JP2001520196A - 化合物の抗掻痒活性のための新規な利用 - Google Patents

化合物の抗掻痒活性のための新規な利用

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JP2001520196A JP2000516677A JP2000516677A JP2001520196A JP 2001520196 A JP2001520196 A JP 2001520196A JP 2000516677 A JP2000516677 A JP 2000516677A JP 2000516677 A JP2000516677 A JP 2000516677A JP 2001520196 A JP2001520196 A JP 2001520196A
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Abstract

(57)【要約】 掻痒の要素を有する疾病または疾患の予防または治療に使用する８置換キサンチン誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は掻痒症の治療および管理に有用な化合物に関する。
【０００２】 背景技術 掻痒は、多くの炎症性の皮膚病、特に、乾癬およびアトピー性皮膚炎に共通す
る症状である。歴史的にこの症状をモデル化することは困難だった。近年、末梢
的に掻痒を誘引する作用モデルが公開された（Woodwardら、Characterization o
f a behavioral model for peripherally evoked itch suggests platelet-acti
vating factor as a potent pruritogen、J. Pharmacol. Exp. Therap.、272:75
8-765、1995）。本明細書に示すように、このモデルをさらに修飾した。
【０００３】 この病状の効果的な治療方法がほとんど存在しないことから、本分野において
、治療方法、抗掻痒活性を有する化合物に対する必要性が未だ存在している。
【０００４】 発明の概略 本発明は、掻痒の予防、治療および管理のための、かかる治療を必要とする、
ヒトを含む哺乳動物における、ＰＤＥ4阻害剤、好ましくは式（I）の化合物の新
規な使用であって、式（I）の化合物の有効量をかかる哺乳動物に投与すること を特徴とする使用に関する。
【０００５】 式（I）の本発明の化合物は本明細書に記載されている。
【０００６】 発明の開示 本発明において、化合物のクラスとしてのＰＤＥ4阻害剤が構造とは無関係に 抗掻痒活性を有することを見出した。掻痒は、多くの異なる疾病状態の基本的な
症状なので、掻痒活性の処置におけるＰＤＥ4阻害剤の使用は非常に有用である 。
【０００７】 ＰＤＥ4化合物は多くの異なる構造上のクラスに属すると認識されるが、それ らは全てＰＤＥ4アイソザイムの阻害という共通の性質を有する。当業者は、周 知の、および定義されたアッセイを使用して、化合物が、ＰＤＥ4アイソザイム の阻害剤であるか否かを判断することができ、本明細書における使用ができる。
本明細書における使用に適切なＰＤＥ4化合物は、国際公開92/00968；国際特許 出願PCT/US91/08229；国際公開92/05175；国際公開92/05176；国際公開92/11260
；国際公開93/01014；国際特許出願PCT/US92/03613；国際公開93/07111；国際特
許出願PCT/US93/02045；国際公開93/19748；国際公開93/19750；国際公開93/197
51；国際公開93/19747；国際公開93/19749；国際公開93/19720；国際公開94/200
79；国際公開95/00139；国際公開95/08581；国際公開95/09308；国際公開95/096
23；国際公開95/09836；国際公開95/09624；国際公開95/09837；国際公開95/096
27；国際公開95/24381；国際公開95/27692；国際公開96/19995；国際公開96/201
58；国際公開96/20153；国際公開96/19980；国際公開96/19988；国際公開96/199
77；国際公開96/20161；国際公開96/20157；国際特許出願PCT/US95/16707；国際
公開96/20690；国際公開96/20159；国際公開96/19983；国際公開96/19984；国際
公開96/19985；国際公開96/19990；国際公開96/19994；国際公開96/20163；国際
公開96/20156；国際公開96/19986；国際公開96/20174；国際公開96/19979；国際
公開96/20160；国際公開96/20175；国際公開96/19993；国際公開96/20162；国際
公開96/19978；国際公開96/23754；国際公開96/36594；国際公開97/03945、米国
特許第5,734,051号および米国特許第5,420,154号に記載されたものを包含するが
、これに限定されるものではない。ＰＤＥ4活性測定に適切なアッセイもまた上 記文献に記載されており、その開示は出典明示により完全に本明細書に取り込ま
れる。
【０００８】 特別なＰＤＥ4、ＣＰ８０６３３は、J.M. Hanifinら、J. Invest. Dermatol. 、107:51-56 (1996)に記載されている。好ましくは、使用方法は化合物ＣＰ８０
６３３を包含しない。
【０００９】 かかる掻痒の治療を必要とするヒトを除く哺乳動物の獣医学的な治療に関して
式（I）の化合物を使用することもできる。哺乳動物の治療は治療的または予防 的であってよい。
【００１０】 本発明の式（Ｉ）の化合物は、米国特許第5,734,051に記載されており、下記 の構造：
【化２】 ［式中 Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立してアルキルまたは式； −（ＣＨ2）m−Ａ； （ｍは０〜３の数を表し； Ａは置換または非置換の環状炭化水素基を表す。） の基を表し； Ｒ3はハロゲン、ニトロまたは−ＮＲ4Ｒ5を表し； Ｒ4およびＲ5は独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、または、それ
らが結合した窒素と一緒になって付加的に置換した複素環を形成する。］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００１１】 好ましくは、Ｒ1およびＲ2はともに−（ＣＨ2）m−Ａを表す。好ましくは、Ａ
基はＣ3-8シクロアルキル基、特に、Ｃ3-6シクロアルキル基、および、好ましく
は非置換を表す。より好ましくは、Ａはシクロプロピルまたはシクロブチル基で
ある。好ましくは、ｍは０または１である。いずれかの環状炭化水素の適切な所
望による置換基はＣ1-6アルキル基またはハロゲン原子を包含する。
【００１２】 Ｒ1またはＲ2にとって好ましい基は炭素数１〜６のアルキル基、特にメチル、
エチル、プロピルまたはｎ−ブチルである。より好ましくはｎ−ブチルである。
【００１３】 Ｒ3がハロゲンの場合、好ましい置換は臭素または塩素である。
【００１４】 Ｒ3が−ＮＲ4Ｒ5であり、ならびにＲ4およびＲ5がアルキルまたはアルキルカ ルボニルを表す場合、Ｒ4またはＲ5の一つが水素であることが好ましい。
【００１５】 適切な複素環基は、各環が５〜７個の環原子を有し、該環原子が所望によりＯ
、ＮまたはＳから選択された２個までの付加的なヘテロ原子を含んでよい単環ま
たは縮合環を有する飽和または不飽和の複素環基を包含する。
【００１６】 好ましい複素環基は、５〜７個の環原子、好ましくは５〜６個の環原子、もっ
とも好ましくは６個の環原子を含む単独の環を包含する。好ましい複素環基はピ
ロリジニル、ピペリジビルまたはモルフォリニル環である。
【００１７】 式（I）の化合物の具体的な例としては： １，３−ジ−ｎ−ブチル−８−ニトロキサンチン； １，３−ジ−シクロプロピルメチル−８−ニトロキサンチン； １，３−ジ−シクロブチルメチル−８−ニトロキサンチン； １，３−ジ−シクロペンチルメチル−８−ニトロキサンチン； １，３−ジ−シクロヘキシルメチル−８−ニトロキサンチン； １，３−ジ−ｎ−ブチル−８−アミノキサンチン； １，３−ジ−シクロプロピルメチル−８−アミノキサンチン； １，３−ジ−シクロブチルメチル−８−アミノキサンチン； １，３−ジ−シクロペンチルメチル−８−アミノキサンチン； １，３−ジ−シクロヘキシルメチル−８−アミノキサンチン； １，３−ジ−シクロプロピル−８−アミノキサンチン； １，３−ジ−ｎ−ブチル−８−アセタミドキサンチン； １，３−ジ−ｎ−ブチル−８−クロロキサンチン； １，３−ジ−ｎ−ブチル−８−ブロモキサンチン； １，３−ジ−シクロプロピルメチル−８−クロロキサンチン； １，３−ジ−シクロヘキシル−８−クロロキサンチン； １，３−ジ−ｎ−ブチル−８−ピペリジノキサンチン； １，３−ジ−シクロプロピルメチル−８−モルホリノキサンチン； １，３−ジ−ｎ−ブチル−８−ピロリジニルキサンチン； １，３−ジ−シクロプロピルメチル−８−ピロリジニルキサンチン； １，３−ジ−シクロプロピルメチル−８−ピペリジニルキサンチン； １，３−ジ−シクロヘキシルメチル−８−ピペリジニルキサンチン； １，３−ジ−シクロヘキシルメチル−８−ブロモキサンチン；および １，３−ジ−シクロヘキシル−８−ニトロキサンチン；またはその医薬上許容さ
れる塩が挙げられる。
【００１８】 本発明の方法における使用に最も好ましい式（I）の化合物は１，３−ジ−シ クロプロピルメチル−８−アミノキサンチンまたはその医薬上許容される塩であ
る。
【００１９】 本明細書で用いる「アルキル」基なる用語は、単独で、または他の基（例えば
アルキルカルボニルなどにおいて）の一部として用いられる場合には、鎖長が限
定されない限り１〜１２個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基の双方を包含する
ものであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、などを包含するが、これらに限定
されるものではない。
【００２０】 本明細書で用いる「環状炭化水素」なる用語は、他に明記しない限り、３〜８
個の炭素原子の単環または縮合環をいう。環状炭化水素は各環に８個までの炭素
を含んでよい。本明細書で用いられる「シクロアルキル」または「シクロアルキ
ルアルキル」の用語は「環状炭化水素」の用語と置き換えることができる。シク
ロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基は、シクロプロピル、シクロプロピ
ルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを包含するものであるが、これ
らに限定されるものではない。
【００２１】 本明細書で用いる「ハロ」なる用語は、全てのハロゲン、すなわち、塩化、フ
ッ化、臭化およびヨードをいう。
【００２２】 調製方法 当業者は、１９８９年３月２３日に出願された英国特許出願番号8906792.0、M
aschlerら、および米国特許第5,734,051号に記載されている通り、本明細書に記
載した方法に従って式（I）の化合物の調製を実施できる。その全開示を出典明 示により完全に本明細書に取り込む。
【００２３】 治療方法 式（I）の化合物またはその医薬上許容される塩は、過剰のまたは制御されて いない掻痒活性によって悪化しまたは生じる、ヒトまたは他の哺乳動物の任意の
疾病状態の予防的または治療的処置用の薬剤製造にも使用できる。
【００２４】 式（I）の化合物は掻痒の要素を有する局所的疾病状態の治療または予防に局 所的に使用することができる。
【００２５】 増殖性の皮膚病の状態、すなわち、乾癬、アトピー性皮膚炎、非特異性皮膚炎
、一次刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、または、アトピー、じん麻
疹、湿疹、鼻炎、脂漏性炎症および家畜の疥癬のごときアレルギー性疾患のよう
な好酸球数の増加に関連する疾病の治療のための式（I）の化合物は１９８９年 ３月２３日に出願された英国特許出願番号8906792.0、Maschlerら、および米国 特許第5,734,051号に記載されている。腫瘍壊死媒介疾病の治療のための式（I）
の化合物は、国際特許出願PCT/US91/08734および国際公開93/06699として公開さ
れた国際特許出願PCT/US93/01496にも開示されており、その全開示は出典明示に
よって本明細書に取り込まれる。
【００２６】 ステロイドのごとき、掻痒の治療または処置に有効な他の薬剤と共に式（I） の化合物を投与することができる。
【００２７】 治療効果に必要なモノカイン活性干渉薬剤の実際の量が、当然ながら、選択す
る薬剤、意図する投与経路、疾病の性質および重度、ならびに治療を受ける哺乳
動物、特に、ヒトの個々の状態によって変化し、ならびに最終的には実施者の判
断であることは、当業者に理解されよう。各薬剤投与の最適な量および間隔が治
療を受ける病状の性質および範囲、投与の形態、経路および部位、ならびに治療
を受ける個々の患者によって決定されること、ならびに、かかる最適値が慣用技
術によって決定できることもまた当業者に理解されよう。最適な治療過程、すな
わち、所定の日数の間の一日あたりの薬剤の投与数を当業者が慣用的な治療過程
決定試験によって確かることができることもまた当業者に理解されよう。
【００２８】 慣用方法に従って、治療活性の発生に十分な量で式（I）の化合物を標準的な 医薬的キャリアーに結合させることにより調製した慣用的な投与形態での、経口
（この経路で有効な場合）、局所的、非経口または吸入法によって、かかる薬剤
を投与することができる。
【００２９】 使用する医薬的キャリアーの決定が、使用する個々のモノカイン活性干渉薬剤
の性質、量および特徴ならびに意図する投与形態および経路のごとき様々な周知
の要素によることを理解する当業者は、容易にかかる決定を行うことができる。
使用するキャリアーは本明細書中の他の場所に記載されているものであってよい
。
【００３０】 ヒトおよび他の哺乳動物の治療の目的で式（I）の化合物またはその医薬上許 容される塩を使用するために、それを医薬的組成物として標準的な医薬上の経験
に従って標準的に製剤する。
【００３１】 本発明の医薬的組成物は、有効かつ毒性を示さない量の式（I）の化合物およ び医薬上許容されるキャリアーまたは希釈剤を含んでなる。慣用方法に従って活
性の発生に十分な量で式（I）の化合物を各々標準的な医薬的キャリアーに結合 して調製した慣用的な投与形態で、式（I）の化合物を投与する。これらの方法 は意図する調製に適切な成分の混合、粒状化、加圧または溶解を包みうる。
【００３２】 使用する医薬的キャリアーは、例えば、固体または液体である。典型的な固体
キャリアーは乳糖、白土、ショ糖、滑石、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビア
ゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。典型的な液体キャ
リアーは、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、ポリエチレングリコール、コ
コナッツ油、水などである。同様に、キャリアーまたは賦形剤は、単独またはろ
うとともにグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのごと
き当業者に周知の遅延物質（time delay material）を含みうる。
【００３３】 式（I）の化合物およびその医薬上許容される塩は、広い範囲の医薬的形態で の使用が可能である。化合物自身の性質に基づいて医薬上許容される塩の調製を
決定し、当業者が容易に利用可能な慣用技術によって調製できる。したがって、
固体キャリアーを使用する場合、錠剤、粉末もしくはペレット形態でのハードゼ
ラチンカプセルへの封入、またはトローチもしくは飴錠剤の形態で調製できる。
固体キャリアーの量は広範囲に変化するが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇで
ある。液体キャリアーを使用する場合、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチ
ンカプセル、アンプルのごとき滅菌した注射液または非水性液体懸濁液の形態で
調製する。組成物がカプセルの形態の場合、任意の慣用的なカプセル包入、例え
ばハードゼラチンカプセルシェル中での上記キャリアーの使用が適当である。組
成物がソフトゼラチンシェルカプセル形態中にある場合、分散液または懸濁液の
調製に慣用的に使用される任意の医薬上のキャリアー、例えば、水性ガム、セル
ロース、ケイ酸塩または油が考えられ、ソフトゼラチンシェルカプセル内に入れ
られる。シロップ製剤は一般的に香料または着色料とともに液体のキャリアー、
例えばエタノール、ポリエチレングリコール、ココナッツ油、グリセリンまたは
水中の化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。
【００３４】 式（I）の化合物の局所的投与における治療効果に必要な量は、当然ながら選 択した化合物、炎症状態の性質および重度ならびに治療を受ける動物によって変
化し、最終的には実施者の判断に基づく。
【００３５】 本明細書で用いられる「非経口」の用語は、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、
直腸内、膣内または腹膜内投与を包含する。一般的に非経口投与の皮下および筋
肉内の形態が好ましい。慣用技術によってかかる投与のための適切な投与形態を
調製できる。
【００３６】 典型的な非経口の組成物は、所望により非経口的に許容される油、例えばポリ
エチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはごま油
を含んでよい滅菌された水性または非水性のキャリアー中の化合物または塩の溶
液または懸濁液からなる。非経口投与の一日の投与量は、式（I）の化合物また はその医薬上許容される塩のフリーベース換算で、約0.001 mg/Kg〜40 mg/Kg、 好ましくは約0.01 mg/Kg〜20 mg/Kgが適切である。
【００３７】 式（I）の化合物は経口投与が可能である。経口投与の一日の投与量は、約0.1
mg/kg〜1000mg/kgが適切である。投与量は、式（I）の化合物またその医薬上許
容される塩のフリーベース換算で、約0.001mg/kg〜40mg/kg、好ましくは、約0.0
1〜20 mg/Kgが適切である。活性成分を一日に１〜６回、活性を示すために十分 に投与できる。
【００３８】 吸入法でも式（I）の化合物を投与できる。「吸入法」は鼻腔および口腔内吸 入投与を意味する。慣用技術によって、エアゾール調剤または投与量計量吸入器
のごとき、かかる投与に適切な投与形態を調製できる。吸入投与の一日の投与量
は、式（I）の化合物またその医薬上許容される塩のフリーベース換算で、約0.0
01 mg/kg〜40mg/kg、好ましくは0.01〜20 mg/Kgが適切である。
【００３９】 吸入法用の典型的な組成物は溶液、乾燥粉末として投与しうる懸濁液もしくは
エマルジョンの形態、またはジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフル
オロメタンのごとき慣用的なプロペラント（propellant）を使用するエアゾール
の形態で投与しうる。
【００４０】 患者自身が１回の投与量を投与できるように、組成物は投与単位形態、例えば
錠剤、カプセル、計量エアゾール投与であることが好ましい。
【００４１】 局所的に式（I）の化合物を投与することもできる。局所的投与は非全身的投 与を意味し、式（I）の化合物の、表皮、口腔への外用投与、ならびに、耳、目 、鼻および多量の化合物が血流に入らない個所へかかる化合物を注入することを
包含する。局所的投与の一日の投与量は、式（I）の化合物またはその医薬上許 容される塩のフリーベース換算で約0.001 mg/kg〜100mg/kg、好ましくは0.1〜20
mg/Kg が適切である。
【００４２】 全身的投与は経口、静脈注射、腹膜内および筋肉内投与を意味する。
【００４３】 活性成分を原料化学物質として単独で投与することもできるが、医薬的な製剤
であることが好ましい。局所投与の活性成分は、製剤の0.001%〜10% w/wであっ てよい。製剤の10% w/w、好ましくは5% w/w以下、より好ましく0.1%〜1% w/wで あってよいが、例えば、製剤の重量１％〜２％である。
【００４４】 本発明の局所用製剤は活性成分とその１以上の許容されるキャリアー、および
所望により他の治療成分を含む。キャリアーは、製剤の他の成分と共存でき、そ
の受容者に有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【００４５】 局所的投与に適切な製剤は、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏もしくはペ
ーストのごとき皮膚を介する浸透に適した調製をする液体または半液体調製、お
よび目、耳または鼻へ投与に適した滴剤を包含する。
【００４６】 本発明に従った滴剤は、滅菌した水性または油性の溶液または懸濁液を含みえ
、活性成分を適切な殺細菌性および／または殺真菌性薬剤および／または他の適
切な保存剤の水性溶液に溶解し、および好ましくは界面活性剤を添加して調製で
きる。ついで、得られた溶液を濾過によって清澄にし、適切な容器に移し、つい
で、シールし、オートクレーブまたは９８〜１００℃で１時間半維持することに
より滅菌できる。別法として、上記溶液を濾過滅菌し、無菌技術によって容器に
移すことができる。滴剤への添加に適切な殺細菌性および殺真菌性薬剤の例とし
ては、硝酸または酢酸フェニル水銀（0.002%）、塩化ベンザルコニウム（0.01% ）および酢酸クロルヘキシジン（0.01%）がある。油性溶液の調製に適切な溶媒 は、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。
【００４７】 本発明に従ったローションは皮膚または目への投与に適切なものを包含する。
アイ・ローション（eye lotion）は所望により殺細菌剤を含む滅菌した水性溶液
を含み、滴剤の調製方法と類似する方法によって調製できる。皮膚投与用のロー
ションまたは塗布剤は、アルコールまたはアセトンのごとき皮膚の乾燥を促進し
皮膚を冷却する薬剤、および／または、グリセロールのごとき保湿剤またはビー
バー油もしくは落花生油のごとき油もまた含みうる。
【００４８】 本発明に従ったクリーム、軟膏またはペーストは、外部投与用の活性成分の半
固体製剤である。単独で、または水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液
中で、活性成分を微細に分離したまたは粉末の形態で、適切な器械を用いて、脂
を含んだまたは含まない基材と混合することにより、これらを調製できる。 基材はハード、ソフトもしくは液体パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸
のごとき炭化水素；粘漿剤；アーモンド油、トウモロコシ油、アカシア油、ビー
バー油またはオリーブ油のごとき天然由来の油；羊毛脂もしくはその誘導体、ま
たはプロピレングリコールもしくはマクロゴール（macrogol）のごときアルコー
ルと一緒になったステアリン酸もしくはオレイン酸のごとき脂肪酸を含む。アニ
オン性、カチオン性、または、ソルビタンエステルもしくはそのポリオキシエチ
レン誘導体のごとき非イオン性界面活性剤のような任意の適切な界面活性剤を製
剤に混合してもよい。天然ゴム、セルロース誘導体のごとき懸濁剤、またはシリ
カ性シリカのごとき無機物質およびラノリンのごときその他の成分も含みうる。
【００４９】 医薬上許容されるキャリアーまたは希釈剤の形態および性質がこれに結合する
活性成分すなわち式（I）の化合物の量、投与経路および他の周知の変動要因に よることは、当業者に理解されよう。
【００５０】 式（I）の化合物またはその医薬上許容される塩の個々の最適な投与量および 投与間隔が、治療を受ける病状の性質および範囲、投与の形態、経路および部位
ならびに治療を受ける個々の患者によって定まり、慣用技術によってかかる最適
値を決定できることは、当業者に理解されよう。当業者が慣用の治療過程決定試
験によって最適な治療過程すなわち所定の日数の間の一日あたりの薬剤の投与数
を確かめられることもまた、当業者に理解されよう。
【００５１】 製剤例 様々な形態で、および多種の賦形剤を用いて本発明の化合物を含む医薬的使用
のための製剤を調製できる。液体製剤の例を以下に記載する。 １．使用ごとに意図する薬剤量を輸送するために、安息香酸のごとき保存剤と共
にまたは保存剤なしで、式（I）の化合物を水または他の適切なキャリアーに溶 解し、該化合物を含む溶液を調製した。該化合物の量はキャリアー１ｍｌあたり
約１０μｇ〜約３０μｇであった。 ２．BHA/BHT保存剤と共にまたは該保存剤なしで、式（I）の化合物をPEG 400 １ｍｌあたり約１〜約１０ｍｇの量で溶解し、該化合物を含む溶液を調製した。
択一的に、該溶液をソフトゼラチンカプセルに充填して固体の経口投与形態を調
製するか、またはシロップとして使用することができる。 ３．１，３−ジ−シクロプロピルメチル−８−アミノキサンチンのごとき式（I ）の化合物５０ｍｇを、様々な濃度（ｍｇ）のマンニトール、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、カリファーム（calipharm）、スターチ1500（Starch 1500
）およびステアリン酸マグネシウム（潤滑剤として）と共に混合し、適切な大き
さのカプセルに充填することにより該化合物を含む固体投与形態を調製した。ま
たは、意図する場合には組成物を加圧して錠剤にできる。上記成分の様々な製剤
を表１、番号１〜６に示した。
【００５２】 利用例 マウスモデル用の試作として供されたWoodwardらの手書きの原稿、前掲、に記
載された方法を、本発明において発展させた。該マウスモデルはアラキドン酸に
対する皮膚炎症反応を利用するもので、掻痒を示す引っ掻き行動および擦り行動
によるものである。
【００５３】 要するに、アラキドン酸（２ｍｇ／耳）を含む冷アセトン２０μｌを左耳へ局
所的に投与することによって、Balb/cマウスに投与した。ついで、処置したマウ
スをそれぞれ４Lビーカーに入れた。２分の順応期間の後、１０分間にわたって 引っ掻くことおよび頭を振ることの発現回数を数えた。平均値と標準誤差を計算
することにより該データを分析した。スチューデントのｔ−テストにより平均値
の統計学上の差異を検定した。アラキドン酸に対する炎症反応の生化学的薬理は
マスト細胞の顆粒消失およびエイコサノイド炎症メディエーター放出（例えば、
ロイコトリエンおよびプロスタノイド）を意味する。タキキニンおよび血小板活
性化因子もまたこの反応に関連している可能性がある。アラキドン酸を使用して
、４型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ4）阻害剤の抗炎症活性もまた示した（Gri
swold, D.E.ら、Pharmacology of the pyrroloimidazole、SK&F 105809. Antii
nflammatory activity and inhibition of mediator production in vivo. Bioc
hemical Pharmacology 42:825-831、1991）。この全開示を出典明示により本明 細書に取りこむ。
【００５４】 詳細な方法 アラキドン酸（２ｍｇ／耳）を含む冷アセトン２０μｌを左耳へ局所的に投与
することによって、体重１９〜２３ｇのBalb/cマウス（ｎ＝６／治療グループ）
に投与した。投与後ただちに、ビヒクルまたは試験化合物を２５μｌの容量で同
一の耳に投与した。投与量は５〜1000μｇ／耳であった。ついで、処置したマウ
スをそれぞれ４Lビーカーに入れた。２分の順応期間の後、１０分間にわたって 引っ掻くことおよび頭を振ることの発現回数を数えた。平均値と標準誤差を計算
することにより該データを分析した。スチューデントのｔ−テストにより平均値
の統計学上の差異を検定した。
【００５５】 その結果このモデルにおいて異なる構造クラスのＰＤＥ4阻害剤が抗掻痒活性 を示すか否かを確認することを目的とした。以下に示すように、３つのかかるＰ
ＤＥ4阻害剤が有意な抗掻痒活性を示した。
【表１】
【００５６】 以下に限定されるものではないが、本明細書で引用した特許および特許出願を
含む全ての刊行物は、個々の刊行物が具体的におよび個別的に、完全に記載され
ているものとして出典明示により本明細書に組み込む。
【００５７】 以上、好ましい具体例を含め本発明を十分に開示した。本明細書で明確に開示
した実施例の修正および改良は特許請求の範囲内に入る。さらに詳細に説明しな
いでも、当業者は以上の記載から本発明を十分に利用することができると考える
。したがって、本明細書で提供された実施例は単に説明的なものとして解釈され
るものであって、いかなる方法でも本発明の範囲を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 アラキドン酸誘導掻痒モデルにおける化合物Ｉ、１，３−ジ−シ
クロプロピルメチル−８−アミノキサンチンの抗掻痒活性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 473/04 Ｃ０７Ｄ 473/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ (72)発明者 ジーグフリード・ベンジャミン・クリステ ンセン・ザ・フォース アメリカ合衆国19103ペンシルベニア州フ ィラデルフィア、チェリー・ストリート・ ナンバー４−エム2301番、リバーズ・エッ ジ Ｆターム(参考） 4C084 AA17 DC32 ZC202 4C086 AA01 AA02 BC73 CB07 DA08 MA01 MA04 MA52 MA55 MA63 NA14 ZA89 ZB11 ZB13 ZC20

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＣＰ８０６３３を除くPDE4阻害剤である化合物の有効量をそ
    れを必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における掻痒の治
    療方法。
  2. 【請求項２】 PDE4阻害剤が式： 【化１】 ［式中、 Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してアルキルまたは−(ＣＨ2)m−Ａを表し； ｍは、０または整数１、２または３を表し； Ａは、置換または非置換環状炭化水素基を表し； Ｒ3は、ハロゲン原子、ニトロ基、または−ＮＲ4Ｒ5基を表し； Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して水素、アルキルまたはアルキルカルボニル
    を表し；または、Ｒ4およびＲ5はそれらが結合する窒素と一緒になって所望によ
    り置換されていてもよい複素環基を形成する。］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が−(ＣＨ2)m−Ａを表す請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 Ｒ1およびＲ2が共に独立して−(ＣＨ2)m−Ａを表す請求項２
    記載の方法。
  5. 【請求項５】 Ａが置換または非置換Ｃ3-8シクロアルキル基を表す請求項 ４記載の方法。
  6. 【請求項６】 ｍが１を表す請求項４記載の方法。
  7. 【請求項７】 Ａが置換または非置換シクロプロピル、シクロブチル、シク
    ロペンチルまたはシクロヘキシル基を表す請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 Ａがシクロプロピル基またはシクロブチル基を表す請求項７
    記載の方法。
  9. 【請求項９】 Ｒ3がニトロ、または−ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4は水素を表し、
    Ｒ5は水素またはアルキルカルボニルを表す）を表す請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 Ｒ4またはＲ5が水素である請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 Ａがシクロプロピル基を表す請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 化合物が、 １，３−ジ−ｎ−ブチル−８−ニトロキサンチン； １，３−ジ−シクロプロピルメチル−８−ニトロキサンチン； １，３−ジ−シクロブチルメチル−８−ニトロキサンチン； １，３−ジ−シクロペンチルメチル−８−ニトロキサンチン； １，３−ジ−シクロヘキシルメチル−８−ニトロキサンチン； １，３−ジ−ｎ−ブチル−８−アミノキサンチン； １，３−ジ−シクロプロピルメチル−８−アミノキサンチン； １，３−ジ−シクロブチルメチル−８−アミノキサンチン； １，３−ジ−シクロペンチルメチル−８−アミノキサンチン； １，３−ジ−シクロヘキシルメチル−８−アミノキサンチン； １，３−ジ−シクロプロピル−８−アミノキサンチン； １，３−ジ−ｎ−ブチル−８−アセタミドキサンチン； １，３−ジ−ｎ−ブチル−８−クロロキサンチン； １，３−ジ−ｎ−ブチル−８−ブロモキサンチン； １，３−ジ−シクロプロピルメチル−８−クロロキサンチン； １，３−ジ−シクロヘキシル−８−クロロキサンチン； １，３−ジ−ｎ−ブチル−８−ピペリジノキサンチン； １，３−ジ−シクロプロピルメチル−８−モルホリノキサンチン； １，３−ジ−ｎ−ブチル−８−ピロリジニルキサンチン； １，３−ジ−シクロプロピルメチル−８−ピロリジニルキサンチン； １，３−ジ−シクロプロピルメチル−８−ピペリジニルキサンチン； １，３−ジ−シクロヘキシルメチル−８−ピペリジニルキサンチン； １，３−ジ−シクロヘキシルメチル−８−ブロモキサンチン；および １，３−ジ−シクロヘキシル−８−ニトロキサンチンからなる群から選択される
    化合物であるか、適切な場合には、その医薬上許容される塩である請求項２記載
    の方法。
  13. 【請求項１３】 化合物が１，３−ジ−シクロプロピルメチル−８−アミノ
    キサンチンまたはその医薬上許容される塩である請求項２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 化合物を経口、非経口、局所的または吸入法で投与する請
    求項２または１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 化合物を局所的に投与する請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 化合物を第二の抗掻痒化合物の有効量と共に投与する請求
    項１記載の方法。
  17. 【請求項１７】 化合物が国際公開92/00968；国際特許出願PCT/US91/08229
    ；国際公開92/05175；国際公開92/05176；国際公開92/11260；国際公開93/01014
    ；国際特許出願PCT/US92/03613；国際公開93/07111；国際特許出願PCT/US93/020
    45；国際公開93/19748；国際公開93/19750；国際公開93/19751；国際公開93/197
    47；国際公開93/19749；国際公開93/19720；国際公開94/20079；国際公開95/001
    39；国際公開95/08581；国際公開95/09308；国際公開95/09623；国際公開95/098
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    81；国際公開95/27692；国際公開96/19995；国際公開96/20158；国際公開96/201
    53；国際公開96/19980；国際公開96/19988；国際公開96/19977；国際公開96/201
    61；国際公開96/20157；国際特許出願PCT/US95/16707；国際公開96/20690；国際
    公開96/20159；国際公開96/19983；国際公開96/19984；国際公開96/19985；国際
    公開96/19990；国際公開96/19994；国際公開96/20163；国際公開96/20156；国際
    公開96/19986；国際公開96/20174；国際公開96/19979；国際公開96/20160；国際
    公開96/20175；国際公開96/19993；国際公開96/20162；国際公開96/19978；国際
    公開96/23754；国際公開96/36594；国際公開97/03945、米国特許第5,734,051号 および米国特許5,420,154号に記載されている化合物である請求項１記載の方法 。
  18. 【請求項１８】 １，３−ジ−シクロプロピルメチル−８−アミノキサンチ
    ンまたはその医薬上許容される塩の有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与す
    ることを特徴とする哺乳動物における掻痒の治療方法。
  19. 【請求項１９】 化合物を経口、非経口、局所的または吸入法で投与する請
    求項１８記載の方法。
  20. 【請求項２０】 化合物を局所的に投与する請求項１９記載の方法。
  21. 【請求項２１】 化合物を第二の抗掻痒化合物の有効量と共に局所的に投与
    する請求項１８記載の方法。
  22. 【請求項２２】 第二の抗掻痒化合物がステロイドである請求項２１記載の
    方法。
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