JP6039145B2 - 半フッ化アルカンを基礎にした局所薬学的組成物 - Google Patents

Description

本発明は、薬物療法の分野に関する。さらに具体的には、本発明は、皮膚および皮膚付属器に影響を及ぼす疾患および症状の処置に関する。

皮膚障害の薬理学的処置は、有効な医薬品の全身または局所投与を包含し得る。典型的には、局所（例えば、皮膚上）投与が可能であり、所望の結果をもたらす場合、悪性全身作用にしばしば関連する全身療法よりもそれが選択されるということは、いかにもありそうなことである。しかしながら、局所投与経路による有効な処置は、薬剤物質が適切な担体またはビヒクルに可溶性であるか、そうでなければ相溶性であること、そして有効量または有効濃度でその標的組織層（単数または複数）に到達することを要する。実際、いくつかの場合には、有効な皮膚上処置は、達成するのが特に難しい。

皮膚は、３つの主な層、すなわち表皮、真皮および皮下組織で構成される。表皮は、角質層（死細胞からなる皮膚の最も外側の浅在層）および生きている（生）表皮を含む。皮膚の疾患または症状によって、皮膚の１つ以上の層が影響を及ぼされるようになる。いくつかの皮膚科学的症状、例えば魚鱗癬、皮膚硬結または斑状乾癬では、角質層は健常状態より厚く、治療用化合物の調製物に対する有意に大きいバリアを提供し、したがって、皮膚の深部層の処置におけるその効力を低減する。さらに、加齢に伴って、ヒトの皮膚は、薬剤物質による浸透に対してより抵抗性にもなる、ということが近年示されている。

皮膚疾患の処置中の作用部位での種々の治療用化合物の十分な且つ一貫した利用可能性を達成するために、浸透増強剤の使用が提唱されてきた。例えば、米国特許第５，３２６，５６６号は、アジピン酸ジブチルと組合せた薬理学的作用物質の組成物、あるいはアジピン酸ジブチルおよびミリスチン酸イソプロピルの混合物（これらは、皮膚を通した浸透を増強し得るし、所望される場合には、全身循環中に吸収される量を増大することさえある）を記載する。

皮膚中への、および皮膚を通した治療薬の吸収を増強するために、種々の浸透増強剤が用いられてきたが、浸透増強剤が特定の薬剤物質と非相溶性である場合、実質的な問題が生じて、薬剤不安定性および潜在的に有害な分解生成物への分解を生じ得る。

米国特許第２００５／００７９２１０ Ａ１号は、薬剤および美容的に有用な作用物質の皮膚上投与のためのリポソームの使用を提案する。しかしながら、リポソームは、費用効果的に、そして再生可能的に製造することが難しい。

局所医薬品のためのその他の新規の処方物は、投与後の皮膚の吸蔵を要するが、しかしながらこれは多くの患者には不便であると理解される。

ＥＰ０６７０１５９Ａ１は、界面活性剤および半フッ化アルカンを含む安定な油性懸濁液を開示するが、これは、皮膚または血管系に酸素を運搬するために、あるいは血中気体分析のための標準として適切であることが記述されている。活性作用物質の担体としてのこれらの組成物の使用も示唆されたが、しかしこれらの組成物が、特に皮膚の深部層に活性作用物質を有効に送達し得るか否かについての記述はない。

局所投与による皮膚障害の有効な処置を可能にする薬学的処方物およびビヒクルに対する必要性が明らかに依然として存在する。したがって、既知の組成物の１つ以上の欠点を克服するこのような改良された組成物を提供することは、本発明の一目的である。特に、有効且つ便利である局所的活性薬剤物質を提供することは、本発明の一目的である。本発明のさらなる目的は、実施例を含めた以下の本発明の記述ならびに特許請求の範囲の記述に基づいて明らかになる。

本発明は、皮膚または皮膚付属器への投与のための新規の薬学的組成物を提供する。組成物は、有効量の活性成分、および式ＲＦＲＨまたはＲＦＲＨＲＦ（式中、ＲＦは、２０個またはそれ未満の炭素原子を有する過フッ化炭化水素セグメントであり、そしてＲＨは、３〜２０個の炭素原子を有する非フッ化炭化水素セグメントである）による半フッ化アルカン（ＳＦＡ）を含む。好ましい一実施形態では、ＳＦＡは、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ４Ｈ８、Ｆ６Ｈ６およびＦ６Ｈ８から選択される。

意外にも、ＳＦＡは皮膚の深部層に、すなわち表皮の角質層の下の生きている層に、活性な薬学的成分を有効に送達し得る、ということが本発明人等により見出された。さらに、それらは、爪中に深く活性成分を送達し得る。

組成物は、例えば、溶液または乳濁液の形態で存在し得る。それらは、多数の皮膚疾患および症状において示される広範囲の局所的作用物質を投与するために有用である。

投与用量と比較した場合の、ヒト皮膚にＳＦＡベースの処方物として投与した３０分後、３００分後および１０００分後の皮膚の異なる層中に見出されるタクロリムスの量を示す（ＳＣ＝角質層；ＥＰ＝生きている表皮；ＤＲ＝真皮；ＡＫ＝皮下組織）。さらなる詳細に関しては、実施例１を参照。 投与用量と比較した場合の、ヒト皮膚に市販処方物（プロトピック（登録商標） ０．１％）を投与した３０分後、３００分後および１０００分後の皮膚の異なる層中に見出されるタクロリムスの量を示す（ＳＣ＝角質層；ＥＰ＝生きている表皮；ＤＲ＝真皮；ＡＫ＝皮下組織）。さらなる詳細に関しては、実施例１を参照。 ヒト皮膚にＳＦＡベースの処方物として投与したそれぞれ３０分後、３００分後および１０００分後のタクロリムスの浸透プロフィールを示す。さらなる詳細に関しては、実施例１を参照。 ヒト皮膚に市販処方物（プロトピック（登録商標） ０．１％）を投与したそれぞれ３０分後、３００分後および１０００分後のタクロリムスの浸透プロフィールを示す。さらなる詳細に関しては、実施例１を参照。 ＳＦＡベースの処方物（ＳＦＡ）、Unguentum emulsificants aquosum DAB(WHS)、Basiscreme DAC (BC)、Lanae alcoholum unguentum aquosum DAB (WWS)として投与した１００分後の皮膚の異なる層中に見出されるＤ，Ｌ−α−トコフェロールの濃度を示す（ＳＣ＝角質層；ＥＰ＝生きている表皮；ＤＲ＝真皮）。さらなる詳細に関しては、実施例２を参照。 ＳＦＡベースの処方物（ＳＦＡ）、Unguentum emulsificants aquosum DAB(WHS)、Basiscreme DAC (BC)、Lanae alcoholum unguentum aquosum DAB (WWS)として投与した１００分後の皮膚の異なる層中に見出されるベタメタゾン−１７，２１−ジプロピオネートの濃度を示す（ＳＣ＝角質層；ＥＰ＝生きている表皮；ＤＲ＝真皮）。さらなる詳細に関しては、実施例３を参照。

本発明は、皮膚または皮膚付属器に投与されるべきものである局所処方物として用いるための新規の薬学的組成物を提供する。組成物は、有効量の活性成分、および式ＲＦＲＨまたはＲＦＲＨＲＦ（式中、ＲＦは、２０個またはそれ未満の炭素原子を有する過フッ化炭化水素セグメントであり、そしてＲＨは、３〜２０個の炭素原子を有する非フッ化炭化水素セグメントであり、特に、過フッ化セグメントは線状で、４〜１２個の炭素原子を含み、および／または非フッ化セグメントは線状で、４〜８個の炭素原子を有する）による半フッ化アルカンを含む。

本発明は、上記のような半フッ化アルカン（ＳＦＡ）が局所投与薬剤のための非常に安定な担体であり、角質層より下の皮膚の層、すなわち成育可能な表皮だけでなく、真皮および皮下組織にも、非常に効果的にこのような薬剤を送達し得る、という意外な発見に基づいている。これは、Hardung [Doctoral Thesis, Albert-Ludwigs-University of Freiburg, Germany, 2008]にかんがみて、特に予期せぬことであったが、彼は、例えばモデル薬剤としてテストステロンを用いて局所医薬品のための担体としてのＳＦＡの適合性を調べ、そしてＦ６Ｈ８のようなＳＦＡ（ＳＦＡの用語の解釈のためには下記参照）が、皮膚への改善された浸透に影響を及ぼさず、角質層と相互作用するか、または任意の浸透増強作用を示す、という結論に達した（p.103、全第一段落）。しかしながら、従来技術におけるこのような希望を失わせる記述にもかかわらず、（ブタ皮膚を用いたHardungと対比して）切除ヒト皮膚を用いて、皮膚および爪の深部層への薬剤の送達に及ぼすＳＦＡおよびＳＦＡベースの担体の影響を、本発明人等はさらに調べ、そしてここで、意外にも、以下でさらに詳細に示されるように、ＳＦＡは、実際、関連皮膚層中への薬剤の浸透を増強し得る、ということを見出した。

本明細書中で用いる場合、薬学的組成物は、疾患、症候または健康状態の診断、防止、管理または療法のために有用な活性成分、ならびに少なくとも１つの担体または賦形剤を含む任意の組成物である。局所処方物は、局所投与に適した形態で存在する組成物である。本発明においては、組成物は、被験体の皮膚または皮膚付属器への投与に適しており、この被験体は、ヒトまたは動物であり得る。皮膚は、無傷皮膚、あるいは損傷、挫傷、傷害またはそれ以外の害を及ぼされた皮膚であり得る。皮膚付属器は、毛、汗腺または皮脂腺のような皮膚に由来する構造物であり、通常はそれに隣接している。半フッ化アルカンは、その水素原子のいくつかがフッ素に置き換えられている線状または分枝鎖アルカンである。好ましい一実施形態では、本発明に用いられる半フッ化アルカン（ＳＦＡ）は、少なくとも１つの非フッ化炭化水素セグメントおよび少なくとも１つの過フッ化炭化水素セグメントからなる。特に有用であるのは、一般式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨに従って１つの過フッ化炭化水素セグメントに結合される１つの非フッ化炭化水素セグメントを有する、あるは一般式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ（ＣＦ２）ｏＦに従って１つの非フッ化炭化水素セグメントにより分離される２つの過フッ化炭化水素セグメントを有するＳＦＡである。

本明細書中で用いられる別の命名法は、それぞれＲＦＲＨおよびＲＦＲＨＲＦとして２または３つのセグメントを有する上記のＳＦＡに言及するが、この場合、ＲＦは過フッ化炭化水素セグメントを意味し、ＲＨは非フッ化セグメントを意味する。代替的には、化合物は、それぞれＦｎＨｍおよびＦｎＨｍＦｏとして言及され得る（ここで、Ｆは過フッ化炭化水素セグメントを意味し、Ｈは非フッ化セグメントを意味し、そしてｎ、ｍおよびｏはそれぞれのセグメントの炭素原子の数である）。例えばＦ３Ｈ３は、ペルフルオロプロピルプロパンに関して用いられる。さらに、この型の命名法は、通常は、線状セグメントを有する化合物に関して用いられる。したがって、別記しない限り、Ｆ３Ｈ３は、２−ペルフルオロプロピルプロパン、１−ペルフルオロイソプロピルプロパンまたは２−ペルフルオロイソプロピルプロパンというよりむしろ、１−ペルフルオロプロピルプロパンを意味する。

好ましくは、一般式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨおよびＦ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ（ＣＦ２）ｏＦによる半フッ化アルカンは、３〜２０個の範囲の炭素原子のセグメントサイズを有し、すなわち、ｎ、ｍおよびｏは、独立して、３〜２０の範囲で選択される。本発明の状況で有用であるＳＦＡは、ＥＰ−Ａ ９６５ ３３４、ＥＰ−Ａ ９６５３２９およびＥＰ−Ａ ２１１０１２６（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）にも記載されている。

さらなる実施形態では、半フッ化アルカンは、式ＲＦＲＨによる化合物であり、そのセグメントＲＦおよびＲＨは線状であり、そして各々（しかし互いに独立して）、３〜２０個の炭素原子を有する。特に、過フッ化セグメントは線状であり、４〜１２個の炭素原子を有し、および／または非フッ化セグメントは線状であり、４〜８個の炭素原子を有する。好ましいＳＦＡとしては、特に化合物Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ４Ｈ８、Ｆ６Ｈ４、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ８およびＦ６Ｈ１０が挙げられる。目下、本発明を実行するために最も好ましいのは、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ６Ｈ６およびＦ６Ｈ８である。

任意に、組成物は１つ以上のＳＦＡを含む。特定の標的特性、例えば特定の活性成分に関するある密度、粘度または可溶化能力を達成するために、ＳＦＡを組合せることは有用であり得る。ＳＦＡの混合物が用いられる場合、さらに、混合物は、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ４Ｈ８、Ｆ６Ｈ４、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ８およびＦ６Ｈ１０のうちの少なくとも１つ、特にＦ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ４Ｈ８、Ｆ６Ｈ６およびＦ６Ｈ８のうちの１つを含むということが好ましい。別の実施形態では、混合物は、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ４Ｈ８、Ｆ６Ｈ４、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ８およびＦ６Ｈ１０から選択される少なくとも２つ、特にＦ４Ｈ５、Ｆ６Ｈ６、Ｆ４Ｈ８およびＦ６Ｈ８から選択される少なくとも２つを含む。さらに、半フッ化アルカン、例えばＦ４Ｈ５と、過フッ化化合物、例えばペルフルオロオクチルブロミドまたはペルフルオロデカリンとの、あるいは別の油性物質との混合物も意図される。他の油性物質としては、例えばシリコーン油、トリグリセリド（例えばネイティブまたは合成中鎖トリグリセリド）、あるいはイソプロピルミリステートのような化合物が挙げられる。しかしながら、いくつかの好ましい実施形態では、過フッ化化合物は存在しない。

液体ＳＦＡは化学的および生理学的に不活性であり、無色で且つ安定している。それらの典型的密度は、１．１〜１．７ｇ／ｃｍ３であり、それらの表面張力は１９ｍＮ／ｍという低い値であり得る。ＲＦＲＨ型のＳＦＡは水に不溶性であるが、しかし多少両親媒性でもあり、非フッ化セグメントのサイズ増大と相関する親油性増大を示す。さらにまた、本発明を実行するために、少なくとも１．２ｇ／ｃｍ３の密度を有するＳＦＡが選択されるべきである。

ＲＦＲＨ型の液体ＳＦＡは、網膜を広げて、再適用するために、硝子体液代用物としての長期間タンポン法のために（H. Meinert et al., European Journal of Ophthalmology, Vol. 10(3), pp. 189-197, 2000）、ならびに硝子体−網膜手術後の残留シリコン油のための洗浄液として、商業的に用いられているものである。実験的には、それらは、血液代用物としても用いられてきた（H. Meinert et al., Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology, Vol. 21(5), pp. 583-95, 1993）。これらの用途は、生理学的に十分に耐容される化合物としてのＳＦＡを確立した。他方で、ＳＦＡは、今日現在での認可薬剤製品中の賦形剤として用いられていない。

皮膚または皮膚付属器への便利な投与を可能にするために、組成物は、好ましくは、液体または半固体である。本明細書中で用いる場合、半固体は、物質が、低剪断力の行使時には固体のように振舞うが、しかしある力閾値、いわゆる「降伏点」より上では、それは粘性流体のように振舞う、ということを意味する。液体であれ、半固体であれ、組成物は、単一層を表し得るし（すなわち溶液）、または２つ以上の相からなる。

特定の一実施形態では、例えば組成物は、乳濁液の形態で存在する。本明細書中で用いる場合、乳濁液は、連続（あるいは外部または可干渉性）液体または半固体相内に分散（あるいは内部または乳化または不連続）液相を含む系である。２つの相は、混和性でない。Ｏ／Ｗ乳濁液（水中油型乳濁液とも呼ばれる）では、水不混和性有機液相（これは、任意の特定の定義による「油」でなければならないというわけではない）は、水混和性連続相（実質的に水それ自体からなることも、そうでないこともある）中に分散される。乳濁液内で、Ｏ／Ｗ乳濁液は、本発明を実行するために選択される。

別の実施形態では、組成物は、マイクロエマルションの形態で存在する。マイクロエマルションは、親油性構成成分、親水性構成成分および両親媒性構成成分の、透明な、熱力学的に安定した、任意にアイソトロピックな混合物である。典型的には、「普通の」乳濁液の形成に通常は必要とされるような高エネルギー入力を必要とせずに、構成成分が互いに組み合わされ、混合される場合、マイクロエマルションは自発的に生じる。マイクロエマルションは、親水性相中に分散されるコロイド親油性相、または親油性相中にコロイド分散される親水性相を有し得る。分散相のサイズは、通常は、約５ｎｍ〜約４００ｎｍの範囲であり、最も多くの場合は約２００ｎｍより下である。本発明の好ましい実施形態のうちの１つでは、粒子サイズは、約５ｎｍ〜約１００ｎｍである。その流動学的特性の点から見て、マイクロエマルションは、液体またはゲルの形態、すなわち液体または半固体形態で存在し得る。好ましい一実施形態では、マイクロエマルションは液体形態で存在する。

本発明によるマイクロエマルションに関しては、約５〜約９５重量％のＳＦＡ、さらに好ましくは約１０〜約８０重量％のＳＦＡを含む油相を用いるのが好ましく、油相の残りは、別の油、例えばイソプロピルミリステートである。水性構成成分の混入に関しては、組成物を処方するために、界面活性剤および任意に共界面活性剤、一般に既知のマイクロエマルションの構成物質が用いられ得る。

組成物は、溶液として処方されても、マイクロエマルションまたは慣用的乳濁液として処方されても、意図される用途にかんがみて必要とされるような、または有用である任意のさらなる製薬上許容可能な成分を含有し得る。特定の実施形態では、例えば、特定の活性成分に関するより高い溶解度を達成するために、処方物の粘性または安定性を改質するために、あるいは活性成分の皮膚浸透性をさらに増強するために、付加的溶媒または共溶媒が組み入れられ得る。このような共溶媒は、もちろん、処方物の生理学的耐容性を保持するよう、種類、質および量で選択されるべきである。潜在的に適切な共溶媒としては、エタノール、アセトン、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ペンチレングリコール、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、トリグリセリド油、ヒドロフルオロカーボン、例えばＨＦＡ １３４ａおよび／またはＨＦＡ ２２７、および液体モノまたはジグリセリドが挙げられる。これらの中で、エタノールおよびペンチレングリコールが特に好ましい溶媒の１つである。相対的に少量のエタノールが、ＳＦＡの可溶化特性を実質的に改質して、高濃度での多数の活性成分の混入を可能にし得る、ということが判明している。例えば、組成物は、約１０重量％までのエタノール、または約５重量％までのエタノールを含み得る。送達されるべき具体的薬剤物質によって、約３重量％までという低濃度でさえ、エタノールは組成物中の非常に有用な添加物であり得る。ペンチレングリコールも、概して共溶媒として非常に有用であり、そして特に、その混入は、マイクロエマルションの処方物中で有益である、ということが判明している。

さらに、組成物は、１つ以上の安定化剤、界面活性剤（特に、組成物が乳濁液またはマイクロエマルションの形態で存在する場合）、共界面活性剤（特に、それがマイクロエマルションの形態で存在する場合、）、着色剤、酸化防止剤（例えば、α−トコフェロール）、増粘剤（粘度増大剤）および芳香剤を含み得る。

界面活性剤が存在する場合、それは、例えば生理学的に許容可能なリン脂質（例えば、ホスファチジルコリン）；非イオン性界面活性剤、例えば脂肪アルコール、ペギル化グリセリド、ペギル化脂肪酸、ペギル化脂肪アルコール、ペギル化ソルビタン脂肪酸エステルおよびポロキサマー；陰イオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウムおよびデオキシコール酸ナトリウムから選択され得る。

組成物は、薬学的溶液、乳濁液およびマイクロエマルションの製造のための一般に既知の技法により調製され得る。それらの粘稠度および具体的用途によって、それらはボトル、噴霧ボトルまたはチューブ中で提示され得る。

組成物内に混入される活性成分は、原則として、皮膚疾患または症状の防止、管理または治療のために有用である薬剤物質から選択され得る。

具体的実施形態のうちの１つにおいて、活性成分は、貧水溶性である。特に、その水溶解度は、約１ｍｇ／ｍＬより大きくない。別の好ましい実施形態では、水溶解度は、それぞれ、約０．１ｍｇ／ｍＬより高くないか、または約１０μｇ／ｍＬ以下である。相対的に小容積での有効用量の投与を可能にするため、このような活性成分を送達するために本発明は特に有用であって、これは、少なくとも部分的には、多数の貧水溶性薬剤物質に関する半フッ化アルカンの意外にも高い可溶化能力のためである。

疑念を回避するために、本発明は貧水溶性薬剤物質に限定されない、と断言される。ある生物活性作用物質は実質的水溶解性を有するが、しかしＳＦＡベースの担体中で処方されるのも有益であり得る、ということが判明している。

活性成分は、皮膚疾患および症状、例えば乾癬、皮膚炎、紅斑、座瘡、光線性角化症、疣および酒さの防止のために、特に管理および治療のために有用な薬剤物質から選択され得る。本発明は、一般的に、皮膚の深部層に、すなわち生きている表皮、真皮に、および／または外皮系の一部であるとも理解され得る皮下組織に、種々の治療用の薬剤物質を送達するために有用であると思われる。皮膚への組成物の局所投与は、角質層への薬剤物質の送達、ならびに角質層を通した浸透およびこれらの深部皮膚層への活性薬剤物質の送達を生じ得る。皮膚疾患または症状は、角質層を、ならびに深部皮膚層のうちの１つ以上を冒し得る。したがって組成物は、生きている表皮、真皮および／または皮下組織にも影響を及ぼす疾患または症状の防止または処置のために用いられ得る。具体的実施形態のうちの１つにおいて、組成物は、乾癬の治療に用いられ、そして乾癬またはその症候を制御するために用いられ得る活性成分を混入する。このような活性成分は、例えば免疫抑制剤、例えばマクロライド免疫抑制剤であり得る。潜在的に適したマクロライト免疫抑制剤としては、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、ピメクロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムスおよびシクロスポリンＡ；あるいはレチノイド、例えばレチノール、レチナール、トレチノイン、イソトレチノイン、アリトレチノイン、エトレチネート、アシトレチン、タザロテン、ベキサロテンおよびアダパレンが挙げられる。タクロリムスは、この群における特に好ましい薬剤の１つである。タクロリムスは、本発明の組成物を用いて、皮膚の深部および生きている層に非常に有効に（すなわち、慣用的処方物を用いるより速く且つより深く）送達され得る、ということが本発明人等により判明している（実施例１参照）。

実施例１で説明されるように、本発明の組成物は、皮膚の深部層に、活性成分、例えばマクロライド免疫抑制剤、例えばタクロリムスを有効に送達するために用いられ得る。例えば、薬剤の局所投与量の少なくとも約５％は、ほんの約３０分以内に生きている表皮に送達され得る。組成物は、約３０分以内に真皮に局所投与薬剤の少なくとも５％を送達するためにも用いられ得るし、あるいは投与用量の少なくとも約１０％ということさえある。さらにまた、皮下組織への送達に関しては、組成物は、同一期間内にこの層に薬剤の局所投与量の少なくとも５％を送達するために用いられ得るし、あるいは１０％以上ということさえある。

それぞれの皮膚層の典型的厚みを考慮すると、組成物は、少なくとも約１０μｍの深さに、局所投与薬剤用量の少なくとも約１５％を約３０分以内に送達するために用いられ得る。他の実施形態では、用量の少なくとも約２０％が、少なくとも約１０μｍの深さに送達される。組成物は、約３０分以内に、１００μｍ以上の深さに局所投与薬剤の少なくとも約１０％を送達するためにも用いられ得る；あるいはそれぞれ少なくとも約１５％または少なくとも約２０％を送達するためにも用いられ得る。

治療薬が罹患皮膚の深部層に浸透することが大きな重要性を有する別の治療適応症は、皮膚真菌症、例えば汗疱状白癬、カンジダ性外陰膣炎、および外皮のその他の真菌感染症である。関連して、本発明は、適切な局所的活性抗真菌薬、特にアゾール、例えばクロトリマゾール、ケトコナゾールまたはミコナゾール；あるいはアリルアミン、例えばテルビナフィン、ナフチフィンまたはブテナフィンを含むＳＦＡベースの組成物を調製し、投与することにより用いられ得る。

さらなる一実施形態では、処置されるべき疾患は、座瘡、例えば尋常性座瘡、またはその他の形態の座瘡様発疹である。この症例では、活性成分は、例えば、レチノイド、例えばレチノール、レチナール、トレチノイン、イソトレチノイン、アリトレチノイン、エトレチネート、アシトレチン、タザロテン、ベキサロテンおよびアダパレン；抗感染薬、例えばアジスロマイシン、エリスロマイシン、クリンダマイシンまたはミノサイクリン；あるいはスピロノラクトンから選択され得る。

別の実施形態によれば、本発明は光線性角化症の処置に用いられるが、これは、厚い、鱗状のまたは外殻質の斑の存在により特性化される皮膚の前悪性症状である。この症例では、活性成分は、ＮＳＡＩＤ、例えばジクロフェナク、ケトプロフェンおよびフルルビプロフェンから、しかし５−フルオロウラシルおよびイミキモドからも選択され得る。

さらに、本発明は、単純ヘルペス、帯状ヘルペスおよび水疱瘡といったような皮膚のウイルス感染症の処置に適している。この適応症に関しては、抗ウイルス化合物、例えばアシクロビル、ペンシクロビルまたはドコサノールが、ＳＦＡベースの処方物中に混入される。

さらなる一実施形態では、本発明の組成物は、局所麻酔薬、例えばベンゾカイン、ブタムベン、ジブカイン、リドカイン、オキシブプロカイン、プラモキシン、プロパラカイン、プロキシメタカインおよびテトラカインを含む。このような組成物は、日焼け、またはその他の小熱傷、昆虫咬傷または刺傷のような症状により、あるいは外科的手法の準備において引き起こされる疼痛または掻痒を軽減するために用いられ得る。

多数の皮膚疾患および症状は、炎症応答に関連した症候、例えばほとんどの型の皮膚炎、例えばアトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎等を、それだけでなくある型の掻痒症、感染、アレルギー、連銭状湿疹、乾性湿疹、苔癬状硬化症、扁平苔癬、円板状狼瘡、足のあかぎれ、慢性単純苔癬、ツタウルシ反応、円形脱毛症、連銭状湿疹等も包含する。しばしばこれらの症状は、本発明に従って有益に処方され、投与され得る局所コルチコステロイドによる治療または症候制御を要する。ＳＦＡベースの組成物中に混入され得る適切なコルチコステロイドとしては、アムシノニド、二酢酸ベタメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フランカルボン酸モメタゾン、プレドニカルベートおよびトリアムシノロンアセトニドが挙げられる。

以下の実施例により、本発明をさらに説明する。

Ｆ６Ｈ８および３．８重量％のエタノールを含む液体担体中にタクロリムスを溶解して、１ｍｇ／ｍＬのタクロリムス濃度を有する透明溶液を得た。

乳房整復術センターから、切除ヒト皮膚を入手した。皮膚試料を、等張塩化ナトリウム溶液で洗浄した。皮下脂肪層を除去した。直径２０ｍｍの円形片（３．１４ｃｍ２）を打刻して、フィルターゲージで支持し、皮膚側がアクセプター液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）と接触して存在するようにＦＲＡＮＺ分散細胞中に載せて、これを連続撹拌して、３２℃に保持した。ガラス蓋をして、蒸発による損失を避けた。

各皮膚試料上に（表皮側）、２０μＬの量のタクロリムス溶液を載せて、均一に広げた。それぞれ３０分、３００分または１，０００分の試験時間後、試料上の残存タクロリムス溶液を収集して、皮膚試料を除去した。各検体から、直径６ｍｍの３つの小パンチ生検（０．２８２７ｃｍ２）を得て、凍結した。マイナス４０℃で、パンチ生検を、以下のように低温ミクロトーム処理した：
− １０μｍ厚の１枚の薄片（角質層に対応する）
− 各々２０μｍの４枚の薄片（生きている表皮に対応する）
− 各々４０μｍの５×５枚の薄片（真皮の５つの層に対応する）。

すべての薄片および残りの断端を抽出して、ＨＰＬＣ−ＭＳによりタクロリムスの量を決定した。さらに、アクセプター液、ならびに各試験後に角質層から除去した流体も、タクロリムスに関して分析した。３つの異なるドナーからの皮膚を用いて、三重反復実験で各試験を実施した。

比較のために、市販のタクロリムス軟膏（プロトピック（登録商標）０．１％（Astellas Pharma）、２０ｍｇ／皮膚試料およびＦＲＡＮＺ細胞）を用いた類似実験シリーズを実行した。

その結果、関連皮膚層へのタクロリムスの浸透は、本発明による溶液の場合に明らかに優れている、ということが判明した。例えば、３０分後に既に、投与用量の約９％が生きている表皮中に見出され、約１２％が真皮の層中に見出された（図１参照）。比較のために、市販の処方物は、同一期間中に、用量の約２．５％を生きている表皮に送達したに過ぎず、そして約５％を真皮に送達したに過ぎなかった（図２参照）。１，０００分後、真皮中の量は、本発明の溶液の場合では用量の約３０％であった（図１参照）が、しかし市販の調製物の場合には約１２．５％に過ぎなかった（図２参照）。すべての時間で、浸透深度は、本発明の組成物（図３参照）のほうが、市販製品（図４参照）より深かった。

１０ｍｇ／ｍＬの濃度を有するＦ６Ｈ８中の放射能標識Ｄ，Ｌ−α−トコフェロールの溶液を調製し、切除ヒト皮膚を用いて、実施例１の手順で（下記のように２つの点で異なる）、実施例１と同様の一連の皮膚浸透実験に用いた。

各皮膚試料に適用した処方物の量は、６ｍｇであった。試験期間は、１００分であった。試験期間後、皮膜ストリッピング法（２０回剥ぎ取り）により、各試料の角質層を取り出した。しかしながら、生きている表皮および真皮の薄片は、−４０℃でミクロトーム法により得た。

比較のために、同一濃度のＤ，Ｌ−α−トコフェロールを混入した３つの薬局方軟膏処方物を調製し、試験した：「Unguentum emulsificans aquosum」（ＤＡＢ）、「Basiscreme」（ＤＡＣ）および「Lanae alcoholum unguentum aquosum」（ＤＡＢ）。

その結果、ＳＦＡベースの処方物が、３つの慣用的処方物より高濃度のトコフェロールを生きている表皮中に生じるということを見出したのは意外であった（図５参照）。

実施例２の実験シリーズを同様に反復したが、しかしトコフェロールの代わりに、１ｍｇ／ｍＬの濃度での活性成分として放射能標識ベタメタゾン−１７，２１−ジプロピオネートを用いた。別の相違は、当該薬剤のＳＦＡベースの処方物が２．５重量％のエタノールを含有した、という点であった。

ここで、皮膚層中の薬剤濃度が、本発明のＳＦＡベースの処方物の場合に最も高く、角質層と生きている表皮に関して試験書法物間の明白な差異を伴ったが、しかし真皮における弁別は多少低い、ということが判明した（図６参照）。

タクロリムスを有するＳＦＡベースのマイクロエマルションを調製した。基本的には、１０ｍｇのタクロリムスを、１．５ｍｇのトゥイーン（登録商標）８０および２ｇのＢｒｉｊ（登録商標）３０中に溶解した。次に、２ｇの１，２−ペンタンジオールを付加し、その後、０．３ｇのＦ６Ｈ８および０．７ｇのミリスチン酸イソプロピルを付加した。静かに撹拌後、４ｇの水を付加して、透明になるまで混合物を均質化した。

Claims (6)

1. 皮膚または皮膚付属器に影響を及ぼす疾患または症状の防止または処置に用いるための局所薬学的組成物であり、有効量の活性成分、および次式：
   ＲＦＲＨ
   （式中、ＲＦは、４〜１２個の炭素原子を有する線状過フッ化炭化水素セグメントであり、そしてＲＨは、４〜８個の炭素原子を有する線状アルキル基である）
   で表わされる半フッ化アルカンを含む組成物であって、
   前記疾患が乾癬であり、前記活性成分がタクロリムス、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムスおよびシクロスポリンＡから選択される免疫抑制剤である、または
   前記疾患が座瘡であり、前記活性成分がアジスロマイシン、エリスロマイシン、クリンダマイシンもしくはミノサイクリンから選択される抗感染薬、またはスピロノラクトンである、
   皮膚または皮膚付属器に投与される組成物。
2. 前記半フッ化アルカンが、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ４Ｈ８、Ｆ６Ｈ６およびＦ６Ｈ８（ここで、Ｆは過フッ化炭化水素セグメントを意味し、Ｈは非フッ化セグメントを意味し、そして数字はそれぞれのセグメントの炭素原子の数である）から選択される請求項１に記載の組成物。
3. 液体、半固体溶液、乳濁液またはマイクロエマルションの形態である請求項１または２のいずれかに記載の組成物。
4. エタノール、アセトン、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ペンチレングリコール、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、トリグリセリド油、ヒドロフルオロカーボン、例えばＨＦＡ１３４ａおよび／またはＨＦＡ２２７、および液体モノまたはジグリセリドから選択される生理学的に許容可能な共溶媒を含む請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
5. 前記疾患または症状が、皮膚の生きている表皮、真皮および／または皮下組織に影響を及ぼすものである、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
6. 皮膚の生きている表皮、真皮および／または皮下組織に活性成分を送達するために使用される、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。

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