JPWO2013002196A1 - 新規医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)下記一般式(I):
で示されるナフタレン化合物、その水和物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる、痒みを治療するための医薬組成物;
に関する。
[起痒物質誘発掻痒モデルにおける検体化合物の止痒作用]
(実験方法)
掻破行動(引掻き回数)を測定する目的で、測定日の3日前までに、麻酔下にてICR雌性マウス(6週齢:日本チャールス・リバー)の右後肢の甲部分に円柱形磁石(直径1mm,長さ3mm)を挿入し、測定日の前日に麻酔下でマウス右頸背部を剪毛した。このように処理されたマウスの右頸背部に検体化合物溶液(1−[2−(4S)−4−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル]−4−ピリジル]−2,3−ビス(ジヒドロキシメチル)−6,7−ジメトキシナフタレン・3/2水和物(以下、化合物Aという)の3%(w/v)溶液(溶媒:アセトン))あるいはベヒクル(アセトン)50μLを塗布した後、測定装置(MicroAct、ニューロサイエンス社製)に入れた。上記溶液塗布1時間後、起痒物質の生理食塩水溶液(ヒスタミン:300nmol/50μL、U−46619(化合物名:9,11-ジデオキシ-9α,11α-メタノエポキシプロスタ-5Z,13E-ジエン-1-オイック酸;ケイマン社製):10nmol/50μL、コンパウンド48/80(シグマ社製):3μg/50μL、セロトニン(シグマ社製):100nmol/50μL、サブスタンスP(ペプチド研究所社製):300nmol/50μL)あるいは生理食塩水50μLをマウス右頸背部に皮内投与し、投与直後から30分間、MicroActを用いて掻破行動(引掻き回数)を測定した。
測定結果は下表1〜表5に示した通りである。
本発明の有効成分である化合物Aは、各種起痒物質で誘発される掻破行動(引掻き回数)を有意に抑制したことが明らかであり、当該化合物が顕著な止痒作用を奏することが示された。
[ヒスタミン誘発掻痒モデルにおける検体化合物の止痒作用]
(実験方法)
上記実験例1と同様に前処理されたICR雌性マウスの右頸背部に下記表6記載の検体化合物又は比較対象化合物の3%(w/v)溶液(溶媒:アセトン)あるいはベヒクル(アセトン)50μLを塗布した後、測定装置(MicroAct)に入れた。上記化合物溶液又はベヒクル塗布1時間後、ヒスタミンの生理食塩水溶液:300nmol/50μLあるいは生理食塩水50μLをマウス右頸背部に皮内投与し、投与直後から30分間、MicroActを用いて掻破行動(引掻き回数)を測定した。
各化合物の掻破行動抑制率は、各化合物溶液を塗布した後にヒスタミンの生理食塩水溶液を投与した試験群における引掻き回数(化合物処理群の引掻き回数)と、ベヒクル(アセトン)を塗布した後にヒスタミンの生理食塩水溶液を投与した試験群における引掻き回数(ベヒクル処理群の引掻き回数)に基づいて下記式により算出した。
化合物Aの掻破行動抑制率に対する各化合物の掻破行動抑制率の相対値を止痒作用(%)として算出した。その結果を下表7に示す。また、参考のために、慣用の方法に従って測定した、各化合物のPDE4阻害作用(IC50)も示している。
ヒスタミン誘発掻痒モデルにおいて、本発明の有効成分である化合物A、化合物B、化合物C及び化合物Dは、いずれも顕著な止痒作用を示したが、比較化合物1、比較化合物2及び比較化合物3は、止痒作用が極めて弱いか、或いは観察されなかった。
[動物モデルを用いた検体化合物の有効性・安全性評価]
(1)[ヒスタミン誘発掻痒モデルにおける検体化合物の止痒作用]
(実験方法)
上記実験例1と同様に前処理されたICR雌性マウスの右頸背部に検体化合物溶液(化合物Aの0.3〜3%(w/v)溶液(溶媒:アセトン)、シパンフィリンの0.03%〜0.3%(w/v)溶液(溶媒:アセトン))50μL、或いはベヒクル(アセトン)50μLを塗布した後、測定装置(Micro Act)内に入れた。上記検体溶液又はベヒクル塗布1時間後、ヒスタミンの生理食塩水溶液(300nmol/50μL)あるいは生理食塩水50μL(対照群)をマウス右頸背部に皮内投与し、投与直後から30分間、測定装置(Micro Act)で掻破行動(引掻き回数)を測定した。測定結果は下表8に示した通りである。
(実験方法)
上記実験例1と同様に前処理されたICR雌性マウスの右頸背部に、上記(1)と同じ検体溶液又はベヒクル(各50μL)を塗布した。該検体溶液又はベヒクル塗布1時間後、マウスを自発運動測定装置(スキャネット、メルクエスト社製)内に入れ、30分間の自発運動を測定した。
測定結果は下表9に示した通りである。
本発明の有効成分である化合物Aは、止痒作用を発現する用量(3%(w/v))においては、自発運動低下作用を示さなかった。一方、PDE4阻害薬であるシパンフィリンは、止痒作用を発現する用量(0.3%(w/v))において、有意な自発運動低下作用を示した。この結果から、化合物Aを有効成分とする本発明の止痒剤は、中枢抑制作用(副作用)のリスクが少ない薬剤であることが示された。
[オキサゾロン反復塗布皮膚炎モデルにおける検体化合物の止痒作用]
麻酔下でBALB/c雄性マウス(5週齢入荷,馴化期間1週間,日本チャールス・リバー)の右後肢の甲部分に測定用マグネットを挿入し、同日にマウス右耳介の両側面に0.5%(w/v)オキサゾロン/アセトン溶液を10μLずつ塗布することにより感作した(感作日)。感作翌日(1日目)から起算して7日目、9日目、11日目、14日目および16日目の各時点で、試験溶液〔アセトン(ベヒクル処理群)、0.25%(w/v)オキサゾロン/アセトン溶液(オキサゾロン処理群)、或いは検体化合物を溶解した0.25%(w/v)オキサゾロン/アセトン溶液(検体化合物処理群)〕10μLずつをマウス右耳介の両側面に塗布することにより、炎症反応を惹起させた。塗布直後より2時間の掻破行動(引掻き回数)をMicroActを用いて計測した。各群におけるマウスの右耳介厚は、それぞれの試験溶液の耳介への塗布前および塗布の24時間後にシックネスゲージを用いて測定した。尚、本実験における検体化合物は下表10の通りであり、表中の%は「%(w/v)」である。
マウスの右耳介厚に関する測定結果及び掻破行動(引掻き回数)に関する測定結果は、それぞれ下表11及び12の通りである。
上記に示された通り、16日目においては、いずれの検体化合物も炎症を抑制していることが観察されたが、引掻き回数の抑制(止痒作用)が観察された検体化合物は、化合物Aのみであった。この結果から、化合物Aは、タクロリムスの如き免疫抑制剤やデキサメタゾンの如きステロイド剤により抑制困難な痒み(例えば、皮膚の炎症性反応に起因しない痒み)をも抑制する効果を有することが示唆された。
Claims (18)
- 皮膚の炎症性反応に起因しない痒みの治療に使用するための請求項1〜8のいずれかに記載の医薬組成物。
- 皮膚掻痒症の予防・治療剤である請求項9に記載の医薬組成物。
- 慢性痒疹の予防・治療剤である請求項1に記載の医薬組成物。
- 皮膚掻痒症が、原発性胆汁性肝硬変、慢性腎不全/腎透析、血圧異常、甲状腺機能障害、老化、がん、貧血、寄生虫疾患、精神神経疾患、薬剤性疾患及び/又は妊娠に伴う皮膚掻痒症、或いは痒み誘発物質による皮膚掻痒症である請求項10記載の医薬組成物。
- ステロイド剤、抗炎症剤又は免疫抑制剤に抵抗性を示す痒みの抑制剤である請求項9記載の医薬組成物。
- 炎症性皮膚疾患における痒みの予防・治療剤である請求項1〜8のいずれかに記載の医薬組成物。
- 炎症性皮膚疾患がアトピー性皮膚炎又は乾癬である請求項14記載の医薬組成物。
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