形成式(Ⅲ)的亚胺。
26.根据权利要求25的方法,其中亚胺在原位通过式R4CHO醛,其中R4依式(Ⅰ)定义,与式R2NH2伯胺,其中R2依式(Ⅰ)定义,反应而生成。
27.根据权利要求26的方法,其中在原位生成亚胺利用脱水条件。
28.根据权利要求27的方法,其中溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、卤化试剂、四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)、醇类、苯、或甲苯或DME。
30.根据权利要求25的方法,其中伯胺R2NH2为C3-7环烷基胺、C3-7环烷基C1-10烷基胺,所有胺均可任选被取代。
31.根据权利要求29的方法,其中R2的R2部分为4-羟基环己基、4-酮环己基、4-环氧乙烷基环己基、4-甲基-4-羟基环己基、4-异丙基-4-羟基环己基、4-吡咯烷基-环己基、4-甲基-4-氨基环己基、4-甲基-4-乙酰胺基环己基、4-苯基-4-羟基环己基、4-苄基-4-羟基环己基、1-丙烯基-4-羟基、4-羟基-4-氨基环己基、4-氨基甲基-4-羟基环己基或4-(1,3-二氧环戊基)环己基。
32.根据权利要求21的方法,其中所述化合物或其药学上可接受的盐为:1-(4-氧环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑;反-5-[4-(2-甲氧基)嘧啶基]-4-(4-氟苯基)-1-(4-羟基环己基)咪唑;顺-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]-4-(4-氟苯基)-1-(4-羟基环己基咪唑);5-[4-(2-甲硫基)嘧啶基]-4-(4-氟苯基)-1-(4-氧环己基)咪唑;反-1-(4-羟基环己基)4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲硫基)嘧啶-4-基]咪唑;1-(4-氧环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-羟基)嘧啶-4-基]咪唑;1-(4-氧环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-异丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑;1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-异丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑;顺-1-(4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑;反-1-(4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑;反-1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-乙氧基)嘧啶-4-基]咪唑。
33.根据权利要求32的方法,其中所述化合物或其药学上可接受的盐为:顺-1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑;反-1-(4-羟基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑;顺-1-(4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑;反-1-(4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑。
34.在需要的哺乳动物抑制前列腺素内过氧化合成酶-2(PGHS-2)的合成的方法,其包括给予所述动物有效剂量的根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物。
35.根据权利要求34的方法,其中PGHS-2的抑制用于水肿、发热、疼痛、神经肌肉疼痛、头痛、癌症疼痛或关节痛的预防或治疗。
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AR017219A1 (es) | 1997-12-19 | 2001-08-22 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de imidazol 1,4,5 sustituidos, composiciones que los comprenden, procedimiento para la preparacion de dichos derivados, uso de los derivados parala manufactura de un medicamento |
US6096899A (en) * | 1998-04-14 | 2000-08-01 | The Regents Of The University Of Michigan | Cylic imidazole compounds having relatively low hydrogen content and relatively high nitrogen content and polymers formed therefrom |
GB9809869D0 (en) * | 1998-05-09 | 1998-07-08 | Medical Res Council | Inhibition of protein kinases |
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JP2003516314A (ja) * | 1999-09-17 | 2003-05-13 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ライノウイルス感染症におけるcsaidの使用 |
US6759410B1 (en) | 1999-11-23 | 2004-07-06 | Smithline Beecham Corporation | 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors |
WO2001038313A1 (en) | 1999-11-23 | 2001-05-31 | Smithkline Beecham Corporation | 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p39 kINASE INHIBITORS |
US7053098B1 (en) | 1999-11-23 | 2006-05-30 | Smithkline Beecham Corporation | 3,4-Dihydro-(1H) quinazolin-2-one compounds as CSBP/P38 kinase inhibitors |
US7235551B2 (en) | 2000-03-02 | 2007-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases |
US6673818B2 (en) | 2001-04-20 | 2004-01-06 | Pharmacia Corporation | Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation |
US7473695B2 (en) * | 2001-10-22 | 2009-01-06 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 4-imidazolin-2-one compounds |
ATE349210T1 (de) | 2002-07-09 | 2007-01-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pharazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege |
US20040214753A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-10-28 | Britten Nancy Jean | Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders |
US20050009931A1 (en) * | 2003-03-20 | 2005-01-13 | Britten Nancy Jean | Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders |
ATE337793T1 (de) * | 2003-03-20 | 2006-09-15 | Pharmacia Corp | Dispergierbare pharmazeutische zusammensetzung eines entzündungshemmers |
US20050004098A1 (en) * | 2003-03-20 | 2005-01-06 | Britten Nancy Jean | Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent |
US7105467B2 (en) * | 2003-07-08 | 2006-09-12 | Pharmacore, Inc. | Nickel catalyzed cross-coupling reactions between organomagnesium compounds and anisole derivatives |
US7105707B2 (en) * | 2003-12-17 | 2006-09-12 | Pharmacore, Inc. | Process for preparing alkynyl-substituted aromatic and heterocyclic compounds |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
WO2006062069A1 (ja) * | 2004-12-06 | 2006-06-15 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | p38MAPキナーゼ阻害剤を有効成分とする掻痒治療剤 |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
JP2007145819A (ja) * | 2005-10-28 | 2007-06-14 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
WO2007056016A2 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Kemia, Inc. | Bisamide cytokine inhibitors |
EP1992344A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-19 | Institut Curie | P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation |
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US10813920B2 (en) | 2013-11-14 | 2020-10-27 | The Doshisha | Drug for treating corneal endothelium by promoting cell proliferation or inhibiting cell damage |
LT3691620T (lt) | 2017-10-05 | 2022-09-26 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinazės inhibitoriai, sumažinantys dux4 ir pasrovinių genų raišką, skirti fshd gydymui |
US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
WO2022195579A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Saul Yedgar | Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2748119A (en) | 1954-06-23 | 1956-05-29 | Searle & Co | 6-furyl and 6-thienyl derivatives of 4-trifluoromethyl-2-pyrimidinamines |
US3557114A (en) | 1968-12-23 | 1971-01-19 | Merck & Co Inc | 1-substituted-3-(2-pyrimidinyl) imidazolium salts |
US3707475A (en) | 1970-11-16 | 1972-12-26 | Pfizer | Antiinflammatory imidazoles |
US3929807A (en) | 1971-05-10 | 1975-12-30 | Ciba Geigy Corp | 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles |
US3940486A (en) | 1971-05-10 | 1976-02-24 | Ciba-Geigy Corporation | Imidazole derivatives in the treatment of pain |
US4058614A (en) | 1973-12-04 | 1977-11-15 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazole compounds and therapeutic compositions therewith |
US4199592A (en) | 1978-08-29 | 1980-04-22 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles |
CA1175431A (en) | 1980-07-25 | 1984-10-02 | Alfred Sallmann | Tri-substituted imidazole derivatives, processes for their manufacture, pharmaceutical preparations containing them, and their use |
US4503065A (en) | 1982-08-03 | 1985-03-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles |
US4565875A (en) | 1984-06-27 | 1986-01-21 | Fmc Corporation | Imidazole plant growth regulators |
US4686231A (en) | 1985-12-12 | 1987-08-11 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of 5-lipoxygenase products |
IL83467A0 (en) | 1986-08-15 | 1988-01-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
WO1992010190A1 (en) | 1990-12-13 | 1992-06-25 | Smithkline Beecham Corporation | Novel csaids |
AU9169991A (en) | 1990-12-13 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Corporation | Novel csaids |
IL104369A0 (en) * | 1992-01-13 | 1993-05-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds and compositions |
US5656644A (en) | 1994-07-20 | 1997-08-12 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl imidazoles |
US5593991A (en) * | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Adams; Jerry L. | Imidazole compounds, use and process of making |
IL110296A (en) | 1993-07-16 | 1999-12-31 | Smithkline Beecham Corp | Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5593992A (en) * | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
US5670527A (en) * | 1993-07-16 | 1997-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl imidazole compounds and compositions |
ZA945363B (en) | 1993-07-21 | 1995-03-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
US5543520A (en) | 1993-10-01 | 1996-08-06 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives |
US5705502A (en) | 1993-10-01 | 1998-01-06 | Novartis Corporation | Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof |
KR100330553B1 (ko) | 1993-10-01 | 2002-11-27 | 노파르티스 아게 | 약물학적활성피리딘유도체및그의제조방법 |
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US5658903A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
US5739143A (en) * | 1995-06-07 | 1998-04-14 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds and compositions |
AP9700912A0 (en) | 1996-01-11 | 1997-01-31 | Smithkline Beecham Corp | Novel cycloalkyl substituted imidazoles |
ZA97175B (en) | 1996-01-11 | 1997-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds. |
US5756499A (en) | 1996-01-11 | 1998-05-26 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
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JP2000507545A (ja) | 1996-03-25 | 2000-06-20 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Cns損傷についての新規な治療 |
JP2000507558A (ja) | 1996-03-25 | 2000-06-20 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Cns損傷についての新規な治療 |
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