WO2006062069A1 - ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を有効成分とする掻痒治療剤 - Google Patents

ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を有効成分とする掻痒治療剤 Download PDF

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WO2006062069A1
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kinase inhibitor
imidazole
map kinase
ointment
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PCT/JP2005/022321
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Masatomo Kato
Tomoko Oda
Daisuke Shii
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Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • Acupuncture drugs containing P38MAP kinase inhibitors as active ingredients containing P38MAP kinase inhibitors as active ingredients
  • the present invention relates to an acupuncture agent comprising a P38MAP kinase inhibitor as an active ingredient.
  • Itching is perceived as itching when the itching receptor present at the epidermis-dermis junction of the skin and mucous membranes is stimulated by a transmitter (a substance that induces wrinkles), and the stimulation is transmitted to the central nervous system .
  • a transmitter that induces itch for example, histamine, platelet activating factor, kinin, bile salt, substance P, prostaglandin and the like are widely known. Itching is presumed to be due to allergic factors such as histamine that is released by force, such as mast cells, and it is known that antihistamines have a stronger effect than antiallergic agents.
  • Eyelids for example, eyelids, skin eyelids, otolaryngosis, systemic eyelids, etc. occurring in humans and animals are known. Eyelids are obscured by eyes, eyelids, eyelid edges, etc. due to foreign matter (pollen, dust, mites, molds, pet hair, contact lenses, cosmetics, etc.), dry eyes, and trauma In addition, the conjunctiva may become congested and damage the conjunctiva. In this way, hemorrhoids can be a cause of worsening symptoms only by reducing the quality of life of patients.
  • p38 mitogen-activated protein kinase (p38 MAP kinase) is one of the enzymes that mediate the apoptosis mechanism and is known as a protein that binds to cytoforce-in-inhibiting anti-inflammatory drugs. .
  • Patent Document 1 (4 fluorophenol) 2— (4 —hydroxyphenol) 5— (4 pyridyl) 1H—imidazole 4— (4 fluorophenol) —2— (4-methyl) Compounds such as sulfhydryl) -5- (4 pyridyl) -1H-imidazole may be effective in the treatment of inflammatory site force-in mediated diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and ventilated arthritis.
  • Patent Document 2 describes tr ans— 4— [4— (4 fluorophenol) -5 — (2-methoxy-4-pyrimidyl) — 1H imidazole-1yl] cyclohexanol and the like.
  • Patent Document 1 JP 2002-97189 A
  • Patent Document 2 Japanese Translation of Special Publication 2000-503304
  • Patent Document 3 Special Table 2001-522357
  • p38 MAP kinase inhibitors have various pharmacological effects as pharmaceuticals, but it is an interesting issue to find efficacy against itching as a new pharmacological effect.
  • the present inventors conducted intensive research to search for new pharmaceutical uses of P38 MAP kinase inhibitors. As a result, histamine-induced models and platelet activity factor-induced models were used. On the other hand, it was found that p38 MAP kinase inhibitor acts directly on peripheral nerve endings to control the transmission of the itch signal in nerve cells, thereby completing the present invention. It came to do.
  • the present invention provides:
  • pharmaceutically acceptable salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, and tartaric acid.
  • salts with alkali metals such as sodium, potassium, lithium and calcium, or alkaline earth metals. More preferred salts are sodium salt, lithium salt and potassium salt.
  • quaternary ammonium salts, hydrates and solvates are also included in the pharmaceutically acceptable salts of the present invention.
  • geometric isomers, optical isomers, tautomers, polymorphs and the like are also included in the scope of the present invention.
  • the p38 MAP kinase inhibitor is not particularly limited as long as it is a compound having p38 MAP kinase inhibitory activity.
  • the acupuncture agent according to the present invention acts directly on the peripheral nerve endings so that the results of the eyelid suppression test using the histamine-induced model and the platelet activity factor-induced model described later are clear, Since it controls the transmission of the itch signal in the nerve cell, it exhibits an excellent itch suppression effect against itch caused by any factor. Therefore, it can be expected that treatment / suppression effects can be exerted on eyelids such as eyelids, skin folds, ear / nose folds, and systemic folds that occur in humans and animals. Particularly preferably, it is used as a therapeutic agent for eyelids.
  • the eyelid in the present invention is a disease in which the eyes, eyelids, eyelid edges, etc. become itchy due to pollen, dust, mites, molds, pet hair, contact lenses, cosmetics, eye trauma, etc.
  • the eyelids include those that develop due to various factors.
  • the acupuncture agent according to the present invention can be formulated into a single preparation or a combination preparation by adding a pharmaceutically acceptable additive, if necessary, using a widely used technique.
  • the acupuncture agent according to the present invention can be administered parenterally or orally.
  • oral preparations for example, liquids for internal use (for example, elixirs, syrups, pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions), solid preparations for internal use (for example, tablets (sublingual tablets, sublingual tablets, Orally disintegrating tablets), pills, capsules (including node capsules, soft capsules, gelatin capsules, microcapsules), powders, granules, and lozenges).
  • parenteral preparations include liquids (for example, injections (subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, infusions, etc.), eye drops (for example, aqueous eye drops (aqueous Ophthalmic solution, aqueous suspension ophthalmic solution, viscous ophthalmic solution, solubilized ophthalmic solution, etc.), non-aqueous ophthalmic solution (non-aqueous ophthalmic solution, non-aqueous suspension ophthalmic solution, etc.))), external preparations (eg, ointment (eye) Ointments, etc.), gels, creams, poultices, poultices, liniments, etc.), sprays, inhalants, sprays, nasal drops, suppositories (eg, straight bowel suppositories, vaginal suppositories), etc. Can be mentioned. These preparations may be release control agents such as immediate-release preparations and
  • Liquid preparations for internal use as oral preparations are, for example, dissolved, suspended or emulsified in a diluent (for example, purified water, ethanol or a mixture thereof) in which an active ingredient is generally used. It is prepared by.
  • the liquid for internal use may further contain a wetting agent, suspending agent, emulsifying agent, sweetening agent, flavoring agent, fragrance, preservative, buffering agent and the like.
  • Solid preparations for internal use as oral preparations include, for example, active ingredients as excipients (for example, ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (for example, hydroxypropylcellulose, Polyburyl pyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrating agents (eg, calcium calcium glycolate), lubricants (eg, magnesium stearate), stabilizers, solubilizers (glutamic acid, aspartic acid, etc.) Etc. and prepared according to a conventional method.
  • the solid preparation for internal use may be coated with a coating agent (for example, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.) if necessary. Two or more coating layers are acceptable.
  • An external preparation as a parenteral preparation is prepared by a known method or a commonly used formulation.
  • an ointment is prepared by kneading or melting an active ingredient in a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones.
  • higher fatty acid or higher fatty acid ester for example, adipic acid, myristic acid, normitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
  • Waxes eg, beeswax, whale wax, ceresin, etc.
  • surfactants eg, polyoxyethylene alkyl ether phosphate ester
  • higher alcohols eg, cetanol, stearyl alcohol, cetosteal alcohol, etc.
  • silicon Oil eg, dimethylpolysiloxane
  • hydrocarbons eg, hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.
  • glycols eg, ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene
  • macrogol macrogol, etc.
  • vegetable oil eg, castor oil
  • the gel is prepared, for example, by melting an active ingredient in a base.
  • the gel base is selected from known or commonly used ones. For example, lower alcohols (eg ethano , Isopropyl alcohol, etc.), gelling agents (eg, carboxymethylcellulose, hydroxyethinoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose, ethinoresenorelose, etc.), neutralizers (eg, triethanolamine, diethanolamine) Isopropanolamine, etc.), surfactants (eg, polyethylene glycol monostearate), gums, water, absorption promoters, anti-rash agents are used alone or in admixture of two or more.
  • the gel may further contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the cream is prepared, for example, by melting or emulsifying an active ingredient in a base.
  • base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (eg, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers ( Polyoxyethylene alkyl ethers, fatty acid esters, etc.
  • Creams may further contain preservatives, antioxidants, flavoring agents, etc.
  • the poultice is prepared, for example, by melting an active ingredient in a base, and applying it as a kneaded material on a support.
  • the poultice base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (eg, polyacrylic acid, polybulurpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (eg, urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (eg, kaolin) Zinc oxide, talc, calcium, magnesium, etc.), water, solubilizers, tackifiers and anti-rash agents are used alone or in admixture of two or more.
  • the poultice may further contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the patch is prepared, for example, by melting an active ingredient in a base, and spreading and applying it on a support.
  • the base for patch is selected from known or commonly used ones. For example, those selected from high molecular weight bases, fats and oils, higher fatty acids, tackifiers and anti-rash agents may be used alone or in admixture of two or more.
  • the patch may further contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the liniment for example, contains an active ingredient in water, alcohol (for example, ethanol, polyethylene, etc.). Can be prepared by dissolving, suspending or emulsifying alone or in combination of two or more kinds of fatty acids, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent and the like.
  • the liniment may further contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the spray and the spray are prepared by a known or commonly used formulation.
  • these include, for example, buffering agents that are isotonic with stabilizers such as sodium bisulfite in addition to commonly used diluents, such as sodium chloride salt, sodium citrate or citrate. May contain a tonicity agent.
  • the inhalant includes an aerosol, a powder for inhalation, or a liquid for inhalation.
  • the liquid for inhalation may be used in the form of being dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use.
  • Solutions for inhalation include preservatives (eg, salt benzalcoum, parabens, etc.), colorants, buffering agents (eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.), isotonic agents (eg, sodium chloride) , Concentrated glycerin, etc.), thickeners (for example, carboxyvinyl polymer, etc.), absorption enhancers, etc., as necessary.
  • Powders for inhalation include lubricants (eg stearic acid and its salts), binders (eg starch, dextrin etc.), excipients (eg lactose, cellulose etc.), colorants, preservatives (For example, salt benzalcoum, parabens, etc.), absorption promoters, etc. are used as necessary.
  • a nebulizer for example, an atomizer or nebulizer
  • an inhalation administration device for powder drug is usually used to administer an inhalable powder.
  • Injections as parenterals include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use.
  • An injection is used, for example, by dissolving, suspending or emulsifying an active ingredient in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used.
  • the injection may further contain stabilizers, solubilizers (eg, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), suspensions, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives, etc. Good.
  • an aseptic solid preparation that is preferably prepared through sterilization in the final stage or by an aseptic operation method
  • a lyophilized product is prepared and sterilized or aseptic injection is performed before use. It can also be used by dissolving in distilled water or other solvents.
  • the use of the acupuncture agent according to the present invention as an eyelid treatment agent is preferable! / Acupuncture dosage forms include eye drops, eye ointments, tablets and the like, and more preferably eye drops or eye ointments. These can be prepared using commonly used techniques.
  • eye drops can be prepared by appropriately blending, as additives, isotonic agents, buffers, pH adjusters, solubilizers, thickeners, stabilizers, preservatives, and the like.
  • a stable eye drop can be obtained by adding a pH adjuster, a thickener, a dispersant and the like to suspend the drug.
  • Examples of the isotonic agent include glycerin, propylene glycol, sodium chloride salt, sodium chloride salt, sorbitol, mannitol and the like.
  • Examples of the buffer include phosphoric acid, phosphate, citrate, acetic acid, and ⁇ -aminocaproic acid.
  • Examples of the pH regulator include hydrochloric acid, citrate, phosphoric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, boric acid, borax, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • solubilizer examples include polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, macrogol 4000, and the like.
  • thickener and dispersant examples include cellulose-based polymers such as hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropyl pill cellulose, polybulal alcohol, polyvinylpyrrolidone, and the like.
  • stabilizer examples include edetic acid. And sodium edetate.
  • preservative examples include general-purpose sorbic acid, potassium sorbate, benzalkonium chloride, sodium salt benzoate, methyl paraoxybenzoate, propyl parabenzoate, chlorobutanol and the like. It is possible to use these preservatives in combination.
  • the acupuncture agent according to the present invention is an eye drop, it is desirable to set the pH to 4.0 to 8.5, and to set the desired osmotic pressure ratio to around 1.0.
  • the present invention also relates to a method for treating acupuncture comprising administering to a patient an effective amount of a ⁇ 38 ⁇ kinase inhibitor.
  • the dose of the ⁇ 38 ⁇ kinase inhibitor can be appropriately selected depending on symptoms, age, dosage form, etc.
  • the oral dosage is preferably 1 mg to: LOO mg, more preferably 5 to 30 mg, once to several times a day (for example, 1 to 3 times).
  • Eye drops preferably have a concentration of 0.001 to 10% (wZv), more preferably 0.01 to 3% (wZv) in a single dose 1 to several drops 1 to several times a day (for example, 1-8 times).
  • the ointment is preferably applied at a concentration of 0.001 to 10% (wZw), more preferably 0.01 to 3% (wZw), 1 to several times a day (for example, 1 to 4 times). do it.
  • Compound A is dissolved in 5.0% Tween80Z physiological saline to a concentration of 0.1% (WZV), and Compound B is suspended in 5.0% Tween80Z physiological saline to a concentration of 0.1% (WZV). Each test compound solution was prepared.
  • a physiological saline solution in which (W / V) was dissolved was instilled into both eyes of the guinea pig by 10 ⁇ LZ eyes to induce eye-catching behavior.
  • Eye-catching behavior inhibition rate (%) 100 [number of eye-catching eyes of test compound] ⁇ [control
  • the platelet activating factor-induced eyelid evaluation model followed the previously reported method of Kato et al. (J Ocu 1 Pharmacol Ther 2003; 19: 315-324).
  • Compound C was dissolved in ultrapure water at concentrations of 0.01% and 0.1% (W ZV), and the resulting solution was instilled into 10 LZ eyes in both eyes of 5-week-old male Hartley guinea pigs. Administered. Even after 15 minutes, the same concentration of Compound C solution was administered by instillation (twice in total). In addition, ultrapure water was used as a control.
  • Table 2 shows that the number of eyelashes in guinea pigs administered with Compound C instilled was significantly reduced compared to controls, so that p38MAP kinase inhibitors are effective in inhibiting eyelids even in the platelet activating factor induction model. It was confirmed that
  • Eye drops An eye drop of the following prescription is prepared using a widely used method.
  • An eye ointment having the following formulation is prepared using a widely used method.

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Abstract

　本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の新たな薬理効果（医薬用途）を見い出すことを課題とする。ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、優れた掻痒抑制効果を有するので、眼掻痒、皮膚掻痒、全身性掻痒などあらゆる掻痒の治療剤として有用である。

Description

明 細 書
P38MAPキナーゼ阻害剤を有効成分とする搔痒治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、 P38MAPキナーゼ阻害剤を有効成分とする搔痒治療剤に関する。
背景技術
[0002] 痒みは、皮膚や粘膜の表皮一真皮接合部に存在する痒み受容器が、伝達物質（ 搔痒惹起物質）により刺激され、その刺激が中枢神経に伝えられ、痒みとして感じら れている。痒みを誘発させる伝達物質としては、例えばヒスタミン、血小板活性化因 子、キニン、胆汁酸塩、サブスタンス P、プロスタグランジンなどが広く知られている。 アレルギー的要因による痒みは、マスト細胞など力 遊離されるヒスタミンなどの伝達 物質が関与していると推察され、抗アレルギー剤よりも抗ヒスタミン剤が強力な効果を 示すことが知られている。
[0003] 搔痒としては、例えば人間や動物に生じる眼搔痒、皮膚搔痒、耳鼻搔痒、全身性 搔痒などが知られている。眼搔痒は、異物（花粉、ほこり、ダニ、カビ、ペットの毛、コ ンタクトレンズ、化粧品など)や眼の乾燥、外傷などが原因となって、 目、まぶた、まぶ たの縁などが痒くなる疾患であり、また、 目を搔くことにより結膜が充血し、結膜を傷 つけることもある。このように、搔痒は患者の日常生活の Quality of lifeを低下させるだ けでなぐ搔くことで症状をより悪化させる原因にもなつている。
[0004] 一方、 p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（p38MAPキナーゼ）は、アポト 一シス機構を仲介する酵素の一つであり、サイト力イン抑制性抗炎症薬に結合するタ ンパク質として知られている。特許文献 1には、 4一（4 フルオロフェ -ル） 2—（4 —ヒドロキシフエ-ル） 5— (4 ピリジル） 1H—イミダゾールゃ 4— (4 フルォロ フエ-ル）—2— (4—メチルスルフィユルフェ-ル）—5— (4 ピリジル）—1H—イミ ダゾール等の化合物は、慢性関節リウマチ、骨関節炎、通風性関節炎などの炎症性 サイト力イン介在疾患の治療に有効であることが記載され、また、特許文献 2には、 tr ans— 4— [4— (4 フルオロフェ -ル）—5— (2—メトキシ— 4 ピリミジ-ル）— 1H イミダゾールー 1 ィル]シクロへキサノール等の化合物は、乾癬性関節炎、慢性 関節リウマチ、日焼け、結膜炎などの炎症性サイト力イン介在疾患の治療に有効であ ることが記載されている。特許文献 3には、 p38MAPキナーゼ阻害作用を有する置 換イミダゾールイ匕合物は、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、骨 粗鬆症などの炎症性サイト力イン介在疾患に有用であることが記載されている。
[0005] しかし、これらの特許文献では、 p38MAPキナーゼ阻害作用を有する化合物の搔 痒抑制作用につ 、ては全く検討されて ヽな 、。
特許文献 1 :特開 2002— 97189号公報
特許文献 2：特表 2000 - 503304号公報
特許文献 3：特表 2001— 522357号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 上記したように、 p38MAPキナーゼ阻害剤は、医薬として種々の薬理効果を有す るが、さらに新たな薬理効果として痒みに対する有効性を見い出すことは興味ある課 題である。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者等は、 P38MAPキナーゼ阻害剤の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研 究を行なったところ、ヒスタミン惹起モデルおよび血小板活性ィ匕因子惹起モデルを用 Vヽた眼搔痒抑制試験にぉ 、て、 p38MAPキナーゼ阻害剤が末梢神経終末に直接 的に作用して，神経細胞における痒み信号の伝達を制御することにより、優れた搔痒 抑制作用を発揮することを見い出し、本発明を完成するに至った。
[0008] すなわち、本発明は、
(1) P38MAPキナーゼ阻害剤を有効成分として含有する搔痒治療剤、
(2) 4一（4 フルオロフヱ-ル） 2—（4ーヒドロキシフヱ-ル） 5—（4 ピリジル） — 1H—イミダゾール、 trans— 4— [4— (4 フルオロフェ -ル）—5— (2—メトキシ —4 ピリミジ-ル）— 1H—イミダゾールー 1—ィル]シクロへキサノール、 4— (4 フ ルォロフエ-ル）—2— (4—メチルスルフィユルフェ-ル）—5— (4 ピリジル） 1H イミダゾールおよびそれらの塩の少なくとも一種を有効成分として含有する搔痒治 療剤、 (3) 搔痒が眼搔痒である前記（1)または (2)記載の搔痒治療剤、
(4) 剤型が液剤である前記（1)〜（3)の 、ずれかに記載の搔痒治療剤、
(5) 液剤が点眼剤である前記 (4)記載の搔痒治療剤、
(6) 点眼剤中の有効成分の濃度が 0. 01〜3% (wZv)である前記（5)記載の搔痒 治療剤、
(7) 剤型が外用剤である前記（1)〜（3)の 、ずれかに記載の搔痒治療剤、
(8) 外用剤が軟膏である前記 (7)記載の搔痒治療剤、
(9) 軟膏が眼軟膏である前記 (8)記載の搔痒治療剤
である。
[0009] 本発明において、医薬として許容される塩類は、特に制限はなぐ塩酸、硝酸、硫 酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸と の塩、また、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム等のアルカリ金属若しくはアル カリ土類金属との塩などが挙げられる。より好ましい塩は、ナトリウム塩、リチウム塩お よびカリウム塩である。また、第四級アンモ-ゥム塩、水和物および溶媒和物も本発 明の医薬として許容される塩類に包含される。さらに、幾何異性体、光学異性体、互 変異性体、多形体なども本発明の範囲に含まれる。
[0010] 本発明において、 p38MAPキナーゼ阻害剤は、 p38MAPキナーゼ阻害活性を有 する化合物であれば特に制限されず、例えば特開 2002— 97189号公報、特表 20 00— 503304号公報、特表 2001— 522357号公報、特表 2003— 535023号、特 表 2001— 506266号公報、特表平 9— 508123号公報、国際公開第 01,56553 号公報、国際公開第 93Z14081号公報、国際公開第 01Z35959号公報、国際公 開第 03Z68229号公報、国際公開第 03Z85859号公報、 ¾2002- 534468 号公報、特表 2001— 526222号公報、特表 2001— 526223号公報、米国特許第 6344476号明細書、国際公開第 03/99811号公報、国際公開第 03/99796号 公報、特表 2004— 506042号公報、国際公開第 04/60286号公報、特表 2002 — 363179号公報、特表 2004— 107358号公報、米国特許第 5670527号明細書 、米国特許第 6096753号明細書、国際公開第 01Z42189号公報、国際公開第 00 Z31063号公報などの特許公報に記載されたィ匕合物が挙げられ、好ましくは 4— (4 —フルオロフェ -ル） 2— (4 ヒドロキシフエ-ル） 5— (4 ピリジル） 1H—イミ ダゾール（SB— 202190)、 trans— 4— [4— (4 フルオロフェ -ル）—5— (2—メト キシ一 4 ピリミジ -ル） - 1H イミダゾール - 1—ィル]シクロへキサノール（SB— 2 39063)、 4一（4 フルオロフェ -ル） 2—（4ーメチルスルフィユルフェ-ル） 5— (4 ピリジル）—1H—イミダゾール（SB— 203580)、 4— (4 フルオロフェ -ル） 5— (2—メトキシピリミジン— 4—ィル）—1— (ピペリジン— 4—ィル)イミダゾール（SB 242235)、 4一（4 フルオロフェ -ル）—2— (4 ヒドロキシ— 1—ブチュル）— 1 - (3 フエ-ルプロピル）—5— (4 ピリジル)イミダゾール (RWJ— 67657)、 4— ( 4—フルオロフェ-ル）—1— (ピペリジン— 4—ィル）—5— (4—ピリジル)イミダゾー ル（HEP— 689)、（S)— 2— (2 アミノー 3 フエ-ルプロピルァミノ）— 1—メチル —5— (2 ナフチル）—4— (4 ピリジル）ピリミジン— 6—オン (AMG— 548)、 2— クロ口一 4— (4 フルオロー 2—メチルァ-リノ） 2'—メチルベンゾフエノン（EO— 1 606)、 3—（4 クロ口フエ-ル） 5— (1—ヒドロキシァセチルビペリジン一 4—ィル） —4— (ピリミジン一 4—ィル）ピラゾール（SD— 06)、 5— (2, 6 ジクロロフエ-ル） - 2- (2, 4 ジフルオロフェ-ルチオ）ピリミド [3, 4— b]ピリダジン一 6—オン (VX— 7 45)、 4 ァセチルァミノ— N— tert—ブチルベンズアミド（CPI— 1189)、 N— [3— t ert—ブチル—1— (4—メチルフエ-ル)ピラゾールー 5—ィル） N，— [4— (2 モ ルホリノエトキシ）一 1—ナフチル]ゥレア（Dramapimod)、 2 ベンズアミドー 4— [2— ェチル—4— (3—メチルフエ-ル）チアゾール—5—ィル]ピリジン (TAK— 715)、 S CIO— 469、 VX— 702、 GSK— 681323、 PS— 540446、 SC— 80036、 AVE— 9940、 RO— 320— 1195、 SB— 281832、 SCIO— 323、 KC— 706、 Semapimod である。
痒みは、末梢神経終末に存在する痒み受容器が、ヒスタミンなどの伝達物質 (搔痒 惹起物質）により刺激され、神経細胞が興奮することにより、その刺激が中枢神経に 伝えられ、痒みとして感じられる。一方、神経細胞における MAPキナーゼ経路の機 能が注目されるようになり、電気的な興奮によっても MAPキナーゼが活性ィ匕すること が知られている。そこで、 p38MAPキナーゼ阻害剤力 知覚神経などの痒みに関与 する末梢神経に作用し、痒みの伝達を抑制するのではないかとの仮説を立て、 p38 MAPキナーゼ阻害剤として知られて 、る代表的な化合物を用いて検証した。
[0012] 本発明による搔痒治療剤は、後述するヒスタミン惹起モデルおよび血小板活性ィ匕 因子惹起モデルを用いた眼搔痒抑制試験の結果力も明らかなように、末梢神経終末 に直接的に作用して、神経細胞における痒み信号の伝達を制御するので、あらゆる 要因による痒みに対して優れた搔痒抑制効果を発揮する。したがって、人間および 動物に生じる眼搔痒、皮膚搔痒、耳鼻搔痒、全身性搔痒などの搔痒に対して治療' 抑制効果を奏することが期待できる。特に好ましくは、眼搔痒の治療剤として用いら れる。
[0013] 本発明における眼搔痒は、花粉、ほこり、ダニ、カビ、ペットの毛、コンタクトレンズ、 化粧品、眼外傷などが原因となって、目、まぶた、まぶたの縁などが痒くなる疾患で あり、眼搔痒には様々な要因により発症するものが含まれる。
[0014] 本発明による搔痒治療剤は、必要に応じて、医薬として許容される添加剤を加え、 汎用されている技術を用いて単独製剤または配合製剤に製剤化することができる。
[0015] また、本発明による搔痒治療剤は、非経口でも、経口でも投与することができる。経 口剤としては、例えば、内服用液剤（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許 容される水剤、懸濁剤、乳剤)、内服用固形剤 (例えば、錠剤 (舌下錠、口腔内崩壊 錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ノヽードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、 マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤)等が挙げられる。非経口剤とし ては、例えば、液剤 (例えば、注射剤 (皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、 腹腔内注射剤、点滴剤等)、点眼剤 (例えば、水性点眼剤 (水性点眼液、水性懸濁 点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等)、非水性点眼剤 (非水性点眼液、非水性懸 濁点眼液等)）等)、外用剤 (例えば、軟膏 (眼軟膏等)、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤 、発布剤、リニメント剤等）、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点鼻剤、坐剤 (例えば、直 腸坐剤、膣坐剤)等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの 放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば日本薬局方に記載 の方法等により調製することができる。
[0016] 経口剤としての内服用液剤は、例えば、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（ 例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される ことにより調製される。内服用液剤はさらに湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風 味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
[0017] 経口剤としての内服用固形剤は、例えば、有効成分を賦形剤（例えば、ラタトース、 マン-トール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロ キシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸 マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤 (グルタミン酸、ァスパラギン酸等)等と混合し 、常法に従って調製される。内服用固形剤は、必要によりコーティング剤 (例えば、白 糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ レート等)で被覆して 、てもよ 、。コーティング層は 2層以上でもよ 、。
[0018] 非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により調製 される。例えば、軟膏剤は有効成分を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟 膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸 または高級脂肪酸エステル (例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、ノ ルミチン酸、ステア リン酸、ォレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステ ル、ステアリン酸エステル、ォレイン酸エステル等）、ロウ類 (例えば、ミツロウ、鯨ロウ、 セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エス テル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリ ルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類 (例 えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類 (例 えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレン グリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、ォリーブ油、ごま油、テレビ ン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクヮラン、スクワレン等）、水、吸収促 進剤、かぶれ防止剤力 選ばれるものが単独でまたは 2種以上を混合して用いられ る。軟膏剤はさらに保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいても よい。
[0019] ゲル剤は、例えば有効成分を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知ある いは通常使用されているもの力 選ばれる。例えば、低級アルコール (例えば、ェタノ ール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、 ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ェチノレセノレロース等)、 中和剤（例えば、トリエタノールァミン、ジイソプロパノールァミン等）、界面活性剤（例 えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ 防止剤から選ばれるものが単独でまたは 2種以上を混合して用いられる。ゲル剤はさ らに保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0020] クリーム剤は、例えば有効成分を基剤に溶融または乳化させて調製される。タリー ム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸 エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコ ール、 1, 3—ブチレングリコール等）、高級アルコール（2—へキシルデカノール、セ タノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等
)、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤力 選ばれるものが単独でまたは 2種以上を混合 して用いられる。クリーム剤はさらに保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい
[0021] 湿布剤は、例えば有効成分を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布し て調製される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例え ば、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビュルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼ ラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコー ル等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、 水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤カゝら選ばれるものが単独でまたは 2種 以上を混合して用いられる。湿布剤はさらに保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んで いてもよい。
[0022] 貼付剤は、例えば有効成分を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して調製され る。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高 分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるものが単独 でまたは 2種以上を混合して用いられる。貼付剤はさらに保存剤、抗酸化剤、着香剤 等を含んでいてもよい。
[0023] リニメント剤は、例えば有効成分を水、アルコール (例えば、エタノール、ポリエチレ ングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれ るものが単独でまたは 2種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。リニメント 剤はさらに保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0024] 噴霧剤およびスプレー剤は、公知または通常使用されている処方により調製される 。これらは例えば、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような 安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩ィ匕ナトリウム、クェン酸ナトリウムある いはクェン酸のような等張剤を含有して 、てもよ 、。
[0025] 吸入剤は、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤を包含する。吸入用液剤 は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよ い。吸入用液剤は、防腐剤（例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン等）、着色剤、 緩衝化剤 (例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、等張化剤 (例えば、塩化ナト リウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤 などを必要に応じて使用して調製される。吸入用粉末剤は、滑沢剤（例えば、ステア リン酸およびその塩等）、結合剤 (例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤 (例え ば、乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラべ ン等)、吸収促進剤などを必要に応じて使用して調製される。吸入用液剤を投与する 際には通常噴霧器 (例えば、アトマイザ一、ネブライザ一）が使用され、吸入用粉末 剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
[0026] 非経口剤としての注射剤は溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸 濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、例えば有効成分を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、 植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコー ル類等およびそれらの組み合わせが用いられる。注射剤はさらに安定剤、溶解補助 剤（例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 80 (登録商標）等）、懸濁 ィ匕剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。注射剤は最終ェ 程において滅菌を経て調製するか無菌操作法によって調製することが好ましぐ無菌 の固形剤の場合は、例えば凍結乾燥品を調製し、その使用前に無菌化または無菌 の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。 [0027] 本発明による搔痒治療剤を眼搔痒治療剤として用いるために好まし!/ヽ投与剤型は 、点眼剤、眼軟膏、錠剤等であり、より好ましくは点眼剤または眼軟膏である。これら は汎用されている技術を用いて調製することができる。例えば、点眼剤は、添加物と して、等張化剤、緩衝剤、 pH調節剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、保存剤等を適 宜配合することにより調製できる。また、 pH調節剤、増粘剤、分散剤などを添加し、薬 物を懸濁化させることによって、安定な点眼剤を得ることもできる。
[0028] 等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カ リウム、ソルビトール、マン-トール等を挙げることができる。
[0029] 緩衝剤としては例えば、リン酸、リン酸塩、クェン酸、酢酸、 ε -アミノカプロン酸等を 挙げることができる。
[0030] pH調節剤としては、例えば塩酸、クェン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸 化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができ る。
[0031] 可溶化剤としては、例えばポリソルベート 80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60、 マクロゴール 4000等を挙げることができる。
[0032] 増粘剤、分散剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプ 口ピルセルロースなどのセルロース系高分子、ポリビュルアルコール、ポリビニルピロ リドン等を、また、安定化剤としては、例えばェデト酸、ェデト酸ナトリウム等を挙げるこ とがでさる。
[0033] 保存剤（防腐剤）としては、例えば汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベン ザルコ-ゥム、塩ィ匕べンゼトニゥム、パラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸 プロピル、クロロブタノール等が挙げられ、これらの保存剤を組み合わせて使用する ことちでさる。
[0034] 本発明による搔痒治療剤が点眼剤である場合、 pHを 4. 0〜8. 5に設定することが 望ましぐ浸透圧比を 1. 0付近に設定することが望ましい。
[0035] 本発明はまた、 ρ38ΜΑΡキナーゼ阻害剤の有効量を患者に投与することからなる 搔痒治療方法にも関する。
[0036] ρ38ΜΑΡキナーゼ阻害剤の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択でき る力 経口剤は、好ましくは lmg〜： LOOmg、より好ましくは 5mg〜30mgを 1日 1〜数 回（例えば、 1〜3回）投与すればよい。点眼剤は好ましくは 0. 001〜10% (wZv)、 より好ましくは 0. 01〜3% (wZv)の濃度のものを 1回量 1〜数滴を 1日 1〜数回（例 えば、 1〜8回）点眼すればよい。また、眼軟膏は好ましくは 0. 001〜10% (wZw)、 より好ましくは 0. 01〜3% (wZw)の濃度のものを 1日 1〜数回（例えば、 1〜4回）塗 布すればよい。
[0037] もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与 量より少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
発明の効果
[0038] 眼搔痒抑制試験を実施したところ、 4一（4 フルオロフェ -ル） 2—（4ーヒドロキ シフエ-ル）ー5—（4 ピリジル） 1H—イミダゾール塩酸塩、 trans—4— [4一（4 —フルオロフェ -ル）—5— (2—メトキシ— 4 ピリミジ-ル）— 1H—イミダゾール— 1 —ィル]シクロへキサノール、 4— (4 フルオロフェ -ル） 2— (4—メチルスルフィ- ルフエ-ル）ー5—（4 ピリジル） 1H—イミダゾール塩酸塩などの p38MAPキナ ーゼ阻害剤は、ヒスタミン惹起モデルまたは血小板活性ィ匕因子惹起モデルにお 、て 優れた搔痒抑制効果を発揮するので、眼搔痒、皮膚搔痒、全身性搔痒などあらゆる 搔痒の治療剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0039] 以下に、薬理試験および製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解する ためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
[0040] [薬理試験]
ヒスタミン惹起モデルおよび血小板活性化因子惹起モデルを用いて、 p38MAP キナーゼ阻害剤の眼搔痒抑制作用を検討した。なお、 p38MAPキナーゼ阻害剤は 、その代表例として、 4— (4 フルオロフェ -ル） 2— (4 ヒドロキシフエ-ル） 5 - (4—ピリジル） - 1H—イミダゾール塩酸塩（以下「化合物 A」とする）、 trans -4- [4— (4 フルオロフェ -ル）—5— (2—メトキシ— 4 ピリミジ-ル）— 1H—イミダゾ 一ルー 1—ィル]シクロへキサノール（以下「ィ匕合物 B」とする）、 4— (4 フルオロフェ -ル）—2— (4—メチルスルフィユルフェ-ル）—5— (4 ピリジル）—1H—イミダゾ ール塩酸塩 (以下「ィ匕合物 c」とする）を用いた。
[0041] (1)ヒスタミン惹起モデルに対する眼搔痒抑制作用
(実験方法）
化合物 Aを 5. 0% Tween80Z生理食塩液に 0.1%(WZV)の濃度に溶解し、化合 物 Bを 5. 0% Tween80Z生理食塩液に 0. 1% (WZV)の濃度に懸濁して、各被験 化合物溶液を調製した。
[0042] 各被験化合物溶液を 5週齢の雄性 Hartley系モルモットの両眼にそれぞれ 10 L
Z眼ずつ点眼投与し、その 15分後にも同一濃度の各被験化合物溶液を点眼投与し た (合計 2回）。なお、コントロールとして、 5. 0% Tween80/生理食塩液を用いた。
[0043] つぎに、 2回目の各被験化合物溶液の点眼投与から 15分後に、ヒスタミン 1. 0% (
W/V)を溶解した生理食塩液を上記モルモットの両眼にそれぞれ 10 μ LZ眼ずつ 点眼投与して眼引つ搔き行動を誘発した。
[0044] ヒスタミン点眼後のモルモットの行動をビデオ撮影し、 1眼ごとに後肢で眼を引つ搔 く一連の行動の回数をカウントすることにより眼搔痒を評価した。表 1に、ヒスタミン投 与後 30分間の眼引つ搔き回数 (平均値)および眼引つ搔き行動抑制率 (平均値)を 示す。なお、例数は各 8眼である。
[0045] 眼引つ搔き行動抑制率(％) = 100 [被験化合物の眼引つ搔き回数] ÷ [コントロー ルの
眼引つ搔き回数] X 100
[表 1]
Figure imgf000012_0001
(実験結果）
表 1より、化合物 A、化合物 Bを点眼投与した場合のモルモットの眼引つ搔き回数は 、コントロールに比べて著しく減少したので、 p38MAPキナーゼ阻害剤は優れた眼 搔痒抑制効果を有することが確認された。
[0047] (2)血小板活性化因子惹起モデルに対する眼搔痒抑制作用
(実験方法）
血小板活性化因子惹起眼搔痒評価モデルは既報の加藤らの方法に従った (J Ocu 1 Pharmacol Ther 2003; 19: 315-324)。化合物 Cを超純水に 0.01%および 0. 1%(W ZV)の濃度に溶解し、得られた溶液を 5週齢の雄性 Hartley系モルモットの両眼にそ れぞれ 10 LZ眼ずつ点眼投与した。その 15分後にも同一濃度の化合物 C溶液を 点眼投与した (合計 2回)。なお、コントロールとして超純水を用いた。
[0048] 2回目の化合物 C溶液の点眼投与から 15分後に、血小板活性化因子 0. 1% (W/ V)を溶解した生理食塩液を上記モルモットの両眼に 10 μ LZ眼ずつ点眼投与して 眼引つ搔き行動を誘発した。
[0049] 血小板活性ィ匕因子点眼後のモルモットの行動をビデオ撮影し、 1眼ごとに後肢で眼 を引つ搔く一連の行動の回数をカウントすることにより、眼搔痒を評価した。表 2に、血 小板活性ィ匕因子投与後 30分間の眼引つ搔き回数 (平均値)および眼引つ搔き行動 抑制率 (平均値)を示す。なお、例数は各 8眼である。
[表 2]
Figure imgf000013_0001
[0050] (実験結果）
表 2より、化合物 Cを点眼投与したモルモットの眼引つ搔き回数は、コントロールに 比べて著しく減少したので、血小板活性化因子惹起モデルにぉ ヽても p38MAPキ ナーゼ阻害剤は眼搔痒抑制作用を発揮することが確認された。
[0051] [製剤例]
本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
[0052] 1.点眼剤 以下の処方の点眼剤を汎用される方法を用いて調製する。
処方例 1
100ml中
化合物 A lOOmg
濃グリセリン 500mg
ポリソルベート 80 lOOOmg
リン酸二水素ナトリウム二水和物 適
1N水酸ィ匕ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
処方例 1と同様にして、化合物 Aを 100ml中に 10mg、 50mg、 lOOOmg含有する 点眼剤を調製することができる。
[0054] 2.眼軟膏
以下の処方の眼軟膏を汎用される方法を用いて調製する。
[0055] 処方例 2
lOOg中
化合物 C 200mg
流動パラフィン 10g
白色ワセリン 適量
処方例 2と同様にして、化合物 Cの添加量を適宜変えることにより、種々の濃度の眼 軟膏を調製できる。

Claims

請求の範囲
[I] P38MAPキナーゼ阻害剤を有効成分として含有する搔痒治療剤。
[2] 4— (4 フルオロフェ -ル） - 2- (4 ヒドロキシフエ-ル） 5— (4 ピリジル） 1 H—イミダゾール、 trans— 4— [4— (4 フルオロフェ -ル）—5— (2—メトキシ— 4 一ピリミジ -ル）一 1H—イミダゾールー 1一ィル]シクロへキサノール、 4一（4一フル オロフェ -ル）—2— (4—メチルスルフィユルフェ-ル）—5— (4 ピリジル） 1H— イミダゾールおよびそれらの塩よりなる群力 選ばれる少なくとも一種を有効成分とし て含有する搔痒治療剤。
[3] 搔痒が眼搔痒である請求項 1または 2記載の搔痒治療剤。
[4] 剤型が液剤である請求項 1〜3の ヽずれかに記載の搔痒治療剤。
[5] 液剤が点眼剤である請求項 4記載の搔痒治療剤。
[6] 点眼剤中の有効成分の濃度が 0. 01〜3% (wZv)である請求項 5記載の搔痒治療 剤。
[7] 剤型が外用剤である請求項 1〜3のいずれかに記載の搔痒治療剤。
[8] 外用剤が軟膏である請求項 7記載の搔痒治療剤。
[9] 軟膏が眼軟膏である請求項 8記載の搔痒治療剤。
[10] P38MAPキナーゼ阻害剤の有効量を患者に投与することを含む搔痒治療方法。
[II] 4— (4 フルオロフェ -ル） - 2- (4 ヒドロキシフエ-ル） 5— (4 ピリジル） 1 H—イミダゾール、 trans— 4— [4— (4 フルオロフェ -ル）—5— (2—メトキシ— 4 ピリミジ -ル） 1H—イミダゾールー 1 ィル]シクロへキサノール、 4一（4 フル オロフェ -ル）—2— (4—メチルスルフィユルフェ-ル）—5— (4 ピリジル） 1H— イミダゾールおよびそれらの塩よりなる群力 選ばれる少なくとも一種の有効量を患者 に投与することを含む搔痒治療方法。
[12] 搔痒が眼搔痒である請求項 10または 11記載の搔痒治療方法。
[13] p38MAPキナーゼ阻害剤の有効量を液剤の形態で患者に投与することを含む搔痒 治療方法。
[14] P38MAPキナーゼ阻害剤の有効量を点眼剤の形態で患者に投与することを含む搔 痒治療方法。
[15] 点眼剤中の p38MAPキナーゼ阻害剤の濃度が 0. 01〜3% (w/v)である請求項 1
4記載の搔痒治療方法。
[16] P38MAPキナーゼ阻害剤の有効量を外用剤の形態で患者に投与することを含む搔 痒治療方法。
[17] 外用剤が軟膏である請求項 16記載の搔痒治療方法。
[18] 軟膏が眼軟膏である請求項 17記載の搔痒治療方法。
[19] 搔痒治療剤の製造のための p38MAPキナーゼ阻害剤の使用。
[20] 搔痒治療剤の製造のための 4— (4 フルオロフェ -ル） 2— (4 ヒドロキシフエ- ル）—5— (4 ピリジル）—1H—イミダゾール、 trans— 4— [4— (4 フルオロフェ- ル）—5— (2—メトキシ— 4 ピリミジ-ル）— 1H—イミダゾールー 1—ィル]シクロへ キサノール、 4— (4 フルオロフェ -ル）—2— (4—メチルスルフィユルフェ-ル）—5 一（4 ピリジル） 1H—イミダゾールおよびそれらの塩よりなる群力 選ばれる少な くとも一種の使用。
[21] 搔痒が眼搔痒である請求項 19または 20記載の使用。
[22] 搔痒治療剤の液剤の製造のための p38MAPキナーゼ阻害剤の使用。
[23] 搔痒治療剤の点眼剤の製造のための p38MAPキナーゼ阻害剤の使用。
[24] 点眼剤中の p38MAPキナーゼ阻害剤の濃度が 0. 01〜3% (w/v)である請求項 2 3記載の使用。
[25] 搔痒治療剤の外用剤の製造のための p38MAPキナーゼ阻害剤の使用。
[26] 外用剤が軟膏である請求項 25記載の使用。
[27] 軟膏が眼軟膏である請求項 26記載の使用。
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