KR101790388B1 - 부분불소화된 알칸에 기초된 국소 제약학적 조성물 - Google Patents

부분불소화된 알칸에 기초된 국소 제약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 부분불소화된 알칸을 포함하는, 국소 투여를 위한 액체 또는 반-고체 제약학적 조성물을 제시한다. 이들 조성물은 피부 또는 피부 부속기의 심부 층 내로 활성 성분의 전달에 유용하다. 다양한 활성 성분, 예를 들면, 면역억제제, 항감염제, 항진균제, 소염제, 그리고 레티노이드가 함입될 수 있다.

Description

부분불소화된 알칸에 기초된 국소 제약학적 조성물{TOPICAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON SEMIFLUORINATED ALKANES}
설명:
발명의 배경
본 발명은 약물요법의 분야에 관계한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 피부와 피부 부속기에 영향을 주는 질환과 장애의 치료에 관계한다.
피부 질환의 약리학적 치료는 효과적인 약제의 전신 또는 국부 투여를 수반할 수 있다. 전형적으로, 국부 (가령, 경피) 투여가 가능하고 원하는 결과를 산출할 때는 언제나, 이것은 전신 부작용과 훨씬 빈번하게 연관되는 전신 요법보다 선호된다. 하지만, 국소 투여 루트를 통한 효과적인 치료는 약물 물질이 가용성이고, 및/또는 만약 그렇지 않으면, 적절한 담체 또는 운반제와 양립성이고, 그리고 약물 물질이 효과적인 양 또는 농도로 표적 조직 층 (들)에 도달하는 것을 요구한다. 실제로, 일부 경우에, 효과적인 경피 치료는 달성하기 특히 어렵다.
피부는 3가지 주요 층으로 구성된다 - 표피, 진피 및 하피. 표피는 각질층 (죽은 세포로 구성되는, 피부의 가장 바깥 표면 층) 및 활력 (살아있는) 표피를 포함한다. 피부 질환 또는 장애에 따라, 피부의 하나 또는 그 이상의 층이 영향을 받게 된다. 일부 피부과적 장애, 예를 들면, 어린선, 굳은살, 또는 판형 건선에서, 각질층은 건강한 상태에서보다 두껍고 치료 화합물의 침투에 대한 훨씬 큰 장벽을 제공하고, 따라서 피부의 더욱 깊은 층의 치료에서 이의 효능을 감소시킬 수 있다. 게다가, 최근에, 연령이 증가함에 따라서, 인간의 피부 역시 약물 물질에 의한 침투에 더욱 저항하는 것으로 밝혀졌다.
피부 질환의 치료 동안 작용 부위에서 다양한 치료 화합물의 충분하고 시종일관된 이용가능성을 달성하기 위해, 침투 증강제(penetration enhancer)의 이용이 제안되었다. 가령, U.S. Patent No. 5,326,566은 피부를 통한 침투를 증강시키고, 그리고 원하는 경우에, 전신 순환 내로 흡수되는 양을 심지어 증가시킬 수 있는 디부틸아디페이트, 또는 디부틸아디페이트와 이소프로필 미리스테이트의 혼합물과 공동으로, 약리학적 작용제의 조성물을 설명한다.
비록 다양한 침투 증강제가 피부 내로 및 피부를 통한 치료 작용제의 흡수를 증강시키는데 이용되고 있긴 하지만, 침투 증강제가 특정 약물 물질과 양립하지 않을 때, 실질적인 문제가 발생하고, 약물 불안정성 및 잠재적으로 유해한 분해물로의 분해로 이어진다.
US 2005/0079210 A1은 약물 및 미용적으로 유용한 작용제의 경피 투여를 위한 리포좀의 이용을 제안한다. 하지만, 리포좀은 비용-효과적으로 및 재현가능한 방식으로 제조하기 어렵다.
국소 약제에 대한 다른 신규한 조제 전략은 투여 후 피부의 폐쇄를 요구하는데, 이것은 하지만, 많은 환자에 의해 불편한 것으로 인식된다.
EP0670159A1은 산소를 피부 또는 혈관계에 수송하고 또는 혈액 가스 분석을 위한 표준으로서 이용하는데 적합한 것으로 제안된, 계면활성제와 부분불소화된 알칸을 포함하는 안정된 유성 에멀젼을 개시한다. 활성 작용제의 담체로서 이들 조성물의 이용 역시 제안되긴 했지만, 이들 조성물이 활성 작용제를 특히, 피부의 더욱 깊은 층에 효과적으로 전달할 수 있는 지에 관해 전혀 언급된 바가 없다.
국소 투여에 의한 피부 질환의 효과적인 치료를 가능하게 하는 제약학적 제제와 운반제가 명백하게 여전히 요구된다. 이런 이유로, 본 발명의 목적은 공지된 조성물의 하나 또는 그 이상의 단점을 극복하는 이런 향상된 조성물을 제시하는 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 효과적이고 편의한 국소 활성 약물 물질의 조성물을 제시하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 실시예를 비롯한 본 발명의 하기 설명 및 특허 청구항에 기초하여 명백할 것이다.
발명의 요약
본 발명은 피부 또는 피부 부속기에 투여를 위한 신규한 제약학적 조성물을 제시한다. 조성물은 효과량의 활성 성분 및 화학식 RFRH 또는 RFRHRF에 따른 부분불소화된 알칸 (SFA)을 포함하고, 여기서 RF는 20개 또는 그 이하의 탄소 원자를 갖는 과불소화된 탄화수소 분절이고, 그리고 RH는 3 내지 20개 탄소 원자를 갖는 비-불소화된 탄화수소 분절이다. 바람직한 구체예에서, SFA는 F4H5, F4H6, F4H8, F6H6 및 F6H8에서 선택된다.
놀랍게도, 본 발명자들에 의해, SFA는 활성 제약학적 성분을 피부의 더욱 깊은 층, 다시 말하면, 표피의 각질층 아래 활력 층 내로 효과적으로 전달할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 게다가, 이들은 활성 성분을 손발톱 내로 깊이 전달할 수 있다.
조성물은 예로써, 용액 또는 에멀젼의 형태일 수 있다. 이들은 다수의 피부 질환과 장애에 처방되는 넓은 범위의 국소 작용제를 투여하는데 유용하다.
도면의 간단한 설명
도 1은 투여된 분량에 비하여, 인간 피부에 SFA-기초된 제제로서 투여 후 30분, 300분, 그리고 1,000분 시점에 피부의 상이한 층 [SC=각질층; EP=활력 표피; DR=진피; AK=하피]에서 관찰된 타크롤리무스의 양을 도시한다. 추가의 상세를 위하여, 실시예 1을 참조한다.
도 2는 투여된 분량에 비하여, 인간 피부에 상업적 제제 [Protopic® 0.1%]의 투여 후 30분, 300분, 그리고 1,000분 시점에 피부의 상이한 층 [SC=각질층; EP=활력 표피; DR=진피; AK=하피]에서 관찰된 타크롤리무스의 양을 도시한다. 추가의 상세를 위하여, 실시예 1을 참조한다.
도 3은 인간 피부에 SFA-기초된 제제로서 투여 후 30분, 300분, 그리고 1,000분 시점에 각각, 타크롤리무스의 침투 프로필을 도시한다. 추가의 상세를 위하여, 실시예 1을 참조한다.
도 4는 인간 피부에 상업적 제제 [Protopic® 0.1%]의 투여 후 30분, 300분, 그리고 1,000분 시점에 각각, 타크롤리무스의 침투 프로필을 도시한다. 추가의 상세를 위하여, 실시예 1을 참조한다.
도 5는 SFA-기초된 제제 (SFA), Unguentum emulsificans aquosum DAB (WHS), Basiscreme DAC (BC), Lanae alcoholum unguentum aquosum DAB (WWS)로서 투여 후 100분 시점에 피부의 상이한 층 [SC=각질층; EP=활력 표피; DR=진피]에서 관찰된 D,L-α-토코페롤의 농도를 도시한다. 추가의 상세를 위하여, 실시예 2를 참조한다.
도 6은 SFA-기초된 제제 (SFA), Unguentum emulsificans aquosum DAB (WHS), Basiscreme DAC (BC), Lanae alcoholum unguentum aquosum DAB (WWS)로서 투여 후 100분 시점에 피부의 상이한 층 [SC=각질층; EP=활력 표피; DR=진피]에서 관찰된 베타메타손-17,21-디프로피오네이트의 농도를 도시한다. 추가의 상세를 위하여, 실시예 3을 참조한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 피부 또는 피부 부속기에 투여되는 국소 제제로서 이용을 위한 신규한 제약학적 조성물을 제시한다. 조성물은 효과량의 활성 성분 및 화학식 RFRH 또는 RFRHRF에 따른 부분불소화된 알칸을 포함하고, 여기서 RF는 20개 또는 그 이하의 탄소 원자를 갖는 과불소화된 탄화수소 분절이고, 그리고 RH는 3 내지 20개 탄소 원자를 갖는 비-불소화된 탄화수소 분절이고, 그리고 특히, 과불소화된 분절은 선형이고 4 내지 12개 탄소 원자를 포함하고, 및/또는 비-불소화된 분절은 선형이고 4 내지 8개 탄소 원자를 포함한다.
본 발명은 앞서 정의된 바와 같은 부분불소화된 알칸 (SFA)이 국소 투여된 약물에 매우 적합한 담체이고, 그리고 이런 약물을 각질층 아래 피부의 층, 다시 말하면, 활력 표피뿐만 아니라 진피와 하피에 매우 효과적으로 전달할 수 있다는 놀라운 발견에 기초된다. 이것은 특히, Hardung (Doctoral Thesis, Albert-Ludwigs-University of Freiburg, Germany, 2008)을 고려하면 예상치 못한 것이었는데, Hardung은 예로써, 테스토스테론을 모델 약물로서 이용한 국소 약제를 위한 담체로서 SFA의 적합성을 조사하고, 그리고 F6H8 (SFA의 용어의 설명을 위해 하기를 참조한다)와 같은 SFA가 피부 내로 향상된 침투에 영향을 주거나, 각질층과 상호작용하거나 또는 임의의 침투-증강 효과를 나타내지 않는다는 결론을 내렸다 (p. 103, 첫 번째 전체 단락). 하지만, 선행 기술에서 이런 실망스러운 진술에도 불구하고, 본 발명자들은 절제된 인간 피부 (돼지 피부를 이용한 Hardung과 대조적으로)를 이용하여 피부와 손발톱의 더욱 깊은 층 내로 약물의 전달에 대한 SFA와 SFA-기초된 담체의 영향을 더욱 조사하고, 그리고 놀랍게도, SFA가 하기에 더욱 상세하게 제시된 바와 같이, 관련된 피부 층 내로 약물의 침투를 실제로 증강시킬 수 있다는 것을 현재 발견하였다.
본원에서 이용된 바와 같이, 제약학적 조성물은 질환, 증상 또는 건강 상태의 진단, 예방, 관리 또는 치료에 유용한 활성 성분 및 최소한 하나의 담체 또는 부형제를 포함하는 임의의 조성물이다. 국소 제제는 국소 투여에 적합한 형태인 조성물이다. 본 발명에서, 조성물은 개체의 피부 또는 피부 부속기에 투여하기 적합하고, 상기 개체는 인간 또는 동물일 수 있다. 피부는 무손상 피부이거나 또는 손상된, 상처 입은, 피해 입은 또는 달리 영향 받은 피부일 수 있다. 피부 부속기는 피부로부터 유래된 구조이고, 그리고 일반적으로, 피부에 인접하고, 예를 들면, 모발, 땀샘 또는 피지샘이다. 부분불소화된 알칸은 수소 원자 중에서 일부가 플루오르에 의해 대체되는 선형 또는 분지형 알칸이다. 바람직한 구체예에서, 본 발명에서 이용된 부분불소화된 알칸 (SFA)은 최소한 하나의 비-불소화된 탄화수소 분절 및 최소한 하나의 과불소화된 탄화수소 분절로 구성된다. 일반식 F(CF2)n(CH2)mH에 따라서, 1개의 과불소화된 탄화수소 분절에 부착된 1개의 비-불소화된 탄화수소 분절, 또는 일반식 F(CF2)n(CH2)m(CF2)0F에 따라서, 1개의 비-불소화된 탄화수소 분절에 의해 분리된 2개의 과불소화된 탄화수소 분절을 갖는 SFA가 특히 유용하다.
본원에서 이용되는 다른 명명법은 각각, RFRH와 RFRHRF로서 2개 또는 3개의 분절을 갖는 전술한 SFA를 지칭하는데, 여기서 RF는 과불소화된 탄화수소 분절을 표시하고, RH는 비-불소화된 분절을 표시한다. 대안으로, 이들 화합물은 각각, FnHm과 FnHmFo로서 지칭될 수 있는데, 여기서 F는 과불소화된 탄화수소 분절을 의미하고, H는 비-불소화된 분절을 의미하고, 그리고 n, m과 o는 개별 분절의 탄소 원자의 숫자이다. 가령, F3H3은 퍼플루오르프로필프로판에 이용된다. 게다가, 이러한 유형의 명명법은 일반적으로, 선형 분절을 갖는 화합물에 이용된다. 이런 이유로, 달리 지시되지 않으면, F3H3은 2-퍼플루오르프로필프로판, 1-퍼플루오르이소프로필프로판 또는 2-퍼플루오르이소프로필프로판보다는 1-퍼플루오르프로필프로판을 의미하는 것으로 가정된다.
바람직하게는, 일반식 F(CF2)n(CH2)mH 및 F(CF2)n(CH2)m(CF2)0F에 따른 부분불소화된 알칸은 3 내지 20개 탄소 원자 범위의 분절 크기를 갖는다, 다시 말하면, n, m과 o는 3 내지 20의 범위에서 독립적으로 선택된다. 본 발명의 맥락에서 유용한 SFA는 또한, EP-A 965 334, EP-A 965329 및 EP-A 2110126에서 설명되는데, 이들의 개시는 본원에 참고문헌으로 편입된다.
추가의 구체예에서, 부분불소화된 알칸은 화학식 RFRH에 따른 화합물인데, 이의 분절 RF와 RH는 선형이고, 그리고 각각 - 하지만 서로 독립적으로 - 3 내지 20개 탄소 원자를 갖는다. 특히, 과불소화된 분절은 선형이고 4 내지 12개 탄소 원자를 포함하고, 및/또는 비-불소화된 분절은 선형이고 4 내지 8개 탄소 원자를 포함한다. 바람직한 SFA에는 특히, 화합물 F4H5, F4H6, F4H8, F6H4, F6H6, F6H8 및 F6H10이 포함된다. 본 발명을 수행하기 위해 F4H5, F4H6, F6H6 및 F6H8이 가장 바람직하다.
선택적으로, 조성물은 하나 이상의 SFA를 포함할 수 있다. 예로써, 특정한 표적 성질, 예를 들면, 일정한 밀도, 점성, 또는 특정 활성 성분에 대한 용해화 능력을 달성하기 위해, SFA를 합동하는 것이 유용할 수 있다. SFA의 혼합물이 이용되면, 혼합물은 F4H5, F4H6, F4H8, F6H4, F6H6, F6H8 및 F6H10 중에서 최소한 하나, 그리고 특히, F4H5, F4H6, F4H8, F6H6 및 F6H8 중에서 최소한 하나를 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 다른 구체예에서, 혼합물은 F4H5, F4H6, F4H8, F6H4, F6H6, F6H8 및 F6H10에서 선택되는 최소한 2개의 구성원, 그리고 특히, F4H5, F6H6, F4H8 및 F6H8에서 선택되는 최소한 2개의 구성원을 포함한다. 더 나아가, 부분불소화된 알칸, 예를 들면, F4H5와 과불소화된 화합물, 예를 들면, 퍼플루오르옥틸브롬화물 또는 퍼플루오르데칼린, 또는 다른 유성 물질의 혼합물 역시 고려된다. 다른 유성 물질은 예로써, 실리콘 오일, 트리글리세리드 [가령, 고유 또는 합성 중간-사슬 트리글리세리드), 또는 이소프로필 미리스테이트와 같은 화합물을 포함할 것이다. 하지만, 일부 바람직한 구체예에서, 과불소화된 화합물이 부재한다.
액체 SFA는 화학적으로 및 생리적으로 비활성이고, 무색이고, 안정하다. 이들의 전형적인 밀도는 1.1 내지 1.7 g/cm3 범위에서 변하고, 그리고 이들의 표면 장력은 낮게는 19 mN/m이다. RFRH 유형의 SFA는 물에서 불용성이지만 다소 친양쪽성인데, 증가하는 친유성은 비-불소화된 분절의 증가하는 크기와 상관한다. 한편, 본 발명을 실시하기 위하여, 최소한 1.2 g/cm3의 밀도를 갖는 SFA가 선택되어야 한다.
RFRH 유형의 액체 SFA는 망막을 열고 덧바르기 위해, 유리액 대체제로서 장기 탐폰 삽입을 위해 (H. Meinert et al., European Journal of Ophthalmology, Vol. 10(3), pp. 189-197, 2000), 그리고 초자체망막 수술 후 잔류 실리콘 오일에 대한 세척 용액으로서 상업적으로 이용되고 있다. 실험적으로 이들은 또한, 혈액 대체제로서 이용되고 있다 (H. Meinert et al., Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology, Vol. 21(5), pp. 583- 95, 1993). 이들 적용은 SFA를 생리적으로 충분히 관용된 화합물로서 확립하였다. 다른 한편, SFA는 현재까지 승인된 약물 산물에서 부형제로서 이용된 바가 없다.
피부 또는 피부 부속기에 편의한 투여를 가능하게 하기 위하여, 조성물은 바람직하게는 액체 또는 반-고체이다. 본원에서 이용된 바와 같이, 반-고체는 물질이 낮은 전단력의 발휘 시에 고체처럼 행동하지만, 일정한 힘 역치, 소위 "항복점 (yield point)"을 초과하면, 점성 유체처럼 행동한다는 것을 의미한다. 액체 또는 반-고체인 지에 상관없이, 조성물은 단일 상 (즉, 용액)을 나타내거나, 또는 2가지 또는 그 이상의 상으로 구성될 수 있다.
특정 구체예에서, 예로써, 조성물은 에멀젼의 형태이다. 본원에서 이용된 바와 같이, 에멀젼은 연속적인 (또는 외부, 또는 일관성) 액체 또는 반고체 상 내에 분산된 (또는 내부, 또는 유화된, 또는 불연속) 액체 상을 포함하는 시스템이다. 이들 두 상은 혼화되지 않는다. O/W-에멀젼 (일명, 수중유 에멀젼으로 지칭됨)에서, 임의의 특정 정의에 의해 "오일"일 필요가 없는, 물과 혼화되지 않는 유기 액체 상은 물 자체로 실질적으로 구성되거나 구성되지 않는 물-혼화성 연속 상 내에 분산된다. 에멀젼 내에서, O/W-에멀젼이 본 발명을 실시하기 위해 바람직하다.
다른 구체예에서, 조성물은 마이크로에멀젼의 형태이다. 마이크로에멀젼은 친유성 성분, 친수성 성분, 그리고 친양쪽성 성분의 투명하고, 열역학적으로 안정하고, 광학적으로 등방성 혼합물이다. 전형적으로, 마이크로에멀젼은 이들 성분이 합동되고 서로 혼합될 때, "일상적인" 에멀젼의 형성을 위해 정상적으로 요구되는 높은 에너지 입력을 요구하지 않으면서, 자발적으로 형성된다. 마이크로에멀젼은 콜로이드성 친유성 상이 친수성 상 내에 분산되거나, 또는 친수성 상이 친유성 상 내에 콜로이드성으로 분산될 수 있다. 분산된 상의 크기는 일반적으로, 약 5 nm 내지 약 400 nm의 범위 내에 있고, 그리고 가장 빈번하게는, 약 200 nm 미만이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 입자 크기는 약 5 nm 내지 약 100 nm이다. 흐름학적 성질의 관점에서, 마이크로에멀젼은 액체 또는 겔의 형태, 다시 말하면, 액체 또는 반고체 형태일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 마이크로에멀젼은 액체 형태이다.
본 발명에 따른 마이크로에멀젼의 경우에, 바람직하게는 약 5 내지 약 95 wt.-%의 SFA, 그리고 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 80 wt.-%의 SFA를 포함하는 유상이 이용되고, 상기 유상의 나머지는 다른 오일, 예를 들면, 이소프로필미리스테이트이다. 수성 성분, 계면활성제 및 선택적으로, 보조계면활성제의 함입에 대하여, 마이크로에멀젼의 통상적으로 공지된 구성요소가 조성물을 조제하는데 이용될 수 있다.
조성물은 용액, 마이크로에멀젼 또는 전통적인 에멀젼으로 조제되는 지에 상관없이, 의도된 적용을 고려하여 필요하거나 유용하면, 추가의 제약학적으로 허용되는 성분을 내포할 수 있다. 특정 구체예에서, 예로써 특정 활성 성분에 대한 더욱 높은 용해성을 달성하거나, 제제의 점성 또는 안정성을 변경하거나, 또는 활성 성분의 피부 침투를 더욱 증진하기 위해, 추가의 용매 또는 보조-용매가 함입될 수 있다. 이런 보조-용매는 당연히, 제제의 생리적 내성 (physiological tolerability)이 유지되도록 유형, 질과 양에서 선택되어야 한다. 잠재적으로 적절한 보조-용매에는 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알코올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 트리글리세리드 오일, 수소불화탄소, 예를 들면, HFA 134a 및/또는 HFA 227, 그리고 액체 모노- 또는 디글리세리드가 포함된다. 이들 중에서, 에탄올과 펜틸렌 글리콜이 특히 바람직한 용매이다. 상대적으로 적은 양의 에탄올이 SFA의 용해 성질을 실질적으로 변경하고, 그리고 더욱 높은 농도에서 다수의 활성 성분의 함입을 가능하게 하는 것으로 밝혀졌다. 가령, 조성물은 약 10 wt.-%까지의 에탄올, 또는 약 5 wt.-%까지의 에탄올을 포함할 수 있다. 심지어 약 3 wt.-%까지의 낮은 농도에서, 에탄올은 전달되는 특정 약물 물질에 따라서, 조성물에서 매우 유용한 첨가제일 수 있다. 펜틸렌 글리콜 역시 일반적으로 보조-용매로서 매우 유용하고, 그리고 특히, 이의 함입은 마이크로에멀젼의 조제에서 유리한 것으로 밝혀졌다.
게다가, 조성물은 하나 또는 그 이상의 안정제, 계면활성제 [특히, 조성물이 에멀젼 또는 마이크로에멀젼의 형태이면], 보조계면활성제 [특히, 조성물이 마이크로에멀젼의 형태이면], 착색제, 항산화제 [가령, α-토코페롤], 농후제 [점성-증가제, 예를 들면, 벤토나이트], 그리고 방향제를 포함할 수 있다. 계면활성제가 존재하면, 이것은 예로써, 생리학적으로 허용되는 인지질 [가령, 포스파티딜콜린]; 비이온성 계면활성제, 예를 들면, 지방 알코올, 페길화된 글리세리드, 페길화된 지방산, 페길화된 지방 알코올, 페길화된 소르비탄 지방산 에스테르, 그리고 폴록사머; 음이온성 계면활성제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, 그리고 나트륨 디옥시콜레이트에서 선택될 수 있다.
조성물은 제약학적 용액, 에멀젼, 그리고 마이크로에멀젼의 제조를 위한 통상적으로 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 일관성 및 특정 용도에 따라서, 이들은 병, 스프레이 병, 또는 튜브에 담겨 제공될 수 있다.
조성물 내에 함입된 활성 성분은 원칙적으로, 피부 질환 또는 장애의 예방, 관리, 또는 치료에 유용한 약물 물질에서 선택될 수 있다.
특정 구체예에서, 활성 성분은 난용성이다. 특히, 이의 물 용해성은 약 1 mg/mL 이하이다. 다른 바람직한 구체예에서, 물 용해성은 각각, 약 0.1 mg/mL 이하, 또는 약 10 μg/mL 이하이다. 본 발명은 이런 활성 성분을 전달하는데 특히 유용한데, 그 이유는 본 발명이 상대적으로 적은 부피에서 효과적인 용량의 투여를 가능하게 하기 때문이고, 이것은 많은 난용성 약물 물질에 대한 부분불소화된 알칸의 놀랄 만큼 높은 용해화 능력에 최소한 부분적으로 기인한다.
의심할 여지를 없애기 위해, 본 발명은 난용성 약물 물질에 한정되지 않는 것으로 단언된다. 일정한 생물활성 작용제는 실질적인 수성 용해성을 가질 뿐만 아니라, SFA-기초된 담체에서 유리하게 조제될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
활성 성분은 피부 질환과 장애, 예를 들면, 건선, 피부염, 홍반, 여드름, 자외선각화증, 사마귀, 그리고 주사의 예방 및 특히, 관리와 치료에 유용한 약물 물질에서 선택될 수 있다. 본 발명은 전반적으로, 다양한 치료 범주의 약물 물질을 피부의 심부 층, 다시 말하면, 피부계 (integumentary system)의 일부인 것으로 이해될 수도 있는 활력 표피, 진피, 및/또는 하피로 전달하는데 유용한 것으로 보인다. 피부에 조성물의 국소 투여는 각질층에 약물 물질의 전달뿐만 아니라, 각질층을 통한 침투 및 이들 더욱 깊은 피부 층에 활성 약물 물질의 전달을 결과할 수 있다. 피부 질환 또는 장애는 각질층뿐만 아니라, 하나 또는 그 이상의 더욱 깊은 피부 층에 영향을 줄 수 있다. 조성물은 따라서, 활력 표피, 진피 및/또는 하피에도 영향을 주는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 이용될 수 있다. 특정 구체예에서, 조성물은 건선의 치료에 이용되고, 그리고 건선 또는 이의 증상을 제어하는데 이용될 수 있는 활성 성분을 함입한다. 이런 활성 성분은 예로써, 면역억제제 약물, 예를 들면, 매크롤라이드 면역억제제일 수 있다. 잠재적으로 적절한 매크롤라이드 면역억제제의 실례에는 타크롤리무스, 시롤리무스, 에베롤리무스, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, 리다포롤리무스, 템시롤리무스, 조타롤리무스, 그리고 시클로스포린 A; 또는 레티노이드, 예를 들면, 레티놀, 레티날, 트레티노인, 이소트레티노인, 알리트레티노인, 에트레티네이트, 아시트레틴, 타자로텐, 벡사로텐 및 아다팔렌이 포함된다. 타크롤리무스는 이러한 군에서 특히 바람직한 약물 중의 하나이다. 본 발명자들에 의해, 타크롤리무스는 본 발명의 조성물을 이용하여 피부의 깊고 살아있는 층에 매우 효과적으로 (즉, 전통적인 제제를 이용하는 것보다 더욱 빠르고 더욱 깊게) 전달될 수 있는 것으로 밝혀졌다 (실시예 1을 참조한다).
실시예 1에서 예증된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 활성 성분, 예를 들면, 매크롤라이드 면역억제제, 예를 들면, 타크롤리무스를 피부의 더욱 깊은 층에 효과적으로 전달하는데 이용될 수 있다. 가령, 약물의 국소 투여된 양의 최소한 약 5%가 단지 약 30분 이내에 활력 표피에 전달될 수 있다. 조성물은 또한, 국소 투여된 약물의 최소한 5%를 약 30분 이내에 진피에 전달하거나, 또는 투여된 분량의 심지어 최소한 약 10%를 전달하는데 이용될 수 있다. 또한, 하피에 전달의 관점에서, 조성물은 상기 층에 약물의 국소 투여된 양의 최소한 5%를 동일한 기간 이내에, 또는 심지어 10% 또는 그 이상을 전달하는데 이용될 수 있다.
개별 피부 층의 전형적인 두께를 고려하면, 조성물은 국소 투여된 약물 분량의 최소한 약 15%를 약 30분 이내에 최소한 약 10 μm의 깊이까지 전달하는데 이용될 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 분량의 최소한 약 20%가 최소한 약 10 μm의 깊이까지 전달된다. 조성물은 또한, 국소 투여된 약물의 최소한 약 10%를 약 30분 이내에 100 μm 또는 그 이상의 깊이까지; 또는 각각, 상기 분량의 최소한 약 15% 또는 최소한 약 20%를 전달하는데 이용될 수 있다. 치료 작용제가 병든 피부의 더욱 깊은 층까지 침투하는 것이 매우 중요한 다른 치료 징후는 피부 사상균병, 예를 들면, 무좀, 칸디다성 외음질염, 그리고 외피의 기타 진균 감염이고, 이러한 맥락에서, 본 발명은 적절한 국소 활성 항진균제, 특히 아졸, 예를 들면, 클로트리마졸, 케토코나졸, 또는 미코나졸; 또는 알릴아민, 예를 들면, 테르비나핀, 나프티핀, 또는 부테나핀을 포함하는 SFA-기초된 조성물을 제조하고 투여함으로써 이용될 수 있다.
추가의 구체예에서, 치료되는 질환은 여드름, 예를 들면, 보통 여드름 (acne vulgaris) 또는 기타 형태의 여드름모양 발진 (acneiform eruption)이다. 이러한 경우에, 활성 성분은 예로써, 레티노이드, 예를 들면, 레티놀, 레티날, 트레티노인, 이소트레티노인, 알리트레티노인, 에트레티네이트, 아시트레틴, 타자로텐, 벡사로텐 및 아다팔렌; 항감염제, 예를 들면, 아지트로마이신, 에리트로마이신, 클린다마이신, 또는 미노사이클린; 또는 스피로놀락톤에서 선택될 수 있다.
다른 구체예에 따라서, 본 발명은 자외선각화증의 치료에서 이용되고, 이것은 두껍거나, 비늘이 있거나, 또는 거죽이 딱딱하고 두꺼운 패치 (patch)의 존재에 의해 특징되는 피부의 전암병 (premalignant condition)이다. 이러한 경우에, 활성 성분은 NSAID, 예를 들면, 디클로페낙, 케토프로펜과 플루르비프로펜뿐만 아니라 5-플루오르우라실과 이미퀴모드에서 선택될 수 있다.
게다가, 본 발명은 피부의 바이러스 감염, 예를 들면, 단순포진, 대상포진, 그리고 수두의 치료에 적합하다. 이러한 경우에, 항바이러스 화합물, 예를 들면, 아시클로비르, 펜시클로비르, 또는 도코사놀이 SFA-기초된 조성물 내에 함입된다.
추가의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 국부 마취제, 예를 들면, 벤조카인, 부탐벤, 디부카인, 리도카인, 옥시부프로카인, 프라목신, 프로파라카인, 프록시메타카인, 그리고 테트라카인을 포함한다. 이런 조성물은 일광화상 또는 다른 경미한 화상과 같은 장애, 벌레 물림 또는 쏘임에 의해, 또는 경미한 외과적 시술의 준비에서 유발된 통증 또는 가려움을 완화하는데 이용될 수 있다.
매우 다양한 피부 질환과 장애는 염증 반응에 관련된 증상, 예를 들면, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 알레르기성 피부염, 접촉 피부염 등을 비롯한 대부분의 형태의 피부염뿐만 아니라, 일정한 형태의 소양증, 건선, 알레르기, 화폐상습진, 건조성습진, 경화태선, 편평태선, 원판성 루푸스, 갈라져 튼 발, 만성단순태선, 덩굴 옻나무 반응, 원형 탈모, 화폐상습진 등을 수반한다. 종종, 이들 장애는 국소 코르티코스테로이드로 치료 또는 증상 제어를 필요로 하는데, 이들 역시 본 발명에 따라 조제되고 유리하게 투여될 수 있다. SFA-기초된 조성물에 함입될 수 있는 적절한 코르티코스테로이드에는 암시노니드, 베타메타손 디프로피오네이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 데소니드, 데속시메타손, 디플로라손 디아세테이트, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 할시노니드, 할로베타솔 프로프리오네이트, 히드로코르티손, 히드로코르티손 부티레이트, 히드로코르티손 발레레이트, 모메타손 푸로에이트, 프레드니카르베이트, 그리고 트리암시놀론 아세토니드가 포함된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 예시된다.
실시예
실시예 1
타크롤리무스는 1 mg/mL의 타크롤리무스 농도를 갖는 투명한 용액을 획득하기 위해, F6H8과 3.8 wt.-% 에탄올을 포함하는 액체 담체에서 용해되었다.
절제된 인간 피부는 유방 축소 외과 센터로부터 획득되었다. 피부 샘플은 등장성 염화나트륨 용액으로 세척되었다. 피하 지방 층이 제거되었다. 20 mm 직경 (3.14 cm2)의 원형 조각이 펀치 아웃되고, 필터 거즈에 의해 지지되고, 그리고 피부 측면이 연속적으로 교반되고 32℃에 유지된 수용자 유체 (PBS pH 7.4)와 접촉하는 방식으로, FRANZ 확산 세포에 적재되었다. 증발을 통한 상실은 글라스 리드 (glass lid)에 의해 회피되었다.
각 피부 샘플 (표피 측면) 위에, 20 μL 양의 타크롤리무스 용액이 배치되고 균등하게 펼쳐졌다. 각각, 30분, 300분, 또는 1,000분의 검사 시간 후, 샘플 상에 남아있는 타크롤리무스 용액이 수집되고, 그리고 피부 샘플이 제거되었다. 각 표본으로부터, 6 mm 직경 (0.2827 cm2)의 3개의 작은 펀치 생검이 획득되고 냉동되었다. -40℃에서, 펀치 생검은 하기와 같이 냉동조직절편화되었다:
- 각질층에 상응하는, 10 μm 두께의 1개 조각
- 활력 표피에 상응하는, 각각 20 μm의 4개 조각
- 진피의 5개 층에 상응하는, 각각 40 μm의 5 x 5개 조각
모든 조각과 남아있는 부분은 추출되고, 그리고 타크롤리무스의 양은 HPLC-MS에 의해 결정되었다. 게다가, 수용자 유체 및 각 검사 후 각질층으로부터 제거된 유체 역시 타크롤리무스에 대해 분석되었다. 각 검사는 3명의 상이한 공여자로부터 피부를 이용하여 삼중으로 수행되었다.
비교를 위하여, 상업적 타크롤리무스 연고 [Protopic® 0.1 %, Astellas Pharma, 피부 샘플과 FRANZ 세포당 20 mg]를 이용한 유사한 일련의 실험이 수행되었다.
결과로써, 관련된 피부 층 내로 타크롤리무스의 침투가 본 발명에 따른 용액의 경우에 훨씬 우수한 것으로 밝혀졌다. 가령, 30분 후, 투여된 분량의 대략 9%가 이미 활력 표피에서 관찰되고, 그리고 대략 12%가 진피의 층에서 관찰되었다 (도 1을 참조한다). 비교를 위하여, 상업적 제제는 동일한 기간 동안, 상기 분량의 단지 약 2.5%를 활력 표피에, 그리고 단지 약 5%를 진피에 전달하였다 (도 2를 참조한다). 1,000분 후, 진피에서 양은 본 발명의 용액의 경우에 상기 분량의 약 30%이고 (도 1을 참조한다), 반면 상업적 제조물의 경우에 약 12.5%이었다 (도 2를 참조한다). 항상, 침투 깊이는 상업적 산물 (도 4를 참조한다)의 경우보다 본 발명의 조성물 (도 3을 참조한다)의 경우에 훨씬 깊었다.
실시예 2
10 mg/mL의 농도를 갖는 F6H8에서 방사성표지된 D,L-α-토코페롤의 용액이 제조되고, 그리고 절제된 인간 피부를 이용하여, 하기에 설명된 바와 같이 실시예 1의 절차와 몇몇 차이를 제외하고 실시예 1에서와 유사하게 일련의 피부 침투 실험에 이용되었다.
각 피부 샘플에 적용된 제제의 양은 6 mg이었다. 검사 기간은 100분이었다. 검사 기간 후, 각 샘플의 각질층은 필름 스트리핑 (film stripping) 방법 (20 스트립)에 의해 제거되었다. 활력 표피와 진피의 조각은 하지만, -40℃에서 검경(檢鏡) 조직 표본 절편법 (microtomy)에 의해 획득되었다.
비교를 위하여, 동일한 농도의 D,L-α-토코페롤을 함입하는 3가지 약전 연고 제제가 제조되고 조사되었다: "Unguentum emulsificans aquosum" (DAB), "Basiscreme" (DAC), 그리고 "Lanae alcoholum unguentum aquosum" (DAB).
결과로써, 놀랍게도, SFA-기초된 제제는 3가지 전통적인 제제보다 활력 표피에서 훨씬 높은 농도의 토코페롤을 결과하는 것으로 밝혀졌다 (도 5를 참조한다).
실시예 3
토코페롤 대신에 방사성표지된 베타메타손-17,21-디프로피오네이트를 1 mg/mL의 농도에서 활성 성분으로 이용하는 점을 제외하고, 실시예 2의 일련의 실험이 유사하게 반복되었다. 다른 차이점은 상기 약물의 SFA-기초된 제제가 2.5 wt.-% 에탄올을 내포한다는 것이었다.
여기서, 피부 층 내에 약물 농도가 본 발명의 SFA-기초된 제제의 경우에 가장 높은 것으로 밝혀졌는데, 각질층과 활력 표피의 경우에 검사된 제제 사이에 차이가 분명한 반면, 진피에서는 차이가 다소 덜하였다 (도 6을 참조한다).
실시예 4
타크롤리무스를 포함하는 SFA-기초된 마이크로에멀젼이 제조되었다. 기본적으로, 10 mg의 타크롤리무스가 1.5 mg의 Tween® 80 및 2 g의 Brij® 30에서 용해되었다. 이후, 2 g의 1,2-펜탄디올이 첨가되고, 그 이후에 0.3 g의 F6H8 및 0.7 g의 이소프로필 미리스테이트가 첨가되었다. 부드러운 교반 후, 4 g의 물이 첨가되고, 그리고 혼합물은 투명한 외관을 가질 때까지 균질화되었다.

Claims (15)

  1. 피부에 영향을 주는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 이용하기 위한 국소 제약학적 조성물에 있어서, 효과량의 활성 성분 및 화학식 RFRH에 따른 부분불소화된 알칸을 포함하고,
    여기서 RF는 4 내지 12개 탄소 원자를 갖는 선형 과불소화된 탄화수소 분절이고, 그리고 RH는 4 내지 8개 탄소 원자를 갖는 선형 알킬 기이고;
    상기 피부에 영향을 주는 질환은 여드름이고, 상기 활성 성분은 아지트로마이신, 에리트로마이신, 클린다마이신, 및 미노사이클린에서 선택되는 항감염제이며; 또는
    상기 피부에 영향을 주는 질환은 건선이고, 상기 활성 성분은 타크롤리무스, 시롤리무스, 에베롤리무스, 피메크롤리무스, 리다포롤리무스, 템시롤리무스, 조타롤리무스, 그리고 시클로스포린 A에서 선택되는 매크롤라이드(macrolide) 면역억제제이고;
    그리고 상기 조성물은 피부에 투여되는 것을 특징으로 하는 국소 제약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 부분불소화된 알칸은 F4H5, F4H6, F4H8, F6H6 및 F6H8에서 선택되고, 여기서 F는 과불소화된 탄화수소 분절을 의미하고, H는 비-불소화된 분절을 의미하고, 그리고 숫자는 개별 분절의 탄소 원자의 숫자인 것을 특징으로 하는 국소 제약학적 조성물.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 액체 또는 반고체 용액, 에멀젼, 또는 마이크로에멀젼의 형태인 것을 특징으로 하는 국소 제약학적 조성물.
  4. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 생리학적으로 허용되는 조용매(cosolvent)를 포함하는 국소 제약학적 조성물.
  5. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 피부의 활력 표피, 진피, 또는 하피에 영향을 주는 것을 특징으로 하는 국소 제약학적 조성물.
  6. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 활성 성분은 피부의 활력 표피, 진피, 또는 하피에 전달됨을 특징으로 하는 국소 제약학적 조성물.
  7. 청구항 4에 있어서, 상기 조용매(cosolvent)는 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알코올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 트리글리세리드 오일, 수소불화탄소, HFA 134a 또는 HFA 227, 그리고 액체 모노- 또는 디-글리세리드에서 선택되는 것을 특징으로 하는 국소 제약학적 조성물.
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