BR112019015596A2

BR112019015596A2 - Composição farmacêutica adequada para administração tópica e método para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios dermatológicos

Info

Publication number: BR112019015596A2
Application number: BR112019015596-1A
Authority: BR
Inventors: Nookaraju Sreedharala Venkata
Original assignee: Sarudbhava Formulations Private Limited
Priority date: 2017-01-27
Filing date: 2018-01-24
Publication date: 2020-03-17
Also published as: AU2018213249A1; CA3051553A1; WO2018138737A1; JP2020505469A; EA201991790A1; AU2023266295A1; EP3573599A1; US20190374508A1; ZA201905489B; JP2023022177A; CN110352052A; EP3573599A4

Abstract

a presente invenção refere-se a composições tópicas que compreendem apremilast. a mesma também se refere a processos para preparar tais composições e métodos para usar as mesmas no controle de doenças ou distúrbios de pele, tais como psoríase, dermatose, eczema, rosácea, acne, alergias, dermatite de contato e atópica, prurido, seborreia, cânceres de pele, inflamação e outras afecções de pele associadas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ADEQUADA PARA ADMINISTRAÇÃO TÓPICA E MÉTODO PARA TRATAR OU PREVENIR DOENÇAS OU DISTÚRBIOS DERMATOLÓGICOS”

CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se a formulações para a administração tópica de apremilast. O presente pedido também fornece processos para preparar tais composições e métodos de uso das mesmas no gerenciamento de doenças ou distúrbios da pele, tais como psoríase, dermatoses, eczema, rosácea, acnes, alergias, dermatite de contato e atópica, prurido, seborreia, cânceres de pele, inflamação e outras afecções de pele associadas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] Apremilast é um inibidor de fosfodiesterase 4 (PDE4). Apremilast é quimicamente conhecido como N-[2-[(1S)-1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2(metilsulfonil)etil]-2,3-di-hidro-1,3-dioxo-1 H-isoin-dol-4-il]acetamida, que tem estrutura química conforme fornecido abaixo:

Apremilast [003] O apremilast, no momento, está disponível apenas como uma formulação oral, comercializada pela Celgene Corp, sob o nome comercial de OTEZLA®. Os comprimidos de OTEZLA® são fornecidos em dosagens de 10, 20 e 30 mg para administração oral. Os comprimidos OTEZLA® são indicados (1) para o tratamento de pacientes com artrite psoriática ativa e (2) para o tratamento de pacientes com psoríase moderada a grave, candidatos a fototerapia ou terapia sistêmica.

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2/25 [004] A psoríase, um distúrbio crônico, idiopático, geneticamente determinado e influenciado pelo ambiente, vem sendo tratada empiricamente há séculos, com sucesso variado. Sua associação com a artropatia e suas significativas consequências psicológicas exigiram uma abordagem abrangente da equipe para o tratamento ideal. A psoríase é uma doença autoimune não contagiosa que afeta a pele e as articulações. Em geral, causa manchas escamosas vermelhas na pele. As manchas escamosas causadas pela psoríase, denominadas placas psoriásicas, são áreas de inflamação e produção excessiva de pele. A pele rapidamente se acumula nesses locais e assume uma aparência branco-prateada. As placas, com frequência, ocorrem na pele dos cotovelos e joelhos, mas podem afetar qualquer área, incluindo o couro cabeludo e as regiões genitais. Em contraste com o eczema, é mais provável que a psoríase seja encontrada no aspecto extensor da articulação. O distúrbio é uma afecção recorrente crônica, que varia de gravidade, desde pequenas manchas localizadas até a cobertura completa do corpo. As unhas e os dedos dos pés são afetados com frequência (distrofia psoriática das unhas) e podem ser vistos como um achado isolado. A psoríase também pode causar inflamação das articulações, o que é conhecido como artrite psoriática. Dez a quinze por cento das pessoas com psoríase têm artrite psoriática. A causa da psoríase não é conhecida, mas acredita-se que tenha um componente genético. Há muitos tratamentos disponíveis, mas devido à sua natureza recorrente crônica, a psoríase é um desafio a ser tratado.

[005] De acordo com os Institutos Nacionais de Saúde, a psoríase é uma das doenças mais comuns da pele humana, que afeta mais de 3% da população dos Estados Unidos, ou mais de 5 milhões de adultos, dos quais se considera que mais de 1,5 milhão têm a forma moderada a grave da doença. Embora a psoríase não seja fatal, ela afeta negativamente a qualidade de vida em um nível similar ao de doenças cardíacas e à artrite (Rapp et al., 1999). Além disso, 10 a 30% dos pacientes com psoríase também desenvolvem uma forma de artrite psoriásica, que danifica o osso e o tecido conjuntivo ao redor das articulações. Além disso, os mediadores inflamatórios associados à psoríase podem aumentar o risco de obesidade, diabetes, trombose e

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3/25 aterosclerose (Davidovici et al. 2010).

[006] A rosácea é uma afecção crônica que é caracterizada por eritema facial e, ocasionalmente, pápulas e pústulas com cúpula vermelha. Foram identificados quatro subtipos (Fimatoso, Eritematotelangiectático, Papulopustular e Ocular) e três variantes (conglobata, fulminans e fimatosa) de rosácea. Visto que não há teste específico para rosácea, em geral, a mesma é diagnosticada por inspeção visual e, atualmente, é tratada com antibióticos orais e tópicos, esfoliações com alfahidroxiácido e tratamento dermatológico com laser (N. Scheinfeld, T. Berk, “A Review of the Diagnosis and Treatment of Rosacea” Postgraduate Medicine 2010,122 (1): pp. 139 a 143). A rosácea não tem cura, muitas vezes, é necessário um tratamento de longa duração para alívio dos sintomas (B. Culp, N. Scheinfeld, “Rosacea: A Review” Pharmacy & Therapeutics 2009, 34(1): pp. 38 a 45).

[007] O termo “eczema” se refere a um conjunto de observações clínicas; é comumente usado como um termo genérico para várias formas de dermatite, que inclui dermatite atópica e de contato. Estudos recentes mostraram que um membro da família catelicidina de peptídeos de defesa do hospedeiro, LL-37, é expresso em pequenas quantidades em humanos, mas se acumula na pele afetada por doenças como dermatite atópica (PY Ong et al., “Endogenous Antimicrobial Peptides and Skin Infections in Atopic Dermatitis” N Engl. J. Med. 2002, 347(15): pp. 1151 a 1160), rosácea (K. Yamasaki et al., “Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea” Nature Med. 2007, 13, pp. 975 a 980) e psoríase. Além disso, a citocina IL-19 é supostamente superproduzida em pacientes com psoríase (E. Witte et al., “IL-19 Is a Component of the Pathogenetic IL-23/IL-17 Cascade in Psoriasis” J. Invest. Dermatol.2014, 134, pp. 2757 a 2767.) A evidência também está relacionada ao envolvimento de mastócitos em rosácea (Y. Muto et al., “Mast Cells Are Key Mediators of Cathelicidin-lnitiated Skin Inflammation in Rosacea”

J. Invest. Dermatol.2014, 134, pp. 2728 a 2736).

[008] No entanto, o apremilast está disponível como uma terapia oral eficaz para a psoríase; uma composição oral em comprimido é menos adequada para pacientes

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4/25 que têm dificuldade de engolir, ou cujos efeitos secundários gastrintestinais não são reduzidos, mesmo após a titulação da dose oral sugerida. Além disso, as evidências de ensaios clínicos e experiência pós-comercialização sugerem uma associação entre ideação suicida e comportamento com o uso de apremilast. Nos ensaios clínicos, também foi identificado um desequilíbrio de casos de depressão em doentes tratados com apremilast.

[009] Desse modo, há necessidade de uma composição farmacêutica eficaz de apremilast adequada para administração tópica que supere os problemas associados às composições orais. O uso de uma formulação tópica é vantajoso na medida em que evita o metabolismo de primeira passagem, contorna a absorção gastrointestinal (“Gl”), pode permitir a entrega de um ingrediente ativo com uma meia-vida biológica relativamente curta e/ou uma janela terapêutica estreita e facilita a dosagem plasmática uniforme do ingrediente ativo.

[010] Além disso, existe uma necessidade não satisfeita de formulações tópicas melhoradas, compatíveis com o paciente, que sejam eficazes no tratamento de doenças de pele e que forneçam uma melhor entrega do agente ativo, apremilast, no local de ação desejado, com menor inconveniência e irritação, maior facilidade de uso para o paciente e maior duração de ação.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [011] O presente pedido fornece composições farmacêuticas que compreendem apremilast como o agente ativo, adequado para administração tópica.

[012] Desse modo, em uma modalidade, o presente pedido fornece composições tópicas estáveis que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de apremilast, um carreador farmaceuticamente aceitável e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[013] E m outra modalidade, o presente pedido fornece composições farmacêuticas que compreendem apremilast como o agente ativo, em qualquer forma de dosagem adequada para administração tópica. De preferência, as composições estão em uma forma, tal como uma solução, suspensão, dispersão, emulsão, creme,

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5/25 pomada, gel, loção, espuma, pasta ou pulverização.

[014] Ainda, em outra modalidade, o presente pedido fornece usos de composições típicas que compreendem apremilast como agente ativo, para profilaxia, melhoria ou tratamento de doenças ou distúrbios da pele, tais como psoríase, dermatose, eczema, rosácea, acnes, alergias, dermatite de contato e atópica, prurido, seborreia, cânceres de pele, inflamação e outras afecções de pele associadas.

[015] E m outra modalidade, o pedido fornece processos para preparar composições tópicas farmaceuticamente estáveis que compreendem apremilast.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [016] Figura - 1: Medições de Espessura Auricular Absoluta (em mm) [017] Figura - 2: Edema Auricular Inflamatório [018] Figura - 3 ilustra a % de Inibição de Edema Auricular no tratamento tópico [019] Figura - 4: Peso de Biópsia de Punção Auricular de 4 mm

DESCRIÇÃO DETALHADA DE INVENÇÃO [020] A presente invenção se refere a composições tópicas seguras, eficazes e estáveis de apremilast.

[021] Consequentemente, a presente invenção é dirigida a composições tópicas estáveis que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de apremilast, um carreador farmaceuticamente aceitável e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[022] O termo “estável”, conforme usado no presente documento, refere-se à estabilidade física e/ou estabilidade química do agente ativo em uma composição tópica, em que as alterações nos valores do ensaio do fármaco e/ou teor de impurezas são inferiores a 10%, durante o armazenamento do estudo de estabilidade da composição a 25 °C e 60% de umidade relativa (UR), ou 30 °C e 65% de UR, ou 40 °C e 75% de UR, para durações de 3,6,12,18 ou 24 meses.

[023] O termo “tópico”, conforme usado no presente documento, refere-se a uma composição destinada a aplicação na pele, unha ou tecido mucoso.

[024] O termo “apremilast”, conforme usado no presente documento, inclui

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6/25 apremilast e seus sais, polimorfos, hidratos, solvatos, pró-fármacos, quelatos e complexos.

[025] E m uma modalidade, a invenção é direcionada a composições tópicas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de apremilast, um carreador farmaceuticamente aceitável e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. [026] Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” é uma quantidade necessária para atenuar pelo menos um sintoma de psoríase, dermatose, eczema, rosácea, acnes, alergias, dermatite atópica e de contato, prurido, seborreia, cânceres de pele, inflamação ou outras afecções de pele associadas. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para tratar (isto é, aliviar ou reduzir) pelo menos um desses: coceira/ arranhão, vermelhidão, inflamação, rachaduras, descamação, sangramento, etc. A composição tópica da presente invenção compreende apremilast em uma quantidade de cerca de 0,01 % p/p a cerca de 10% p/p da composição total.

[027] O termo “farmaceuticamente aceitável” significa aprovado por uma agência reguladora do governo federal ou estadual ou listado na Farmacopeia dos E.U.A. ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais e, mais particularmente, em humanos.

[028] O termo “carreador” denota ingredientes orgânicos ou inorgânicos, naturais ou sintéticos, com os quais um ingrediente ativo é combinado para facilitar a aplicação de uma composição. Os materiais carreadores apropriados incluem qualquer carreador ou veículo comumente usado como base para soluções, dispersões, emulsões, géis, cremes, pomadas, loções, pastas, pulverizadores ou espumas, para administração tópica. Os exemplos incluem agentes emulsificantes, carreadores inertes que incluem bases de hidrocarboneto, bases emulsificantes, solventes não tóxicos ou bases solúveis em água. Quaisquer carreadores adequados líquidos ou à base de gel são bem conhecidos na técnica. O transportador deve ter capacidade de dissolver ou dispersar um ativo a um nível eficaz, opcionalmente com o auxílio de tensoativos não tóxicos. Os exemplos incluem água, soluções salinas fisiológicas, álcoois (por exemplo, metanol, etanol, propanol ou butanol), glicerol, glicóis (por

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7/25 exemplo, etilenoglicol, propilenoglicol ou etoxidiglicol), polietilenoglicol (por exemplo, MW 400 a 20.000), misturas de água e álcool/ glicol e similares. Carreadores e diluentes adequados para determinadas modalidades incluem, por exemplo, água, solução salina, soluções salinas isotônicas, por exemplo, solução salina tamponada com fosfato, dextrose aquosa, glicerol, etoxidiglicol, dimetilsulfóxido (DMSO) e similares, ou combinações dos mesmos.

[029] Os carreadores adequados incluem adicionalmente carreadores aquosos e oleaginosos, tais como, por exemplo, petrolato branco, miristato de isopropila, lanolina ou álcoois de lanolina, óleo mineral, óleo fragrante ou essencial, óleo de extrato de capuchinhas, mono-oleato de sorbitano, álcool cetoestearílico (em conjunto ou em várias combinações) e detergentes (por exemplo, polissorbatos (Tweens), tais como polissorbato 20, 40, 60 ou 80; estearato de polioxila ou lauril sulfato de sódio). Um ou mais materiais carreadores podem ser misturados com água para formar uma loção, gel, creme, composição semissólida ou similares. Outros carreadores adequados incluem emulsões de água em óleo ou de óleo em água e misturas de emulsificantes e emolientes com solventes, tais como estearato de sacarose, cocoato de sacarose, diestearato de sacarose, óleo mineral, propilenoglicol, 2-etil-1,3-hexanodiol, éter de polioxipropileno-15-estearila, água ou combinações dos mesmos. Por exemplo, podem ser utilizadas emulsões que contêm água, estearato de glicerol, glicerina, óleo mineral, espermacete sintético, álcool cetílico ou combinações dos mesmos.

[030] As quantidades de carreador podem ser de cerca de 5% a cerca de 99% do peso total da composição.

[031] Como exemplo sem limitação, um carreador farmaceuticamente aceitável pode compreender água, glicerina, petrolato, ácido esteárico, estearato de glicol, dimeticona, isoestearato de isopropila, amido de tapioca, álcool cetílico, estearato de glicerila, silicato de alumínio e magnésio, carbômero, brassilato de etileno, trietanolamina, EDTA dissódico, fenoxietanol, metilparabeno, propilparabeno, etanol, biopolímeros (por exemplo, hialoronato de sódio), lipossomas, carreadores de nanoe microparticulados e/ou dióxido de titânio.

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8/25 [032] Nas modalidades, as composições do presente pedido incluem excipientes que incluem, mas sem limitação, emulsificantes, coemulsificantes, intensificadores por permeação ou por penetração, solventes, cossolventes, emolientes, propulsores, antioxidantes, conservantes, agentes tamponantes, agentes gelificantes ou espessantes, polímeros, plastificantes, formadores de filme, tensoativos, agentes suavizantes, modificadores de pH, solubilizantes, estabilizantes, umectantes, umidificantes, bases oleosas e similares.

[033] O termo “emoliente”, conforme usado no presente documento, refere-se a uma substância que ajuda a reter a umidade da pele e também ajuda a controlar a taxa de evaporação e a viscosidade da composição. Adicionalmente, os emolientes fornecem um efeito suavizante ou de abrandamento na superfície da pele. Os exemplos adequados de emolientes são selecionados a partir do grupo que consiste em triglicerídeos de ácido graxo, tais como misturas de triglicerídeos caprílico e cáprico (por exemplo, Crodamol™), triglicerídeos palmítico, triglicerídeos oleico, triglicerídeos caprílico, triglicerídeos cáprico e triglicerídeos linoleico; ésteres de ácidos graxos, tais como miristato de isopropila, palmitato de isopropila, dibutildipato e ftalato de dibutila; álcoois poli-hídricos, tais como propilenoglicol, butilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol e sorbitol; ácidos graxos, tais como ácido oleico e ácido esteárico; óleos, tais como óleo mineral, óleo de lanolina, óleo de coco, manteiga de cacau, azeite, óleo de jojoba e óleo de rícino; ciclometicona; lanolina hidrogenada; ceras; lecitina; ou misturas dos mesmos. De preferência, o emoliente é selecionado a partir do grupo que consiste em triglicerídeos de ácidos graxos, ésteres de ácidos graxos e álcoois poli-hídricos.

[034] O termo “propulsor”, conforme usado no presente documento, refere-se à substância que ajuda a impulsionar a composição para fora do recipiente. Os exemplos adequados de propulsores são selecionados a partir do grupo que consiste em propulsores de hidrocarbonetos convencionais não depletores do ozônio, que incluem propano, butano, isobutano, ciclopropano, 1,1,1,2-tetrafluoroetano,

1,1,1,2,3,3. , 3-heptafluoropropano, 1,1-difluoroetano, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropano

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9/25 e misturas dos mesmos; gás fluorocarbonado; e gás liquefeito de petróleo.

[035] O termo “agentes emulsificantes”, conforme usado no presente documento, inclui qualquer dentre uma ampla variedade de tensoativos catiônicos, aniônicos, zwitteriônicos e anfotéricos que sejam conhecidos na técnica. Os exemplos sem limitação de agentes emulsificantes aniônicos incluem lauril sulfato de sódio, alquil isetionatos, alquil e alquil éter sulfatos e seus sais, alquil e alquil éter fosfatos e seus sais, alquil metil tauratos, e sabões (por exemplo, sais de metais alcalinos e sais de sódio ou potássio) de ácidos graxos.

[036] Os exemplos de agentes emulsificantes anfotéricos e zwitteriônicos incluem aqueles que são amplamente descritos como derivados de aminas secundárias e terciárias alifáticas, em que o radical alifático pode ser de cadeia linear ou ramificada, em que um dos substituintes alifáticos contém de cerca de 8 a cerca de 22 átomos de carbono, e um contém um grupo solubilizante de água aniônica, por exemplo, carbóxi, sulfonato, sulfato, fosfato ou fosfonato. Os exemplos específicos incluem acetatos alquilimino, iminodialcanoatos e aminoalcanoatos, imidazolina e derivados de amônio. Outros agentes emulsificantes anfotéricos e zwitteriônicos adequados incluem betaínas, sultaínas, hidroxissultaínas, alquil sarcosinatos e alcanoilosarcosinatos.

[037] Os agentes emulsificantes não iônicos incluem aqueles que podem ser amplamente definidos como produtos de condensação de álcoois de cadeia longa, por exemplo, álcoois C8-30, com açúcar ou com polímeros de amido, isto é, glicosídeos. Vários açúcares incluem, mas sem limitação, glicose, frutose, manose, e galactose, e vários álcoois de cadeia longa incluem, mas sem limitação, álcool decílico, álcool cetílico, álcool estearílico, álcool laurílico, álcool miristílico, álcool oleílico, e similares.

[038] Outros agentes emulsificantes não iônicos úteis incluem produtos de condensação de óxidos de alquileno com ácidos graxos, tais como ésteres de óxido de alquileno de ácidos graxos. Outros tensoativos não iônicos são os produtos de condensação de óxidos de alquileno com 2 rnols de ácidos graxos, tais como diésteres

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10/25 de óxido de alquileno de ácidos graxos.

[039] Os agentes emulsificantes de silicone são tipicamente organopolissiloxanos organicamente modificados, às vezes chamados tensoativos de silicone. Os agentes emulsificantes de silicone úteis incluem copolióis de dimeticona. Esses materiais são polidimetilsiloxanos, que foram modificados para incluir cadeias laterais de poliéter, tais como cadeias de óxido de polietileno, cadeias de óxido de polipropileno, misturas dessas cadeias e cadeias de poliéter, com porções derivadas de óxido de etileno e óxido de propileno.

[040] As quantidades de emulsificante podem ser de cerca de 0,25% a cerca de 45% do peso total da composição.

[041] O termo “coemulsificantes” ou agentes emulsificantes secundários incluem polioxilglicerídeos, tais como oleoilmacrogolglicerídeos (Labrafil® M 1944CS), linoleoilmacrogolglicerídeos (Labrafil® M 2125CS), caprilocaproilmacrogolglicerídeos (Labrasol®), álcool cetílico (e) ceteth-20 (e) steareth-20 (Emulcire™ 61 WL 2659), gliceril estearato (e) PEG-75 estearato (Gelot® 64), e qualquer mistura dos mesmos. [042] Um “intensificador de permeação” ou “intensificador de penetração” é um componente usado para aumentar a taxa de penetração de fármacos através da pele ou membrana mucosa, tal como diminuir temporariamente a impermeabilidade da pele ou membrana. Os intensificadores de permeação também têm sido chamados de “aceleradores” e “promotores de absorção”. Há numerosos intensificadores de penetração que podem ser usados. Vários intensificadores de permeação úteis incluem, por exemplo: polióis e ésteres, que incluem polietilenoglicol, monolaurato de polietilenoglicol e butanodiol; sulfóxidos, que incluem dimetilsulfóxido e decilmetilsulfóxido; éteres, que incluem éter monoetílico de dietilenoglicol (por exemplo, Transcutol® P) e éter monometílico de dietilenoglicol; ácidos graxos, que incluem ácido láurico, ácido oleico e ácido valérico; ésteres de ácidos graxos, que incluem miristato de isopropila, palmitato de isopropila, propionato de metila e oleato de etila; compostos nitrogenados que incluem ureia, dimetilacetamida, dimetilformamida 2-pirrolidona, etanolamina, metil-2-pirrolidona, dietanolamina e

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11/25 trietanolamina; terpenos; alcanonas; ácidos orgânicos, que incluem ácido salicílico, ácido cítrico e ácido succínico; e quaisquer misturas dos mesmos. Além disso, um ou mais tensoativos também podem ser usados como intensificadores de permeação ou de penetração.

[043] Um intensificador de permeação pode ser usado em concentrações que variam de cerca de 0,001 a 15%, de preferência, cerca de 0,05 a 12%, mais preferencialmente, cerca de 3 a 10% do peso total da composição.

[044] O termo “conservante” se refere a um produto químico natural ou sintético que é adicionado aos produtos para evitar a decomposição por crescimento microbiano ou por alterações químicas indesejáveis. Os conservantes podem desejavelmente ser incorporados a uma composição para proteger contra o crescimento de microrganismos potencialmente prejudiciais. Embora os microrganismos tendam a crescer em uma fase aquosa, os microrganismos também podem residir em uma fase hidrofóbica ou oleosa. Os conservantes adequados para composições da presente invenção incluem, mas sem limitação, metilparabeno, propilparabeno, álcool benzílico, clorocresol, cloreto de benzalcônio, cloreto de cetrimônio, edetato de sódio, ácido bórico e quaisquer misturas dos mesmos.

[045] A quantidade do conservante pode ser de cerca de 0,25% a cerca de 25% do peso total da composição.

[046] “Antioxidantes” se refere a substâncias que inibem a oxidação ou suprimem reações promovidas pelo oxigênio ou peróxidos. Os antioxidantes, especialmente antioxidantes lipossolúveis, podem ser absorvidos pela membrana celular para neutralizar os radicais de oxigênio e, assim, proteger a membrana. Os antioxidantes adequados para composições da presente invenção incluem, mas sem limitação, ácido ascórbico (vitamina C), glutationa, ácido lipoico, ácido úrico, carotenos, atocoferol (vitamina E), ubiquinol, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, benzoato de sódio, tiossulfato de sódio, propil gaiato (PG, E310) e terc-butilhidroquinona.

[047] As quantidades de antioxidante podem ser de cerca de 0,01% a cerca de

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20% do peso total da composição.

[048] “Solvente” se refere a componentes que auxiliam na dissolução do fármaco na formulação. Os solventes servem para manter uma solução do fármaco na composição. Alguns solventes também podem melhorar a penetração percutânea de fármacos e/ou agir como umectantes. Para fármacos esteroides, os solventes podem incluir substâncias imiscíveis em água, como ésteres graxos de ácidos graxos naturais, triglicerídeos de animais ou vegetais, triglicerídeos de cadeia média, misturas de mono-, di- e/ou triglicerídeos, ceras, óleos vegetais hidrogenados e misturas dos mesmos. Alguns exemplos específicos incluem óleo de rícino, óleo de lanolina, triglicerídeos de citrato tri-isocetílico com 10 a 18 átomos de carbono, triglicerídeos caprílico/ cáprico, óleo de coco, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de linhaça, óleo de vison, óleo de azeite, óleo de palma, óleo de girassol, óleo de castanha, éter monoetílico de dietilenoglicol, éter monometílico de dietilenoglicol, óleos saturados de parafina, óleos minerais leves ou pesados, óleos vegetais ou glicerídeos e similares.

[049] O termo “plastificante”, tal como usado no presente documento, é uma substância que ajuda a composição a formar um filme aderente e flexível na pele. Os plastificantes adequados são selecionados a partir do grupo que consiste em ésteres de ácido cítrico, dimetil isossorbeto, óleo de rícino, propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol, ácido oleico, ácido cítrico, ácido adípico, ésteres de fosfato, ésteres de ácidos graxos, derivados de glicol, hidrocarbonetos e derivados dos mesmos, poliésteres de butanodiol, dietil ftalato, dibutil ftalato, parafinas cloradas e misturas dos mesmos.

[050] O termo “formador de filme”, tal como usado no presente documento, é uma substância que forma um filme estável sobre uma superfície tópica, quando aplicada. Formadores de filme adequados são selecionados a partir do grupo que consiste em polímeros ou copolímeros acrílicos, tais como copolímeros de ácido metacrílico; derivados de celulose, tais como acetato de celulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose e etilcelulose; acetato de polivinila; álcool polivinílico; povidona; acetato de vinil povidona; e misturas dos mesmos. Esses formadores de

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13/25 filme podem se dissolver parcialmente com a exposição à umidade da pele ou do ar, sendo que a dissolução resulta na formação de um filme poroso. Essa porosidade pode ser intensificada, incluindo-se aditivos adicionais solúveis em água. O aditivo solúvel em água é preferencialmente propilenoglicol, lauril sulfato de sódio, poloxâmeros, óleo de rícino de polioxil 35, óleo de rícino hidrogenado de polioxilo 40, cetomacrogol, polietilenoglicol, transcutol ou misturas dos mesmos.

[051] Os agentes de ajuste de pH adequados são selecionados a partir do grupo que consiste em ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como hidróxido de sódio, trometamina, ácido clorídrico, óxidos inorgânicos, sais inorgânicos de ácidos fracos e misturas dos mesmos.

[052] Opcionalmente, as composições da presente invenção podem adicionalmente conter um ou mais ingredientes ativos adicionais, tais como um antibacteriano, desinfetante, antifúngico, analgésico, anti-inflamatório, emolientes, anestésicos locais e similares.

[053] Os agentes ativos adicionais podem incluir, mas sem limitação, metotrexato, 6-MP, sulfatazalina azatioprina, mesalazina, olsalazina-cloroquinina/ hidroxicloroquina, pencilamina, aurotiomalato (intramuscular e oral), azatioprina, cochicina, corticosteroides (oral, inalado e injeção local), beta-2 agonistas dos receptores adrenérgicos (salbutamol, terbutalina, salmeteral), xantinas (teofilina, aminofilina), cromoglicato, nedocromil, cetotifeno, ipratrópio e oxitrópio, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolatemofetil, leflunomida, teriflunomida, AINEs, por exemplo, ibuprofeno, corticosteroides, como prednisolona, inibidores da fosfodiesterase, agonistas adenosina, agentes antitrombóticos, inibidores do complemento, agentes adrenérgicos, agentes que interferem na sinalização por citocinas pró-inflamatórias, como TNFa ou IL-1 (por exemplo, inibidores da IRAK, NIK, IKK, p38 ou MAP quinase) - Inibidores da enzima conversora de Ιβ, inibidores da enzima conversora de TNFa (TACE), inibidores de sinalização de células T, como inibidores de quinase, inibidores de metaloproteinase, sulfasalazina, azatioprina, 6mercaptopurinas, inibidores da enzima conversora de angiotensina, receptores de

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14/25 citoquinas solúveis e derivados dos mesmos (por exemplo, receptores p75 ou p75 TNF solúveis e os derivados p75 TNFRIgG (ENBREL ™ e p55 TNFRIgG (Lenercept)), sILRIRI, sILRIl, slL-6R), citocinas anti-inflamatórias (por exemplo, IL-4, IL-10 , IL-12, IL-13 e TGFP), celecoxibe, ácido fólico, sulfato de hidroxicloroquina, rofecoxibe, etanercept, infliximabe, naproxeno, valdecoxibe, sulfassalazina, metilprednisolona, meloxicam, acetato de metilprednisolona, tiomalato de sódio e ouro, aspirina, acetonido de triancinolona, napsilato de propoxifeno/ apap, folato, nabumetona, diclofenaco, piroxicam, etodolac, diclofenaco de sódio, oxaprozina, oxicodona HC1, bitartrato de hidrocodona/ apap, diclofenaco de sódio/ misoprostol, fentanil, anaquinra, recombinante humano, tramadol HC1, salsalato, sulindaco, cianocobalamina/ fa/ piridoxina, acetaminofeno, alendronato de sódio, prednisolona, sulfato de morfina, cloridrato de lidocaína, indometacina, glucosamina sulf/ condroitina, amitriptilina HC1, sulfadiazina, oxicodona HCI/ acetaminofeno, olopatadina HC1, misoprostol, naproxeno sódico, omeprazol , ciclofosfamida, rituximabe, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4IG, IL-18PB, anti-IL-18, anti-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740 , Roflumilast, IC-485, PSORÍASE C-801 e Mesopram. Os antimicrobianos adequados incluem, mas sem limitação, sais de amônio quaternário, tais como cloreto de benzalcônio.

[054] Algumas das substâncias do excipiente descritas acima podem ter mais de uma função em uma formulação. Por exemplo, uma substância pode ser tanto um solvente como um intensificador de penetração, ou um solvente e um carreador. As categorizações dos materiais descritos acima não devem ser interpretadas como limitantes ou restritivas de forma alguma.

[055] Em outra modalidade, o presente pedido fornece composições farmacêuticas que compreendem apremilast como o agente ativo, em qualquer forma de dosagem adequada para administração tópica. De preferência, as composições estão em uma forma, tal como uma solução, suspensão, dispersão, emulsão, creme, pomada, gel, loção, espuma, pasta ou pulverização.

[056] Vários sistemas de entrega típicos são conhecidos e podem ser usados

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15/25 para administrar uma composição da presente invenção, por exemplo, encapsulação em lipossomas, micropartículas, microcápsulas, etc.

[057] Para formas de dosagem tópicas não pulverizáveis, as formas viscosas semissólidas a sólidas, que compreendem um carreador ou um ou mais excipientes compatíveis com aplicação tópica e que têm uma viscosidade dinâmica preferencialmente maior do que a água, são tipicamente empregadas. As formulações adequadas incluem, sem limitação, soluções, suspensões, emulsões, cremes, pomadas, pós, linimentos, unguentos e similares, que são, se desejado, esterilizados ou misturados com agentes auxiliares (por exemplo, conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, tampões, ou sais) para influenciar várias propriedades, tais como, por exemplo, pressão osmótica.

[058] Nas modalidades, as composições podem estar na forma de uma emulsão. A emulsão pode estar na forma de uma emulsão tipo óleo em água ou uma emulsão do tipo água em óleo. Uma emulsão de base aquosa, tal como uma emulsão de óleo em água, frequentemente tem uma viscosidade mais baixa do que outros tipos de emulsão e exibe uma considerável estabilidade de armazenamento. Geralmente, as emulsões óleo em água têm melhores propriedades de sensação na pele, quando aplicadas na pele, uma vez que fornecem sensações semelhantes a um material aquoso.

[059] Outras formas de dosagem tópica adequadas incluem preparações de aerossol pulverizáveis, em que o ingrediente ativo, preferencialmente em combinação com um carreador inerte sólido ou líquido, é acondicionado em uma mistura com um volátil pressurizado (por exemplo, um propelente gasoso, como freon), ou em um frasco de compressão.

[060] “Cremes”, no presente documento, refere-se aos líquidos viscosos ou emulsões semissólidas, óleo em água ou água em óleo. As bases de creme são laváveis com água e compreendem uma fase oleosa, um emulsificante e uma fase aquosa. Os cremes de água em óleo podem ser formulados com uso de um agente emulsificante adequado com propriedades similares, mas sem limitação, àqueles

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16/25 álcoois graxos, tais como álcool cetílico ou álcool cetoestearílico e a cera emulsificante. Os cremes de óleo em água podem ser formulados com uso de um agente emulsificante, tal como cera emulsificante de cetomacrogol. As propriedades adequadas incluem a capacidade de modificar a viscosidade da emulsão e a estabilidade física e química em uma ampla faixa de pH. A base de creme solúvel em água ou miscível pode conter um sistema de conservante e também pode ser tamponada para manter um pH fisiológico aceitável.

[061] Pomadas” refere-se, no presente documento, a preparações semissólidas que incluem o ativo incorporado a uma base graxa, cerosa ou sintética. As pomadas são tipicamente à base de petrolato ou outros derivados de petróleo. A base de pomada específica a ser utilizada, conforme será observado por aqueles versados na técnica, é uma que fornecerá entrega de fármaco adequada e outras características desejadas, tais como emoliência ou similares.

[062] “Géis” referem-se, no presente documento, a semissólidos ou sólidos gelatinosos, transparentes, pegajosos, preparados a partir de polímeros de elevado peso molecular, em uma base aquosa ou alcoólica. Os géis alcoólicos, com frequência, são secantes e refrigerantes. Os géis não alcoólicos são mais lubrificantes. Em algumas modalidades, as formulações em gel incluem os mesmos ingredientes ou ingredientes semelhantes aos de uma solução ou dispersão, com a adição de um agente gelificante.

[063] “Loções” referem-se a preparações líquidas ou semilíquidas, nas quais partículas sólidas, que incluem o agente ativo (ou os agentes ativos), estão presentes em uma base de água ou álcool. As loções são usualmente suspensões de sólidos e podem incluir uma emulsão oleosa líquida do tipo óleo em água. As loções são frequentemente formulações desejáveis devido à facilidade de aplicar uma composição mais fluida. As loções conterão tipicamente agentes de suspensão para produzir melhores dispersões, bem como compostos úteis para localizar e manter o agente ativo em contato com a pele, por exemplo, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio ou similares.

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17/25 [064] “Espuma” refere-se, no presente documento, a preparações formuladas para serem entregues a partir de um recipiente de aerossol pressurizado, através de um aplicador adequado, com uso de propulsores inertes. Os excipientes adequados para a formulação da base de espuma incluem, mas sem limitação, propilenoglicol, cera emulsificante, álcool cetílico e estearato de glicerila.

[065] “Pastas” são formas de dosagem semissólidas nas quais o agente ativo é suspenso em uma base adequada. Dependendo da natureza da base, as pastas são divididas entre pastas graxas ou aquelas feitas a partir de um gel aquoso monofásico. A base em uma pasta graxa é geralmente petrolato, petrolato hidrofílico ou similares. As pastas feitas a partir de géis aquosos monofásicos geralmente incorporam carboximetilcelulose ou similares como base.

[066] “Pulverizadores”, conforme usado no presente documento, significa dispensar a composição como uma massa ou jato de gotículas de um sistema de dispensação.

[067] E m um aspecto, a aplicação tópica de composições do presente pedido forma um depósito na pele sem formar uma película oclusiva, prolongando, assim, a duração da ação do agente ativo, enquanto permite a “respiração” da pele.

[068] Ainda, em outra modalidade, o presente pedido fornece os usos de composições típicas que compreendem apremilast como agente ativo, para profilaxia, melhoria ou tratamento de doenças ou distúrbios da pele, tais como psoríase, dermatose, eczema, rosácea, acnes, alergias, dermatite de contato e atópica, prurido, seborreia, cânceres de pele, inflamação e outras afecções de pele associadas.

[069] Em uma modalidade, as composições tópicas da presente invenção são úteis no tratamento da psoríase e, além disso, podem fornecer um efeito hidratante e/ou suavizante no local de aplicação à pele. Em uma modalidade, as composições reduzem a secura que acompanha o acúmulo de pele nas placas psoriáticas. Ainda, em outra modalidade, as composições podem ser aplicadas diretamente nas lesões psoriáticas ou dermatoses e podem ajudar a reduzir a inflamação, remover incrustações acumuladas, reduzir a alteração da pele e/ou limpar a pele afetada com

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18/25 placas.

[070] E m uma modalidade, a invenção fornece alívio da irritação de pele, desconforto, comichão e outros sintomas causados por uma variedade de afecções, que inclui, mas sem limitação, psoríase, dermatose, eczema, rosácea, acnes, alergias, dermatite de contato e atópica, prurido, seborreia, cânceres de pele, inflamação e outras afecções de pele associadas.

[071] Em outro aspecto, a presente invenção estabelece um processo seguro e comercialmente viável para a preparação de composições tópicas terapeuticamente eficazes de apremilast que sejam suficientemente estáveis para fornecer um prazo de validade aceitável.

[072] Assim, em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aos métodos de preparação de composições tópicas que compreendem apremilast e que são eficazes no tratamento de psoríase, dermatose, eczema, rosácea, acnes, alergias, dermatite de contato e atópica, prurido, seborreia, cânceres de pele, inflamação e outras afecções de pele associadas. As composições da presente invenção podem ser preparadas através de qualquer um dos processos e técnicas conhecidos na técnica. O inventor concebeu diferentes procedimentos de formulação e variedades de excipientes de fases oleosas e aquosas, tensoativos e intensificadores de solubilidade, e emulsificantes, de modo a desenvolver composições estáveis, uniformes e cosmeticamente aceitáveis.

[073] Os princípios, as modalidades preferenciais e os modos de operação da presente invenção foram descritos no relatório descritivo descrito anteriormente. A invenção que se pretende proteger no presente documento, contudo, não deve ser interpretada como limitada às formas particulares reveladas, uma vez que essas devem ser consideradas como ilustrativas, em vez de restritivas. As variações e alterações podem ser feitas por aqueles versados na técnica, sem se afastar do espírito da invenção.

[074] Os exemplos seguintes ilustram ainda mais a invenção, mas não devem ser interpretados como limitantes do sem escopo, de forma alguma. Em particular, as

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19/25 afecções de processamento são meramente exemplificativas e podem ser prontamente variadas por uma pessoa de habilidade comum na técnica.

EXEMPLOS:

EXEMPLO 1: COMPOSIÇÃO TÓPICA DE APREMILAST

Componente	% em p/p
Apremilast	2,0
Álcool etílico	90,3
Miristato isopropílico	7,30
Lauril sulfato de sódio	0,1
Ácido undecilênico	0,3

[075] Procedimento:

a) O apremilast é dissolvido em uma porção de álcool etílico durante a agitação.

b) O miristato isopropílico e o ácido undecilênico são adicionados, durante a agitação, à solução da etapa (a).

c) A quantidade restante de álcool etílico é adicionada à solução da etapa (b) e misturada.

EXEMPLO 2: COMPOSIÇÃO TÓPICA DE APREMILAST

Componente % em p/p

Apremilast	4,0
Álcool etílico	70,0
Água	20,5
lodeto de sódio	3,7
lodeto de potássio	1,4
Tiossulfato de sódio	0,4

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20/25 [076] Procedimento:

b) lodetos e tiossulfato de sódio são solubilizados em água.

c) A solução obtida na etapa (b) é adicionada, durante a agitação, à solução da etapa (a).

d) O volume é produzido até a quantidade exigida adicionando-se álcool etílico e água à solução da etapa (c), e misturado.

EXEMPLO 3: COMPOSIÇÃO TÓPICA DE APREMILAST

Componente	% em p/p	% em p/p
Apremilast	2,0	4,0
Álcool etílico	74,74	6,15
Miristato isopropílico	12,0	10,0
Transcutol	3,0	9,0
Óleo mineral	7,26	69,85
Polímero acrílico	1,0	1,0

[077] Procedimento:

a) Apremilast é dissolvido em uma mistura de miristato isopropílico, óleo mineral e transcutol, com agitação.

b) O polímero acrílico é dissolvido em etanol.

d) O volume é produzido até a quantidade exigida adicionando-se álcool etílico e óleo mineral à solução da etapa (c), e misturado.

EXEMPLO 4: COMPOSIÇÃO TÓPICA DE APREMILAST

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21/25

Componente	% em p/p	% em p/p
Apremilast	4,0	2,0
Palmitostearato de Polietilenoglicol/ 7,5 Etilenoglicol	7,5
Óleo mineral	7,06	7,06
Polioxiglicerídeos de oleíla	2,94	2,94
Éter de dietilenoglicol monoetílico	5,0	5,0
Propilparabeno	0,8	0,8
Metilparabeno	0,2	0,2
Hidroxiltolueno butilado	0,05	0,05
Hidroxietil celulose	0,1	0,00
Goma xantana	0,00	0,01
Água	72,35	74,35

[078] Procedimento:

a) Palmitostearato de Polietilenoglicol e Etilenoglicol, polioxiglicerídeos de oleíla e óleo mineral são misturados e aquecidos a cerca de 50 a 70 °C.

b) Propilparabeno, metilparabeno, e hidroxitolueno butilado são misturados com o líquido de (a) com agitação contínua a cerca de 50 a 70 °C.

c) Apremilast é misturado com éter de dietilenoglicol monoetílico.

d) O material de (c) é misturado com o material de (b).

e) Hidroxietil celulose ou goma xantana é dissolvido em água.

f) A fase oleosa de (d) é adicionada lentamente à fase aquosa de (e), ou vice-versa, a cerca de 50 a 70 °C, com agitação contínua.

g) A mistura de (f) é homogeneizada e deixada para resfriar até a temperatura ambiente.

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EXEMPLO 5: COMPOSIÇÃO TÓPICA DE APREMILAST

Componente	% em p/p	% em p/p
Apremilast	2,0	4,0
Álcool etílico	49,0	47,25
Polietilenoglicol 400	48,85	48,75
Lauril Sulfato de Sódio	0,1	0,1

[079] Procedimento:

a) Apremilast foi dissolvido em uma porção de álcool etílico durante a agitação.

b) Polietilenoglicol 400 foi adicionado durante a agitação à solução da etapa (a).

c) Lauril sulfato de sódio foi adicionado durante a agitação à solução da etapa (b).

d) A quantidade restante de álcool etílico foi adicionada à solução da etapa (c), e misturada.

EXEMPLO 6: COMPOSIÇÃO TÓPICA DE APREMILAST

Componente	% em p/p	% em p/p
Apremilast	2,0	4,0
Álcool etílico	47,0	45,0
Triglicerídeos caprílico	e cáprico 50,0	50,0
(Crodamol™)
Ácido Oleico	0,85	0,85
Lauril sulfato de sódio	0,1	0,1

[080] Procedimento:

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b) Crodamol™ foi adicionado durante a agitação à solução da etapa (a).

c) Ácido oleico foi adicionado durante a agitação à solução da etapa (b)

d) Lauril sulfato de sódio foi adicionado durante a agitação à solução da etapa (c).

e) A quantidade restante de álcool etílico foi adicionada à solução da etapa (d), e misturada.

EXEMPLÕ71COMPOSIÇÃÕTÓPIÇAPEAPREMILAST
Componente	% em p/p	% em p/p
Apremilast	2,0	4,0
Propilenoglicol	50,95	50,95
Álcool etílico	47,0	45,0

PROCESSO DE FABRICAÇÃO:

b) Polietilenoglicol 400 foi adicionado durante a agitação à solução da etapa (a) .

c) A quantidade restante de álcool etílico foi adicionada à solução da etapa (b) , e misturada.

EXEMPLO 8: ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS COM USO DE FORMULAÇÕES DE TESTE [081] A eficácia das formulações de teste foi determinada em estudos com uso de inflamação na orelha, induzida por 12-0-Tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) em camundongos.

PRINCÍPIO:

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A proliferação excessiva de queratinócitos é uma característica da psoríase, e esse tipo de célula é um alvo bem relatado de terapia para essa doença. No presente estudo, a inflamação crônica da pele foi induzida pela aplicação tópica repetida de TPA, que é reconhecida pela reação prolongada da pele e hiperplasia epidérmica.

ANIMAL:

O modelo de animal usado foi o camundongo macho C57BL/6 com 6 a 8 semanas de idade.

PROTOCOLO:

a) Os animais foram randomizados com base no peso corporal e divididos em seis grupos diferentes, que consistem em 8 animais.

b) 20 mL de solução de TPA que contém 2pg de TPA em veículo (2% de DMSO e 98% de metanol) foram aplicados topicamente no lado ventral e dorsal (10 mL de cada lado) da orelha direita de todos os animais, exceto o grupo G1, no dia 0, 2, 4, 7 e 9.

c) O Grupo G1 e o Grupo G2 foram tratados topicamente com formulação de gel placebo na orelha direita.

d) Os grupos G3, G4 e G5 foram tratados topicamente com composições de teste que compreendem apremilast (concentração de 2% p/p, 4% p/p e 10% p/p).

e) O grupo G6 foi tratado topicamente com 0,1% de creme de valerato de betametasona.

f) Todas as formulações foram aplicadas uniformemente, 25 mg cada (50 mg por animal), na região anterior e posterior da orelha direita, diariamente, do dia 0 ao dia 10.

OBSERVAÇÕES:

a) A aplicação tópica de TPA em dias alternados, no ouvido, leva à inflamação da orelha.

b) A espessura máxima da orelha e o edema de orelha foram observados no dia 7.

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c) A pele psoriática foi observada a partir do dia 4 em diante.

d) A aplicação tópica diária de apremilast (em formulação de teste) na concentração testada (2%, 4% e 10%) mostrou ser eficaz contra a inflamação da orelha.

e) O aumento da eficácia dependente da dose foi observado entre 2% e 4%; no entanto, a saturação da eficácia foi observada a 10% de concentração de apremilast.

f) A aplicação da formulação de teste com 2% de apremilast mostrou uma redução insuficiente no edema da orelha que diminuiu gradualmente ao dia 9.

g) A formulação de teste com 4% e 10% de apremilast demonstrou eficácia semelhante na redução da inflamação do ouvido.

h) A formulação de teste com 4% e 10% de apremilast demonstrou eficácia semelhante na redução da inflamação do ouvido.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica adequada para administração tópica caracterizada por compreender apremilast, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o dito apremilast está presente na faixa de 0,01 % a 20% em peso.

2/2 caracterizado por compreender administrar topicamente no local da doença ou distúrbio dermatológico uma composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 4, em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir tais doenças ou distúrbios.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição estar na forma de uma solução, suspensão, dispersão, emulsão, creme, pomada, gel, loção, espuma, pasta ou pulverização.

3. Composição farmacêutica adequada para administração tópica caracterizada por compreender:

i) Apremilast, na faixa de 0,01% a 20% em peso;

ii) pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável; e iii) opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por a composição estar na forma de uma solução, suspensão, dispersão, emulsão, creme, pomada, gel, loção, espuma, pasta ou pulverização.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por a composição compreender adicionalmente emulsificantes, coemulsificantes, intensificadores de permeação ou penetração, solventes, cossolventes, emolientes, antioxidantes, propulsores, conservantes, agentes tamponantes, agentes gelificantes ou espessantes, polímeros, plastificantes, formadores de filme, tensoativos, agentes suavizantes, modificadores de pH, solubilizantes, estabilizadores, umectantes, umidificantes, bases oleosas ou misturas dos mesmos.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por a composição compreender adicionalmente um ou mais ingredientes ativos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em agentes antibacterianos, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, analgésicos, agentes anti-inflamatórios, emolientes ou um anestésico local.

7. Método para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios dermatológicos

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8. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a doença ou distúrbio dermatológico ser selecionada a partir do grupo que consiste em psoríase, dermatose, eczema, rosácea, acne, alergias, dermatite de contato e atópica, prurido, seborreia, cânceres de pele, inflamações e combinações dos mesmos.