JP2000072672A - インドメタシン含有皮膚外用剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】インドメタシンの安定性及び着色防止効果に優
れたインドメタシン含有皮膚外用剤組成物を提供する。 【解決手段】安定化剤としてチオ硫酸ナトリウムを配合
したことを特徴とするインドメタシン含有皮膚外用剤組
成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は有効成分としてインドメ
タシンを含有する皮膚外用剤に関し、さらに詳しくは基
剤中に特定の安定化剤を加えることにより、インドメタ
シンの分解が抑制され、長期保存が可能な、安定性の優
れたインドメタシン含有皮膚外用剤組成物に関するもの
である。

【０００２】

【従来の技術】インドメタシンは、優れた非ステロイド
性消炎鎮痛剤であり、医療用のみでなく一般用の消炎鎮
痛外用剤としても広く用いられるようになってきた。し
かし、インドメタシンは経時変化により分解が起こり、
製造時には淡黄色の製剤が褐色に変色することが知られ
ている。現在はその安定化剤として、亜硫酸水素ナトリ
ウム、エデト酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が用
いられている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、これらの安定
化剤で十分な安定性及び着色防止効果の両方を兼ね備え
たものはなかった。一方、ブチルヒドロキシアニソール
にはその両方の効果を見いだしたが、昭和５７年５月２
０日付の厚生省薬務局安全課長通知でブチルヒドロキシ
アニソールには発ガン性の疑いがあるとして使用を控え
るようにとの指導が出ている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記実状に
鑑み鋭意検討を重ねた結果、チオ硫酸ナトリウムがイン
ドメタシンの安定化及び着色防止の両方の効果を併せ持
つことを見いだした。

【０００５】すなわち、本発明はインドメタシンの安定
化剤としてチオ硫酸ナトリウムを配合することを特徴と
するものである。

【０００６】チオ硫酸ナトリウムは日本薬局方に収載さ
れており、その注射剤はシアン化合物の中毒の治療薬と
して用いられている。また医薬品添加物事典によると、
一般外用剤の場合、２mg／ｇの配合が認められている。
さらにこの物質の安全性は高く、人の場合４ｇ／kgの投
与が行われても中毒症状が起こらないことが知られてい
る。

【０００７】本発明においては、チオ硫酸ナトリウムの
配合量は、０．０１〜０．３重量％であることが好まし
い。０．０１重量％よりも低いと安定化剤及び着色防止
剤としての効果がなく、０．３重量％を越えると基剤の
粘度の低下、外用液剤の場合には液の濁りが生じること
がある。特に好ましくは、０．０２５〜０．２重量％で
あり、安定化剤として十分な効果を得ることができる。

【０００８】本発明の皮膚外用剤組成物の剤型として
は、基剤を有する皮膚外用剤であれば特に限定されず、
例えば、基剤そのものからなる軟膏剤、リニメント剤、
ローション剤等；基剤を支持体に積層してなるパップ
剤、プラスター剤、パッチ剤、テープ剤等が挙げられ
る。上記軟膏剤、リニメント剤、ローション剤、パップ
剤、プラスター剤、パッチ剤等は、有効成分を基剤中に
溶解又は混合分散させてクリーム状、ペースト状、ジェ
リー状、ゲル状、乳液状、液状、エアゾール等の形状と
したものであり、上記テープ剤等は有効成分及び経皮吸
収促進剤を基剤である粘着剤中に溶解又は混合分散させ
たものである。本発明においては、ゲル軟膏であること
が好ましく、特に、グリコール類を５〜３０重量％、低
級アルコールを２０〜６０重量％、水を２０〜６０重量
％及びゲル化剤を０．５〜５重量％含有するゲル軟膏で
あることが好ましい。

【０００９】本発明の外用剤組成物において、剤型や基
剤成分などによっても若干変動するが、インドメタシン
の配合量は製剤中に０．１〜２０重量％、好ましくは
０．２５〜４重量％である。

【００１０】また、所望に応じ基剤中に有効成分と共に
配合される吸収促進剤としては、通常、外用剤組成物に
使用されるものであればよく、特に限定されないが、例
えば炭素数２０以下の一価アルコール、ピロリドン誘導
体、尿素類、シクロデキストリン、ｌ−メントール、エ
イゾン〔化学名：１−ドデシルアザシクロヘプタン２−
オン、米国ネルソン社製〕、チオグリコール酸カルシウ
ム、リモネンなどが挙げられる。

【００１１】かかる吸収促進剤の具体例としては例えば
炭素数２０以下の一価アルコールとして、メチルアルコ
ール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプ
ロピルアルコール、ブチルアルコール、ペンチルアルコ
ール、ヘキシルアルコール、へプチルアルコール、オク
チルアルコール、カプリルアルコール、ノニルアルコー
ル、デシルアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリ
ルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアル
コール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、
へキサデシルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ス
テアリルアルコール、オレイルアルコール、ノナデシル
アルコール、エイコシルアルコールなどが挙げられ、こ
れらの中でもエチルアルコール、オクチルアルコール、
ノニルアルコール、ラウリルアルコール、オレイルアル
コールなどが好ましい。ピロリドン誘奪体としては、例
えば２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５
−メチル−２−ピロリドン、１、５−ジメチルピロリド
ン、１−エチルピロリドンなどが挙げられ、この内、１
−メチル−２−ピロリドンが好ましい。

【００１２】また、尿素類としては、尿素、チオ尿素等
が挙げられる。更に、エイゾンやメントールも吸収促進
剤として好ましいものであり、例えばｌ−メントールは
吸収促進作用以外にも鎮痛性、局所麻酔性、および止痒
性などの好ましい性質を有するものであるが、天然のペ
パーミントまたは他のミントオイルから得られたもので
あっても、或いは合成的に調製されたものであっても好
適に使用することができる。これらの吸収促進剤は１種
以上を適宜組合せて使用することができ、またその配合
量は用いる基剤や剤型によって若干変動するが、本発明
においては概ね製剤中に０．０１〜５０重量％、好まし
くは０．１〜１０重量％配合されているのが好ましい。

【００１３】本発明の外用剤組成物において、基剤はこ
の技術分野において常用されるものであればよく、特に
限定されない。例えば、本発明の外用剤組成物が軟膏剤
あるいはクリーム剤である場合には、基剤としては油脂
性基剤、乳剤性基剤を用いることができる。油脂性基剤
としては炭化水素、高級アルコール、高級脂肪酸、高級
脂肪酸エステル、グリコール類、植物油、動物油などを
使用することが出来る。具体的には、炭化水素としては
例えば炭素数１２〜３２の炭化水素があげられ、種々の
炭化水素の混合物である流動パラフィン、分枝状パラフ
ィン、固形パラフィン、白色ワセリンなどが挙げられる
が、中でも流動パラフィン、白色ワセリンが好ましい。

【００１４】高級アルコールとしては例えば炭素数１２
〜３０の脂肪族一価アルコールが挙げられ、具体的には
ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチ
ルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコ
ール、ヘキサデシルアルコール、ヘプタデシルアルコー
ル、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ノナ
デシルアルコール、エイコシルアルコール、セリルアル
コール、メリシルアルコールなどが挙げられる。これら
の中でも、セチルアルコール、ヘキサデシルアルコー
ル、ステアリルアルコール、オレイルアルコールが好ま
しい。また高級脂肪酸としては、例えば炭素数６〜３２
の飽和または不飽和脂肪酸が挙げられ、具体的にはカプ
ロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプ
リン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミ
リスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデ
シル酸、ステアリン酸、オレイン酸、ノナデカン酸、ア
ラキン酸、リノール酸、リノレン酸、ベヘン酸、リグノ
セリン酸、セロチン酸、へプタコサン酸、モンタン酸、
メリシン酸、ラクセル酸、エライジン酸、ブラシジン酸
などがあげられる。

【００１５】高級脂肪酸エステルとしては例えば（Ａ）
炭素数１０〜３２の脂肪酸と炭素数１４〜３２の脂肪族
一価アルコールとのエステル、（Ｂ）炭素数１０〜２２
の飽和ないし不飽和脂肪酸とグリセリンとのエステルま
たはそれらの水素添加物が挙げられ、具体的には（Ａ）
としてパルミチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリ
ル、ミリスチン酸ミリスチル、リグノセリン酸セリル、
セロチン酸ラクセリル、ラクセル酸ラクセリルなどの脂
肪酸エステル、ラノリン、蜜ロウ、鯨ロウ、セラックロ
ウなどの動物由来の天然ロウ、カルナウバロウ、カンデ
リラロウなどの植物由来の天然ロウが挙げられる。

【００１６】また（Ｂ）としてグリセリルモノラウリレ
ート、グリセリルモノミリスチレート、グリセリルモノ
オレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジ
ラウリレート、グリセリルジミリスチレート、グリセリ
ルジステアレート、グリセリルトリラウリレート、グリ
セリルトリミリスチレート、グリセリルトリステアレー
トなどが挙げられる。

【００１７】また、グリコール類としては、エチレング
リコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、１、３−ブタンジオール
などの他、例えば低重合度のポリエチレングリコール
（マクロゴール４００など）と高重合度のポリエチレン
グリコール（マクロゴール４０００など）を適当な比率
で混合したものも好適に使用することが出来る。植物油
としては、ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、ヘントウ
油、サフラワー油、綿実油、テレピン油、またはこれら
に水素添加した植物油脂類が挙げられる。また動物油と
してはミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン、ラ
ノリンおよびその誘導体が挙げられる。

【００１８】上記の基剤は単独で使用してもよく、２種
以上を適宜混合して用いることもできる。なお上記油脂
性基剤のうち、高級アルコールの一部は吸収促進剤とし
ても使用することが出来るものであるが、かかる高級ア
ルコールを基剤として使用する場合には吸収促進剤を特
に添加する必要はない。

【００１９】更に、乳剤性基剤としては、Ｏ／Ｗ型基
剤、Ｗ／Ｏ型基剤、懸濁性基剤が挙げられる。Ｏ／Ｗ型
基剤としては、界面活性剤の存在もしくは非存在下にラ
ノリン、プロピレングリコール、ステアリルアルコー
ル、ワセリン、シリコン油、流動パラフィン、グリセリ
ルモノステアレートなどの成分を水相中に乳化・分散せ
しめた、いわゆるクリームと称されるものが挙げられ、
またＷ／Ｏ型基剤としてはワセリン、高級脂肪族アルコ
ール、流動パラフィンなどの成分に、親水基をあまり持
たない非イオン性界面活性剤の存在下に水を加えて乳化
・分散せしめたものが挙げられる。さらに懸濁性基剤と
しては、水にデンプン、グリセリン、高粘度カルボキシ
メチルセルロース、カルボキシビニルポリマーなどの懸
濁化剤を加えてゲル状にした水性基剤が挙げられる。本
発明の製剤においては、基剤に水を含む剤型、例えば水
を含有する液剤、ローション剤、パップ剤、軟膏剤にお
いては、Ｗ／Ｏ型もしくはＯ／Ｗ型乳剤基剤を使用した
ものなどが好ましい。

【００２０】本発明の製剤がローション剤である場合に
は、懸濁型ローション、乳剤型ローション、溶液型ロー
ションのいずれのタイプのローションであってもよく、
懸濁型ローションの基剤としては、ゴム類、セルロース
類、粘土類などの懸濁剤と水の混合物が挙げられ、ゴム
類としてはアルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ペク
チン、トラガントゴムなどが挙げられ、セルロース類と
してはメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルデンプンなどが挙げられる。また
粘土類としてはカオリン、ベントナイト、ビーガムＨＶ
などが挙げられる。更に乳剤型ローションとしては水と
脂肪酸、高級アルコールなどの油性物質を乳化させた基
剤があげられ、溶液型ローションの基剤としては水やア
ルコールなどが挙げられる。

【００２１】また、リニメント剤の基剤としては、例え
ば、オリーブ油、ゴマ油、ヘントウ油、綿実油、テレピ
ン油などの植物油類、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール又はこれらと水の混合物などのアルコール
類が挙げられ、パップ剤の基剤としては、ポリアクリル
酸またはその塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピ
ロリドンなどの水溶性高分子もしくはその架橋体が挙げ
られる。水溶性高分子架橋体としては、水溶性高分子を
ミョウバンなどの多価金属塩によって架橋せしめたも
の、あるいは水溶性高分子に放射線照射のような物理的
処理を施し架橋せしめたもの等が挙げられる。

【００２２】更に、プラスター剤、パッチ剤の場合に
は、支持体、弾性体、充填剤、粘着付与剤、剥離処理剤
など、製剤を構成する各成分は、硬膏剤に常用されるも
のを好適に使用することが出来る。支持体としては特に
限定されず、その剤型に応じて適宜選択されるが、有効
成分が不透過又は難透過性であって柔軟なものが好まし
く、例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリ
エチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニ
ル−塩化ビニル共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合
体、エチレン−酢酸ビニル−一酸化炭素共重合体、エチ
レン−ブチルアクリレート−一酸化炭素共重合体、ポリ
塩化ビニリデン、ポリウレタン、ナイロン、ポリエチレ
ンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等の樹
脂フィルム、アルミニウムシート等が挙げられ、これら
の積層シートであってもよく、織布や不織布と積層され
てもよい。

【００２３】弾性体としては天然ゴム、ＳＢＲ、ブチル
ゴム、ポリイソブチレン、ポリビニルアルキルエーテ
ル、ポリ（メタ）アクリレート、ポリウレタン、ポリア
ミド、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アクリル酸、ア
クリル酸エステル−アクリル酸共重合体、ジメチルポリ
シロキサン、ポリイソプレンゴム、スチレン−イソプレ
ン−スチレンブロック共重合体ゴム、スチレン−ブタジ
エンゴム、ポリイソブチレン、ブチルゴム等などが挙げ
られる。これらの成分は１種以上を混合してもよく、更
には必要に応じて粘着剤、軟化剤、老化防止剤等を配合
することもできる。粘着剤としては、薬学的に許容しう
るものであれば特に限定されず、例えば、アクリル系粘
着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤、ウレタン系
粘着剤、ポリテルペン樹脂、ロジンまたはそのエステ
ル、フェノール樹脂等が挙げられ、特にアクリル系粘着
剤及びゴム系粘着剤が好ましい。

【００２４】本発明の皮膚外用剤組成物にはさらにパラ
オキシ安息香酸、メチルパラベン、エチルパラベン、プ
ロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル等の保存剤の他、着香料等も添加することが出来る。
これらの各基剤中には、目的に応じて、各種の乳化剤、
分散剤、湿潤剤、安定剤、防腐剤および懸濁剤などを含
有させることもできる。本発明の皮膚外用剤組成物は、
経皮吸収製剤の常法により製造することができ、例えば
軟膏剤或いはクリーム剤は、それぞれの剤型に応じて基
剤原料を練合、乳化または懸濁せしめて基剤を製した
後、有効成分および各種添加剤を加えて混合することに
より製造することが出来、混合に際しては、スクリュー
ミキサー、ホモミキサー、ニーダー、ロールミルなど通
常この分野で使用する混合機を採用することができる。
ローション剤は、例えば精製水に種々の基剤成分を添加
して混合・かく拌した後、有効成分および添加剤を加え
て混合し、所望に応じてろ過を行うことにより、実施す
ることができる。

【００２５】リニメント剤は、基剤に有効成分を溶解
し、更に所望の成分を加えて混合することにより実施す
ることが出来る。パップ剤は、有効成分、基剤および所
望の添加物を混合し、加熱後冷却することにより製造す
ることができる。また、プラスター剤、パッチ剤は、溶
液法や熱圧法などの常法により製造することができ、例
えば熱圧式によるときは有効成分および各成分をロール
機等で均一に練り合わせ、熱および圧を加えたキャレン
ダーを使用して離型紙上に均一の厚みとなるよう塗布し
て薬物含有層を形成し、これを支持体表面へ積層、密着
させればよい。

【００２６】

【発明の実施の形態】次に、本発明の実施例及び比較例
を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は
これらの実施例に限定されるものではない。

【実施例】

【００２７】皮膚外用剤組成物Ａ（ゲル軟膏） 重量％ インドメタシン １．０ ｌ−メントール ３．０ プロピレングリコール １０．０ マクロゴール４００ ３．０ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ３．０ カルボキシビニルポリマー １．４ ジイソプロパノールアミン ０．６ エタノール ４３．０ 安定化剤 ０．１ 精製水 適 量 １００．０ 上記組成よりなるゲル軟膏を常法により調製した。

【００２８】実施例１及び比較例１〜６ ＜試験１＞チオ硫酸ナトリウムのインドメタシンに対す
る安定化及び着色防止効果を調べるため、皮膚外用剤組
成物Ａの安定化剤としてチオ硫酸ナトリウムを配合した
実施例１を調製した。一方、チオ硫酸ナトリウムの代わ
りに、安定化剤を配合しない比較例１、亜硫酸ナトリウ
ム、エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、ブチルヒド
ロキシトルエン及びブチルヒドロキシアニソールをそれ
ぞれ配合した比較例２〜６を調製した。これらの皮膚外
用剤組成物を５０℃条件下で４週間保存し、保存後のイ
ンドメタシンの含有量を測定し、室温保存時の含有量を
１００としたときの相対含有率を算出した。皮膚外用剤
組成物の着色の程度は、目視にて下記の基準により評価
した。

【００２９】＜評価基準＞ ＋＋：安定剤なしより着色の程度が高い ＋ ：着色が同程度 ± ：着色が僅かに低い − ：着色の程度が極めて低い 結果を表１に示す。

【００３０】

【表１】

【００３１】表１から、安定化剤としてチオ硫酸ナトリ
ウムを配合した実施例１の皮膚外用剤組成物は、インド
メタシンの安定化及び着色防止効果に優れることがわか
る。また、比較例６のブチルヒドロキシアニソールも良
好な結果を示したが、前述のように、この物質は発ガン
性が疑われており、その点、本発明の安定化剤であるチ
オ硫酸ナトリウムは安全性の面でも好ましいものであ
る。

【００３２】＜試験２＞皮膚外用剤組成物Ａの安定化剤
としてチオ硫酸ナトリウムをそれぞれ０．０２５、０．
０５、０．１（実施例１）、０．２重量％としたゲル軟
膏及び比較例１のゲル軟膏を調製し、５０℃条件下で４
週間保存後及び８週間保存後のインドメタシンの含有量
を測定し、含有率を試験１と同様に算出した。結果を表
２に示す。

【００３３】

【表２】

【００３４】表２から、チオ硫酸ナトリウムの配合量は
０．０２５〜０．２重量％であることが好ましいことが
わかる。

【００３５】実施例２（ゲル軟膏） 重量％ インドメタシン １．０ プロピレングリコール １０．０ ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル １．５ カルボキシビニルポリマー １．５ ジイソプロパノールアミン ０．８ エタノール ４０．０ チオ硫酸ナトリウム ０．１ 精製水 適 量 １００．０ 上記組成よりなるゲル軟膏を常法により調製した。

【００３６】実施例３（Ｏ／Ｗクリーム） 重量％ インドメタシン １．０ 白色ワセリン ５．０ 流動パラフィン １０．０ グリセリルモノステアレート １０．０ ポリオキシエチレンセチルエーテル ２．０ セタノール ６．０ プロピレングリコール １０．０ メチルパラベン ０．１ ジイソプロパノールアミン ０．４ チオ硫酸ナトリウム ０．１ 精製水 適 量 １００．０ 上記組成よりなるＯ／Ｗクリームを常法により調製し
た。

【００３７】実施例２及び３について、実施例１と同様
に安定化及び着色防止効果の評価試験を行ったところ、
実施例１と同様の良好な結果が得られた。

【００３８】

【発明の効果】本発明によれば、インドメタシンの安定
性及び着色防止効果に優れたインドメタシン含有皮膚外
用剤を得ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA06 BB31 CC05 DD09 DD24Q DD37 DD38 DD50 EE06 FF46 FF63 4C086 AA01 AA02 BC15 MA02 MA05 MA63 NA03 ZA05 ZB11

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 インドメタシンの安定化剤としてチオ硫
   酸ナトリウムを配合したことを特徴とするインドメタシ
   ン含有皮膚外用剤組成物。
2. 【請求項２】 チオ硫酸ナトリウムの含有量が０．０１
   〜０．３重量％であることを特徴とする請求項１記載の
   インドメタシン含有皮膚外用剤組成物。