JP2010529175A

JP2010529175A - マラセチア属酵母に対して抗真菌活性を有するテルペン

Info

Publication number: JP2010529175A
Application number: JP2010511656A
Authority: JP
Inventors: リブラダ、マリア、カニェード、エルナンデス; マリア、デ、ロス、アンヘレス、ビヌエサ‐ナバロ; アントニオ、フェルナンデス‐メダルデ
Original assignee: インスティトゥート・バイオマール・ソシエダード・アノニマ
Priority date: 2007-06-14
Filing date: 2008-06-13
Publication date: 2010-08-26
Also published as: CA2689212A1; EP2167073A1; WO2008152127A1; US20100184853A1

Abstract

本発明は、マラセチア属種に対する抗真菌薬としての数種のテルペン、例えばクロバリシン、オバリシン、またはフマギリンの使用、ならびにこれらのマラセチア属種によるヒト皮膚疾患、例えば癜風、脂漏性皮膚炎、ふけ症、アトピー性皮膚炎、乾癬、集簇性網状乳頭腫症、爪甲真菌症、および一過性棘融解性皮膚症の治療用医薬の製造のためのそれらの使用に関する。

Description

発明の背景

発明の分野
本発明は、マラセチア属(Malassezia)酵母に対する抗真菌薬としての数種のテルペンの使用、ならびにこれらの種によるヒト皮膚疾患、例えば癜風、脂漏性皮膚炎、ふけ症、アトピー性皮膚炎、乾癬、集簇性網状乳頭腫症、爪甲真菌症、および一過性棘融解性皮膚症の治療用医薬の製造におけるそれらの使用に関する。

発明の背景
マラセチア属の酵母（以前はピチロスポルム属(Pityrosporum)と呼ばれた）は、癜風、脂漏性皮膚炎、およびふけ症、アトピー性皮膚炎、乾癬などのヒト皮膚に影響を及ぼす数多くの疾患、ならびに集簇性網状乳頭腫症、爪甲真菌症、および一過性棘融解性皮膚症などの他の一般的ではない皮膚科障害と関連している(J. Am. Acad. Dermatol. 2004, 51(5), 785-98)。マラセチア属酵母は正常な微生物叢の一員であるが、ある特定の条件下ではそれらは表在性皮膚感染の原因となる。

これらの疾患の一般的に知られている治療は、例えば、クリンバゾール、ケトコナゾール、ポクトン−オラミン(poctone-olamine)、亜鉛ピリチオン、硫化セレン、または他の硫黄含有物質のような抗真菌薬を含む、合成洗剤（例えば、ローションおよびシャンプー）のなどの局所(topic)製剤の使用に基づいて行われる。これらの局所抗真菌製剤は、多くの場合には、炎症を制御し、疼痛および痒みを緩和するためにコルチゾニック薬(cortisonic drug)と併用される。しかしながら、これらの分子の使用は十分に満足のいくような結果とはならず、それどころか、場合によってはこれらの分子は固有の毒性を示す。さらに、これらの種類の治療は、皮膚表面の真菌症の高い再発率と常に関連する。例えば、急性真菌症の再発率は、癜風を患いケトコナゾールで治療した集団においては、治療を一時中断した日から６ヶ月以内に２０％、そして１年後には５０％と推定される。これらの知見に基づき、マラセチア属酵母に対して抗真菌活性を示す化合物が必要とされる。

本発明によって解決される問題は、マラセチア属酵母による疾患の治療において有用な化合物の提供である。

Aspergillus fumigatusの生産物であるフマギリンは、ヒトアメーバ症を治療するために１９５０年代に用いられたものであるが、今でもノゼマ病微胞子虫に感染したミツバチを治療するために用いられている(Science, 1952, 115, 70-71および71-72)。また、フマギリンは、組織培養によるE. cuniculiの複製も阻害し(J. Protozool. 1980, 27, 202-208)、眼の微胞子虫感染を治療するためにも局所的に用いられており(Expert Rev. Anti-Infect. Ther. 2005, 3, 419-434)、フマギリンは、腸微胞子虫症およびクリプトコッカス属(Cryptococcus)に対して効果的である(Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50, 2146- 2155)。フマギリンおよび合成類似体が血管形成を阻害し、腫瘍増殖を抑制することも開示されている(Nature, 1990, 348, 555-557)。

Pseudorotium ovalisの生産物であるオバリシン(Helv. Chim. Acta, 1973, 56, 819-830、 Helv. Chim. Acta, 1968, 51, 1395-1408)は、抗微胞子虫(antimicrosporidia)活性 (Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50, 2146-2155)、抗血管形成活性(Protein Sci. 2006, 15, 1842-8)、および免疫抑制活性(Eur. J. Biochem. 1981, 118, 143-50)を有することが開示されている。

Pseudallesheria種の生産物であるクロバリシンは、細胞傷害活性(J. Antibiot. 1996, 49, 631-4)および免疫抑制活性（日本国特許第７０１７９５７号公報）を有することが開示されている。

異なる微生物から単離されたこの種のテルペンの他のいくつかの開示例は、免疫抑制活性を有するＦＲ−６５８１４（日本国特許第６１０３３１８１号公報）、ＦＲ−１１１１４２およびフマギロール（日本国特許第２２３３６１０号公報、J. Antibiotic. 1992, 45, 348-54）、シス−フマギリン(J. Antibiot. 2000, 53, 799-806)、およびＦＲ−１２５０３５（日本国特許第３０４７１２号公報）（これらは総て抗血管形成活性を有する）である。この種のテルペンには莫大な数の合成誘導体があり、それらは主として血管形成阻害剤として着目されており、異なる臨床試験においては、例えばＰＰＩ−２４５８(Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 2007, 29, 153-73)またはＣＫＤ−７３２(Biol. Pharm. Bull. 2005, 28, 217-23)がある。

これらの公知のテルペンについてのマラセチア属酵母に対する抗真菌活性はこれまで開示されていない。

本発明は、マラセチア属酵母に対する抗真菌薬として、一般式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）で表されるテルペンの使用、ならびにこれらの種によるヒト皮膚疾患の治療用医薬の製造のためのそれらの使用を表す：

（式中、Ｒ^１基は、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−ＣＯＮＨ_２、アルカリ金属、および糖からなる群から選択され、かつＲ^２は水素およびＯＲ^１からなる群から選択されるものである）。

別の態様においては、本発明はまた、マラセチア属種による疾患の治療における、またはマラセチア属種による疾患の治療用医薬の製造のための、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）の化合物の薬学上許容される塩、溶媒和物、誘導体、もしくは立体異性体の使用を表す。

発明の具体的説明

本発明は、マラセチア属酵母に対する抗真菌薬としての一般式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）：

（式中、Ｒ^１基は、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−ＣＯＮＨ_２、アルカリ金属、および糖からなる群から選択され、かつＲ^２は水素およびＯＲ^１からなる群から選択される）
で表されるテルペンの使用、ならびにこれらの種によるヒト皮膚疾患、例えば癜風、脂漏性皮膚炎、ふけ症、アトピー性皮膚炎、乾癬、集簇性網状乳頭腫症、爪甲真菌症、および一過性棘融解性皮膚症用治療用医薬の製造のためのそれらの使用を表す。

別の態様においては、本発明はまた、マラセチア属種による疾患の治療用の、またはマラセチア属種による疾患の治療用医薬の製造のための、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）で表される化合物の薬学上許容される塩、溶媒和物、誘導体、もしくは立体異性体の使用についても表す。

式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）で表される化合物の上述の定義において、次の用語は以下に示す意味を有する：

アシル基は、Ｒ^３ＣＯ−（式中、Ｒ^３は有機基である）型のものである。好適なアシル基は、２〜約１２個の炭素原子、より好ましくは２〜約８個の炭素原子、さらに好ましくは２〜約６個の炭素原子、さらに一層好ましくは２個の炭素原子を有する。

アルキル基は、好ましくは、１〜２０個の炭素原子を有する。本明細書において、アルキルとは、特に変更のない限り、環状基と非環状基の両方を表すが、環状基は少なくとも３個の炭素環員を含んでなるであろう。非環状アルキルとは、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を表す。

本発明の化合物において好ましいアルケニルおよびアルキニル基は、１以上の不飽和結合と２〜約２０個の炭素原子とを有する。本明細書におけるアルケニルおよびアルキニルとは、環状基と非環状基との両方を表す。非環状アルケニルまたはアルキニルとは、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルまたはアルキニル基を表す。

上述の基は、一以上の利用可能な位置において、一以上の好適な基、例えば、ＯＲ’、＝Ｏ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ_２Ｒ’、ＮＯ_２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、＝Ｎ−Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、Ｎ（ＣＯＲ’）_２、ＮＨＳＯ_２Ｒ’、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’（式中、各々のＲ’基は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１２アルキニルおよび置換もしくは非置換アリールからなる群から選択される）によって置換されていてもよい。

「アリール」とは、単独および／または縮合アリール基を含む多環ラジカル（基）などの単環および多環ラジカル（基）を表す。典型的なアリール基は、一つ〜三つの単環または縮合環と、６〜約１８個の炭素環原子とを含む、フェニル、ナフチル、インデニル、フェナントリル(fenanthryl)、またはアントラシルラジカル（基）などである。

本発明の化合物におけるアリール基は、１以上の利用可能な位置において１以上の好適な基、例えば、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、アルカノイル、例えば、Ｃ１−６アルカノイル基、例えば、アシルなど、カルボキサミド、１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する基を含むアルキル基、１以上の不飽和結合と２〜約１２個の炭素または２〜約６個の炭素原子を有する基を含むアルケニルおよびアルキニル基、１以上の酸素結合と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ基、アリールオキシ、例えば、フェノキシ、１以上のチオエーテル結合と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有する部分を含むアルキルチオ基、１以上のスルフィニル結合と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有する部分を含むアルキルスルフィニル基、１以上のスルホニル結合と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有する部分を含むアルキルスルホニル基、アミノアルキル基例えば１個以上のＮ原子と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有する基、アラルキル例えばベンジルによって置換されていてよい。特に断りのない限り、場合によって置換されていてよい基は、その基の置換可能な位置各々に置換基を有していてよく、それぞれの置換は他の置換と独立する。

重要なアルカリ金属としては、ナトリウムまたはカリウムが挙げられる。

「糖」とは、単糖、二糖、もしくは三糖または糖誘導体、好ましくは単糖もしくは二糖を表す。ペントースまたはヘキソース化合物が好ましい。誘導体としては、糖グリコシド、Ｎ−グリコシルアミン、Ｏ−アシル誘導体、Ｏ−メチル誘導体、糖アルコール、糖酸、およびデオキシ糖が挙げられる。

「薬学上許容される塩、誘導体」とは、レシピエントへの投与と同時に、本明細書に記載の化合物を（直接または間接的に）提供することができる任意の薬学上許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物または任意の他の化合物を表す。塩および誘導体の製造は、当技術分野で公知の方法によって行うことができる。

例えば、本明細書において提供する化合物の薬学上許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性もしくは酸性部分を含む親化合物から合成される。一般的には、前記塩は、例えば、遊離酸もしくは塩基形態のこれらの化合物を化学量論的量の適当な塩基もしくは酸と水中で、有機溶媒中で、またはそれら二つの混合物中で反応させることによって製造される。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のなどの無機酸付加塩、ならびに例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩が挙げられる。アルカリ付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびアンモニウム塩などの無機塩、ならびに例えば、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、および塩基性アミノ酸塩などの有機アルカリ塩が挙げられる。

本発明による化合物は、遊離化合物としてまたは溶媒和物（例えば、水和物）として結晶形態であってよく、どちらの形態も本発明の範囲内であることが意図される。溶媒和の方法は、当技術分野では一般的に知られている。

上記式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）によって表される本発明の化合物は、それらの非対称性に応じた鏡像異性体またはジアステレオ異性体を包含し得る。単一種の異性体および異性体混合物も本発明の範囲内に入る。

医薬組成物は、患者への投与のために、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）で表される化合物あるいはそれらの薬学上許容される塩、溶媒和物、誘導体、または立体異性体を、薬学上許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとともに含んでなる。

医薬組成物の例としては、経口投与、局所投与、または非経口投与用の任意の固体組成物（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤など）または液体組成物（溶液、懸濁液、またはエマルジョン）が挙げられる。

式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）で表される化合物またはそれらの組成物の投与は、経口用製剤および局所投与のような任意の好適な方法によるものであってよい。好ましい実施形態においては、前記医薬組成物は局所形態である。

局所投与に好適な、本発明の医薬組成物は、例えば、クリーム、ローション、軟膏、マイクロエマルジョン、脂肪性軟膏、ゲル、エマルジョン−ゲル、ペースト、フォーム、チンキ、溶液、パッチ、包帯、および経皮治療システムである。最も好ましいのはクリームまたはエマルジョン−ゲルである。

クリームまたはローションは、水中油型エマルジョンである。用いることができる油性基剤は、脂肪アルコール、とりわけ１２〜１８個の炭素原子を含むもの、例えばラウリルアルコール、セチルアルコールまたはステアリルアルコール、脂肪酸、とりわけ１０〜１８個の炭素原子を含むもの、例えばパルミチン酸またはステアリン酸、脂肪酸エステル、例えばグリセリルトリカプリロカプラート(glyceryl tricaprilocaprate)（中性油）またはパルミチン酸セチル、液体〜固形ワックス、例えばミリスチン酸イソプロピル、羊毛脂、または蜜蝋、および／あるいは炭化水素、とりわけ液体、半固体もしくは固体物質またはそれらの混合物、例えばペトロリュームジェリー（ペトロラタム、Vaseline）またはパラフィン油である。好適な乳化剤は、主に親水性を有する界面活性物質、例えば対応する非イオン性乳化剤、例えば多価アルコールの脂肪酸エステルおよび／またはその酸化エチレン付加物、とりわけ、（ポリ）エチレングリコール、（ポリ）プロピレングリコールまたはソルビトールとの対応する脂肪酸エステル（該脂肪酸部分はとりわけ１０〜１８個の炭素原子を含む）、とりわけポリヒドロキシエチレンソルビタンの部分的グリセロール脂肪酸エステルまたは部分的脂肪酸エステル、例えばポリグリセロール脂肪酸エステルまたはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(Tweens)、さらにポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルまたは脂肪酸エステル（該脂肪アルコール部分はとりわけ１２〜１８個の炭素原子を含み、該脂肪酸部分はとりわけ１０〜１８個の炭素原子を含む）、例えばポリヒドロキシエチレングリセロール脂肪酸エステル（例えば、Tagat S）、あるいは対応するイオン性乳化剤、例えば、脂肪アルコール硫酸塩のアルカリ金属塩（とりわけ、該脂肪アルコール部分に１２〜１８個の炭素原子を有するもの）、例えばラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウムまたはステアリル硫酸ナトリウム（これらは脂肪アルコール、例えばセチルアルコールまたはステアリルアルコールの存在下で通常用いられる）である。水相への添加剤は、とりわけクリームが乾燥するのを防ぐ薬剤、例えば湿潤剤（例えば多価アルコール、例えばグリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、および／またはポリエチレングリコール）、そして防腐剤、香料、ゲル化剤などである。

軟膏は、最大７０％、好ましくは約２０％〜約５０％の水または水相を含む油中水型エマルジョンである。脂肪相として好適なのは、とりわけ炭化水素、例えばペトロリュームジェリー、パラフィン油、および／または固形パラフィンであり、そしてそれらは、水結合能力を高めるために、好適なヒドロキシ化合物、例えば脂肪アルコールまたはそのエステル、例えばセチルアルコールまたは羊毛脂アルコール、あるいは羊毛脂または蜜蝋を好ましくは含む。乳化剤は、対応する親油性物質、例えば上記の種類のもの、例えばソルビタン脂肪酸エステル(Spans)、例えばオレイン酸ソルビタンおよび／またはイソステアリン酸ソルビタンである。水相への添加剤は、とりわけ湿潤剤（例えば、多価アルコール、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、および／またはポリエチレングリコール）、そして防腐剤、香料などである。

マイクロエマルジョンは、次の四つの成分：水、界面活性剤（例えば、表面張力活性剤(a tensioactive)）、脂質（例えば非極性もしくは極性油、例えばパラフィン油、天然油例えばオリーブ油またはトウモロコシ油）、および親油性基を含むアルコールまたは多価アルコール（例えば、２−オクチルドデカノール、エトキサレーティッドグリセロール(ethoxalated glycerol)、またはポリグリセロールエステル）に基づく等方性の系である。必要に応じて、他の添加剤もマイクロエマルジョンに加えてよい。マイクロエマルジョンは、２００ｎｍ未満の大きさのミセルまたは粒子(particlaes)を有する、透明もしくは半透明の系であり、自然に形成し、安定する。

脂肪性軟膏は、無水であり、基剤としてとりわけ炭化水素、例えばパラフィン、ペトロリュームジェリー、および／または液体パラフィン、さらに天然もしくは半合成の脂肪、例えばグリセロールの肪酸エステル、例えばヤシ脂肪酸トリグリセリド、または好ましくは硬化油、例えば水素添加落花生油、ヒマシ油またはワックス、さらにグリセロールの脂肪酸部分的エステル、例えばグリセロールモノ−およびジ−ステアラート、そしてまた、例えば、軟膏に関連して記載した水吸収能力を増大させる脂肪アルコール、乳化剤および／または添加剤をも含む。

ゲルに関しては、水性ゲル、無水ゲル、および低含水量のゲルは区別され、これらのゲルは膨潤性のゲル形成材料からなる。無機もしくは有機高分子に基づくとりわけ透明のヒドロゲルが用いられている。ゲル形成特性を有する高分子量無機成分は、主に含水ケイ酸塩、例えばケイ酸アルミニウム、例えばベントナイト、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、例えばVeegum、またはコロイドケイ酸、例えばAerosilである。高分子量有機物質としては、例えば、天然、半合成、もしくは合成高分子が用いられている。天然および半合成ポリマーは、例えば、様々な種類の炭水化物成分を含む多糖、例えばセルロース、デンプン、トラガカントガム、アラビアガム、および寒天、ならびにゼラチン、アルギン酸、およびその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、ならびにそれらの誘導体、例えば低級アルキルセルロース、例えばメチル−もしくはエチル−セルロース、カルボキシ−もしくはヒドロキシ−低級アルキルセルロース、例えばカルボキシメチル−もしくはヒドロキシエチル−セルロースから誘導される。合成ゲル形成高分子の成分は、例えば、適切に置換されている不飽和脂肪族化合物例えばビニルアルコール、ビニルピロリジン、アクリル酸、またはメタクリル酸である。

エマルジョン−ゲル−「エマルジェル」とも呼ばれる−は、ゲルの特性と水中油型エマルジョンの特性とを併せ持つ局所用組成物である。ゲルとは対照的に、エマルジョン−ゲルは脂質相を含み、この脂質相によりその脂肪回復特性(its fat-restoring properties)からその処方物をマッサージすることが可能になると同時に、皮膚への直接吸収は心地良い性質として体験される。さらに、親油性有効成分についての溶解度の増加も認められる。水中油型エマルジョンに対するエマルジョン−ゲルの一つの有利な点は冷却効果の増大にあり、そしてそれは追加アルコール成分が存在する場合にはその蒸発による冷感によってもたらされる。

フォームは、例えば、加圧容器から投与される、エアゾール形態の水中油型液体エマルジョンであり、噴射剤として非置換炭化水素、例えばアルカン、例えばプロパンおよび／またはブタンが用いられる。油相としては、とりわけ炭化水素、例えばパラフィン油、脂肪アルコール、例えばセチルアルコール、脂肪酸エステル、例えばミリスチン酸イソプロピル、および／または他のワックスが用いられている。乳化剤としては、とりわけ、主に親水性を有する乳化剤混合物、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(Tweens)、および主に親油性を有する乳化剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル(Spans)が用いられている。通常の添加剤、例えば防腐剤なども加えられる。

チンキおよび溶液は、一般的に、エタノール性基剤を含み、そこに水が加えられ、そして、とりわけ、蒸発を減少させるための湿潤剤として、多価アルコール、例えばグリセロール、グリコールおよび／またはポリエチレングリコール、ならびにエタノールにより皮膚から除去される脂肪物質の代わりとして、脂肪回復物質(fat-restoring substances)、例えば低分子量ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセロールとの脂肪酸エステル、すなわち水性混合物に溶解する親油性物質、さらに、必要に応じて、他の補助剤および添加剤が加えられている。好適なチンキまたは溶液は、好適な装置を利用して噴霧により適用してもよい。

経皮治療システムは、有効量の本発明の化合物を、所望により担体とともに含む。有用な担体は、有効成分の皮膚通過を支援するために吸収性の薬理学的適合溶媒を含んでなる。経皮送達システムは、例えば、パッチ形態であり、このパッチは、（ａ）支持層（＝バッキング層またはフィルム）と、（ｂ）有効成分、所望により担体および所望により（しかし好ましくは）そのシステムを皮膚に接着するための専用の接着剤を含むマトリックスと、通常（ｃ）保護ホイル（＝剥離ライナー）とを含んでなる。マトリックス（ｂ）は総ての成分の混合物として通常存在するが、独立した層からなってもよい。

これらの総てのシステムは、当業者には周知である。局所投与可能な医薬品の製造は、それ自体公知の方法によって、例えば上記で定義した化合物を基剤または、必要に応じて、その一部に溶解または懸濁することによって達成される。

本発明による組成物は、皮膚科用途の従来の添加剤および補助剤、例えば防腐剤、とりわけ、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベンエステル、または塩化ベンザルコニウムなどの第四級アンモニウム化合物、またはイミダゾニジニル尿素(imidazonidinyl urea)などのホルムアルデヒド供与体、またはベンジルアルコール、フェノキシエタノールなどのアルコールまたは安息香酸、ソルビン酸などの酸、ｐＨ緩衝賦形剤として用いる酸または塩基、酸化防止剤、とりわけヒドロキノン、トコフェロールおよびそれらの誘導体のようなフェノール系酸化防止剤、ならびにフラボノイド、またはアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル(ascorbyl palmitat)などの様々な酸化防止剤、香料、増量剤、例えばカオリンまたはデンプン、顔料または着色剤、紫外線遮断剤、保湿剤、とりわけグリセリン、ブチレングリコール(butylene glycol)、ヘキシレングリコール(hexylen glycol)、尿素、ヒアルロン酸またはそれらの誘導体、抗フリーラジカル剤例えばビタミンＥまたはその誘導体、浸透促進剤とりわけプロピレングリコール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、脂肪酸／アルコール、例えば、オレイン酸、オレイルアルコール、テルペン、例えば、リモネン、メントール、１−８シネオール、アルキルエステル、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、イオン対形成剤、例えば、サリチル酸も含んでもよい。

好適な局所処方物に関するさらなる詳細は、標準的な教科書例えばMarcel Dekker Inc.発行のBanker and Rhodes (Ed) Modern Pharmaceutics 4^th ed. (2002): Harry's Cosmeticology (2000), 8th Edition, Chemical Publishing Co.、 Remington's Pharmaceutical Sciences 20^th ed Mack Publishing Co.(2000)を参照することによって得られる。

式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）で表される化合物およびそれらの組成物は、他の薬物とともに用いて、併用療法を提供してよい。他の薬物は、同じ組成物に含めてもよいし、同じ時間にまたは異なった時間に投与するための別個の組成物として提供してもよい。

一般式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）に該当する特に好ましい化合物は、公知の化合物であるクロバリシン、オバリシン、およびフマギリンである。

クロバリシン、オバリシン、およびフマギリンは、これまでに記載されているように、微生物からの単離によって好ましくは得られる。同様に、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）の任意の化合物は、公知の有機合成手順を用いて得ることができる(Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45, 789-93、 J. Org. Chem. 2005, 70, 10162-5、 Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 2150-4、 J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 12109-12110)。

真菌培養
Malassezia furfur CBS 1878に対して抗真菌活性を試験した。Malassezia furfurを、ジャガイモデキストロース寒天４．２％、ウシ胆汁０．８％、グリセロール１％（ｖ：ｖ）、オリーブ油１％（ｖ：ｖ）、ｔｗｅｅｎ６００．５％（ｖ：ｖ）を含有するＭＬ２寒天プレート上で、３０℃で２日間、保存培養物として増殖させた。

抗真菌薬ディスク拡散感受性試験
Malassezia furfur保存培養物の増殖プレートの２ｃｍ^２領域を、滅菌ループを用いて擦り取った。バイオマスを１ｍｌグリセロール２０％中でホモジナイズした。１００μｌ量のグリセロールホモジェネートを試験用のＭＬ２プレート上に塗布した。

各試験化合物を蒸留水に溶かし、接種したプレート上のブランクペーパーディスク（６ｍｍ、直径）に加えた。プレートを３０℃で２日間インキュベートした。ディスク周囲の阻害円（ハロ）を活性尺度として用いた。ケトコナゾールを阻害対照として用いた。各化合物について１５ｎｍｏｌで試験を行った。表１に抗真菌活性を示す。

Claims

マラセチア属種によるヒト皮膚疾患の治療用医薬の製造のための、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）で表される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩、溶媒和物、誘導体、もしくは立体異性体の使用：

（式中、Ｒ^１基は、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−ＣＯＮＨ_２、アルカリ金属、および糖からなる群から選択され、かつＲ^２は水素およびＯＲ^１からなる群から選択されるものである）。
前記疾患が、癜風、脂漏性皮膚炎、ふけ症、アトピー性皮膚炎、乾癬、集簇性網状乳頭腫症、爪甲真菌症、および一過性棘融解性皮膚症からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の使用。
前記マラセチア属種がMalassezia furfurである、請求項１に記載の使用。
前記式（Ｉａ）で表される化合物がクロバリシンである、請求項１に記載の使用。
式（Ｉｂ）で表される化合物がオバリシンである、請求項１に記載の使用。
式（Ｉｃ）で表される化合物がフマギリンである、請求項１に記載の使用。
請求項１に記載の式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）で表される化合物によりマラセチア属種によるヒト皮膚疾患を治療する方法であって、前記治療を必要とする患者に治療上有効な量の式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）で表される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩、溶媒和物、誘導体、もしくは立体異性体、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む、方法。