WO2005007161A1 - ピペリジン誘導体を有効成分とする掻痒治療剤 - Google Patents

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WO2005007161A1
WO2005007161A1 PCT/JP2004/010542 JP2004010542W WO2005007161A1 WO 2005007161 A1 WO2005007161 A1 WO 2005007161A1 JP 2004010542 W JP2004010542 W JP 2004010542W WO 2005007161 A1 WO2005007161 A1 WO 2005007161A1
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pruritus
therapeutic agent
drug
group
eye
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PCT/JP2004/010542
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Daisuke Shii
Tomoko Oda
Hideki Miyake
Manabu Fujita
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for pruritus comprising a piperidine derivative as an active ingredient.
  • itch Itching is felt as an itch by stimulating the itch receptor present at the epidermis-dermis junction of the skin and mucous membranes by a transmitter substance (pruritus-inducing substance), and the stimulation is transmitted to the central nervous system.
  • messenger-causing mediators for example, histamine, kinin, bile salts, substance P, prostaglandin and the like are widely known. It is presumed that itch due to allergic factors is related to mediators such as histamine released from mast cells, and it is known that antihistamines have stronger effects than antiallergic drugs .
  • pruritus for example, pruritus of the eyes, pruritus of the skin, pruritus of the ears and nose, and systemic pruritus occurring in humans and animals are known.
  • Eye pruritus is a disease that causes itching of eyes, eyelids, eyelid edges, etc. due to pollen, dust, mites, mold, pet hair, contact lenses, cosmetics, etc. Causes conjunctival hyperemia, and conjunctival nipples redden and proliferate. In severe cases, lesions appear on the cornea and sclera, and may progress to spring catarrhal.
  • WO 02/14280 pamphlet relates to piperidine derivatives having PDE 4 inhibitory activity. It is described as being effective as a therapeutic agent for sexual diseases, allergic diseases such as allergic rhinitis, and autoimmune diseases.
  • the piperidine derivatives described in the above-mentioned WO02Z142280 pamphlet do not show efficacy against itch, the most major symptom associated with allergic diseases. Not at all described. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, have found that the piperidine derivative represented by the general formula (I) exerts an excellent antipruritic effect, and have accomplished the present invention.
  • the present inventors have found that among the piperidine derivatives represented by the general formula (I), ⁇ 4-1-cyano-14- [3- (cyclopentyloxy) -14- (difluoromethoxy) phenyl] piperidine- 1-yl ⁇ acetic acid or a solvate thereof has been found to have an excellent inhibitory effect on pruritus in particular, and the present invention has been completed.
  • R 1 represents 1) a hydrogen atom, or 2) a cyano group
  • R 2 and R 3 each independently represent 1) a C1-8 alkyl group, 2) a C3-7 cycloalkyl Group, 3) C1-8 alkyl group substituted with C3-7 cycloalkyl group, 4) C1-8 alkyl group substituted with 1-3 halogen atoms, 5) hydrogen atom, 6) phenyl A C1-8 alkyl group substituted with a C1-8 alkoxy group, or 7) a C1-8 alkyl group substituted with a C1-8 alkoxy group, or 8)
  • R 4 and R 5 are each independently 1) hydrogen or 2) C. 1 to 8 alkyl group, or R 4 and R 5 represent a saturated carbon ring of connexion C 3-7 such together with the carbon atom bonded, R 6 is Represents 1) a hydroxyl group, 2) a C1-8 alkoxy group, 3) an NHOH group, or 4) a C1-8 alkoxy group substituted by a phenyl group, and m represents 0 or an integer of 1 to 4.
  • a therapeutic agent for pruritus comprising a compound represented by the formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient;
  • the therapeutic agent for pruritus according to the above (7) which is an eye drop containing the active ingredient in an amount of 0.01 to 1% (w / V).
  • (12) a method for treating pruritus, comprising administering to a mammal an effective amount of a compound represented by the general formula (I) according to the above (1), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the C1-8 alkyl group means methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl and isomers thereof.
  • the C1-8 alkoxy group is a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, heptyloxy, octyloxy group and isomers thereof.
  • Halogen atom means chlorine, bromine, fluorine and iodine atom.
  • the C3-7 cycloalkyl group is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.
  • the C 3-7 saturated carbocycle represented together with the carbon atom to which R 4 and R 5 are bonded is a C 3-7 cycloalkyl group, i.e., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl , And a cycloheptyl group.
  • the piperidine derivative of the present invention includes all isomers unless otherwise specified.
  • the alkyl group, the alkoxy group and the alkylene group include straight-chain and branched ones.
  • isomers in double bonds, rings and condensed rings (E, Z, cis, trans) isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S, ⁇ , 3 isomers, enantiomers, diastereomers),
  • Optically active substances with optical activity D, L, d, 1), polar compounds (high polar, low polar) by chromatographic separation, equilibrium compounds, mixtures of these arbitrary ratios, racemic mixtures All are included in the present invention.
  • Salts of the compound represented by formula (I) include all pharmacologically acceptable ones.
  • the pharmacologically acceptable salt is preferably a low-toxic, water-soluble salt.
  • Suitable salts include, for example, salts of alkaline metal (such as lithium, sodium, and lithium), salts of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), and ammonium salts (tetramethylammonium, tetrabutylammonium).
  • organic amines triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine) Salt, acid adduct salt (inorganic acid salt (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, etc.), organic acid salt (acetate, trifluoroacetate, Lactate, tartrate, oxalic acid Salt, fumarate, maleate, benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethonate, glucuronate, dalconate Etc.).
  • organic acid salt inorganic acid salt (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, s
  • solvates of the compound represented by the general formula (I) include solvates such as water and alcoholic solvents (such as ethanol).
  • the solvate is non-toxic and water-soluble.
  • the solvates of the compound of the present invention include, for example, water, alcoholic solvents (such as ethanol) such as alkali (earth) metal salts, ammonium salts, organic amine salts, and acid adduct salts of the compound of the present invention. Are also included.
  • the compound of the present invention can be converted into the above-mentioned salt, the above-mentioned N-oxide form, and the above-mentioned solvate by a known method.
  • R 1 is preferably a cyano group
  • R 2 is preferably a C 1-8 alkyl group, a C 3-7 cycloalkyl group, or a C 3-7 cycloalkyl group.
  • a C 1-8 alkyl group substituted with an alkyl group particularly preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a 2-methylpropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclopropylmethyl group
  • 3 is preferably a C 1-8 alkyl group or a C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, and particularly preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, and a 2-methyl group.
  • the piperidine rust conductor represented by the general formula (I) is preferably 4-cyano 4- [3- (cyclopentyloxy) -4- (difluoromethoxy) phenyl] piperidine-11-yl ⁇ acetic acid or Its hydrate (preferably as a hydrate, monohydrate (4-cyano-14- [3- (cyclopentyloxy)-4- (difluoromethoxy) phenyl] piperidine-1-yl) acetic acid monohydrate Japanese)).
  • the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof can be produced according to the method described in WO 02/14280.
  • the therapeutic agent for pruritus of the present invention comprises: 1) supplementing and / or supplementing the therapeutic effect of the agent of the present invention. Or 2) improving the kinetics and absorption of the agent of the present invention, reducing the dose, and / or 3) reducing the side effects of the agent of the present invention in combination with other drugs to form a concomitant drug. May be administered.
  • the combination preparation of the agent of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or may be in the form of separate preparations for administration.
  • the administration in the form of separate preparations includes simultaneous administration and administration with a time difference.
  • the administration with a time difference may be performed by administering the agent of the present invention first and then administering the other agent later, or by administering the other agent first and then administering the agent of the present invention later.
  • each administration method may be the same or different.
  • the other drug may be a low molecular weight compound, a high molecular weight protein, a polypeptide, a polynucleotide (DNA, RNA, gene), an antisense, a decoy, an antibody, or a vaccine. There may be.
  • the dose of the other drug can be appropriately selected based on the dose used clinically.
  • the mixing ratio of the agent of the present invention and other agents can be appropriately selected depending on the age and weight of the administration subject, administration method, administration time, and the like. For example, 0.01 to 100 parts by weight of another agent may be used for 1 part by weight of the agent of the present invention.
  • Other drugs may be administered in any combination of two or more at an appropriate ratio.
  • other drugs that complement and / or enhance the therapeutic effect of the agent of the present invention include those that have been found up to now and those that will be found in the future based on the mechanism described above.
  • steroid anti-inflammatory drugs eg, dexamethasone, prednisolone, etc.
  • non-steroid anti-inflammatory drugs eg, diclofenacunatrium, pranoprofen, etc.
  • anti-allergic drugs eg, , Tranilast, ketotifen fumarate, sodium cromoglycate, etc.
  • antihistamines eg, diphenhydramine hydrochloride
  • glaucoma drugs eg, pilocarpine hydrochloride, physostigmine salicylate, timolol, isopropyl unoprostone
  • Antibiotics e.g., genomycin sulfate, fradiomycin sulfate, tobramycin, sulpenicillin, cefmenoxime, erythromycin, colistin, oxytetracycline, polymyxin B, chloramphenicol, Ronomaishin, Jibe Cacin, sisomycin
  • the piperidine derivative of the present invention exerts a therapeutic / suppressive effect on pruritus such as eye pruritus, skin pruritus, ear nose pruritus and systemic pruritus occurring in humans and animals. More preferably, it is used as a therapeutic agent for ocular pruritus.
  • the pruritus in the present invention is a disease in which the eyes, eyelids, eyelid margins, etc. become itchy due to pollen, dust, mites, mold, pet hair, contact lenses, cosmetics, eye trauma, etc.
  • allergic conjunctivitis, spring catarrh, atopic keratoconjunctivitis, infectious keratoconjunctivitis, blepharitis, dry eye, conjunctivitis, corneal herbs, corneal ulcers and other eye diseases and ophthalmic surgery Includes those that develop with it.
  • the therapeutic agent for pruritus of the present invention exerts an excellent pruritus-suppressing effect on itching, as is clear from the results of the eye pruritus suppression test described below.
  • the therapeutic agent for pruritus of the present invention can be formulated as a single preparation or a combined preparation using a technique widely used, if necessary, by adding a pharmaceutically acceptable additive.
  • the therapeutic agent for pruritus and the concomitant drug of the present invention can be administered parenterally or orally.
  • oral preparations include liquid preparations for internal use (eg, elixirs, syrups, pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, etc.) and solid preparations for internal use (eg, tablets (sublingual tablets, sublingual tablets, Orally disintegrating tablets), pills, capsules (including hard capsules, soft capsules, gelatin capsules and microcapsules), powders, granules, troches and the like.
  • Parenteral preparations include, for example, liquid preparations (for example, injections (subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, drops, etc.), eye drops (For example, aqueous eye drops (aqueous eye drops, aqueous suspension eye drops, viscous eye drops, solubilized eye drops, etc.), non-aqueous eye drops (non-aqueous eye drops, non-aqueous suspension eye drops, etc.)) and the like); External preparations (eg, ointments (eg, ophthalmic ointments), gels, creams, compresses, patches, liniments, etc.), sprays, inhalants, sprays, nasal drops, suppositories (eg, rectal suppositories) Preparations, vaginal suppositories, etc.). These preparations may be release controlling agents such as immediate release preparations and sustained release preparations. These preparations can be produced by a known method, for example
  • Liquid preparations for oral use as oral preparations are produced, for example, by dissolving, suspending or emulsifying the active ingredient in a commonly used diluent (eg, purified water, ethanol or a mixture thereof). Further, the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • a commonly used diluent eg, purified water, ethanol or a mixture thereof.
  • the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Solid preparations for internal use as oral preparations include, for example, excipients (eg, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (eg, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone) , Magnesium metasilicate aluminate, etc.), disintegrants (eg, calcium cellulose glycolate, etc.), lubricants (eg, magnesium stearate, etc.), stabilizers, solubilizing agents (daltamic acid, aspartic acid, etc.) , Etc. and formulated according to standard methods. If necessary, it may be coated with a coating agent (for example, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers.
  • excipients eg, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • binders eg
  • An external preparation as a parenteral preparation is manufactured and prepared by a known method or a commonly used formulation.
  • an ointment is manufactured and prepared by grinding or melting an active ingredient as a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones.
  • higher fatty acids or higher fatty acid esters eg, adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
  • Waxes eg, beeswax, spermaceti, ceresin, etc.
  • surfactants eg, boroxyethylene alkyl ether phosphate, etc.
  • higher alcohols For example, selenol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.
  • silicone oil for example, dimethylpolysiloxane, etc.
  • hydrocarbons for example, hydrophilic serine, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.
  • glycols Eg, ethylene glycol, diethylene glycol, propylene dalicol, polyethylene dalicol, macrogol, etc.
  • Gels are produced and prepared by, for example, melting an active ingredient in a base.
  • the gel base is selected from known or commonly used ones.
  • lower alcohols eg, ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • gelling agents eg, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, etc.
  • neutralizing agents eg, Triethanolamine, diisopropanolamine, etc.
  • surfactants for example, polyethylene daritol monostearate, etc.
  • gums water, absorption enhancers, anti-rash agents, or a mixture of two or more Used as Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • Creams are produced and prepared by, for example, melting or emulsifying an active ingredient in a base.
  • the cream base is selected from those known or commonly used.
  • higher fatty acid esters for example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (for example, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, spurol, etc.), Emulsifiers (polyoxyethylene alkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption enhancers, rash preventives Used alone or in combination of two or more. , Flavoring agents and the like.
  • the poultice is produced by, for example, melting an active ingredient in a base, forming a kneaded product, and spreading and applying the mixture on a support.
  • the compress base is selected from known or commonly used ones.
  • thickeners for example, polyacrylic acid, polypinylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.
  • wetting agents for example, urea, glycerin, propylene dalicol, etc.
  • fillers for example, force olyline, Zinc oxide, talc, calcium, magnesium, etc.
  • solubilizers, tackifiers, and rash inhibitors are used alone or as a mixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • Patches are produced by, for example, melting an active ingredient in a base and spreading and applying the mixture on a support.
  • the base for the patch is selected from known or commonly used ones.
  • one selected from a polymer base, oils and fats, higher fatty acids, tackifiers, and rash preventives may be used alone or as a mixture of two or more. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • the active ingredient is dissolved or suspended in one or more selected from water, alcohol (eg, ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc. Or it is manufactured and prepared by emulsification. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • Sprays and sprays are produced by known or commonly used formulations.
  • it may contain a buffering agent that provides isotonicity with a stabilizer such as sodium bisulfite, for example, an isotonic agent such as sodium chloride, sodium citrate or citrate. May be.
  • the inhalant includes an aerosol, a powder for inhalation or a liquid for inhalation, and the liquid for inhalation may be in the form of being dissolved or suspended in water or another appropriate medium before use.
  • these inhalants include, for example, in the case of a liquid for inhalation, a preservative (eg, benzalkonium chloride, paraben, etc.), a coloring agent, a buffering agent (eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.), etc. It is prepared by appropriately selecting a tonicity agent (eg, sodium chloride, concentrated glycerin, etc.), a thickening agent (eg, carboxoxyvinyl polymer, etc.), an absorption enhancer and the like as needed.
  • a preservative eg, benzalkonium chloride, paraben, etc.
  • a coloring agent eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • a buffering agent eg, sodium phosphate,
  • lubricants eg, stearic acid and its salts
  • binders eg, starch, dextrin, etc.
  • excipients eg, lactose, cellulose, etc.
  • coloring agents e.g, lactose, cellulose, etc.
  • Preservatives eg, benzalkonium chloride, Paraben etc.
  • absorption promoters etc. are appropriately selected and prepared as needed.
  • a nebulizer eg, an atomizer, a nebulizer, etc.
  • an inhaler for a powdered drug is usually used to administer an inhalable powder.
  • Parenteral injections include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections which are dissolved or suspended in a solvent before use. Injections are used, for example, by dissolving, suspending or emulsifying the active ingredient in a solvent.
  • a solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and the like, and combinations thereof are used.
  • the injection includes a stabilizer, a solubilizer (eg, glutamic acid, aspartic acid, Polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be produced and used before dissolving in sterile or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • Preferred dosage forms for use as a therapeutic agent for ocular pruritus include eye drops, eye ointments, tablets and the like, and more preferably eye drops or eye ointments. These can be formulated using commonly used techniques. For example, in the case of eye drops, an isotonic agent, a buffer, a pH adjuster, a solubilizer, a thickener, a stabilizer, a preservative, and the like can be appropriately added as additives. Also, a stable eye drop can be obtained by adding a pH adjuster, a thickener, a dispersant and the like to suspend the drug.
  • tonicity agent examples include glycerin, propylene glycol, sodium chloride, potassium chloride, sorbitol, mannitol and the like.
  • buffer examples include phosphoric acid, phosphate, citric acid, acetic acid, ⁇ -aminoprotic acid and the like.
  • pH regulator examples include hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, boric acid, borax, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • solubilizers examples include polysorbate 80, polyoxyethylene cured castor. Oil 60, Macrogol 4000 and the like.
  • thickener and dispersant examples include cellulosic polymers such as hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, and polyvinylpyrrolidone.
  • stabilizer examples include edetic acid and edetate. Sodium acid and the like can be mentioned.
  • preservatives examples include general-purpose sorbic acid, potassium sorbate, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, methyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate, chlorobutanol, and the like. They can be used in combination.
  • the eye drops containing the therapeutic agent for pruritus of the present invention preferably have a pH of 4.0-8.5, and an osmotic pressure ratio of about 1.0.
  • the dosage of the active ingredient when used as a therapeutic agent for pruritus can be appropriately selected depending on the symptoms, age, dosage form, etc., but in the case of an oral preparation, preferably 1 mg to 100 mg, more preferably 5 mg 3030 mg may be administered one to several times a day (eg, one to three times). If it is an eye drop, preferably 0.001 to 10% (w / v), more preferably 0.0
  • a concentration of 0.001 to 10% (w / w), more preferably 0.01 to 1% (w / w) is preferably used once to several times a day (w / w). For example, 1 to 4 times).
  • the piperidine derivative represented by the general formula (I) exerts an excellent pruritus suppressing effect on ocular pruritus. Therefore, the piperidine derivative of the present invention is useful as a therapeutic agent for any pruritus such as ocular pruritus, skin pruritus and systemic pruritus.
  • Aluminum hydroxide gel-adsorbed ovalbumin (20 / ig / mL) was dissolved in physiological saline, and placed under the conjunctiva of both eyes of a 5-week-old male Hartley guinea pig.
  • Active sensitization was performed by injecting 0 L each. On day 14 after the sensitization, a physiological saline solution containing 1.0% (WZV) of ovalbumin was instilled into both eyes by 10 L / eye.
  • WZV physiological saline solution containing 1.0% (WZV) of ovalbumin
  • a solution suspended in 1% hydroxypropylmethylcellulose was prepared, and administered to the eyes of the guinea pig at a dose of 10 / i L / eye 30 minutes before the administration of ovalbumin to the eye.
  • 0.1% hydroxypropyl methylcellulose was used as a control.
  • Table 1 shows the eye-gaze-inhibition-inhibition rate for the control (mean value) calculated according to the following equation. The number of cases is
  • Eye-pulling behavior suppression rate 100— ([number of eye-pulling-ups of test compound] ⁇
  • An eye drop having the following formulation is prepared using a commonly used method.
  • Compound A 100 mg concentrated glycerin 500 mg polysorbate 80 200 mg sodium dihydrogen phosphate sodium hydrate
  • An eye ointment having the following formulation is prepared using a commonly used method.
  • the piperidine derivative of the present invention is useful as a therapeutic agent for any pruritus such as ocular pruritus, skin pruritus and systemic pruritus.

Abstract

本発明は、ピペリジン誘導体（Ⅰ）の新たな薬理効果（医薬用途）を見出すことを課題とする。ピペリジン誘導体（Ⅰ）は、優れた掻痒抑制効果を有するので、眼掻痒、皮膚掻痒、全身性掻痒などあらゆる掻痒の治療剤として有用である。

Description

明 細 書 ピペリジン誘導体を有効成分とする搔痒治療剤 技術分野
本発明は、 ピペリジン誘導体を有効成分として含有する搔痒治療剤に関す る。 · 背景技術
かゆみは、 皮膚や粘膜の表皮一真皮接合部に存在するかゆみ受容器が、 伝達物 質 （搔痒惹起物質） により刺激され、 その刺激が中枢神経に伝えられ、 かゆみと して感じられている。かゆみを誘発させる伝達物質としては、例えばヒスタミン、 キニン、 胆汁酸塩、 サブスタンス P、 プロスタグランジンなどが広く知られてい る。 アレルギー的要因によるかゆみは、 マスト細胞などから遊離されるヒスタミ ンなどの伝達物質が関与していると推察され、 抗アレルギー剤よりも抗ヒスタミ ン剤が強力な効果を示すことが知られている。
搔痒としては、 例えば人間や動物に生じる眼搔痒、 皮膚搔痒、 耳鼻搔痒、 全身 性搔痒などが知られている。 眼搔痒は、 花粉、 ほこり、 ダニ、 カビ、 ペッ トの毛、 コンタクトレンズ、 化粧品などが原因となって、 目、 まぶた、 まぶたの縁などが かゆくなる疾患であり、 また、 目を搔くことにより結膜が充血したり、 結膜の乳 頭が発赤 ·増殖する。 重症になると角膜や強膜に病変が現れ、 春季カタルへと進 行することもある。
ところで、 国際公開第 0 2 / 1 4 2 8 0号パンフレットは、 P D E 4阻害活性 を有するピぺリジン誘導体に関するものであり、 その明細書には、 これらのピぺ リジン誘導体が、腎炎等の炎症性疾患、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患、 自己免疫疾患などの治療剤として有効であることが記載されている。 しかし、 上 記国際公開第 0 2 Z 1 4 2 8 0号パンフレツ トに記載されたピペリジン誘導体が、 ァレルギ一性疾患に伴う最も主要な症状であるかゆみに対し有効性を示すことは 全く記載されていない。 発明の開示
上記国際公開第 02ノ 14280号パンフレツトに記載されたピペリジン誘導 体は、 医薬として種々の薬理効果を有することが知られているが、 さらに新たな 薬理効果としてかゆみに対する有効性を見出すことは興味ある課題である。
本発明者等は、 上記目的を達成すべく鋭意研究を行なった結果、 一般式 （ I ) で示されるピペリジン誘導体が優れた搔痒抑制作用を発揮することを見出し、 本 発明に至った。 また、 本発明者らは一般式 （ I ) で示されるピぺリジン誘導体の うち、 {4一シァノ一4一 [3— （シクロペンチルォキシ） 一4— (ジフルォロメ トキシ） フエニル] ピぺリジン— 1ーィル } 酢酸またはその溶媒和物が特に眼搔 痒に対して優れた抑制作用を有することも見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
(1) 下記一般式 （I )
Figure imgf000003_0001
(式中、 R1は、 1) 水素原子、 または 2) シァノ基を表わし、 R2および R3 は、 それぞれ独立して、 1) C l~8アルキル基、 2) C 3~7シクロアルキル 基、 3) C 3 ~ 7シクロアルキル基で置換された C 1 ~ 8アルキル基、 4) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1 ~8アルキル基、 5) 水素原子、 6) フエ ニル基で置換された C 1〜 8アルキル基、 7) C 1〜 8アルコキシ基で置換され た C l〜8アルキル基、 または 8)
Figure imgf000003_0002
(基中、 nは 1〜5を表わす。） を表わし、 R4および R5は、それぞれ独立して、 1 )水素原子、または 2 ) C 1〜 8アルキル基を表わし、 または R4および R 5は、 結合している炭素原子と一緒になつて C 3-7の飽和炭素環を表わし、 R6は、 1) 水酸基、 2) C l〜8アルコキシ基、 3) —NHOH基、 または 4) フエ二 ル基で置換された C 1〜 8アルコキシ基を表わし、 mは 0または 1 ~4の整数を 表わす。 ） で示される化合物、 その塩、 またはその溶媒和物を有効成分として含 有する搔痒治療剤、
( 2 ) 化合物が、 {4ーシァノー 4一 [3— (シクロペンチルォキシ） 一 4一 （ジ フルォロメ トキシ) フエニル] ピぺリジン— 1ーィル } 酢酸である前項 （ 1 ) 記 載の搔痒治療剤、
(3) 有効成分が { 4ーシァノー 4— [3— （シクロペンチルォキシ） —4— (ジフルォロメ トキシ） フエニル] ピぺリジン一 1ーィル } 酢酸 1水和物であ る前項 （2) 記載の搔痒治療剤、
(4) 搔痒が眼搔痒である前項 （1) 記載の搔痒治療剤、
(5) 液剤である前項 （1) 記載の搔痒治療剤、
(6) 外用剤である前項 （1) 記載の搔痒治療剤、
(7) 液剤が点眼剤である前項 （5) 記載の搔痒治療剤、
(8) 外用剤が軟膏である前項 （6) 記載の搔痒治療剤、
(9) 軟膏が眼軟膏である前項 （8) 記載の搔痒治療剤、
(10) 有効成分を 0. 0 1 ~ 1 % (w/ V) 含有する点眼剤である前項 （ 7 ) 記載の搔痒治療剤、
(1 1) 前項 （1) 記載の搔痒治療剤と、 ステロイ ド性抗炎症薬、 非ステロイ ド性抗炎症薬、 抗アレルギー薬、 抗ヒスタミン薬、 緑内障用薬、 抗生物質、 抗菌 薬、 抗ウィルス薬、 および抗真菌薬から選択される 1種以上とを組み合わせてな る医薬、
(1 2) 哺乳動物に有効量の前項 （1) 記載の一般式 （ I ) で示される化合物、 その塩、 またはその溶媒和物を投与することを特徴とする搔痒の治療方法、
(1 3) 搔痒治療剤を製造するための前項 （1) 記載の一般式 （ I ) で示される 化合物、 その塩、 またはその溶媒和物の使用に関する。
一般式 （ I ) 中、 C l〜 8アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチ ル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチルおよびそれらの異性体である。 C 1〜 8アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 ペンチ ルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ基およびそれらの 異性体である。 ハロゲン原子とは塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素原子を意味する。 C 3〜 7シクロアルキル基とは、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチ ル、 シクロへキシル、 およぴシクロへプチル基である。 R 4および R 5が結合して いる炭素原子と一緒になつて表わす C 3〜 7の飽和炭素環とは、 C 3 ~ 7シクロ アルキル基、 すなわち、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シク 口へキシル、 およびシクロへプチル基である。
本発明のピペリジン誘導体には、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包 含する。 例えば、 アルキル基、 アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のもの および分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異性体 ( E、 Z、 シス、 トランス体）、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 α、 3体、ェナンチォマー、 ジァステレオマ一）、旋光性を有する光学活性体（D、 L、 d、 1体）、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極性体、 低極性体）、 平衡化合 物、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。 一般式 （ I ) で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含 まれる。 薬理学的に許容される塩は毒性の低い、 水溶性のものが好ましい。 適当 な塩として、 例えば、 アル力リ金属 （力リゥム、 ナトリゥム、 リチウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩 （テト ラメチルアンモニゥム塩、 テトラプチルアンモニゥム塩等）、 有機アミン （トリエ チルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルアミン、 ベンジル ァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノール ァミン、 リジン、 アルギニン、 N—メチル—D—グルカミン等） の塩、 酸付加物 塩 （無機酸塩 （塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝 酸塩等）、 有機酸塩 （酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸 塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチォ ン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩等） 等） が挙げられる。
一般式 （ I ) で示される化合物の溶媒和物としては、 例えば水、 アルコール系 溶媒 （エタノール等） 等の溶媒和物が挙げられる。 溶媒和物は非毒性かつ水溶性 であることが好ましい。 また、 本発明化合物の溶媒和物には、 上記本発明化合物 のアルカリ （土類） 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン塩、 酸付加物塩等の、 例えば水、 アルコール系溶媒 （エタノール等） 等の溶媒和物も含まれる。
本発明化合物は、 公知の方法で上記の塩、 上記の N—ォキシド体、 上記の溶媒 和物に変換することができる。
一般式 （ I ) 中、 R1としては、 好ましくはシァノ基であり、 R2としては、 好 ましくは C 1〜 8アルキル基、 C 3 ~ 7シクロアルキル基、 または C 3~7シク 口アルキル基で置換された C 1〜 8アルキル基であり、特に好ましくはメチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 2—メチルプロピル基、 シクロプチル基、 シクロべ ンチル基、 またはシクロプロピルメチル基であり、 R3としては、 好ましくは C 1 -8アルキル基、 または 1 ~ 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜 8アルキ ル基であり、 特に好ましくはメチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 2—メチル プロピル基、 またはジフルォロメチル基であり、 R4および R5としては、 好まし くは水素原子であり、 R6としては、 好ましくは水酸基または—NHOH基であ り、 特に好ましくは水酸基である。 一般式 （ I ) で示されるピぺリジン銹導体と して好ましくは 4—シァノー 4一 [3— (シクロペンチルォキシ) - 4 - (ジフ ルォロメ トキシ） フエニル] ピぺリジン一 1ーィル } 酢酸またはその水和物 （水 和物として好ましくは 1水和物 （4一シァノ一4— [3— (シクロペンチルォキ シ） —4— (ジフルォロメ トキシ） フエニル] ピぺリジン一 1ーィル } 酢酸 1 水和物） である） である。
一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 またはその溶媒和物は国際公開第 0 2 / 14280号明細書記載の方法に従って製造することができる。
また、 本発明の搔痒治療剤は、 1) 該本発明の剤の治療効果の補完および/ま たは増強、 2 ) 該本発明の剤の動態 · 吸収改善、 投与量の低減、 および/または 3 ) 該本発明の剤の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤とし て投与してもよい。
本発明の剤と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の 形態で投与してもよく、 また別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。 こ の別々の製剤にして投与する場合には、 同時投与および時間差による投与が含ま れる。 また、 時間差による投与は、 本発明の剤を先に投与し、 他の薬剤を後に投 与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明の剤を後に投与してもかまわず、 それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
該他の薬剤は、 低分子化合物であってもよく、 また高分子の蛋白、 ポリべプチ ド、 ポリヌクレオチド （D N A、 R N A、 遺伝子）、 アンチセンス、 デコイ、 抗体 であるか、 またはワクチン等であってもよい。 他の薬剤の投与量は、 臨床上用い られている用量を基準として適宜選択することができる。 また、 本発明の剤と他 の薬剤の配合比は、 投与対象の年齢および体重、 投与方法、 投与時間などにより 適宜選択することができる。例えば、本発明の剤 1重量部に対し、他の薬剤を 0. 01 乃至 100重量部用いればよい。 他の薬剤は任意の 2種以上を適宜の割合で組み合 わせて投与してもよい。 また、 本発明の剤の治療効果を補完および/または増強 する他の薬剤には、 上記したメカニズムに基づいて、 現在までに見出されている ものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
該他の薬剤としては、 例えば、 ステロイ ド性抗炎症薬 （例えば、 デキサメサゾ ン、 プレドニゾロンなど）、 非ステロイ ド性抗炎症薬 （例えば、 ジクロフエナクナ トリウム、 プラノプロフェンなど）、 抗アレルギ一薬 （例えば、 トラニラスト、 フ マル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウムなど）、抗ヒスタミン薬（例えば、 塩酸ジフェンヒドラミンなど）、 緑内障用薬 （例えば、 塩酸ピロカルピン、 サリチ ル酸フィゾスチグミン、 チモロール、 ィソプロピルウノプロストンなど）、 抗生物 質 （例えば、 硫酸ゲン夕マイシン、 硫酸フラジオマイシン、 トブラマイシン、 ス ルペニシリン、 セフメノキシム、 エリスロマイシン、 コリスチン、 ォキシテトラ サイクリン、 ポリミキシン B、 クロラムフエ二コール、 ミクロノマイシン、 ジべ カシン、 シソマイシンなど）、 抗菌薬 （例えば、 スルファメチゾ一ル、 スルファメ トキサゾール、 オフロキサシン、 ノルフロキサシン、 塩酸ロメフロキサシン、 ェ ノキサシン、 塩酸シプロフロキサシン、 シノキサシン、 スパルフロキサシン、 ト シル酸トスフロキサシン、 ナリジクス酸、 ピぺミ ド酸三水和物、 ピぺミ ド酸、 フ レロキサシン、 レポフロキサシンなど）、 抗ウィルス薬 （例えば、 イ ドクスゥリジ ン、 ァシクロビルなど）、 抗真菌剤 （例えば、 ピマリシン、 フルコナゾ一ル、 ミコ ナゾ一ル、 アムホテリシ.ン3、 フルシトシン、 イ トラコナゾールなど） 等が挙げ られる。
本発明のピぺリジン誘導体は、 人間および動物に生じる眼搔痒、 皮膚搔痒、 耳 鼻搔痒、 全身性搔痒などの搔痒に対して治療 ·抑制効果を奏する。 より好ましく は、 眼搔痒の治療剤として用いられる。
本発明における眼搔痒は、 花粉、 ほこり、 ダニ、 カビ、 ペッ トの毛、 コンタク トレンズ、 化粧品、 眼外傷などが原因となって、 目、 まぶた、 まぶたの縁などが かゆくなる疾患であり、 また、 眼搔痒にはアレルギー性結膜炎、 春季カタル、 ァ トピ一性角結膜炎、 感染性角結膜炎、 眼瞼炎、 ドライアイ、 結膜炎、 角膜へルぺ ス、角膜潰瘍などの種々眼疾患や眼科手術などに伴って発症するものも含まれる。 本発明の搔痒治療剤は、 後述する眼搔痒抑制試験の結果から明らかなように、 か ゆみに対して優れた搔痒抑制効果を発揮する。
本発明の搔痒治療剤は、 必要に応じて、 医薬として許容される添加剤を加え、 単独製剤または配合製剤として汎用されている技術を用いて製剤化することがで さる。
また、 本発明の搔痒治療剤および併用剤は、 非経口でも、 経口でも投与するこ とができる。 経口剤としては、 例えば、 内服用液剤 （例えば、 エリキシル剤、 シ ロップ剤、 薬剤的に許容される水剤、 懸濁剤、 乳剤等）、 内服用固形剤 （例えば、 錠剤 （舌下錠、 口腔内崩壊錠を含む）、 丸剤、 カプセル剤 (ハードカプセル、 ソフ トカプセル、 ゼラチンカプセル、 マイクロカプセルを含む）、 散剤、 顆粒剤、 トロ ーチ剤等） 等が挙げられる。 非経口剤としては、 例えば、 液剤 （例えば、 注射剤 (皮下注射剤、 静脈内注射剤、 筋肉内注射剤、 腹腔内注射剤、 点滴剤等）、 点眼剤 (例えば、 水性点眼剤 （水性点眼液、 水性懸濁点眼液、 粘性点眼液、 可溶化点眼 液等）、 非水性点眼剤 （非水性点眼液、 非水性懸濁点眼液等）） 等）； 外用剤 （例え ば、 軟膏 （眼軟膏等）、 ゲル剤、 クリーム剤、 湿布剤、 発布剤、 リニメント剤等）、 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 点鼻剤、 坐剤 （例えば、 直腸坐剤、 膣坐剤等） 等 が挙げられる。 これらの製剤は、 速放性製剤、 徐放性製剤などの放出制御剤であ つてもよい。 これらの製剤は公知の方法、 例えば日本薬局方に記載の方法等によ り製造することができる。
経口剤としての内服用液剤は、 例えば、 有効成分を一般的に用いられる希釈剤 (例えば、 精製水、 エタノールまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化 されることにより製造される。 さらにこの液剤は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤等を含有していてもよい。
経口剤としての内服用固形剤は、 例えば、 有効成分を賦形剤 （例えば、 ラクト ース、 マンニトール、 グルコース、 微結晶セルロース、 デンプン等）、 結合剤 （例 えば、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 メタケイ酸アル ミン酸マグネシウム等）、 崩壊剤 （例えば、 繊維素グリコール酸カルシウム等）、 滑沢剤 （例えば、 ステアリン酸マグネシウム等）、 安定剤、 溶解補助剤 （ダルタミ ン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合し、 常法に従って製剤化される。 また、 必要 によりコーティング剤 （例えば、 白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセル口一 ス、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等） で被覆していてもよい し、 また 2以上の層で被覆していてもよい。
非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により製 造、 調製される。 例えば、 軟膏剤は有効成分を基剤に研和、 または溶融させて製 造、調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル （例えば、 アジピン酸、 ミリスチ ン酸、 パルミチン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 アジピン酸エステル、 ミリス チン酸エステル、 パルミチン酸エステル、 ステアリン酸エステル、 ォレイン酸ェ ステル等）、 ロウ類 （例えば、 ミツロウ、 鯨ロウ、 セレシン等）、 界面活性剤 （例 えば、 ボリォキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、 高級アルコール (例えば、 セ夕ノール、 ステアリルアルコール、 セトステアリルアルコール等）、 シリコン油 （例えば、 ジメチルポリシロキサン等）、 炭化水素類 （例えば、 親水ヮ セリン、 白色ワセリン、 精製ラノリン、 流動パラフィン等）、 グリコール類 （例え ば、 エチレングリコール、 ジエチレングリコール、 プロピレンダリコール、 ポリ エチレンダリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、 ヒマシ油、 才リーブ油、 ごま油、 テレビン油等）、 動物油 （例えば、 ミンク油、 卵黄油、 スクヮラン、 スク ワレン等）、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上 を混合して用いられる。 さらに、 保湿剤、 保存剤、 安定化剤、 抗酸化剤、 着香剤 等を含んでいてもよい。
ゲル剤は、 例えば有効成分を基剤に溶融させて製造、 調製される。 ゲル基剤は 公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（例 えば、 エタノール、 ィソプロピルアルコール等）、 ゲル化剤 （例えば、 カルボキシ メチルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセル口一 ス、 ェチルセルロース等）、 中和剤 （例えば、 トリエタノールァミン、 ジイソプロ パノールァミン等）、 界面活性剤 （例えば、 モノステアリン酸ポリエチレンダリコ —ル等）、 ガム類、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2 種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでい てもよい。
クリーム剤は、 例えば有効成分を基剤に溶融または乳化させて製造、 調製され る。クリ一ム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、 高級脂肪酸エステル、 低級アルコール、 炭化水素類、 多価アルコール （例えば、 プロピレンダリコ"ル、 1 , 3—ブチレングリコール等）、 高級アルコール （2— へキシルデカノール、 セ夕ノール等）、 乳化剤 (ポリォキシエチレンアルキルエー テル類、 脂肪酸エステル類等）、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの 単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤 等を含んでいてもよい。
湿布剤は、 例えば有効成分を基剤に溶融させ、 練合物とし支持体上に展延塗布 して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 増粘剤 （例えば、 ポリアクリル酸、 ポリピニルピロリ ドン、 アラビアゴ ム、 デンプン、 ゼラチン、 メチルセルロース等）、 湿潤剤 （例えば、 尿素、 グリセ リン、 プロピレンダリコール等）、充填剤 （例えば、 力オリン、酸化亜鉛、 タルク、 カルシウム、 マグネシウム等）、 水、 溶解補助剤、 粘着付与剤、 かぶれ防止剤から 選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸 化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は、 例えば有効成分を基剤に溶融させ、 支持体上に展延塗布して製造さ れる。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例え ば、 高分子基剤、 油脂、 高級脂肪酸、 粘着付与剤、 かぶれ防.止剤から選ばれるも の単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香 剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は、 例えば有効成分を水、 アルコール （例えば、 エタノール、 ポ リエチレングリコール等）、 高級脂肪酸、 グリセリン、 セッケン、 乳化剤、 懸濁化 剤等から選ばれるもの単独または 2種以上に溶解、 懸濁または乳化させて製造、 調製される。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
噴霧剤、 およびスプレー剤は、 公知または通常使用されている処方により製造 される。 例えば、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのよう な安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェン酸ナト リゥムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。
吸入剤には、 エアロゾル剤、 吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、 当該吸入 用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であつ てもよい。 これらの吸入剤は、 例えば吸入用液剤の場合には、 防腐剤 （例えば、 塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等）、 着色剤、 緩衝化剤 （例えば、 リン酸ナ卜リ ゥム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、 増粘剤 （例えば、 カリボキシビニルポリマ一等）、 吸収促進剤などを必要に応じて 適宜選択して調製される。 吸入用粉末剤の場合には、 滑沢剤 （例えば、 ステアリ ン酸およびその塩等）、 結合剤 （例えば、 デンプン、 デキストリン等）、 賦形剤 （例 えば、 乳糖、 セルロース等）、 着色剤、 防腐剤 （例えば、 塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等）、 吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。 吸入用液 剤を投与する際には通常噴霧器 （例えば、 アトマイザ一、 ネブライザ一等） が使 用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。 非経口剤としての注射剤には溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶剤に溶解また は懸濁して用いる固形の注射剤を包含される。 注射剤は、 例えば有効成分を溶剤 に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ェタノ —ルのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。 さらにこ の注射剤は、 安定剤、 溶解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポ リソルベート 8 0 (登録商標） 等）、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存 剤等を含んでいてもよい。 これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によ つて製造、 調製される。 また無菌の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使 用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用すること もできる。
眼搔痒治療剤として用いる場合の好ましい投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、 錠剤等が挙げられるが、 より好ましくは点眼剤または眼軟膏である。 これらは汎 用されている技術を用いて製剤化することができる。 例えば、 点眼剤であれば、 添加物として、 等張化剤、 緩衝剤、 pH調節剤、 可溶化剤、 増粘剤、 安定化剤、 保 存剤等を適宜配合することができる。 また、 pH調節剤、 増粘剤、 分散剤等を添加 し、 薬物を懸濁化させることによって、 安定な点眼剤を得ることもできる。
等張化剤としては、 例えばグリセリン、 プロピレングリコール、 塩化ナトリウ ム、 塩化カリウム、 ソルビトール、 マンニト一ル等を挙げることができる。
緩衝剤としては例えば、 リン酸、 リン酸塩、 クェン酸、 酢酸、 ε -ァミノ力プロ ン酸等を挙げることができる。
p H調節剤としては、 例えば塩酸、 クェン酸、 リン酸、 酢酸、 水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウム、 ホウ酸、 ホウ砂、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム等 を挙げることができる。
可溶化剤としては、 例えばポリソルベート 8 0、 ポリオキシエチレン硬化ヒマ シ油 6 0、 マクロゴール 4000等を挙げることができる。
増粘剤、 分散剤としては、 例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒド ロキシプロピルセル口一スなどのセルロース系高分子、 ポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン等を、 また、 安定化剤としては、 例えばェデト酸、 ェデト 酸ナトリウム等を挙げることができる。
保存剤 （防腐剤） としては、 例えば汎用のソルビン酸、 ソルビン酸カリウム、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラ ォキシ安息香酸プロピル、 クロロブ夕ノール等が挙げられ、 これらの保存剤を組 み合わせて使用することもできる。
本発明の搔痒治療剤を含有する点眼剤は、 pHを 4. 0-8. 5に設定するこ とが望ましく、 また、 浸透圧比を 1. 0付近に設定することが望ましい。
搔痒治療剤として用いる場合の有効成分の投与量は症状、 年令、 剤型等によつ て適宜選択できるが、 経口剤であれば、 好ましくは lmg〜l 0 Omg、 より好 ましくは 5mg〜30mgを 1日 1〜数回（例えば、 1 ~ 3回）投与すればよい。 点眼剤であれば好ましくは 0. 00 1〜 10 % (w/v)、 より好ましくは 0. 0
1 ~ 1 % (w/v) の濃度のものを 1回量 1〜数滴を 1日 1〜数回 （例えば、 1
~8回） 点眼すればよい。 また、 眼軟膏であれば好ましくは 0. 00 1〜 1 0 % (w/w), より好ましくは 0. 0 1〜 1 % (w/w) の濃度のものを 1日 1〜数 回 （例えば、 1〜4回） 塗布すればよい。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。 後述する薬理試験の結果から明らかなように、 一般式 （ I ) で示されるピペリ ジン誘導体は眼搔痒に対して優れた搔痒抑制効果を発揮する。 したがって、 本発 明のピぺリジン誘導体は、 眼搔痒、 皮膚搔痒、 全身性搔痒などあらゆる搔痒の治 療剤として有用である。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 薬理試験および製剤例を示すが、 これらの例は本発明をよりよく理解 200
するためのものであり、 本発明の範囲を限定するものではない。
[薬理試験]
アルブミン誘発眼搔痒モデルを用いて、 本発明のピペリジン誘導体の眼搔痒抑 制作用を検討した。
1. アルブミン誘発眼搔痒モデルを用いた眼搔痒抑制試験
(実験方法）
水酸化アルミニウムゲル吸着ォブアルブミン （20 /i g/mL) を生理食塩液 に溶解し、 5週齢の雄性 Hartley系モルモッ トの両眼球結膜下に、 それぞれ 10
0 Lずつ注射し、 能動感作を行った。 感作後 14日目に、 ォブアルブミン 1. 0 % (WZV)の生理食塩液を 10 L/眼ずつ両眼に点眼投与した。
被験化合物として、 0. 01 % (W/V)および 0. 1 % (W/V)の { 4ーシァ ノ一4一 [3— (シク口ペンチルォキシ) 一 4一 (ジフルォロメ トキシ) フエ二 ル] ピぺリジン一 1ーィル } 酢酸 1水和物 （以下 「化合物 A」 とする） を 0.
1 %ヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁させた溶液を調製して、 ォブァ ルブミン点眼投与の 30分前に、 上記モルモットの両眼にそれぞれ 1 0 /i L/眼 ずつ点眼投与した。 なお、 コントロールとして 0. 1 %ヒドロキシプロピルメチ ルセルロースを用いた。
ォブアルブミン点眼後 60分間のモルモッ 卜の行動をビデオ撮影し、 各被験化 合物溶液およびコントロールを点眼した場合のそれぞれの眼引つ搔き回数をカウ ントすることにより眼搔痒抑制作用を評価した。 表 1は、 下式に従って算出した コントロールに対する眼引つ搔き行動抑制率 '（平均値） を示す。 なお、 例数は各
8眼である。
眼引つ搔き行動抑制率 = 100— （[被験化合物の眼引つ搔き回数] ÷
[コントロールの眼引つ接き回数]) X I 00
表 1
被験化合物 眼引つ搔き回数 眼引つ搔き行動抑制
(回） 率 ( )
化合物 A ( 0. 1 %) 29. 0 57. 4
化合物 A (0. 01 %) 44. 6 34. 4
コントロール 6 8. 0 (実験結果）
表 1から明らかなように、 化合物 A : {4—シァノー 4— [3— (シクロペンチ ルォキシ） —4— (ジフルォロメトキシ） フエニル] ピぺリジン一 1—ィル } 酢 酸 1水和物を点眼投与したモルモッ トの眼引つ搔き回数は、 コントロールに比 ベて著しく減少し、その程度は被験化合物の濃度にほぼ依存する。上記結果より、 一般式 （I ) で示されるピぺリジン誘導体が優れた眼搔痒抑制作用を有すること が明らかとなった。
[製剤例]
本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
1. 点眼剤
以下の処方の点眼剤を汎用される方法を用いて調製する。
処方例 1
1 00 m 1中
化合物 A 100 m g 濃グリセリン 500 mg ポリソルベート 80 200 mg リン酸ニ水素ナ卜リゥムニ水和物
1 N水酸化ナトリウム
塩酸
滅菌精製水 適量
処方例 1と同様にして、 化合物 Aを 100 m 1中に 10 mg、 5 Omg, 10 0 Omg含有する点眼剤を調製することができる。 また、 化合物 Aに代えて、 本 発明の他のピペリジン誘導体を用いることができる。
2. 眼軟膏
以下の処方の眼軟膏を汎用される方法を用いて調製する。
処方例 2
1 00 g中 化合物 A 6 0 m g 流動パラフィン 1 0 g
白色ワセリン 適量
処方例 2と同様にして、 化合物 Aの添加量を適宜変えることにより、 種々の濃 度の眼軟膏を調製できる。 また、 化合物 Aに代えて、 本発明の他のピぺリジン誘 導体を用いることができる。 産業上の利用可能性
本発明のピぺリジン誘導体は、 眼搔痒、 皮膚搔痒、 全身性搔痒などあらゆる搔 痒の治療剤として有用である。

Claims

2005/007161 請求の範囲
1. 下記一般式 （I )
Figure imgf000017_0001
(式中、 R1は、 1) 水素原子、 または 2) シァノ基を表わし、 R2および R3 は、 それぞれ独立して、 1) C l〜8アルキル基、 2) C 3~7シクロアルキル 基、 3) C 3〜 7シクロアルキル基で置換された C 1 ~8アルキル基、 4) 1 ~ 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜 8アルキル基、 5) 水素原子、 6) フエ ニル基で置換された C 1〜 8アルキル基、 7) C 1〜 8アルコキシ基で置換され た C l ~8アルキル基、 または 8)
(CH2)n
(基中、 nは 1~ 5を表わす。） を表わし、 R4および R5は、それぞれ独立して、 1)水素原子、 または 2) C 1〜 8アルキル基を表わし、または R 4および R 5は、 結合している炭素原子と一緒になつて C 3〜 7の飽和炭素環を表わし、 R6は、 1 ) 水酸基、 2) C l〜8アルコキシ基、 3) — NHOH基、 または 4) フエ二 ル基で置換された C 1〜 8アルコキシ基を表わし、 mは 0または 1〜4の整数を 表わす。 ） で示される化合物、 その塩、 またはその溶媒和物を有効成分として含 有する搔痒治療剤。
2. 化合物が、 {4ーシァノー 4— [ 3一 (シクロペンチルォキシ) - -
(ジフルォロメ トキシ） フエニル] ピぺリジン一 1ーィル } 酢酸である請求項 1 記載の搔痒治療剤。
3. 有効成分が {4—シァノー 4一 [3— (シクロペンチルォキシ) 一 4 一 （ジフルォロメトキシ） フエニル] ピぺリジン一 1—ィル } 酢酸 1水和物で ある請求項 2記載の搔痒治療剤。
4. 搔痒が眼接痒である請求項 1記載の搔痒治療剤。
5. 液剤である請求項 1記載の搔痒治療剤。
6. 外用剤である請求項 1記載の搔痒治療剤。
7. 液剤が点眼剤である請求項 5記載の搔痒治療剤。
8. 外用剤が軟膏である請求項 6記載の搔痒治療剤。
9. 軟膏が眼軟膏である請求項 8記載の搔痒治療剤。
10. 有効成分を 0. 0 1~1 % (w/v) 含有する点眼剤である請求項 7 記載の搔痒治療剤。
1 1. 請求項 1記載の搔痒治療剤と、 ステロイ ド性抗炎症薬、 非ステロイ ド 性抗炎症薬、 抗アレルギー薬、 抗ヒスタミン薬、 緑内障用薬、 抗生物質、 抗菌薬、 抗ウィルス薬、 および抗真菌薬から選択される 1種以上とを組み合わせてなる医 薬。
12. 哺乳動物に有効量の請求項 1記載の一般式 （ I ) で示される化合物、 その塩、 またはその溶媒和物を投与することを特徴とする搔痒の治療方法。
1 3. 搔痒治療剤を製造するための請求項 1記載の一般式 （ I ) で示される 化合物、 その塩、 またはその溶媒和物の使用。
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