KR20230097052A - 개선된 효능을 갖는 백반증 병변의 치료 방법 - Google Patents

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로버트 하이엄
데이비드 버크
프랭크 와타나베
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아큐티스 바이오테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

백반증 병변의 치료 방법은 국소 치료 및 자외선 B ("UVB") 광선요법의 조합을 백반증 병변을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 발명의 발명자들은 협대역 UVB 광선요법과 조합된 국소적으로 적용된 JAK 저해제 SHR0302가 얼굴 및 목의 백반증 병변을 포함하여 백반증 병변을 극적으로 재색소침착한다는 놀라운 발견을 하였다.

Description

개선된 효능을 갖는 백반증 병변의 치료 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 10월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 제 63/106,983호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 내용은 본 명세서에 전체 참조로 포함된다.
발명의 기술분야
본 명세서에 개시된 주제는 일반적으로 국소 치료 및 자외선 B ("UVB") 광선요법(phototherapy)의 조합을 백반증 병변을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 백반증 병변의 치료 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 발명의 발명자들은 협대역(narrowband) UVB 광선요법과 조합된 국소적으로 적용된 JAK 저해제 SHR0302가 얼굴 및 목의 백반증 병변을 포함하여 백반증 병변을 극적으로 재색소침착한다는 놀라운 발견을 하였다.
백반증은 세계 인구의 0.5% 내지 2%에 영향을 미치는 일반적인 자가면역 질환이다. 일반적으로 더 어두운 피부 유형을 가진 환자에서 더 두드러지지만, 백반증은 모든 인종과 남녀 모두에게 영향을 미친다. 백반증은 종종 시간 경과에 따라 크기가 증가하며, 더 많아지고, 더 큰 부위로 합쳐지는 경향이 있는 후천적인 작고 비대칭적인 병변으로 나타난다. 백반증은 신체의 어느 부위에서나 발생할 수 있지만, 일반적으로 얼굴이 영향을 받는다.
백반증은 건선 및 아토피성 피부염에서 볼 수 있는 것과 유사하게 환자의 삶의 질에 크게 영향을 미치는 상당한 질병 부담과 관련이 있다 (Linthorst 2009). 백반증은 얼굴 및 목 부위가 눈에 잘 띄며 위장(camouflage)하기 어려울 수 있기 때문에, 얼굴 및 목에 발생할 때 특히 귀찮고 보기 흉할 수 있다 (Elbuluk 2017). 수많은 연구에서 삶의 질 및 정신 건강이 얼굴 및 기타 눈에 보이는 부위에 백반증이 있는 환자에게 더 부정적인 영향을 미친다는 사실이 입증되었다 (Elbuluk 2017, Amer 2016, Eleftheraidou 2012). 삶의 질에 대한 얼굴/머리/목의 부정적인 영향은 질환의 정도와 무관한 것으로 보고되었다 (Bhandarkar 2012). 백반증의 영향은 전문적인 전망 및 관계에 영향을 미치면서, 다른 사람들에 의한 부정적인 치료로 확대될 수 있다. 치료와 관련하여, 환자 및 제공자의 설문조사 자료는 특히 얼굴 및 손의 재색소침착이 특히 중요하다고 확인하였다 (Eleftheriadou 2012).
현재 백반증의 재색소침착에 대해 FDA-승인된 국소 치료제는 없다. 환자의 삶의 질에 상당한 영향을 미치는 이 일반적인 질환을 더 잘 치료하기 위하여 백반증에 대한 신규한 화합물, 치료 전략, 및 병용 요법에 대한 미충족 욕구(unmet need)가 있다. 특히 얼굴 백반증은 환자에게 지대한 영향을 미치기 때문에 더 나은 치료법이 필요하다.
본 발명은 국소 치료 및 자외선 B ("UVB") 광선요법의 조합을 백반증 병변을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 백반증 병변의 치료 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 발명의 발명자들은 협대역 UVB 광선요법과 조합된 국소적으로 적용된 JAK 저해제 SHR0302가 얼굴 및 목의 백반증 병변을 포함하여 백반증 병변을 극적으로 재색소침착한다는 놀라운 발견을 하였다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 놀랍게도 협대역 UVB 광선요법과 조합된 국소적으로 적용된 JAK 저해제 SHR0302가 얼굴, 목, 팔뚝, 팔꿈치, 및 손의 백반증 병변을 포함하나 이에 한정되지 않는 백반증 병변을 극적으로 재색소침착한다는 사실을 발견하였다. 바람직한 실시예에서, 협대역 UVB 광선요법과 조합된 국소적으로 적용된 JAK 저해제 SHR0302는 얼굴 및 목의 백반증 병변을 재색소침착한다.
본 발명의 특정 실시예에서, 백반증의 치료를 필요로 하는 피험자에서 백반증의 치료 방법을 제공한다. 방법은 치료적 유효량의 SHR0302 또는 이의 염을 피험자에게 국소 투여하는 단계를 포함한다. 방법은 자외선 B 광선요법을 피험자에게 투여하는 단계를 더 포함한다.
특정 실시예에서, SHR0302의 치료적 유효량은 국소 약학 조성물로 투여된다. 국소 약학 조성물은 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 SHR0302를 포함할 수 있다. 약학 조성물은 약 0.10% w/w 내지 약 0.50% w/w의 SHR0302를 포함할 수 있다. 약학 조성물은 용매를 더 포함할 수 있다. 약학 조성물은 항산화제, 보존제, 유화제, 보습제, 또는 증점제를 더 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 수중유(oil-in-water) 에멀젼, 유중수(water-in-oil) 에멀젼, 마이크로에멀젼, 나노에멀젼, 발포체, 스프레이, 친수성 연고, 또는 소수성 연고로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 적어도 1주 동안 적어도 1일 1회 국소 투여된다. 다른 실시예에서, 약학 조성물은 적어도 1주 동안 1일 2회 투여된다.
특정 실시예에서, 백반증을 갖는 피험자는 UVB 광선요법을 투여받는다. 바람직한 실시예에서, UVB 광선요법은 협대역 UVB 광선요법이다. 자외선 B 광선요법은 1주에 1 내지 3회 피험자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 방법은 얼굴, 목, 팔뚝, 및/또는 손의 백반증 병변을 갖는 환자의 치료를 포함하나 이에 한정되지 않는, 백반증 병변의 치료를 더 포함할 수 있다. 방법은 치료적 유효량의 SHR0302 또는 이의 염을 피험자에게 국소 투여하는 단계를 포함한다. 방법은 자외선 B 광선요법을 피험자에게 투여하는 단계를 더 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법은 피험자의 백반증 병변을 재색소침착하는 단계를 포함하여, 백반증의 증상을 완화시킬 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법은 피험자의 백반증 부위 및 중증도 지수 (vitiligo area and severity index, VASI)를 더 감소시킬 수 있다. VASI 점수는 특정 해부학적 영역, 예를 들어 얼굴 백반증 부위 및 중증도 지수 (F-VASI), 얼굴 및 목 백반증 부위 및 중증도 지수 (F/N-VASI), 팔뚝 백반증 부위 및 중증도 지수 (FOREARM-VASI)를 지정할 수 있다.
본 발명의 방법은 상기 병변을 나타내는 피험자의 얼굴 및 목의 백반증 병변을 포함하여, 백반증 병변을 재색소침착하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 치료적 유효량의 SHR0302 또는 이의 염을 피험자에게 국소 투여하는 단계를 포함한다. 방법은 자외선 B 광선요법을 피험자에게 투여하는 단계를 더 포함한다.
이하, 본 발명을 상세히 기재하기 전에, 본 발명은 다양할 수 있으므로 본 명세서에 기재된 특정 방법론, 프로토콜, 및 시약에 한정되지 않음을 이해해야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 전문용어는 단지 특정 실시예를 기재하기 위한 것이며, 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 과학 기술 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 달리 명시되지 않는 한 전체 참조로 본 명세서에 포함된다. 동일한 용어가 간행물, 특허, 또는 특허 출원 및 본 명세서에 참조로 포함된 본 발명에서 정의되는 경우, 본 발명에서 정의는 대조 정의를 나타낸다. 특정 유형의 화합물, 화학 등을 기재하기 위해 참조된 간행물, 특허 및 특허 출원의 경우, 이러한 화합물, 화학 등에 관련된 부분은 본 명세서에 참조로 포함된 문헌의 부분이다.
본 명세서에서 사용된 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 점에 유의하라. 따라서, 예를 들어, "활성 성분"은 단일 성분 및 2 이상의 상이한 성분을 포함하며, "용매"는 단일 용매 및 2 이상의 상이한 용매 또는 용매의 복합 혼합물을 나타내고, "설페이트 염"은 단일 설페이트 염 및 2 이상의 상이한 설페이트 염을 포함한다.
수치(numerical value)와 관련하여 사용되는 용어 "약"은 표시된 수치보다 5% 더 작은 하한을 가지며 표시된 수치보다 5% 더 큰 상한을 갖는 범위 내의 수치를 포함하는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 인간 또는 동물에게 투여하기에 안전함을 의미한다. 바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 성분은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되었거나, 또는 United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville Md.에 의해 발행된 미국 약전 또는 동물, 특히 인간에 사용하기 위한 기타 일반적으로 인정된 약전에 등재된 성분이다.
본 발명에 따른 "약학 조성물"은 조성물의 형태로 존재할 수 있으며, 여기서 상이한 활성 성분 및 희석제 및/또는 담체는 서로 혼합되고, 또는 활성 성분이 부분적으로 또는 완전히 별개의 형태로 존재하는 조합 제제(combined preparation)의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조합물 또는 조합 제제의 예는 부품 키트(kit-of-parts)이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "광선요법"은 치료 효과를 얻기 위하여 환자의 신체 부위 또는 전신에 빛의 대조 및/또는 규정된 적용을 나타낸다. 용어 "광선요법"은 햇빛에 신체의 고의적 또는 의도적 노출을 포함하지만, 일반적인 빛의 과정 동안 발생하는 빛에 대한 노출은 이 용어에 포함되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "피험자" "또는 환자"는 가장 바람직하게는 인간을 나타낸다. 용어 "피험자" 또는 "환자"는 본 명세서에 기재된 화합물로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 포유류를 포함할 수 있다.
"치료량" 또는 "치료적 유효량"은 의도된 목적을 달성하기에 충분한 치료제의 양이다. 주어진 치료제의 유효량은 제제의 특성, 투여 경로, 치료제를 수용할 피험자의 크기, 및 투여 목적과 같은 인자에 따라 달라질 것이다. 각각의 개별적인 경우의 유효량은 당해 기술분야에서 확립된 방법에 따라 통상의 기술자에 의해 경험적으로 결정될 수 있다.
약물 또는 조성물의 투여에 관한 용어 "국소"는 피부 또는 각막을 포함하여, 신체 외부의 상피 표면에 이러한 약물 또는 조성물의 적용을 나타낸다. 이 적용의 경우, 입, 코 또는 귀와 같은 신체 개구부의 내부에 적용하는 것은 국소 적용으로 간주되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 질환 또는 장애의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 하기 중 하나 이상을 달성하는 것을 의미한다: (a) 장애의 중증도 및/또는 기간의 감소; (b) 치료되는 장애(들)의 특징적인 증상의 발달의 제한 또는 예방; (c) 치료되는 장애(들)의 특징적인 증상의 악화의 저해; (d) 이전에 장애(들)를 앓았던 환자에서 장애(들)의 재발의 제한 또는 예방; 및 (e) 이전에 장애(들)에 대해 증상이 있었던 환자에서 증상의 재발의 제한 또는 예방.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "자외선" 또는 "UV"는 제조된 장치 또는 태양을 포함하여 임의의 강도 또는 임의의 공급원으로부터의, 자외선 B (UVB, 280-320 nm) 및 자외선 A (UVA, 320-400 nm) 및 이들의 좁은 영역, 예를 들어, 협대역 자외선 B (nbUVB, 311-312 nm) 및 UVA1 (340-400 nm)를 포함하나 이에 한정되지 않는 10 내지 400 nm의 파장을 갖는 빛을 나타낸다.
약어 "w/w"는 부피 또는 다른 양을 기준으로 하기보다는, "중량 대 중량" (즉, 백분율은 총 중량의 백분율을 나타냄)으로서 조성물 내 성분의 상대 농도를 나타낸다.
본 발명은 국소 치료 및 자외선 B ("UVB") 광선요법의 조합을 백반증 병변을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 백반증 병변의 치료 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 발명의 발명자들은 협대역 UVB 광선요법과 조합된 국소적으로 적용된 JAK 저해제 SHR0302가 백반증 병변을 극적으로 재색소침착한다는 놀라운 발견을 하였다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 놀랍게도 협대역 UVB 광선요법과 조합된 국소적으로 적용된 JAK 저해제 SHR0302가 얼굴 및 목의 백반증 병변을 극적으로 재색소침착한다는 사실을 발견하였다.
백반증은 멜라닌세포의 정상적인 기능을 손상시키며 피부에 탈색 부위를 생성하는 인터페론 (IFN)-γ 및 케모카인 C-X-C 모티프 케모카인 리간드 (CXCL) 9 및 CXCL10의 발현이 증가된 T 헬퍼 제 1 형 (Th1)-매개 면역 반응을 특징으로 한다. 중요하게는, IFN-γ가 이의 세포 표면 수용체 (IFNGR)에 결합한 후, 신호전달은 야누스 키나제 (Janus Kinases, JAKs), 특히 JAK1 및 JAK2를 통해 이루어진다. 또한, JAK1은 IL-15 경로에서 신호전달의 중요한 매개체(mediator)이며, 백반증과 강하게 관련되어 있다. 이와 같이, JAK 저해는 INF-γ 신호전달 및 하류(downstream) 케모카인 발현을 감소시켜 백반증의 치료를 위한 효과적인 전략을 나타낸다. 국소 JAK 저해제는 예상되는 더 낮은 전신 노출, 개선된 안전성 프로파일, 및 JAK 저해제의 경구 투여보다 국소 투여로 제공되는 더 직접적인 피부 전달을 고려할 때, 백반증 치료에 특히 적합하다. 국소 JAK 저해는 백반증 치료에도 효과적이다. 특히, 국소 JAK 저해는 신체의 다른 부위의 백반증에 비해 훨씬 더 얼굴의 백반증에 대한 효능을 입증하였다.
본 발명의 방법은 얼굴 및 목의 백반증 병변을 포함하여, 백반증 병변을 나타내는 피험자를 포함하여, 백반증을 갖는 피험자에게 국소 JAK 저해제를 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명에서, JAK1 저해제는 본 명세서에 참조로 포함된 미국 특허 번호 제 9,527,851호에 개시된 것들이다. 특히 바람직한 실시예에서, JAK1 저해제는 (3aR,5S,6aS)-N-(3-메톡실-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복스아미드이며, 이는 SHR0302 또는 ARQ-250으로도 알려져 있다. 용어 SHR0302 및 ARQ-250은 본 명세서에서 통용된다. SHR0302의 구조는 하기와 같다:
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SHR0302는 JAK2 보다 JAK1에 대해 높은 선택성을 갖는 것으로 나타난 JAK 1의 강력한 소분자 저해제이므로, JAK2 저해와 관련된 빈혈, 혈소판 감소증 (thrombocytopenia), 및 호중구 감소증(neutropenia)과 같은 조혈 부작용을 야기하지 않고 염증성 질환을 치료할 가능성이 있다.
본 발명의 방법에서, SHR0302는 국소 약학 조성물로 투여될 수 있다. 약학 조성물은 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 SHR0302를 포함할 수 있다. 청구된 발명의 특정 실시예에서, 약학 조성물은 SHR0302의 설페이트 염을 포함한다. 다른 적당한 약학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에 참조로 포함된 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company (1985)에서 찾을 수 있다.
이론에 얽매이는 것은 아니지만, 국소 JAK 저해의 효능은 신체의 다른 부분에 비해 얼굴의 모낭 단위(follicular units)의 높은 밀도에 기인한 것으로 생각된다. 색소침착된 모낭(hair follicles)은 모낭의 면역 특권(immune privilege) 및 모낭의 팽창 영역(bulge region)에 상주하는 멜라닌세포 줄기 세포로 인해 재색소침착을 위한 멜라닌세포의 중요한 저장소로 생각된다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, 발명자들은 협대역 UVB 광선요법과 조합된 국소적으로 적용된 JAK 저해제 SHR0302가 얼굴 및 목의 백반증 병변을 포함하여 백반증 병변을 극적으로 재색소침착한다는 놀라운 발견을 하였다. 이 조합된 방법의 근거는 질환에 기여하는 국소 염증을 억제하기 위한 JAK 저해, 및 멜라닌세포를 자극하여 병변을 재색소침착하는 자외선 요법을 포함하는 2-단계 전략이 필요하다는 것이다. 실제로, 협대역 자외선 B (NB-UVB)와 조합된 국소 SHR0302의 본 조합은 얼굴 백반증에 특히 유익하다. 협대역 UVB 광선요법과 조합된 JAK 저해, 특히 국소 SHR0302와의 조합은 JAK 저해 단독 및 광선요법 단독에 비해 더 완전하고 신속한 재색소침착을 촉진하는 것으로 생각된다.
본 발명에서, SHR0302는 국소적으로 투여된다. 약학 조성물은 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 SHR0302를 포함할 수 있다. 국소 약학 조성물은 예를 들어, 용액, 액체, 스프레이, 발포체, 로션, 겔 등을 포함하는 다양한 형태일 수 있다. 바람직하게는, SHR0302는 하기의 형태 중 하나로 국소 약학 조성물로 투여된다:
수중유 에멀젼(oil-in-water emulsion): 제품은 소수성 성분의 이산상 (discrete phase), 및 물 및 임의로 하나 이상의 극성 친수성 부형제 및 용매, 공-용매, 염, 계면활성제, 유화제 및 기타 성분을 포함하는 연속 수성상을 포함하는 에멀젼일 수 있다. 이러한 에멀젼은 에멀젼을 안정화하는데 도움이 되는 수용성 또는 수팽윤성 고분자를 포함할 수 있다.
유중수 에멀젼(water-in-oil emulsion): 조성물은 소수성 성분의 연속상, 및 물 및 임의로 하나 이상의 극성 친수성 담체(들) 및 염 또는 기타 성분을 포함하는 수성상을 포함하는 에멀젼일 수 있다. 이러한 에멀젼은 유용성(oil-soluble) 또는 유팽윤성(oil-swellable) 고분자 및 에멀젼을 안정화하는데 도움이 되는 하나 이상의 유화제(들)를 포함할 수 있다.
친수성 또는 소수성 연고(hydrophilic or hydrophobic ointment): 조성물은 소수성 기제 (예를 들어, 바셀린, 증점된 또는 겔화된 수불용성유 등)와 함께 제형화되며, 임의로 소량의 수용성 상을 가진다. 친수성 연고는 일반적으로 하나 이상의 계면활성제 또는 습윤제를 함유한다.
마이크로에멀젼: 이들은 오일, 물 및 계면활성제 (자주 공계면활성제와 조합)를 함유하는 투명하고 열역학적으로 안정적인 등방성 액체 시스템이다. 마이크로에멀젼은 물 연속, 오일 연속 또는 이중연속(bicontinuous) 혼합물일 수 있다. 또한, 제형은 임의로 최대 60 중량%의 물을 함유할 수 있다. 일부 조성물에서는 더 높은 수준이 적합할 수 있다.
나노에멀젼: 이들은 물, 오일 및 유화제를 함유하는 등방성 분산 시스템이다. 시스템은 수성 시스템에 분산된 유성 시스템, 또는 나노미터 크기의 액적 또는 유상을 형성하는 유성 시스템에 분산된 수성 시스템일 수 있다. 나노에멀젼은 종종 마이크로에멀젼보다 친유성 활성 성분에 대해 더 높은 로딩 용량을 가진다. 또한, 소수성 및 친수성 활성 성분은 나노에멀젼으로 제형화될 수 있다. 나노에멀젼은 고압 균질화, 미세유동화, 및 상전이 온도(phase-inversion temperature)를 포함하여, 당해 기술분야에 알려진 임의의 적당한 방법에 의해 형성될 수 있다.
에어로졸 발포체 또는 스프레이: 제품은 유화 왁스 또는 소수성 성분의 이산상 및 물 및 임의로 하나 이상의 극성 친수성 부형제 및 용매, 공-용매, 계면활성제, 유화제 및 기타 성분을 포함하는 연속 수성상을 포함하는 에멀젼을 함유한 알콜/용매 기반 용액일 수 있다. 이러한 용매 또는 에멀젼 발포체 농축물은 에멀젼을 안정화하는데 도움이 되는 수용성 또는 수팽윤성 고분자 및 제형과 포장지 사이의 호환성을 개선하기 위한 부식 저해제를 포함할 수 있다. 탄화수소, 히드로클로로플루오로카본 (HCFC) 또는 클로로플루오로카본 (CFC) 에어로졸 분사제(propellant)는 발포체 또는 스프레이 제품이 적용을 위해 분배될 때까지 압력을 유지하도록 설계된 포장의 용매 또는 에멀젼 발포체 농축물에 첨가될 수 있다.
용매
본 발명에서 사용하기 위한 조성물은 제형에 함유된 기타 부형제의 피부 투과 또는 활성을 변형시키는 하나 이상의 용매 또는 공-용매를 포함할 수 있다. 용매는 아세톤, 에탄올, 벤질 알콜, 부틸 알콜, 디에틸 세바케이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디이소프로필 아디페이트, 디메틸 설폭시드, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알콜, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, N-메틸 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 SD 알콜을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
계면활성제
본 발명에서 사용하기 위한 조성물은 하나 이상의 계면활성제 또는 공-계면활성제를 포함할 수 있다. 계면활성제는 단쇄 알콜, 알칸 디올 및 트리올, 알킬 포스페이트 에스터, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리콜 에테르, 피롤리딘 유도체, 담즙산 염(bile salts), 소르비탄 지방산 에스터 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
고분자 유화제
본 발명에서 사용하기 위한 조성물은 하나 이상의 고분자 유화제를 포함할 수 있다. 고분자 유화제는 아크릴산과 알릴 펜타에리트리톨로 가교결합된 C10-30 알킬 아크릴레이트의 고분자량 공중합체를 포함할 수 있다. 본 발명의 방법과 함께 사용하기에 특히 적합한 고분자 유화제는 Pemulen™ TR-1 NF 및 Pemulen™ TR-2 NF를 포함하여 상표명 Pemulen™으로 시판되고 Lubrizol에 의해 판매되는 것들을 포함한다.
보습제
본 발명에서 사용하기 위한 조성물은 수화 수준을 증가시키기 위해 하나 이상의 보습제를 포함할 수 있다. 보습제는 습윤제(humectants)를 포함하는 친수성 물질일 수 있거나 또는 연화제(emollients)를 포함하는 소수성 물질일 수 있다. 적당한 보습제는 1,2,6-헥산트리올, 2-에틸-1,6-헥산디올, 부틸렌 글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 200-8000, 부틸 스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 세틸 에스터 왁스, 세틸 팔미테이트, 코코아 버터, 코코넛유, 시클로메티콘, 디메티콘, 도코사놀, 엘라스토머, 에틸헥실 히드록시스테아레이트, 지방산, 글리세릴 이소스테아레이트, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 올레에이트, 글리세릴 팔미테이트, 글리콜 디스테아레이트, 글리콜 스테아레이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소스테아르산, 이소스테아릴 알콜, 라놀린, 광유(mineral oil), 리모넨(limonene), 중쇄 트리글리세리드, 멘톨, 미리스틸 알콜, 옥틸도데칸올, 올레산, 올레일 알콜, 올레일 올레에이트, 올리브유, 파라핀, 낙화생유(peanut oil), 바셀린, 플라스티베이스(Plastibase)-50W, 및 스테아릴 알콜을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
고분자 및 증점제
특정 적용의 경우, 가용성, 팽윤성, 또는 불용성 유기 고분자 증점제, 예를 들어 천연 및 합성 고분자, 또는 무기 증점제, 예를 들어 아크릴레이트 공중합체, 카보머 1382, 카보머 공중합체 유형 B, 카보머 동종중합체(homopolymer) 유형 A, 카보머 동종중합체 유형 B, 카보머 동종중합체 유형 C, 아크릴아미드/나트륨 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체, 카복시 비닐 공중합체, 카복시메틸셀룰로오스, 카복시폴리메틸렌, 카라기난, 구아 검, 잔탄 검, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정질 왁스, 및 메틸셀룰로오스로 증점된 제품을 제형화하는 것이 바람직할 수 있다.
추가 성분
본 발명에서 사용하기 위한 조성물은 화장품 및 의약품 국소 제품에서 통상적으로 확인되는 충전제, 담체 및 부형제와 같은 추가 성분과 함께 제형화될 수 있다. 안정성 또는 심미성을 개선시키기 위해, 소포제(antifoaming agents), 보존제 (예를 들어, p-히드록시벤조산 에스터, 벤질 알콜, 페닐수은 염(phenylmercury salts), 클로로크레졸(chlorocresol)), 항산화제 (예를 들어, BHT, BHA, 아스코르브산, 토코페롤, 시트르산, 프로필 갈레이트, 메타중아황산 나트륨(sodium metabisulfite)), 격리제(sequestering agents), 안정화제, 완충제, pH 조절제 (바람직하게는, 글루코노락톤(gluconolactone), 시트르산, 락트산 및 알파 히드록시산을 포함하나 이에 한정되지 않는, 산성 pH를 야기하는 제제), 피부 침투 증강제, 피부 보호제 (바셀린, 파라핀 왁스, 디메티콘, 글리세릴 모노이소스테아레이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 세틸 알콜, 칼륨 세틸 포스페이트, 세틸 베헤네이트 및 베헨산(behenic acid)을 포함하나 이에 한정되지 않음), 킬레이트제, 필름 형성제, 염료, 안료, 희석제, 증량제(bulking agents), 방향제, 에어로졸 생성제 및 기타 부형제를 포함하나 이에 한정되지 않는 추가 성분이 조성물에 첨가될 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 조성물은 치료받는 질병에 따라 추가 활성제와 함께 제형화될 수 있다. 조합 국소 약물 제품을 위한 예시적인 추가 활성제는 코르티코스테로이드 (예를 들어, 클로베타솔(clobetasol), 베타메타손(betamethasone), 할로베타솔(halobetasol), 또는 트리암시놀론(triamcinolone)), 베타 아드레날린성 길항제(beta andrenergic antagonists) (예를 들어, 티몰롤), 칼시뉴린 저해제 (예를 들어, 타크로리무스(tacrolimus) 또는 피메크로리무스(pimecrolimus)), 메토트렉세이트, 또는 시클로스포린을 포함한다.
특정 실시예에서, 국소 약학 조성물은 피부 침투 증강제로서 작용할 수 있는 라우레스-4를 포함할 수 있다.
투여 및 투여량
본 발명은 인체의 외부 상피 표면에 본 명세서에 기재된 조성물의 유효량을 국소 적용하는 단계를 포함하는, 백반증의 치료를 필요로 하는 환자에게 백반증의 치료 방법을 포함한다. 특정 실시예에서, 활성 성분인 SHR0302는 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 특정 실시예에서, SHR0302의 양은 약 0.01% w/w 내지 약 5% w/w, 또는 약 0.1% w/w 내지 약 3% w/w 범위일 수 있다. 예시적인 범위는 약 0.01% w/w 내지 약 2% w/w, 또는 약 0.01% w/w 내지 약 1.5% w/w, 또는 약 0.1% w/w 내지 약 1.0% w/w; 또는 0.1% w/w 내지 약 0.5% w/w 이다. 예를 들어, 국소 제형은 SHR0302의 하기의 w/w 퍼센트 중 임의의 것을 포함한다: 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 7%, 1.8%, 1.9%, 1.0%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5%, 등.
특정 실시예에서, 약학 조성물은 예를 들어 일정한 간격으로 요법으로서 국소적으로 투여된다. 예를 들어, 국소 약학 조성물은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 주 1회, 주 2회, 주 3회, 또는 주 4회 투여될 수 있다. 약학 조성물은 정해진 기간 동안 투여될 수 있다. 예를 들어, 국소 약학 조성물은 약 2주 내지 적어도 약 6개월의 기간 동안, 또는 피부병 또는 질환의 개선이 육안으로 관찰될 때까지 투여될 수 있다. 치료 요법에 대한 예시적인 기간은 2주, 1개월, 6주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 또는 1년을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 국소 약학 조성물은 적어도 3개월, 4개월, 5개월, 또는 6개월의 기간 동안 1일 2회 또는 3회 투여된다.
본 발명의 방법은 백반증을 갖는 피험자에게 UVB 광선요법을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 광선요법은 협대역 UVB이다. 광선요법은 백반증의 협대역 자외선 B 광 광선요법 치료에 대한 The Vitiligo Working Group 권고에 따라 투여될 수 있다. J. Am. Acad. Dermatol. 2017 May;76(5):879-888.
광선요법은 얼굴, 목, 팔뚝, 및/또는 손의 병변을 포함하여, 피험자의 백반증 병변에 투여될 수 있다. 다양한 실시예에서, 광선요법은 적어도 손, 팔뚝, 얼굴, 팔꿈치, 및/또는 목의 백반증 병변을 포함하여, 백반증을 앓고 있는 피험자의 피부 부분에 적용된다. 다양한 실시예에서, 광선요법은 실질적으로 백반증을 앓고 있는 피험자의 피부 부분으로 제한된다. 특정 실시예에서, 백반증을 앓고 있는 피험자의 피부는 협대역 UVB의 비활성화 또는 전송 간섭의 가능성 때문에, 예를 들어, 광선요법 기간을 시작하기 전 30분 동안 국소 약학 조성물, 자외선 차단제 (sunscreen), 보습제, 메이크업 (필요한 경우 미네랄 오일 제외)을 포함하는 모든 국소 제품이 없다.
특정 실시예에서, 광선요법은 전신-크기의 유닛 또는 더 작은 유닛 또는 휴대용 장치(handheld device)에 의해 전달된다. 또 다른 실시예에서, 광선요법은 Daavlin Series 1 NBUVB Home Phototherapy Unit과 같은 가정용 광선요법 유닛을 이용하여 투여된다. 특정 실시예에서, nbUVB의 약 10 내지 1,000 mJ/cm2의 용량이 환자에게 투여된다. 특정 실시예에서, 광선요법은 nbUVB의 10 내지 5,000 mJ/cm2의 용량으로 투여된다. 특정 실시예에서, 광선요법은 nbUVB의 25 내지 1,000 mJ/cm2의 용량으로 투여된다. 특정 실시예에서, 광선요법은 nbUVB의 25 내지 500 mJ/cm2의 용량으로 투여된다. 특정 실시예에서, 광선요법은 nbUVB의 25 내지 250 mJ/cm2의 용량으로 투여된다. 특정 실시예에서, 광선요법은 200 mJ/cm2의 용량으로 투여된다. 특정 실시예에서, 피험자는 일단 이들이 치료 부위의 완전한 재색소침착을 달성하면 시간 경과에 따라 점점 줄어드는 용량의 광선요법을 투여받는다. 예를 들어, 첫째 달 동안 광선요법을 주 2회 투여하며, 둘째 달 동안 광선요법을 주 1회 투여하고, 셋째 달 및 넷째 달 동안 광선요법을 격주로 투여한다.
특정 실시예에서, 광선요법은 치료되는 각 부위에 대해 1초 내지 16분 30초 동안 적용될 수 있다. 예를 들어, 광선요법은 1초, 30초, 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 11분, 12분, 13분, 14분, 15분, 16분, 16분 10초, 또는 16분 30초 동안 적용될 수 있다. 치료 용량은 드레싱의 특성 (예를 들어, UV가 피부에 얼마나 침투하는지, 치료 부위의 크기 등) 및 UV 공급원의 특성 (예를 들어, 장치가 얼마나 많은 에너지를 전달하거나 또는 전달할 수 있는지)뿐만 아니라 환자 피드백 (예를 들어, 피부 민감도)을 기반으로 결정될 수 있다.
특정 실시예에서, 광선요법은 예를 들어 일정한 간격으로 요법으로서 투여된다. 예를 들어, 광선요법은 1일 1회, 주 1회, 주 2회, 주 3회, 주 4회, 격주 1회, 또는 월 1회 투여될 수 있다. 약학 조성물은 정해진 기간 동안 투여될 수 있다. 특정 실시예에서, 광선요법은 치료 사이에 적어도 1일을 두고 주 3회 투여된다. 예를 들어, 광선요법은 월요일-수요일-금요일, 또는 화요일-목요일-토요일에 투여된다. 광선요법은 약 2주 내지 적어도 약 6개월의 기간 동안, 또는 피부병 또는 질환의 개선이 육안으로 관찰될 때까지를 포함하여, 정해진 기간 동안 투여될 수 있다. 치료 요법에 대한 예시적인 기간은 2주, 1개월, 6주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 또는 1년을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 광선요법은 1개월 내지 4개월의 기간 동안 매주 2회 또는 3회 투여된다.
본 발명의 방법은 얼굴 백반증 병변을 갖는 환자를 포함하여, 얼굴 백반증의 치료를 더 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법은 얼굴 병변을 포함하여, 피험자의 백반증 병변을 재색소침착하는 단계를 포함하여, 백반증의 증상을 완화시킬 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법은 피험자의 얼굴 백반증 부위 및 중증도 지수 (F-VASI), 얼굴 및 목 백반증 부위 및 중증도 지수 (F/N-VASI), 팔뚝 백반증 부위 및 중증도 지수 (팔뚝-VASI)를 더 감소시킬 수 있다.
하기의 실시예는 제한 없이 본 발명의 특정 실시예를 예시한다.
실시예
다양한 실시예가 위에서 기재되었지만, 이들은 제한이 아니라 단지 예로서 제시되었다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 폭과 범위는 상기 기재된 예시적인 실시예에 의해 제한되어서는 안 된다. 또한, 상기 기재된 요소의 모든 가능한 변형에서 상기 기재된 요소의 임의의 조합은 본 명세서에서 달리 나타내지 않거나 또는 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한 본 발명에 포함된다.
실시예 1
ARQ-252 크림 0.3% (SHR0302 유리 염기 등가물)의 35-kg 배치를 제조하여 밀봉된 알루미늄 튜브 (¾" x 3¾" #16 cap)에 채웠다. 크림을 제조하는 제 1 단계는 나중에 크림의 제조 동안 사용할 크림 성분의 3개의 혼합물 또는 "상(Phases)"을 만드는 것이었다. 3개의 제제는 ARQ-252 크림의 "25% 트롤아민 모액(Trolamine Stock Solution)", "내부 상(Internal Phase)" 및 "API 상"이다. 1-리터 유리 비이커에서, 375.97 그램의 물을 125.00 그램의 트롤아민, NF와 합하고 혼합하였다. 이 "25% 트롤아민 모액"은 나중에 크림의 pH를 조정하는데 사용하기 위해 표지하고 따로 보관하였다. 7-리터 스테인리스 스틸 스톡 포트(stainless steel stock pot)에서, 크림의 "내부 상"을 제조하고, 표지하며, 나중에 제품 제조 동안 주 반응 용기에 첨가하기 위해 따로 보관하였다. "내부 상"은 2471.87 그램의 시클로메티콘, NF, 700.61 그램의 Dow Corning ST-엘라스토머 10, 35.22 그램의 D-리모넨 및 349.77 그램의 디메티콘 (350cst)를 합하고 혼합하여 제조되었다. "API 상"은 20-리터 스테인리스 스틸 스톡 포트에서 10.56 kgs의 디메틸 설폭시드, USP, 701.77 그램의 벤질 알콜, NF 및 17.60 그램의 부틸화 히드록시톨루엔, NF를 혼합한 다음, 132.25 그램의 SHR0302 설페이트 염을 용해하여 제조되었다.
36-리터 스테인리스 스틸 스톡 포트에서, 5257.89 그램의 프로필렌 글리콜 (PG), 5253.18 그램의 폴리에틸렌 글리콜 200 (PEG 200), 279.57 그램의 카보머 공중합체 (PemulenTM TR-1) 및 528.17 그램의 카보머 동종중합체(Homopolymer) (Carbopol 974P)를 합하고 혼합하였다. 20-리터 스테인리스 스틸 스톡 포트 측면 용기에서, 8884.65 그램의 물을 17.48 그램의 에데테이트 이나트륨(Edetate Disodium), 이수화물 USP과 합하고 균일하게 혼합하였다. 이 20-리터 스테인리스 스틸 스톡 포트의 전체 내용물을 PG, PEG 200 및 2개의 카보머의 36-리터 스테인리스 스틸 스톡 포트에 일정하게 혼합하면서 첨가하였다. 그 다음, PG, PEG 200, 카보머 공중합체, 카보머 동종중합체, 물 및 에데테이트 이나트륨-이수화물을 앵커 혼합 장치가 장착된 50-리터 재킷형 주 반응 용기로 옮긴다.
"내부 상"을 적어도 5분 동안 계속 혼합하면서 주 반응 용기에 첨가한다. 균질화 후, API 상이 잘 혼합될 때까지 적어도 5분 동안 계속 혼합하면서 "API 상"을 주 반응 용기에 천천히 첨가한다. API 상 첨가 및 혼합이 완료된 후, 균질화기에 넣고 적어도 60분 동안 균질화하여 균일한 백색 크림을 형성한다. pH 시료를 취하고, 첨가할 "25% 트롤아민 모액"의 적당한 양을 계산하여 5.5의 표적 pH 값으로 조정한다. 필요한 경우, 크림의 pH 값이 5.5 + 0.4 pH 단위가 될 때까지 크림의 pH를 시험하고 25% 트롤아민을 첨가하는 이 과정을 반복한다.
표 1은 본 명세서에 개시된 방법과 함께 사용하기 위한 예시적인 국소 약학 조성물 및 비히클을 제공한다.
성분 ARQ-252
0.3% 크림 		ARQ-252
비히클
SHR0302 0.30% w/w --
디메틸 설폭시드 (DMSO) 30.0% w/w 30.0% w/w
프로필렌 글리콜 15% w/w 15% w/w
폴리에틸렌 글리콜 200 15% w/w 15% w/w
벤질 알콜 2.0% w/w 2.0% w/w
시클로메티콘 7.0% w/w 7.0% w/w
ST-엘라스토머 10 2.0% w/w 2.0% w/w
디메티콘 1.0% w/w 1.0% w/w
Pemulen TR 1 0.8% w/w 0.8% w/w
Carbopol 974P 1.5% w/w 1.5% w/w
EDTA 0.05% w/w 0.05% w/w
BHT 0.05% w/w 0.05% w/w
D-리모넨 0.1% w/w 0.1% w/w
트롤아민 (25% pH 조절 용액) pH 5.5로 적당량 pH 5.5로 적당량
정제수 100%로 적당량 100%로 적당량
총 100% 100%
실시예 2
실시예 2는 본 명세서에 기재된 방법에서 사용하기 위한 2개의 추가의 예시적인 국소 약학 조성물을 제공한다.
성분 제형 # 1 (2019-048-55) 제형 # 2
(2019-048-57)
% w/w % w/w
SHR0302 0.5 0.5
DMSO 35.0 35.0
라우레스-4 -- 4.0
부틸화 히드록시톨루엔 0.05 0.05
벤질 알콜 2.0 2.0
프로필렌 글리콜 15.0 12.5
PEG 200 15.0 12.5
시클로메티콘 7.0 7.0
디메티콘 (350 cst) 1.0 1.0
ST-엘라스토머 10 2.0 2.0
Pemulen TR 1 0.8 0.8
Carbopol 974P 1.5 1.5
정제수 100까지 적당량 100까지 적당량
25% 트롤아민 pH 5.5-5.9 pH 5.5-5.9
10% (w/v) HCl pH 5.5-5.9 pH 5.5-5.9
실시예 3
실시예 3은 본 명세서에 기재된 방법에서 사용하기 위한 3개의 추가의 예시적인 국소 약학 조성물을 제공한다.
성분 제형 # 3
(BR18034A) 		제형 # 4
(2019-006-27) 		제형 # 5
(2019-048-59)
% w/w % w/w % w/w
SHR0302 0.3 0.3 0.3
N-메틸-2 피롤리돈 20.0 20.0 20.0
라우레스-4 4.0 0.1 4.0
부틸화 히드록시톨루엔 0.05 0.05 0.05
메틸파라벤 0.2 0.2 0.2
프로필파라벤 0.05 0.05 0.05
크로다포스 CES 10.0 10.0 10.0
이소프로필 팔미테이트 5.0 5.0 5.0
백색 바셀린 (Protopet 1 S) 5.0 5.0 5.0
프로필렌 글리콜 15.0 15.0 15.0
PEG 200 15.0 15.0 15.0
1 N 수산화 나트륨 3.5 3.5 3.5
잔탄 검 -- 0.2 0.2
정제수 100까지 적당량 100까지 적당량 100까지 적당량
10% 수산화 나트륨 pH 5.5-5.9 pH 5.5-5.9 pH 5.5-5.9
실시예 4
실시예 1의 0.3% SHR0302 국소 크림 (ARQ-252 크림 0.3%)의 안전성 및 효능에 대한 개념 증명, 병렬군, 이중 맹검, 비히클-대조 연구는 비-분절형(non-segmental) 얼굴 백반증이 있는 피험자를 위해 설계되었다. 비-분절형 얼굴 백반증이 있는 피험자는 ARQ-252 0.3% 크림 BID 또는 비히클 크림 BID를 얼굴, 목, 손, 팔뚝, 및 팔꿈치의 모든 백반증 환부(affected areas)에 적용하였다. 제품을 모든 환부, 탈색 부위에 적용하였으며, 해부학적으로 가능한 경우, 치료는 경계에서 사방으로 약 3cm 확대되었다. 또한, 이러한 동일한 피험자들은 표준화된 광선요법 프로토콜에 따라 최대 3X/주까지 얼굴 전체와 목, 손, 팔뚝, 및 팔꿈치의 환부에 Daavlin Series 1 NBUVB Home Phototherapy Unit을 사용하였다. 한 환자는 Daavlin Series 1 NBUVB Home Phototherapy Unit을 이용하여 광선요법과 함께 1일 2회 ARQ-252 크림 0.3%를 적용하였다. 한 환자는 Daavlin Series 1 NBUVB Home Phototherapy Unit을 이용한 병용 광선요법에서 1일 2회 비히클 크림 (SHR0302 활성 성분이 물로 대체된 것을 제외하고 ARQ-252 크림과 동일한 조성)을 적용하였다.
2명의 환자는 얼굴 백반증 부위 및 중증도 지수 (F-VASI), 얼굴 체표면적 (F-BSA), 얼굴/목 BSA (F/N-BSA), BSA (손, 팔뚝, 팔꿈치), 얼굴/목 VASI (F/N-VASI), 팔뚝 및 팔꿈치의 VASI (FOREARM-VASI) 및 손만의 VASI (HAND-VASI)를 포함한 척도로 평가되었다. 부위 "얼굴"은 이마에서 원래 헤어라인까지, 뺨에서 턱선까지 수직으로 턱선까지 및 측면으로 입가에서 이주(tragus)까지의 부위를 포함하는 것으로 정의된다. 부위 "얼굴"은 입술, 두피, 귀, 또는 목의 표면적을 포함하지 않으나 눈꺼풀과 코를 포함할 것이다. VASI는 기준선에서 전체 백반증 패치 부위 및 시간 경과에 따라 이러한 패치 내의 황반 재색소침착 정도의 복합 추정치를 기반으로 하는 정량적 임상 도구이다. 치료 효능의 척도로서 F-VASI 기기의 신뢰성 및 타당성이 확인되었다 (Rosmarin, 2020). 백반증으로 침범된 BSA는 총 BSA의 백분율로 평가될 것이며, 가이드로서, 손바닥 + 5 자릿수(digits)를 이용하여 가장 가까운 0.01%로 결정될 것이고, 깍지 낀 손가락 및 옆으로 끼운 엄지손가락 (손자국)은 1% BSA로, 엄지손가락은 0.1% BSA로 결정될 것이다. 각 백반증 침범 부위에 대한 탈색 정도를 결정하고 하기의 백분율 중 가장 가까운 값으로 추정하였다: 0, 10%, 25%, 50%, 75%, 90%, 또는 100%. 100% 탈색에서는, 색소침착이 존재하지 않는다; 90%에서는, 색소침착의 얼룩이 존재한다; 75%에서는, 탈색 부위가 색소침착된 부위를 초과한다; 50%에서는, 탈색 부위 및 색소침착된 부위가 동일하다; 25%에서는, 색소침착된 부위가 탈색 부위를 초과한다; 10%에서는, 탈색의 얼룩만 존재한다. 그 다음, VASI는 백반증 침범에 대해 평가된 값에 얼굴의 각 부위에 대해 침범된 피부의 백분율을 곱하고 모든 부위의 값을 함께 합산하여 도출되었다. 백반증 침범의 백분율은 전체 연구 과정 동안 동일한 연구자에 의해 손 단위(hand units)로 추정되었다. 표 4에서 알 수 있는 바와 같이, JAK 저해제 SHR0302를 협대역 UVB 광선요법과 함께 국소 적용할 때, 백반증 병변은 협대역 UVB 광선요법과 조합된 비히클 크림 (SHR0302 없음)의 국소 치료에 비해 극적으로 재색소침착된다. 이 개선된 요법은 얼굴 및 목의 백반증 병변을 치료하는데 가장 효과적이었다.
1일 2회 ARQ-252 크림 0.3% (실시예 1) 및 Daavlin Series 1 NBUVB 광선요법 (3X/주) 1일 2회 ARQ-252 비히클 (표 1) 및 Daavlin Series 1 NBUVB 광선요법 (3X/주)
기준선 12주 기준선 12주
F-VASI 0.27 0.1 0.9 0.6
F/N-VASI 0.27 0.1 1.5 0.675
FOREARM-VASI 0.27 0.18 0.225 0.375
HAND-VASI 0.45 0.36 0.45 0.3
평가 날짜 24 MAR 2021 10 JUNE 2021 16 MAR 2021 18 JUNE 2021
변화 F-VASI 0.17 0.3
% VASI 내 변화 63% 개선 33% 개선
전술한 설명은 예시 및 설명의 목적으로 제공되었다. 이 설명은 개시된 정확한 형태로 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 통상의 기술자는 기본 발명의 설명의 변형 및 대체가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (30)

  1. (a) 치료적 유효량의 SHR0302 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 피험자에게 국소 투여하는 단계; 및
    (b) 자외선 B 광선요법을 피험자에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 백반증의 치료를 필요로 하는 피험자에서 백반증의 치료 방법.
  2. 제 1항에 있어서, SHR0302 또는 이의 염은 0.10% w/w 내지 0.50% w/w의 SHR0302를 포함하는 약학 조성물로 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 약학 조성물은 용매를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  4. 제 2항에 있어서, 약학 조성물은 항산화제, 보존제, 유화제, 보습제, 또는 증점제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  5. 제 2항에 있어서, 약학 조성물은 수중유(oil-in-water) 에멀젼, 유중수 (water-in-oil) 에멀젼, 마이크로에멀젼, 나노에멀젼, 발포체, 스프레이, 친수성 연고, 또는 소수성 연고로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  6. 제 2항에 있어서, 약학 조성물은 적어도 1주 동안 적어도 1일 1회 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  7. 제 2항에 있어서, 약학 조성물은 적어도 1개월 동안 1일 2회 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 자외선 B 광선요법은 1주에 1 내지 3회 피험자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 자외선 B 광선요법은 협대역 자외선 B 광선요법인 것을 특징으로 하는, 방법.
  10. (a) 치료적 유효량의 SHR0302 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 피험자에게 국소 투여하는 단계; 및
    (b) 자외선 B 광선요법을 피험자에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 백반증 병변의 치료를 필요로 하는 피험자에서 백반증 병변의 치료 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 치료 방법은 피험자의 백반증 병변을 재색소침착하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  12. 제 10항에 있어서, 치료 방법은 피험자의 얼굴 백반증 부위 및 중증도 지수 (F-VASI), 얼굴 및 목 백반증 부위 및 중증도 지수 (F/N-VASI), 및 팔뚝 백반증 부위 및 중증도 지수 (forearm-VASI) 중 적어도 하나를 감소시키는 것을 특징으로 하는, 방법.
  13. 제 10항에 있어서, SHR0302 또는 이의 염은 0.10% w/w 내지 0.50% w/w의 SHR0302를 포함하는 약학 조성물로 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 약학 조성물은 용매를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  15. 제 13항에 있어서, 약학 조성물은 항산화제, 보존제, 유화제, 보습제, 또는 증점제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  16. 제 13항에 있어서, 약학 조성물은 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 마이크로에멀젼, 나노에멀젼, 발포체, 스프레이, 친수성 연고, 또는 소수성 연고로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  17. 제 13항에 있어서, 약학 조성물은 적어도 1주 동안 적어도 1일 1회 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  18. 제 13항에 있어서, 약학 조성물은 적어도 1주 동안 1일 2회 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  19. 제 10항에 있어서, 자외선 B 광선요법은 1주에 1 내지 3회 피험자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  20. 제 10항에 있어서, 자외선 B 광선요법은 협대역 자외선 B 광선요법인 것을 특징으로 하는, 방법.
  21. (a) 치료적 유효량의 SHR0302 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 피험자에게 국소 투여하는 단계; 및
    (b) 자외선 B 광선요법을 피험자에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 백반증 병변의 재색소침착을 필요로 하는 피험자의 백반증 병변의 재색소침착 방법으로서,
    치료 방법은 피험자의 백반증 병변을 재색소침착하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 치료 방법은 피험자의 얼굴 백반증 부위 및 중증도 지수 (F-VASI), 얼굴 및 목 백반증 부위 및 중증도 지수 (F/N-VASI), 및 팔뚝 백반증 부위 및 중증도 지수 (forearm-VASI) 중 적어도 하나를 감소시키는 것을 특징으로 하는, 방법.
  23. 제 21항에 있어서, SHR0302 또는 이의 염은 0.10% w/w 내지 0.50% w/w의 SHR0302를 포함하는 약학 조성물로 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  24. 제 23항에 있어서, 약학 조성물은 용매를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  25. 제 23항에 있어서, 약학 조성물은 항산화제, 보존제, 유화제, 보습제, 또는 증점제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  26. 제 23항에 있어서, 약학 조성물은 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 마이크로에멀젼, 나노에멀젼, 발포체, 스프레이, 친수성 연고, 또는 소수성 연고로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  27. 제 23항에 있어서, 약학 조성물은 적어도 1주 동안 적어도 1일 1회 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  28. 제 23항에 있어서, 약학 조성물은 적어도 1개월 동안 1일 2회 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  29. 제 21항에 있어서, 자외선 B 광선요법은 1주에 1 내지 3회 피험자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  30. 제 21항에 있어서, 자외선 B 광선요법은 협대역 자외선 B 광선요법인 것을 특징으로 하는, 방법.
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