KR20030042688A - 캡사이신을 함유한 말초 혈액 순환 장애 치료용 경피제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 약제학적으로 유효한 양의 캡사이신 또는 이의 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유한 말초 혈액 순환 장애 치료용 경피제에 관한 것이다. 본 발명의 경피제는 당뇨병에 의한 말초 혈액 순환장애 및 동맥혈관질환에 의한 말초 혈액 순환 장애를 치료하는데 매우 효과적이다.

Description

캡사이신을 함유한 말초 혈액 순환 장애 치료용 경피제 {EPIDERMAL FORMULATION COMPRISING CAPSAICIN FOR TREATMENT OF PERIPHERAL BLOOD CIRCULATION DISORDER}

본 발명은 캡사이신의 말초 혈액 순환 치료제로서의 용도에 관한 것이다. 보다 자세하게는, 본 발명은 활성 성분으로서 약제학적으로 유효한 양의 캡사이신 또는 이의 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하여 당뇨병(Diabetes Mellitus)에 의한 말초 혈액 순환 장애 및 동맥혈관질환에 의한 말초 혈액 순환 장애를 치료하는데 유용한 경피용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

말초 혈액 순환 장애는 당뇨병뿐만 아니라 동맥 경화증, 고혈압 및 심장 질환, 고지혈증, 기타 호르몬 이상에 의한 병변이나 면역이상에 의한 병에서도 나타날 수 있는데, 당뇨병이 아닌 경우에는 혈관내벽에 노폐물이 쌓여 혈관이 좁아짐으로 인해 혈액 순환 장애가 일어나는 반면, 당뇨병의 경우에는 혈관을 이루는 단백질의 변화로 인하여 혈관이 좁아지기 때문에 말초 혈액순환 장애가 다른 질환에 의한 혈액 순환 장애보다 더 광범위하고 더 심각하게 나타난다. 따라서, 다른 질환에서는 국소적으로 막힌 부분을 확장시키거나 자가 정맥이나 인공 혈관을 이용하여 수술로 혈액 순환을 개선할 수 있으나 당뇨병 환자의 경우에는 광범위한 부분을 수술로 치료해야 하므로 불가능하다. 또 다른 말초 혈액 순환 장애로는 동맥혈관질환에 의한 말초 혈액 순환 장애 예를 들면, 버거씨병(Buerger's disease) 등이 있다. 이는 사지의 말초부에 발생하는 질병이라 알려져 있으며, 전체 말초 동맥 질환중 약 15% 정도에 이른다.

당뇨병은 미국의 통계에 의하면 전체 국민의 약 5%가 앓고 있다고 한다. 한국의 통계는 공식적으로 발표되지는 않았으나 여러 국내 논문에 의하면 과거에는 미국의 당뇨병 이환율에 비해 국내의 이환율은 비교적 낮았으나 최근 식생활이 서양화되면서 점차 이환율이 높아져 현재는 미국과 거의 동일한 이환율을 보이고 있는 것으로 추정된다. 당뇨병은 외인성 인슐린에 의해 혈당량이 조절되는지 여부에 따라 인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM 또는 제 1형 당뇨병)과 비인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM 또는 제 2형 당뇨병)으로 분류된다. 당뇨병 환자에서 나타나는 말초 혈액 순환 장애는 인슐린 의존성 진성 당뇨병과 비인슐린 의존성 진성 당뇨병에 관계없이 나타날 수 있으며 통계적으로는 당뇨병에 이환된 후 약 10년 이상 경과되면 말초 혈액 순환 장애에 의한 피부괴사나 궤양이 발생하는 것으로 알려져 있다.

당뇨병에서 이러한 말초 혈액 순환 장애가 발생하는 이유는 아직 잘 알려져 있지 않으나 여러 가지 요인에 의한 것으로 추정하고 있다. 첫째는 체내에 들어온 포도당이 인슐린 부족으로 인하여 정상적으로 사용되지 못하고 솔비톨이라는 독성 물질로 전환되어 신체의 여러 장기에 변화를 일으키는 것이고 둘째는 체내에 있는 단백질이 변화되어 그 기능이 바뀌기 때문인 것으로 알려져 있다.

통계에 의하면 전체 당뇨환자의 10%에서 발에 생긴 염증이나 괴사로 인하여 하지절단을 하는 것으로 알려져 있으며 병원에서 시행되는 절단술을 받는 전체 환자 중 약 50%는 당뇨에 의한 것임을 상기하여 볼 때 당뇨환자에서 혈액순환을 개선하기 위한 약제의 개발은 매우 중요하고 필수적인 상황에 있다고 판단된다. 현재 당뇨환자에서 혈액 순환 개선을 위하여 사용할 수 있는 약제로는 아래 표 1과 같다.

시판중에 있는 당뇨병 혈액순환 개선제

유효성분	상품명	규격단위	효과 및 적응증
펜토씨필린(Pentoxifylline; PTG)	트렌탈정	400mg/T	-효과: 적혈구 유연성을 증가시키고, 혈소판응집을 억제함으로서 혈행을 점차 감소시켜 허혈조직에의 산소공급을 증가시킴.-적응증: 만성, 폐색성 말초동맥 질환과 연관된 간헐적 파행증
	페렌탈정	400mg/T
징코 빌로바 추출물(Ginko biloba extract;GINK)	티나민정	400mg/T	-효과: 체내 카테콜아민 유리 자극, 분해 억제를 통한 혈관 긴장도 유지 및 동맥혈관 이완작용-적응증: 현훈, 이명, 말초동맥 순환장애 등
	징코민	400mg/T400mg/T
비타민 E	토코페롤 캅셀/연질캅셀	400mg/T400mg/T	항산화제로 당뇨병인 경우 혈소판 응집을 억제시키기 위한 목적으로 사용가능
크로모캅 디에틸아민(Chromocarb diethylamine; DECB)	모카렌 캅셀	400mg/T	-효과: 당뇨병 고혈압에서 나타나는 혈관변성의 원인인 혈관의 투과성 항진, 혈소판 점착성, 응집성의 증태 감소 및 혈관 취약성 개선-적응증: 당뇨병성 망막증, 고혈압성 망막증 등 안과적 용도로 주로 사용
	후루다렌 캅셀	400mg/T
칼슘 도베실산(Ca. dobesilate; DBL)	독시움	400mg/T	-효과: 모세혈관 투과성 항진 및 취약증 개선함-적응증: 주로 안과적 용도로 당뇨병성 망막증 및 기타 혈관 손상에 사용

그외 혈전 생성방지제로 아스피린(Asprin; 아스피린 프로텍트®, 코드 ASAP, 100mg/T)과 디피리다몰(Dipyridamol; 디모르®, 코드 DRY2.5< 25mg/T>DRY7.5<75mg/T)이 있다.

그러나, 상기 모든 약제는 경구로 투여하는 방식을 택하고 있으며 혈관을 통해 전신적으로 작용하기 때문에 쇼크, 과민증, 빈혈이나 백혈구 감소, 혈소판 감소같은 혈액장애, 소화기 장애 및 이명, 난청, 두통과 같은 정신 신경계 장애 등의 부작용을 일으킬 수 있다. 따라서, 국소적으로 필요한 부분에 혈액 순환을 개선할 수 있고 안전성이 뛰어난 약품 개발이 매우 시급한 상황이다.

본 발명자는 캡사이신 또는 이의 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 염이 말초 혈액 순환 장애를 효과적으로 개선 또는 치료해 주는 작용을 한다는 사실을 발견하고 캡사이신 또는 이의 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 경피용으로 제형함으로써 본 발명을 완성하였다. 이에, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 캡사이신 또는 이의 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 유효한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하여 말초 혈액 순환 장애의 개선 또는 치료에 유용하게 사용되는 경피용 약제학적 조성물을 제공한다.

상기식에서,

R은 -(CH₂)₄CH=CH-CH(CH₃)₂또는 -(CH₂)₇CH₃이다.

도 1은 백서 대조군의 혈관 주위 연부조직을 현미경으로 40배 확대 촬영한 사진이다.

도 2는 당뇨에 이환되고 캡사이신이 도말되지 않은 백서의 혈관 주위 연부조직을 현미경으로 40배 확대 촬영한 사진이다.

도 3은 당뇨에 이환되고 캡사이신이 도말된 백서의 혈관 주위 연부조직을 현미경으로 40배 확대 촬영한 사진이다.

도 4는 당뇨에 이환되고 캡사이신이 도말되지 않은 백서의 혈관 주위 연부조직을 현미경으로 100배 확대 촬영한 사진이다.

도 5는 당뇨에 이환되고 캡사이신이 도말된 백서의 혈관 주위 연부조직을 현미경으로 100배 확대 촬영한 사진이다.

캡사이신(capsaicin)은 고추(capsicum frutescens 또는 capsicum annum)의 과즙에 함유되어 있는 매운 성분으로 효과적인 진통 작용을 나타내는 것으로 잘 알려져 있다. 특히, 캡사이신은 관절염, 근육좌상, 염좌, 건염 및 활액낭염과 같은 근골격계의 진통에 매우 효과적인 것으로 알려져 있다.

캡사이신은 고추를 에탄올로 추출함으로써 쉽게 수득할 수 있다. 또한, 캡사이신은 여러 제조업체에서 판매하고 있는 것(예, Fluka 제품번호 21750, Sigma 제품번호 V9130, M2028 및 M3404)을 구입할 수 있을 뿐만 아니라 공지 방법에 의해 합성하여 제조할 수 있다(D. J. Bennet, E. W. Kirby, J. Chem. Soc. C 1968, 442).

본 발명의 약제학적 조성물에 사용되는 활성 성분은 천연형의 캡사이신(8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아미드)뿐만 아니라 이의 유도체로서 시판되고 있는 N-바닐릴노난아미드(슈도캡사이신) 및 8-메틸-N-바닐릴-트랜스-6-노넨아미드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 모두 포함한다.

본 발명에서 "약제학적으로 허용되는 염"은 물이나 유기 용매 또는 이들 두 용매의 혼합물중에서 적절한 염기 또는 산의 화학량론을 반응시켜 제조하는 것이다. 일반적으로, 본 발명에 따른 약제학적으로 허용되는 염으로는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염이 포함된다. 무기 염기와의 염은 예를 들면 나트륨 염 및 칼륨 염과같은 알카리 금속 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염과 같은 알카리 토금속 염, 알루미늄 염 및 암모늄 염이 포함된다. 유기 염기와의 염으로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민과의 염을 예로 들 수 있다. 무기 산과의 염의 예로는 염산, 붕산, 질산, 황산 및 인산과의 염을 들 수 있다. 유기 산과의 염을 예로 들면 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 석신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과의 염이 포함된다. 염기성 아미노산과의 염은 예를 들면 아르기닌, 라이신 및 오르니틴이 포함된다. 산성 아미노산과의 염의 예로는 아스파트산 및 글루탐산과의 염을 들 수 있다. 본 발명의 염은 예컨대 이온 교환과 같은 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 적절한 염의 목록은 본원 명세서에서 그 전문을 참고로 인용한 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p1418]에 개시되어 있다.

본 발명에 따른 활성 성분으로서 캡사이신 또는 이의 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 유효한 양으로 허용되는 담체와 함께 함유한 약제학적 조성물은 경피 투여용으로 제형된다. 여기서, "약제학적으로 유효한 양"이라 함은 당뇨병에 의한 말초 혈액 순환 장애 및 동맥혈관질환에 의한 말초 혈액 순환 장애에 대해 개선/또는 치료효과를 나타내는 활성성분의 양을 의미한다.

본 발명의 경피 제형에서 활성 성분인 캡사이신 또는 이의 유도체 또는 이의약제학적으로 허용되는 염의 일일투여 유효한 양은 환자의 연령, 성별, 피부조건, 적용부위, 투여회수, 투여시간, 제형, 보조제의 종류 등에 따라 변할 수 있지만, 일반적으로 약 0.01중량% 내지 10중량%, 바람직하게는 약 0.05 중량% 내지 5중량%, 가장 바람직하게는 약 0.5중량% 내지 약 1중량%이다.

용어 "경피 투여"는 약제학적 조성물을 국소적으로 피부에 투여하여 약제학적 조성물에 함유된 치료학적으로 유효한 양의 활성 성분이 피부내로 전달되는 것을 의미한다.

용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 다른 기관 또는 부분으로 활성 성분을 수송하는 역할을 하는 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제 또는 용매와 같은 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다.

본 발명에 따른 경피 제제는 크림제, 연고제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 외용산제, 에어롤제 및 경피흡수제 등을 포함한다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042 (Chapter 87: Blaug, Seymour]에 기술되어 있다.

대표적으로, 본 발명의 크림제는 콜드 크림, 에몰리엔트 크림, 쉐이빙 크림, 바니싱 크름 및 핸드 크림 등을 포함하며, 일반적으로 스테아르산과 물을 함유하는 수중유형기제(o/w)계로서 도포한 후 물은 증발하고 스테아르산의 엷은 막을 남기는 바니싱 크림이 바람직하게 사용된다. 또한, 콜드 크림이 적합하게 사용될 수 있는데 이 제제는 세틸, 알코올, 밀납, 백납, 유통 파라핀, 붕산나트륨 및 정제수로 조제된 반고형 백색의 유중수형기제(w/o)형의 제제이다. 본 발명의 연고제는 이에 사용되는 기제의 종류에 따라 탄화수소기제, 흡수기제, 수세가 가능한 기제 및 수용성 기제로 분류될 수 있으나 이들 모두는 제형 분야의 전문가에게 잘 알려져 있는 것으로 본 발명에 포함된다. 본 발명의 로숀제는 현탁성과 유탁성으로 분류되는데 보통 유화제 또는 다른 적절한 안정제를 사용하여 제조한다. 이들 모두는 제형 분야의 전문가에게 잘 알려져 있는 것으로 본 발명에 포함된다.

일반적으로, 캡사이신의 크림제, 연고제, 겔제 또는 로션제는 본 분야에 잘 알려져 있으며 예를 들면 미국특허 제4,997,853호, 제5,063,060호, 제5,178,879호, 제5,296,225호 및 제5,665,378호에 기술되어 있다. 이들 각 특허 문헌의 전체 내용은 본원에 참고로 원용된다.

전술한 내용을 참고하여 본 발명에 따른 경피제의 제조방법을 크림제, 연고제, 겔제 및 파스타제로 예시하여 설명하면 다음과 같다.

경피제로 사용되는 대표적인 것으로 크림제가 있는데, 이 크림제는 알코올류, 밀랍, 솔비탄 모노올레이트, 캡사이신 및 스테아르산 등의 유상(油相)과 솔비톨 용액, 폴리솔베이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 글리세린, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 수산화칼륨 및 정제수 등의 혼합용액으로 구성된 수상(水相)을 별도로 65 내지 75℃로 가열하고, 유상을 수상에 서서히 가하면서 교반시켜 조 에멀젼을 형성한다. 이렇게 형성된 에멀젼을 휘발 및 분해가 일어나지 않는 온도로 냉각시켜 균질화 한 후 응고할 때까지 일정속도로 교반하면서 수득할 수 있다.

연고제는 대규모 혹은 소규모로 제조할 수 있으며 특수한 조제법을 취하는 경우는 그 성분의 성상에 크게 의존하게 된다. 연고제의 소규모 제조시에는 균일한 제제가 얻어질 때가지 연고성분을 여러 가지 방법을 사용하여 혼합하는 연화법(incorporation)이 사용될 수 있으며, 대규모 제조시에는 연고의 전부 또는 일부의 성분을 용융시킨 후 응고할 때까지 일정속도로 교반하면서 냉각시켜 혼합하는 용융법이 사용될 수 있다. 이때, 융해하지 않는 성분은 보통 냉각하면서 혼합하는 과정을 필요로 하게 된다. 일반적으로 열에 불안정한 물질이나 휘발성 물질은 혼합물의 온도가 성분의 분해나 휘발시키지 않는 낮은 온도범위에서 연고제를 제조하게 된다.

겔제는 80 내지 90℃로 가열된 정제수에 메토셀을 분산시킨 후 12시간 정도 정치시키고, 정치된 정제수에 겔제 조성물을 분산시켜 분산액을 제조한다. 그런 다음, 수산화나트륨 용액을 분산액에 첨가하여 중성 pH로 조절한다. 이렇게 조성된 분산액에 메틸파라벤, 메토셀, 카르보콜 및 프로필렌 글리콜 등을 혼합하여 겔을 수득하게 된다.

파스타제는 파스타제의 조성물을 막자사발 등 소정 용기에 혼입시켜 분말화한 후 바셀린 등에 균일하게 혼힙시켜 제조할 수 있다.

본 발명의 경피 제형에서 활성 성분인 캡사이신 또는 이의 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일일투여 유효한 양은 환자의 연령, 성별, 피부조건, 적용부위, 투여회수, 투여시간, 제형, 보조제의 종류 등에 따라 변할 수 있지만, 일반적으로 약 0.01중량% 내지 10중량%, 바람직하게는 약 0.05 중량% 내지5중량%, 가장 바람직하게는 약 0.5중량% 내지 약 1중량%이다.

본 발명의 경피 제형에서 활성 성분인 캡사이신 또는 이의 염은 공지된 물리적 방법 및 화학적 방법에 의해 피부내로의 흡수를 촉진할 수 있다. 주로 열, 전기 및 초음파 에너지를 이용하는 물리적 방법이 적합할 수 있으나, 바람직하게는 화학적 방법을 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 화학적 방법에서 사용될 수 있는 경피 흡수 촉진제로는 하기 표 2에 수록된 것이 포함된다.

대표적인 경피 흡수 촉진제의 유형과 종류

화학적 흡수촉진제 군류	사 용 실 예
	비이온성	트윈류, 브리이(Brij), 스판류, 트리톤 엑스-100, 폴로자이머
계면활성	음이온성	소듐 라우릴 설파이드
제류	양이온성	N, N-비스(2-하이드록시에틸) 올레일아민
	설폭사이드	DMSO, 도데실메틸 설폭사이드(DCMS), DMF
	에속시레이트	도데카놀, 헥산소실레이트
용매류	알콜류	에탄올
	폴리올리스	프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린
	피롤리돈류	PVP, 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈
지방류	지방산류	올레인산, 리놀렌산, 라우린산, 미리스틴산, 스테아린산, IPM, IPP, 카르린산, 카프린산
	지방알콜류	올릴, 라우릴, 스테아릴
지위터리오닉	도데실디메틸아미노프로판 설페이트
아미드	n,n-디에틸-m-타울아미드(DEET)
요소류	요소, 1-도데실우레아, 1,3-디도데실우레아, 1,3-디페닐우레아
테르펜	유칼립톨, 멘톨, 리모네 옥사이드, ??-피넨
락탐류	라우로카프람(아존)
싸이클로덱스트린	??-CD, 2-HP??CD
체라토스	디소듐 EDTA
담즙염	글리코콜레이트, 칼슘-티오글리콜레이트
마크로살리시닉	마크로살리시닉 케톤/락톤

이하, 실시예로 본 발명에 따른 약제의 처방 및 제법을 구체적으로 예시한다. 그러나, 이들 실시예가 본 발명을 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.

<실시예 1>

크림제

유상

스테아릴 알코올 15 중량%

밀랍8 중량%

솔비탄 모노올레이트1.25 중량%

캡사이신 10 중량%

수상

솔비톨 용액, 70중량% USP7.5 중량%

폴리솔베이트 803.75 중량%

메틸파라벤0.025 중량%

프로필파라벤0.015 중량%

정제수 100% 조성량

유상과 수상을 별도로 70℃로 가열하고, 유상을 수상에 서서히 가하면서 교반시켜 조 에멀젼을 형성하였다. 형성된 에멀젼을 약 55℃로 냉각시키고 균질화하였다. 균질화물을 응결될 때까지 진탕시키면서 냉각시켜 크림을 수득하였다.

<실시예 2>

크림제

유상

스테아르산13 중량%

스테아릴 알코올1 중량%

세틸 알코올1 중량%

캡사이신 5 중량%

수상

글리세린10 중량%

메틸파라벤0.1 중량%

프로필파라벤0.05 중량%

수산화칼륨0.9 중량%

정제수100% 조성량

유상과 수상을 별도로 65℃로 가열하고, 유상을 수상에 서서히 가하면서 교반시켜 조 에멀젼을 형성하였다. 형성된 에멀젼을 약 50℃로 냉각시키고 균질화하였다. 균질화물이 응결될 때까지 진탕시키면서 냉각시켜 크림을 수득하였다.

<실시예 3>

연고제

바셀린 90 중량%

백랍5 중량%

캡사이신 5 중량%

백랍을 녹이고 바셀린 및 캡사이신을 첨가하였다. 액체가 형성될 때까지 계속 서서히 가열하였다. 교반시킨 후 응결시켜 연고제를 수득하였다.

<실시예 4>

연고제

바셀린 81 중량%

스테아릴 알코올3 중량%

백랍8 중량%

콜레스테롤3 중량%

캡사이신 5 중량%

스테아릴 알코올, 백랍, 캡사이신 및 콜레스테롤을 스팀욕에서 녹이고 바셀린을 첨가하였다. 액체가 형성될 때까지 계속 서서히 가열하였다. 교반 냉각시켜 응결시킴으로써 연고제를 수득하였다.

<실시예 5>

겔제

메토셀 90 H.C. 40000.8 중량%

카르보콜 934 0.24 중량%

프로필렌 글리콜 16.7 중량%

메틸파라벤 0.015 중량%

캡사이신 5 중량%

수산화나트륨 pH7 조정량

정제수100% 조성량

메토셀을 40ml의 뜨거운(80-90℃) 물에 분산시키고 밤새 냉장고에서 냉각시켜 용액으로 만들었다. 카르보콜 934를 20ml 및 캡사이신 5중량%를 물에 분산시키고 분산액에 충분한 양의 1중량% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 7.0으로 조절하였다. 정제수를 첨가하여 용량을 40 ml로 만들었다. 메틸파라벤을 프로필렌 글리콜중에 용해시켰다. 메토셀, 카르보콜 934 및 프로필렌 글리콜 분획을 혼합하여 겔을 수득하였다.

<실시예 6>

파스타제

산화아연25 중량%

전분25 중량%

칼라민5 중량%

캡사이신 5 중량%

바셀린100%조성량

칼라민을 산화아연, 캡사이신 및 전분으로 적정하고 막자사발에서 분말화하여 바셀린에 균일하게 혼입시켜 파스타제를 수득하였다.

하기, 실험실시예는 본 발명에 따른 경피제가 당뇨병에 의한 말초 혈액 순환 장애에 대해 개선 및/또는 치료효과를 나타낸다는 것을 예시한다. 그러나, 하기 실험실시예는 본 발명의 효과를 단지 예시하는 것으로서, 이러한 예시적인 실험결과로부터 본 발명의 경피제가 동맥혈관질환에 의한 말초 혈액 순환 장애 예를 들면, 버거씨병 등을 개선 및/또는 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있다는 것은 당업자라면 누구나 이해할 것이다.

<실험실시예>

1. 당뇨병에 의한 말초혈액 순환 장애에 대한 치료효과

A. 실험 절차

생후 8주된 평균체중 200g(180-220g)의 백서 30마리 중 20마리를 24시간 금식시킨 후 kg당 스트렙토조토신(streptozotocine) 55mg을 투여하여 당뇨병에 이환되게 하였고 나머지 10마리는 대조군으로 하였다. 당뇨병에 이환된 백서는 매일 혈당을 측정하였으며 혈당은 400mg/dl에서 550mg/dl 사이로 유지하였다. 당일 측정 혈당이 600mg/dl 이상인 백서에 대하여서는 당일만 kg당 0.1IU의 인슐린을 1회 투여하였다. 당뇨병에 이환된 후 8주 경과된 날부터 20마리 중 10마리의 백서 둔부에 8주간 매일 1회 10중량% 캡사이신(Sigma-Aldrich)(실시예 1에서 제조된 크림)을 피부에 도포하였다.

이후, 모든 백서를 도살하여 각각의 둔부피부를 피하조직과 함께 2 X 2cm 크기로 적출하였으며 도말 후 H-E 염색하여 40배 및 100배의 현미경으로 혈관의 수와 주위 연부조직의 변화를 관찰하였다. 각 군의 혈관 갯수는 스튜던트(Student) T 검정을 통하여 P값이 0.05 이하인 경우 의미 있는 것으로 하였다.

B. 실험 결과

스트렙토조토신을 투여하였던 백서 20마리의 혈당을 측정한 결과 모두 당뇨에 이환된 것을 확인하였다.

외견상 당뇨에 이환되었고 캡사이신을 도말하였던 백서의 피부는 약간의 발적을 보인 것 외에는 캡사이신을 도말하지 않았던 백서나 혹은 대조군의 백서와 차이를 보이지 않았다.

40배의 현미경 하 조직 소견상 대조군에서 혈관의 수는 평균 32개(25-44)/cm²이었고 주위의 연부조직이 모두 정상이었으나(도 1), 당뇨에 이환되고 캡사이신을 도말하지 않았던 백서에서는 혈관의 수가 평균 11개(5-22)cm²로 감소되어 있었다(P<0.05)(도 2). 그러나, 당뇨에 이환되고 캡사이신을 도말하였던 백서에서는 혈관의 수가 평균 25개(19-40)/cm²로 대조군에 비하여 감소되어 있었으나 통계학적 의미는 없었고(P>0.05) 캡사이신을 도말하지 않았던 백서에 비해 2배 이상 증가되어 있었으며 통계학적으로 의미있는 증가를 보였다(P<0.05)(도 3).

100배의 현미경하 조직 소견상 당뇨에 이환되고 캡사이신을 도말하지 않았던백서에서는 혈관내 적혈구 수가 감소되어 있었으나(도 4) 캡사이신을 도말하였던 백서의 혈관내에서는 적혈구가 충만되어 있었다. 또한 캡사이신을 도말하였던 백서의 혈관 및 주위 연부조직에서 염증반응을 시사하는 염증세포를 발견할 수 없었다(도 5).

C. 실험의 결론

당뇨병에 이환된 피부에 도말한 캡사이신은 주위 조직의 염증 반응을 일으키지 않으면서 혈관의 수를 정상과 유사한 정도로 유지 혹은 증가시키기 때문에 피부괴사를 예방하는데 매우 특효가 있는 것으로 판단된다.

2. 버거씨병에 의한 말초 혈액 순환 장애에 대한 치료효과

말초 혈액 순환 장애는 당뇨병에 의한 말초 혈액 순환 장애와 유사한 증상을 보이는 것으로 동맥혈관질환에 의한 말초 혈액 순환 장애가 있는데, 대표적인 것으로 버거씨병이 있다. 이 질환은 다른 말로 "폐색성 혈전맥관염"이라고 부르는데, 주로 무릎 아래의 적은 동맥이나 정맥(가끔)에 염증이나 혈관벽의 변화에 의해 혈관이 수축하거나 좁아져 혈전에 의해 혈관이 완전히 막히는 질환이다. 따라서, 병인 및 증세의 측면에서, 본 발명에 따른 경피제는 당뇨병에 의한 말초 혈액 순환 장애에 대해서와 마찬가지로 버거씨병으로 인한 말초 혈액 순환 장애를 개선 및/또는 치료하는데 탁월한 효과를 나타낼 것으로 예상된다.

본 발명에 따른 캡사이신 또는 이의 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 경피제는 말초 혈액 순환 장애를 개선 또는 치료하는데 우수한 효과를 나타낸다. 이에, 본 발명에 따른 경피제는 예를 들면 혈관을 이루는 단백물질의 변화로 인하여 혈관이 좁아져서 발생하는 피부괴사를 치료하는데 매우 효과적일 수 있으며 나아가 피부괴사가 일어나기 쉬운 당뇨병 및 동맥 혈관질환에 의한 말초 혈액 순환 장애 환자에게 합병증으로 인한 하지 절단을 예방하는데 매우 효과적으로 적용될 수 있다.

Claims (5)

1. 활성 성분으로서 하기 화학식 (1)의, 캡사이신, N-바닐릴노난아미드 또는 8-메틸-N-바닐릴-트랜스-6-노넨아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 유효한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유함을 특징으로 하는 말초 혈액 순환 장애 치료용 경피제

   화학식(1)

   상기식에서,

   R은 -(CH₂)₄CH=CH-CH(CH₃)₂또는 -(CH₂)₇CH₃이다.
2. 제1항에 있어서, 말초 혈액 순환 장애가 당뇨병에 의한 말초 혈액 순환 장애 또는 동맥혈관질환에 의한 말초 혈액 순환 장애인 경피제.
3. 제 2항에 있어서, 동맥혈관질환에 의한 말초 혈액 순환 장애가 버거씨병인경피제.
4. 제1항에 있어서, 활성 성분의 약리학적으로 유효한 양이 0.01중량% 내지 10중량%인 경피제.
5. 제1항에 있어서, 말초 혈액 순환 장애 치료용 경피제가 크림제, 연고제, 겔제 또는 파스타제인 것을 특징으로 하는 경피제.