JPH06239757A - 抗アレルギー剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】本発明は長期投与による副作用等の問題のな
い、安全な抗アレルギー剤を提供する。 【構成】ウラジロガシ抽出物を有効成分として含有する
抗アレルギー剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ウラジロガシ（ブナ
科）に、水および／または有機溶媒を添加し、抽出処理
して得られる抽出物を有効成分として含有する新規な抗
アレルギー剤に関し、特にアレルギー作用の原因である
ヒスタミン遊離を有意に抑制し、また、アレルギー疾患
の一つであるアトピー性皮膚炎の悪化の要因であるヒア
ルロニダーゼ活性を有意に阻害する作用を有する抗アレ
ルギー剤に関する。

【０００２】

【従来技術】現在までに開発されている抗アレルギー剤
は、以前から抗ヒスタミン剤といわれ、ヒスタミン遊離
抑制作用および抗原抗体反応によって遊離したヒスタミ
ンに対する競合拮抗、つまり器官の受容体を占拠するこ
とによって抗ヒスタミン作用を有するもの、例えば、ジ
フェンヒドラミンとその類縁物質、マレイン酸クロルフ
ェニラミンがその代表的なものとして挙げられる。

【０００３】また、最近ではＩ型アレルギー反応に伴っ
て起こる肥満細胞からのヒスタミン、セロトニン、ＳＲ
Ｓ−Ａ等のケミカルメディエーターの遊離を阻害するも
の、例えばクロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、
タザノラスト等も開発され、従来の抗ヒスタミン剤では
効かなかったアレルギー疾患に有効性を示している。し
かし、これらはいずれも有機合成化合物であり、いろい
ろな副作用が随伴しているのもまた事実である。

【０００４】一方、近年特に社会問題になっているアト
ピー性皮膚炎は、何らかの原因抗原（アレルゲン）に対
するアレルギー反応の結果起こる疾患で慢性化する等の
特徴がみられ、今だに根本的な治療方法はないことか
ら、前出の抗アレルギー剤を内服するか、炎症を抑える
目的で副腎脂質ホルモンの抗炎症剤を外用する対症療法
が一般的である。しかしながらこれらの治療方法は、上
記のごとくアトピー性皮膚炎が慢性化するため、薬物の
長期連用による副作用がしばしば問題となる等の難点が
あり、症状が悪化している時に短期的に用いるなどの工
夫が必要となる。特にアトピー性皮膚炎が多く発生する
乳幼児にはその副作用が特に問題となり、現在の有機合
成物質の抗アレルギー剤や抗炎症剤は不向きである。

【０００５】現在、抗アレルギー作用の活性の指標とし
ては、ヒスタミン遊離に対する抑制効果が代表的である
が、ヒアルロニダーゼ阻害活性も注目されている。特
に、アトピー性皮膚炎はヒアルロニダーゼにより皮膚中
のヒアルロン酸の分解により、ヒアルロン酸による保水
構造が維持できなくなり悪化するといわれ、ヒアルロニ
ダーゼ活性を阻害することでアトピー性皮膚炎が改善さ
れることが知られている（前田由美恵；食品衛生学誌３
１巻２３３−２３７頁、１９９０年）。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、社会的要求
が多大であるにもかかわらず根本的な治療法がなく、や
むを得ず長期の対症療法に頼らざるを得ないようなアト
ピー性皮膚炎を代表とするアレルギー疾患に著効を示
し、長期に使用しても安全な抗アレルギー剤を提供する
ことである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
解決を目的に鋭意研究を重ねる中で、ウラジロガシ抽出
物にアレルギー作用の原因であるヒスタミン遊離を有意
に抑制する作用並びにアレルギー疾患の一つであるアト
ピー性皮膚炎の悪化の要因であるヒアルロニダーゼ活性
を有意に阻害する作用があるとの新規な知見を見いだ
し、この知見に基づき更に研究を重ねた結果本発明を完
成するに至った。即ち本発明は、ウラジロガシ抽出物を
有効成分として含有する抗アレルギー剤であり、これに
より上記課題を解決するものである。

【０００８】本発明におけるウラジロガシ抽出物は、学
名をＱｕｅｒｃｕｓ ｓａｌｉｃｉｎａ ＢＬＵＭＥと
称するウラジロガシ［ブナ科の植物、葉は草質で皮針形
から狭い楕円形状、原産地は日本（主産地は徳島県、和
歌山県）］の生葉または乾燥した小枝付葉を粗切し、水
および／または有機溶媒を加えて抽出処理することによ
り得ることができる。この際使用する有機溶媒として
は、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソ
プロピルアルコール、プロピレングリコール、クロロホ
ルム、酢酸エチル、アセトン等が挙げられるが、特にエ
チルアルコール、酢酸エチル、アセトン等が抽出効率が
高く、また消臭効力の特に高い抽出物が得られるという
点で好ましい。

【０００９】ウラジロガシ抽出物（エキス）は、一般に
ウラジロガシ１００重量部に対して、抽出溶媒として水
および／または上記有機溶媒を５００〜１５００重量部
を添加した後、使用した抽出溶媒の還流温度下、加熱処
理することによってウラジロガシ抽出液を得た後、常法
に従ってこの抽出液を減圧下濃縮、次いで減圧乾燥する
ことにより粉末として得ることができる。また、有機溶
媒を５００〜１５００重量部中にウラジロガシ１００重
量部を１〜１０日間浸漬させてウラジロガシ抽出液を
得、この抽出液から上記と同様にしてウラジロガシ抽出
物を粉末として得ることができる。これらの方法におい
てウラジロガシからの抽出操作は所望に応じて繰り返し
行ってもよい。また上記還流温度下の加熱処理は抽出液
の沸点温度程度で行えばよく、例えばソックスレー抽出
装置等を用いて、還流下３〜１０時間加熱することによ
り行うことができる。上述のごとくして得られたウラジ
ロガシ抽出物の粉末は、例えばメタノール等に再溶解し
て液体としたり、またゲル状、粒状等の形態とすること
によって種々の剤型に適用することがでる。

【００１０】ウラジロガシ抽出物（エキス）は、日本薬
局方外医薬品成分規格（厚生省監修）に掲載されてお
り、また尿路結石治療剤として承認され、昭和４７年以
来医療用医薬品として発売されており、長期服用の安全
性も確認されているものである。

【００１１】ウラジロガシ抽出物を有効成分とする本発
明の抗アレルギー剤は、経口的、非経口的のいずれの投
与形態もとることができ、カプセル剤、細粒剤、錠剤、
顆粒剤、液剤等の通常の内服医薬品の製剤として、また
浴用剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤等の外用医
薬品や医薬部外品製剤とすることができる。これら製剤
の製剤化にあたっては、その剤型によって通常使用され
る賦形剤、補助剤等を適宜使用することができ、また、
有効成分以外の配合成分として、化粧品、医薬部外品お
よび医薬品等に常用されている各種の成分、例えばアル
コール等の溶剤および溶解補助剤、界面活性剤、保湿
剤、香料、着色剤、防腐剤、粘度調節剤等を適宜配合す
ることができる。

【００１２】本発明の抗アレルギー剤の投与量は一般に
経口投与の場合、体重１ｋｇあたりウラジロガシ抽出物
として１日１０〜１００ｍｇ、好ましくは３０〜６０ｍ
ｇを適宜分割して投与すればよい。また、外用剤として
使用する場合、０．１重量％〜２０重量％のウラジラガ
シ抽出物を含有する軟膏を適宜患部に塗布すればよい。
また、浴用剤として使用する場合は、例えば２００ｌの
温湯にウラジロガシ抽出物を１ｇ〜２０ｇの割合で溶解
し、このお湯に１日１回、１０〜３０分位つかればよ
い。

【００１３】以下に参考例、試験例、実施例によって本
発明を具体的に説明する。

【参考例】

参考例 ウラジロガシからの有効成分の抽出 抽出用の溶媒として水、酢酸エチルおよびクロロホルム
をそれぞれ１０００ｇずつ用意し、それらにウラジロガ
シの乾燥した小枝つきの葉を粗切りにしたものを１００
ｇずつ添加して、冷却管を備えた沸騰浴中において、各
溶媒の沸点温度で３時間加熱抽出処理を行った。次いで
得られたそれぞれの抽出液を減圧濃縮後、減圧乾燥し、
水溶媒抽出液から１４．１ｇ、酢酸エチル溶媒抽出液か
ら４ｇ、クロロホルム溶媒抽出液から５．２ｇのウラジ
ロガシ抽出物を得た。

【００１４】

【試験例】 以下の試験例によってウラジロガシ抽出物
の抗アレルギー作用を調べた。 試験例１ ラット肥満細胞によるヒスタミン遊離阻害作
用試験 （１）肥満細胞の採取 １４〜１６週齢のＣｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）系雌性ラットよ
りＮｅｍｅｔｈの方法（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０巻２７２
−２７５頁、１９８０年）に準じて肥満細胞を採取し
た。すなわち、ラットをエーテル麻酔下にて断頭致死さ
せた後、腹腔内に０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）
を含むＴｙｒｏｄｅ液を注入し、腹腔を軽くマッサージ
した。開腹して注入液を採取し、混在する肥満細胞をｐ
ｅｒｃｏｌｌを用いた密度勾配遠心法により分画した。

【００１５】（２）刺激剤の濃度設定 上記（１）で得た肥満細胞を１０^４ｃｅｌｌ／１．８ｍ
ｌになるように０．１％ＢＳＡを含むＴｙｒｏｄｅ液に
浮遊させ、３７℃、５分加温した後、刺激剤ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄ４８／８０（代表的な肥満細胞からヒスタミンを
遊離させる物質）（シグマ社製）を最終濃度が０〜１０
μｌ／ｍｌになるように添加して１０分間インキュベー
トした。インキュベート終了後に冷却して反応を停止さ
せ、遠心分離（４５０×ｇ、１０分、４℃）して上清お
よび沈渣（肥満細胞）とした。上清および沈渣にそれぞ
れ０．８Ｎ過塩素酸を等量加えて攪拌後、凍結融解を３
回繰り返し、さらに遠心分離してそれぞれの上清を得
た。得られた試料中のヒスタミン量をオルトフタルアル
デヒドを用いたＨＰＬＣ−蛍光法により測定した。ｃｏ
ｍｐｏｕｎｄ４８／８０の各濃度におけるヒスタミン遊
離率は式１により算出した。

【００１６】

【式１】

【００１７】ｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０の濃度−作用
曲線（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ１５８巻２０−２７頁、１９８６年）から約４０％の
ヒスタミン遊離率を示す量を選択してウラジロガシ抽出
物のヒスタミン遊離阻害作用を検討した。加えて、ウラ
ジロガシ抽出物の溶媒としてのエタノールの存在下にお
けるヒスタミン遊離率についても検討した。

【００１８】（３）ウラジロガシ抽出物（以下「ＵＥ
ｘ」と略す）のヒスタミン遊離阻害作用 上記参考例に従って得たＵＥｘを用いて下記のとおりヒ
スタミン遊離阻害作用を調べた。肥満細胞１０^４ｃｅｌ
ｌ／１．７ｍｌを３７℃、５分加温した後、０．１％Ｂ
ＳＡを含むＴｙｒｏｄｅ液で０．１、ｌおよび１０ｍｇ
／ｍｌに調製したＵＥｘ１００μｌ加え（最終濃度、
０．００５、０．０５、０．５ｍｇ／ｍｌ）、更にｃｏ
ｍｐｏｕｎｄ４８／８０を０．２ｍｌ添加（最終濃度
０．３μｇ／ｍｌ）して１０分間インキュベートした。
氷冷して反応停止後、（１）と同様にヒスタミン量を測
定した。ヒスタミン遊離阻害率（％）は式２により算出
した。

【００１９】

【式２】

【００２０】（４）試験結果 上記（２）、（３）の試験結果を表１に示した。

【００２１】

【表１】

【００２２】表１から明かなとおりＵＥｘはヒスタミン
遊離を完全に阻害した。 試験例２ ＵＥｘのヒアルロニダーゼ阻害作用 （１）試験方法 Ｍｏｒｇａｎ−Ｅｌｓｏｎ法を応用する方法（静岡県衛
生環境センター報告、３０巻４１−４５頁、１９８７
年）に準じて行った。即ち、以下に示すごとく、ヒアル
ロニダーゼの最終酵素活性１００Ｕ／ｍｌ、ヒアルロン
酸の最終濃度０．４ｍｇ／ｍｌとし、さらに活性化剤と
してｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０の酢酸緩衝液（最終濃
度０．１ｍｇ／ｍｌ）を用いてヒアルロニダーゼ活性を
測定した。ＵＥｘは酢酸緩衝液に溶解（または懸濁）し
た。ヒアルロニダーゼ活性はＵＥｘの代わりに酢酸緩衝
液を加えたものを１００％とし、ＵＥｘ添加時の酵素存
在下、非存在下における吸光度の差から残存活性を算出
した。

【００２３】 ０．１モルの酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）に溶解したＵＥｘ ０．２ｍｌ（０．１ ，１，１０ｍｇ／ｍｌ） ↓ ヒアルロニダーゼ ０．１ｍｌ ３７℃ ２０分 インキュベーション ↓ アクチベーター ０．２ｍｌ ３７℃ ２０分 インキュベーション ↓ ヒアルロン酸 ３７℃ ４０分 インキュベーション ↓ ０．４Ｎ 水酸化ナトリウム ０．２ｍｌ 冷 却 ↓ ホウ酸溶液 ０．２ｍｌ ３分間煮沸 ↓ 冷 却 ↓ ｐ−ＤＢＡ試薬 ６ｍｌ ３７℃ ２０分 インキュベーション ↓ 吸光度（５８５ｎｍ）

【００２４】（２）試験結果 上記（１）の方法に従ってＵＥｘのヒアルロニダーゼ活
性阻害作用を調べた。この結果を表２に示す。

【００２５】

【表２】

【００２６】表２に示す試験結果からＵＥｘがヒアルロ
ニダーゼ活性を有意に阻害していることが確認された。

【００２７】試験例３ アトピー性皮膚炎に対する効果 後出の製剤例１、２、３において製造したＵＥｘ製剤を
用いて下記の要領でアトピー性皮膚炎に対するＵＥｘの
治療効果を調べた。アトピー性皮膚炎と医師に判定され
た者、或は過去にアトピー性皮膚炎と判定されたことが
あり、現在、湿疹等の症状があるボランティア４５名を
１５名ずつＡ群、Ｂ群、Ｃ群に分けて、下記のとおり試
験を行った。 Ａ群：実施例１に従って製造したカプセル（ウラジロガ
シ抽出物（粉末）２５０ｍｇ／１カプセル）を１回２カ
プセル１日３回投与する。 Ｂ群：実施例２に従って製造した軟膏（軟膏１ｇ中にウ
ラジロガシ抽出物（粉末）１００ｍｇ含有）を１回０．
５ｇ、１日３回患部に塗布する。 Ｃ群：実施例３に従って製造した浴用剤（１００ｍｌ中
にウラジロガシ抽出物（粉末）１０ｇ含有）５０ｍｌを
２００ｌの温湯を張った浴槽に滴下し、１日１回約２０
分入浴する。 試験開始後、３日、１週間、２週間、４週間の４回ボラ
ンティアの症状を観察してその改善率をみた。なお、改
善率はボランティア各人の感じた「かゆみ」の解消の程
度（自覚的症状）並びに患部皮膚表面の荒れの程度の改
善（他覚的症状）を指標とした。この結果を表３に示
す。

【００２８】

【表３】

【００２９】表３の結果から明かなとおり、投与後１週
間以上４週間までに約６０〜８５％のボランティアに症
状の改善が見られ、ウラジロガシ抽出物のアトピー性皮
膚炎に対する有効性が確認された。

【００３０】試験例４ ウラジロガシ抽出物の皮膚感作
試験（パッチテスト） 試料：前出の参考例に従って得られたウラジロガシ抽出
物の２０％水溶液 実施方法：年齢２０〜６０才までの男性２０名、女性２
０名の計４０名からなるボランティアの上腕屈側部に、
試料および対照溶液（生理食塩水）をそれぞれ浸漬した
フィンチャンバー用濾紙をフィンチャンバーのチャンバ
ー部に入れてこれを添付し、クローズドパッチテストを
実施した。添付時間葉２４時間都市、２４時間後にフィ
ンチャンバーを除去し、試料除去後３０分、２４時問お
よび４８時間の３回判定を行った。 判定基準： −：全く無反応 ±：軽微な紅斑 ＋：明かな紅斑 ＋＋：紅斑及び腫脹または丘疹 ＋＋＋：水泡を認めるもの 判定の結果を表４に示す。

【００３１】

【表４】

【００３２】表４に示すように、本発明のウラジロガシ
抽出成分を２０％含む試料溶液は、刺激反応およびアレ
ルギー反応を惹起する可能性は非常に少なく、安全性の
高いことが明かとなった。

【００３３】

【実施例】以下の実施例により、本発明の抗アレルギー
剤の製剤例を示す。 実施例１ カプセル製剤の製造（１カプセル） ウラジロガシ抽出物（粉末） ２５０ｍｇ カルボキシメチルセルロース １２５ｍｇ マクロゴール６０００ ２０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ ソルビン酸 ５ｍｇ 含水二酸化ケイ素 ２ｍｇ 乳糖 ９３ｍｇ 上記成分を混合し、常法に従い局方カプセルに充填して
カプセル剤とした。

【００３４】 実施例２ 軟膏剤の製造（１００ｍｇ） ウラジロガシ抽出物（粉末） １０．０ｇ プロピレングリコール脂肪酸エステル ４．０ｇ モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン ０．２ｇ 流動パラフィン ２０．０ｇ パラフィン ７．０ｇ プロピレングリコール ４．０ｇ 白色ワセリン ５４．８ｇ 上記成分を用いて常法により軟膏剤を調製した。

【００３５】 実施例３ 浴用剤の製造（１００ｍｌ） ウラジロガシ抽出物（粉末） １０．０ｇ ポリオキシエチレンオイルエーテル １．０ｇ モノオレイン酸ソルビタン ０．５ｇ エチルアルコール ５０．０ｍｌ 香料 ０．５ｇ 常法に従い、上記成分を精製水に溶解し、全量をＩ００
ｍｌとして浴用剤とした。

【００３６】

【発明の効果】本発明の抗アレルギー剤の有効成分であ
るウラジロガシ抽出物は、医療用医薬品の認可を受け、
内服剤として昭和４７年以来販売されている尿路結石治
療剤の有効成分として使用されており、ヒトに対する安
全性については立証済みである。本発明はこのウラジロ
ガシにヒスタミン遊離抑制作用とヒアルロニダーゼ活性
阻害作用の二つ作用があるとの新規知見に基づきなされ
た抗アレルギー剤であり、外用剤としての安全性につい
ても何等問題のないことも確認している。従って本発明
は、例えば、従来、治療が長期化する慢性アレルギー疾
患であるアトピー性皮膚炎の治療において長期に投与さ
れ、副作用等が問題化されている有機合成化学物質から
なる抗アレルギー剤や副腎脂質ホルモン等からなる抗炎
症剤に代えて、これらの問題のない安全な抗アレルギー
剤を提供することができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ウラジロガシ抽出物を有効成分として含有
   する抗アレルギー剤。
2. 【請求項２】アレルギーがアトピー性皮膚炎である請求
   項１記載の抗アレルギー剤。