CN114432242B - 一种阿普斯特纳米晶组合物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿普斯特纳米晶组合物及制备方法，该组合物主要由以下成分组成：阿普斯特、高分子基质和表面活性剂，它们按重量计算比例为20～40：2～5：0.5～3。该药物组合物采用湿法研磨制得，并具有阿普斯特纳米晶粒径小、分布较集中，稳定性好，载药量高的特点。

Description

一种阿普斯特纳米晶组合物及制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体一种阿普斯特纳米晶组合物及制备方法。
背景技术
阿普斯特(Apremilast)分子式为C22H24N2O7S，分子量为460.51，CAS号为608141-41-9。2014年3月21日，美国FDA批准CELGENE CORP的阿普斯特片上市，商品名为OTEZLA，用于治疗银屑病关节炎和斑块型银屑病。2014年9月，FDA又批准了阿普斯特的第二个适应症——成人中度至重度斑块型银屑病。2015年1月，欧盟同时批准两个适应症，2015年2月在德国、瑞典和英国上市，随后在其它欧盟国家上市，2017年3月，在日本获批上市。目前批准上市的剂型为普通的薄膜包衣片，规格为10mg、20mg和30mg。
Figure BDA0003522807780000011
阿普斯特是磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂，它阻止3‘5’-环腺苷一磷酸(cAMP)水解为AMP，从而提高细胞外cAMP水平。cAMP水平的增加，可下调细胞因子如TNFα和IL-23来减少炎症。它还上调抗炎分子如IL-10的产生。炎症反应的减少可能会降低其他免疫细胞渗透水平，也会减少角质形成细胞和滑膜细胞活化和再生。总之，阿普斯特会减少银屑病表皮厚度和关节炎滑膜损伤。阿普斯特其他的作用机制，如直接影响角质形成细胞和滑膜细胞也可能发生。
根据FDA公布的阿普斯特片的说明书，阿普斯特片用于治疗患有活动性银屑病关节炎的成年患者，以及用于治疗适合光疗或全身治疗的中度至重度斑块型银屑病患者。因为有较强的胃肠道不良反应，FDA的服药剂量为比较复杂的滴定模式，从首次服用10mg滴加至20mg第6天30mg。除了剂量之外，阿普斯特片还要求空腹服用，且不能掰断、掰碎或咀嚼片剂。在每次服用30mg，一天服用两次时，腹泻的发生率为17％、恶心的发生率是17％，由此可见口服阿普斯特对胃肠道的刺激比较大。
为了避免口服阿普斯特造成的不良反应，避免繁琐的口服滴定剂量程序，国内外医药界做了一系列研究。CN105168136提供了一种阿普斯特传递体及其制备方法，它是将阿普斯特包裹于由磷脂、胆固醇、胆酸钠构成的传递体中，使阿普斯特能通过鳞屑，透皮起效。CN109310624提供了一种阿普斯特的局部药物组合物，用于皮肤局部治疗银屑病。CN113712918提供了一种阿普斯特微乳及其制备方法，将阿普斯特载于水包油微乳中，具有载药量高、渗透性强的特点。CN106924174提供了一种关节腔内注射用阿普斯特凝胶及其制备方法，它是将阿普斯特载于泊洛沙姆407为基质的凝胶材料中，制成温敏凝胶，当温度低于体温时，样品以溶胶的形式存在，可通过注射器打入到关节腔里，在体内温度升高到体温时，由溶胶变成半固体的凝胶，随着载体材料的慢慢溶解，阿普斯特缓慢释放出来。CN108283620提供了一种磷酸二酯酶-4抑制剂的局部药物组合物及其制备方法，是将阿普斯特溶于二甲基亚砜中，可制成软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、涂膜剂、洗剂等，局部外用用于治疗湿疹。CN110352052提供了一种阿普斯特的局部治疗组合物，用于治疗银屑病、皮肤病、湿疹、酒糟鼻、寻常痤疮等疾病。
由于阿普斯特几乎不溶于水、难溶于乙醇，微溶于丙酮，分子量为460.5，在制备局部用药时必须加入二甲基亚砜、丙二酸二甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、三乙酸甘油酯或油酸乙酯等对组织有一定损伤的物质，或做成传递体、微乳等载药体系，但这些体系要用到磷脂等成膜材料，或是油脂等油相材料，这些体系单位体积的载药量会受到很大的影响。
纳米药物是最近药剂学研发的热点，依据纳米粒子存在的形式，纳米药物可分为两种纳米晶体药物和纳米载体药物。上述的传递体、微乳等是将药物载于传递体、微乳中，既属于纳米载体药物。与纳米载体药物不同，纳米药物晶体是直接将药物颗粒制备至纳米尺寸，由于仅含有少量稳定剂，不含任何其他基质材料，是将药物本身的纳米化，所以纳米药物晶体具有粒径小(10-1000nm)、载药量高(含药量可接近100％)、适于多种给药途径(如口服给药、注射给药、肺部给药、眼部给药、皮肤黏膜给药以及靶向给药等)、可显著提高药物溶解度和溶出速率、易于生产扩大化等特点。目前，纳米药物晶体制备方法主要可归纳为两类：Bottom-up(从小到大)技术和Top-down(从大到小)技术。前者是通过将溶液中的分子结合，使之沉淀或结晶而析出形成细小的纳米粒子的方法，主要包括沉淀法、乳化法等。后者是将大的药物颗粒通过机械研磨分散成纳米粒子的方法，主要包括介质研磨法、高压均质法等。1995年上市了第一款纳米晶药物Gris-PEG，是内含灰黄霉素超微晶体的缓释片，由德国Bausch开发。截止目前，已有20多款纳米晶产品上市，给药途径分为口服和注射两种，适应症分布广，涉及镇痛、精神分裂、抗真菌、抗炎等领域。US9974746公开了一种美洛昔康纳米晶的制备方法，采用湿法研磨法，加入磷酸盐缓冲剂、醋酸钠缓冲剂，将pH值调到7.0以上，并加入蔗糖、甘露糖、葡萄糖可以制备成粒径小于2000nm的稳定的美洛昔康纳米晶，另外该专利还披露了制备美洛昔康纳米晶需要表面稳定剂，它选自于表面活性剂(比如非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂或两性离子表面活性剂等)，高分子化合物(比如纤维素类、聚氧乙烯类、聚丙烯酸类)等化合物，这些都是用湿法研磨制备纳米晶药物时为专业技术人员公知的技术知识，但必须提出的是，由于制备药物的不同，不同的表面稳定剂会有迥异的表现，这需要通过大量的试验来进行筛选，并不能简单的通过已有的公知技术来获得显而易见的结论。
将阿普斯特制成纳米晶的给药形式，不仅解决了阿普斯特药物本身难溶于水、成药性较差的问题，和微乳、传递体相比，阿普斯特纳米晶具有载药量更高，而且由于没有大量使用二甲基亚砜、丙二酸二甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、三乙酸甘油酯或油酸乙酯等具有一定刺激性的有机溶剂，适于多种给药途径。本发明制备了阿普斯特纳米晶组合物，主要组合物成分为一种高分子化合物基质，外加一种表面活性剂，采用湿法研磨技术，可以制备出平均粒径小于400nm的阿普斯特纳米晶混悬液，该混悬液可用于静脉注射给药、皮下注射给药、肌肉注射给药、皮肤局部外用给药、吸入给药、眼部给药等不同的给药途径。该组合物具备用于治疗银屑病、银屑病关节炎，以及湿疹等多种疾病的潜力。
发明内容
本发明旨在提供一种阿普斯特纳米晶组合物或其混悬液及其制备方法，该纳米晶组合物或其混悬液具有阿普斯特纳米晶粒径小、分布较集中，稳定性好，载药量高的优势，可以满足临床用药的需要。
为了实现上述发明目的，提供如下实施方案。
本发明的一种阿普斯特纳米晶组合物，包含阿普斯特、高分子基质和表面活性剂，它们的重量为20～40:2～5:0.5～3。
优选的，上述本发明的阿普斯特纳米晶组合物，所述高分子基质为聚山梨酯、聚乙二醇硬脂酸酯或/和聚乙烯吡咯烷酮；所述表面活性剂为烷基苯磺酸盐、牛磺酸盐或/和脱氧胆酸盐。
更优先的，上述本发明的阿普斯特纳米晶组合物，所述高分子基质为吐温80、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯或/和聚乙烯吡咯烷酮K12；所述表面活性剂为十二烷基苯磺酸钠、牛磺胆酸钠或/和脱氧胆酸钠。
本发明还提供了本发明的阿普斯特纳米晶组合物用于制备治疗磷酸二酯酶-4相关疾病药物中的用途，所述磷酸二酯酶-4相关疾病包括银屑病、银屑病关节炎、口腔溃疡、结肠炎、皮炎等。
本发明还提供了一种阿普斯特纳米晶组合物混悬液，主要由阿普斯特、高分子基质、表面活性剂、蔗糖和和水组成，其中，阿普斯特、高分子基质与表面活性剂的重量比为20～40:2～5:0.5～3，所述高分子基质选自吐温80、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯和聚乙烯吡咯烷酮K12，所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、牛磺胆酸钠和脱氧胆酸钠。
优选的，上述本发明的阿普斯特纳米晶组合物混悬液，所述阿普斯特、高分子基质、表面活性剂与蔗糖的重量比为20～40:2～5:0.5～3：4，更优先为20～40:3～5:0.5～3：4。
上述本发明的阿普斯特纳米晶组合物或其混悬液，阿普斯特的平均粒径小于400nm，优选小于300nm。
本发明还提供了一种制备权利要求1或7的阿普斯特纳米晶组合物或其混悬液的方法，包括以下步骤：
1)将阿普斯特、高分子基质和表面活性剂，加入到水中，搅拌混匀；
2)采用湿法研磨，研磨温度低于20℃；
3)研磨10-12h后，导出研磨原液，用水冲洗研磨机腔体，冲洗液合并到研磨液中，得到阿普斯特纳米晶组合物；
4)任选的，在步骤3)的纳米晶组合物中加入蔗糖或蔗糖水，搅拌混合均匀，即得阿普斯特纳米晶混悬液。
优选的，上述本发明的方法，步骤2)中所述湿法为WAB
Figure BDA0003522807780000041
湿法研磨机进行，研磨珠为二氧化锆珠，研磨转速为4000rpm。
优选的，上述本发明的方法，在步骤4)中，加入水，得到阿普斯特20mg/ml的混悬液。
本发明的阿普斯特纳米晶组合物，用于制备口服制剂、注射剂、外用制剂等。
本发明将阿普斯特原料药、高分子基质、小分子表面活性剂组合，采用湿法研磨技术，可以制备出平均粒径小于400nm的稳定的阿普斯特纳米晶混悬液。
本发明的阿普斯特纳米晶混悬液，通过湿法研磨，在高分子基质、表面活性剂的保护下，将阿普斯特研磨成平均粒径小于400nm的纳米晶。其纳米晶混悬液稳定性好，可用于制备注射液，特别是长效注射液。具备用于治疗银屑病、银屑病关节炎、口腔溃疡、结肠炎以及湿疹等多种疾病的潜力。
具体实施方式
实施例1
阿普斯特纳米晶处方，以吐温80为基质，十二烷基苯磺酸钠为表面活性剂，具体处方见表1。
表1实施例1的纳米晶组合物的配方
处方1 处方2 处方3
阿普斯特 20g 20g 20g
吐温80 5g 5g 5g
十二烷基苯磺酸钠 1g 2g 3g
蔗糖 4g 4g 4g
水 最终加至1000ml 最终加至1000ml 最终加至1000ml
制备方法：
1、将阿普斯特、吐温80、十二烷基苯磺酸钠称量好，加入到100ml水中，室温搅拌混匀成混悬液；
2、将混悬液用WAB
Figure BDA0003522807780000051
湿法研磨机进行湿法研磨，研磨珠为二氧化锆珠，直径为0.3mm，装填量为60％(V％，研磨腔体积约为0.08L)，研磨转速为4000rpm，0℃冷却水循环降温，保持研磨温度低于20℃；
3、随着研磨进行，分别于0h、1h、2h、4h、6h、8h、12h取研磨原液测粒径；
4、研磨12h后，导出研磨原液，用适量的水冲洗研磨机腔体，冲洗液合并到研磨液中，得到阿普斯特纳米晶组合物；
5、将称好量的蔗糖用约0.5L水搅拌溶解，与上步的纳米晶组合物混合后，加水定容至1L，搅拌混匀即得载药量为20mg/ml的最终的阿普斯特纳米晶混悬液。
实施例2
阿普斯特纳米晶处方，以泊洛沙姆188为基质，油酸钠为表面活性剂，具体配方如下表2。
表2实施例2的纳米晶组合物的配方
处方4 处方5 处方6
阿普斯特 20g 20g 20g
泊洛沙姆188 5g 5g 5g
油酸钠 1g 2g 3g
蔗糖 4g 4g 4g
水 最终加至1000ml 最终加至1000ml 最终加至1000ml
制备方法：
1、将阿普斯特、泊洛沙姆188、油酸钠称量好，加入到100ml水中，室温搅拌混匀成混悬液；
2、将混悬液用WAB
Figure BDA0003522807780000061
湿法研磨机进行湿法研磨，研磨珠为二氧化锆珠，直径为0.3mm，装填量为60％(V％，研磨腔体积约为0.08L)，研磨转速为4000rpm，0℃冷却水循环降温，保持研磨温度低于20℃；
3、随着研磨进行，分别于0h、1h、2h、4h、6h、8h、12h取研磨原液测粒径；
4、研磨12h后，导出研磨原液，用适量的水冲洗研磨机腔体，冲洗液合并到研磨液中，得到阿普斯特纳米晶组合物；
5、将称好量的蔗糖用约0.5L水搅拌溶解，与上步的纳米晶组合物混合后，加水定容至1L，搅拌混匀即得载药量为20mg/ml的最终的阿普斯特纳米晶混悬液。
实施例3
阿普斯特纳米晶处方，以泊洛沙姆188为基质，多库酯钠为表面活性剂，具体配方如下表3。
表3实施例3的纳米晶组合物的配方
处方7 处方8 处方9
阿普斯特 20g 20g 20g
泊洛沙姆188 5g 5g 5g
多库酯钠 1g 2g 3g
蔗糖 4g 4g 4g
水 最终加至1000ml 最终加至1000ml 最终加至1000ml
制备方法：
1、将阿普斯特、泊洛沙姆188、多库酯钠称量好，加入到100ml水中，室温搅拌混匀成混悬液；
2、将混悬液用WAB
Figure BDA0003522807780000062
湿法研磨机进行湿法研磨，研磨珠为二氧化锆珠，直径为0.3mm，装填量为60％(V％，研磨腔体积约为0.08L)，研磨转速为4000rpm，0℃冷却水循环降温，保持研磨温度低于20℃；
3、随着研磨进行，分别于0h、1h、2h、4h、6h、8h、12h取研磨原液测粒径；
4、研磨12h后，导出研磨原液，用适量的水冲洗研磨机腔体，冲洗液合并到研磨液中，得到阿普斯特纳米晶组合物；
5、将称好量的蔗糖用约0.5L水搅拌溶解，与上步的纳米晶组合物混合后，加水定容至1L，搅拌混匀即得载药量为20mg/ml的最终的阿普斯特纳米晶混悬液。
实施例4
阿普斯特纳米晶处方，以聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯为基质，牛磺胆酸钠为表面活性剂，具体配方如下表4。
表4实施例4的纳米晶组合物的配方
处方10 处方11 处方12
阿普斯特 20g 20g 20g
聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯 5g 5g 5g
牛磺胆酸钠 1g 2g 3g
蔗糖 4g 4g 4g
水 最终加至1000ml 最终加至1000ml 最终加至1000ml
制备方法：
1、将阿普斯特、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、牛磺胆酸钠称量好，加入到100ml水中，室温搅拌混匀成混悬液；
2、将混悬液用WAB
Figure BDA0003522807780000071
湿法研磨机进行湿法研磨，研磨珠为二氧化锆珠，直径为0.3mm，装填量为60％(V％，研磨腔体积约为0.08L)，研磨转速为4000rpm，0℃冷却水循环降温，保持研磨温度低于20℃；
3、随着研磨进行，分别于0h、1h、2h、4h、6h、8h、12h取研磨原液测粒径；
4、研磨12h后，导出研磨原液，用适量的水冲洗研磨机腔体，冲洗液合并到研磨液中，得到阿普斯特纳米晶组合物；
5、将称好量的蔗糖用约0.5L水搅拌溶解，与上步的纳米晶组合物混合后，加水定容至1L，搅拌混匀即得载药量为20mg/ml的最终的阿普斯特纳米晶混悬液。
实施例5
阿普斯特纳米晶处方，以聚乙烯吡咯烷酮K12为基质，脱氧胆酸钠为表面活性剂，具体配方如下表5。
表5实施例5的纳米晶组合物的配方
处方13 处方14 处方15
阿普斯特 20g 20g 20g
聚乙烯吡咯烷酮K12 5g 5g 5g
脱氧胆酸钠 1g 2g 3g
蔗糖 4g 4g 4g
水 最终加至1000ml 最终加至1000ml 最终加至1000ml
制备方法：
1、将阿普斯特、聚乙烯吡咯烷酮K12、脱氧胆酸钠称量好，加入到100ml水中，室温搅拌混匀成混悬液；
2、将混悬液用WAB
Figure BDA0003522807780000081
湿法研磨机进行湿法研磨，研磨珠为二氧化锆珠，直径为0.3mm，装填量为60％(V％，研磨腔体积约为0.08L)，研磨转速为4000rpm，0℃冷却水循环降温，保持研磨温度低于20℃；
3、随着研磨进行，分别于0h、1h、2h、4h、6h、8h、12h取研磨原液测粒径；
4、研磨12h后，导出研磨原液，用适量的水冲洗研磨机腔体，冲洗液合并到研磨液中，得到阿普斯特纳米晶组合物；
5、将称好量的蔗糖用约0.5L水搅拌溶解，与上步的纳米晶组合物混合后，加水定容至1L，搅拌混匀即得载药量为20mg/ml的最终的阿普斯特纳米晶混悬液。
实施例6
阿普斯特纳米晶处方，以卡波姆971P为基质，三乙醇胺为表面活性剂，具体配方如下表6。
表6实施例6的纳米晶组合物的配方
处方16 处方17 处方18
阿普斯特 20g 20g 20g
卡波姆971P 1g 1g 1g
三乙醇胺 0.1g 0.2g 0.3g
蔗糖 4g 4g 4g
水 最终加至1000ml 最终加至1000ml 最终加至1000ml
制备方法：
1、将阿普斯特、卡波姆971P、三乙醇胺称量好，加入到100ml水中，室温搅拌混匀成混悬液；
2、将混悬液用WAB
Figure BDA0003522807780000091
湿法研磨机进行湿法研磨，研磨珠为二氧化锆珠，直径为0.3mm，装填量为60％(V％，研磨腔体积约为0.08L)，研磨转速为4000rpm，0℃冷却水循环降温，保持研磨温度低于20℃；
3、随着研磨进行，分别于0h、1h、2h、4h、6h、8h、12h取研磨原液测粒径；
4、研磨12h后，导出研磨原液，用适量的水冲洗研磨机腔体，冲洗液合并到研磨液中，得到阿普斯特纳米晶组合物；
5、将称好量的蔗糖用约0.5L水搅拌溶解，与上步的纳米晶组合物混合后，加水定容至1L，搅拌混匀即得载药量为20mg/ml的最终的阿普斯特纳米晶混悬液。
实施例7
阿普斯特纳米晶处方，以透明质酸为基质，脱氧胆酸钠为表面活性剂，具体配方如下表7。
表7实施例7的纳米晶组合物的配方
处方19 处方20 处方21
阿普斯特 20g 20g 20g
透明质酸 1g 1g 1g
脱氧胆酸钠 1g 2g 3g
蔗糖 4g 4g 4g
水 最终加至1000ml 最终加至1000ml 最终加至1000ml
制备方法：
1、将阿普斯特、透明质酸、脱氧胆酸钠称量好，加入到100ml水中，室温搅拌混匀成混悬液；
2、将混悬液用WAB
Figure BDA0003522807780000092
湿法研磨机进行湿法研磨，研磨珠为二氧化锆珠，直径为0.3mm，装填量为60％(V％，研磨腔体积约为0.08L)，研磨转速为4000rpm，0℃冷却水循环降温，保持研磨温度低于20℃；
3、随着研磨进行，分别于0h、1h、2h、4h、6h、8h、12h取研磨原液测粒径；
4、研磨12h后，导出研磨原液，用适量的水冲洗研磨机腔体，冲洗液合并到研磨液中，得到阿普斯特纳米晶组合物；
5、将称好量的蔗糖用约0.5L水搅拌溶解，与上步的纳米晶组合物混合后，加水定容至1L，搅拌混匀即得载药量为20mg/ml的最终的阿普斯特纳米晶混悬液。
检测实施例1-7各处方的阿普斯特微晶在研磨各时间节点的研磨颗粒的粒径，共计21个处方测定研磨不同时间的粒径(平均粒径，单位为nm)及粒径分布(PDI)，结果如下表8。
表8实施例1-7的处方研磨颗粒的粒径大小检测结果
Figure BDA0003522807780000101
从上表8可以看出，各个处方可以做到的最小平均粒径如下：
实施例5，以聚乙烯吡咯烷酮K12为基质-脱氧胆酸钠为表面活性剂，约75nm；
实施例4，以聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯为基质-牛磺胆酸钠为表面活性剂，约100nm；
实施例7，以透明质酸为基质-脱氧胆酸钠为表面活性剂，约150nm；
实施例1，以吐温80为基质-十二烷基苯磺酸钠为表面活性剂，约200nm；
实施例3，以泊洛沙姆188为基质-多库酯钠为表面活性剂，约210nm；
实施例2，以泊洛沙姆188为基质-油酸钠为表面活性剂，约250nm；
实施例6，以卡波姆971P为基质-三乙醇胺为表面活性剂，约320nm。
将实施例1-7共21个处方的阿普斯特纳米晶组合物在加了处方量的蔗糖以及水混匀成混悬液，放置于30℃考察它们的稳定性，观察0天、10天和30天混悬液是否保持稳定(保持混悬)，结果如下表9。
表9实施例1-7的阿普斯特纳米晶混悬液稳定性考察结果
Figure BDA0003522807780000111
从稳定性试验的表9结果可以看出：
实施例1(以吐温80为基质、十二烷基苯磺酸钠为表面活性剂)、实施例4(以聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯为基质、牛磺胆酸钠为表面活性剂)、实施例5(以聚乙烯吡咯烷酮K12为基质、脱氧胆酸钠为表面活性剂)粒径较为稳定。为此，进一步研究以吐温80、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、聚乙烯吡咯烷酮K12为基质对纳米晶的影响。
实施例8不同重量比基质的阿普斯特纳米晶稳定性考察
阿普斯特纳米晶处方，以吐温80为基质，表面活性剂为十二烷基苯磺酸钠，具体处方见下表10。
表10以吐温80为基质的阿普斯特纳米晶处方
处方22 处方23 处方24
阿普斯特 20g 20g 20g
吐温80 1g 2g 3g
十二烷基苯磺酸钠 3g 3g 3g
蔗糖 4g 4g 4g
水 最终加至1000ml 最终加至1000ml 最终加至1000ml
制备方法：
1、将阿普斯特、吐温80、十二烷基苯磺酸钠称量好，加入到100ml水中，室温搅拌混匀成混悬液；
2、将混悬液用WAB
Figure BDA0003522807780000121
湿法研磨机进行湿法研磨，研磨珠为二氧化锆珠，直径为0.3mm，装填量为60％(V％，研磨腔体积约为0.08L)，研磨转速为4000rpm，0℃冷却水循环降温，保持研磨温度低于20℃；
3、研磨12h后，导出研磨原液，用适量的水冲洗研磨机腔体，冲洗液合并到研磨液中，得到纳米晶组合物；
4、将称好量的蔗糖用约0.5L水搅拌溶解，与上步的纳米晶组合物合并后，加水定容至1L，搅拌混匀即得载药量为20mg/ml的最终的阿普斯特纳米晶混悬液。
将阿普斯特纳米晶混悬液于30℃环境下放置30天，考察混悬液的稳定性。
实施例9不同重量比基质的阿普斯特纳米晶稳定性考察
阿普斯特纳米晶处方，以聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯为基质，表面活性剂为牛磺胆酸钠，具体处方见表11。
表11以聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯为基质的阿普斯特纳米晶处方
处方25 处方26 处方27
阿普斯特 20g 20g 20g
聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯 1g 2g 3g
牛磺胆酸钠 3g 3g 3g
蔗糖 4g 4g 4g
水 最终加至1000ml 最终加至1000ml 最终加至1000ml
制备方法：
1、将阿普斯特、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、牛磺胆酸钠称量好，加入到100ml水中，室温搅拌混匀成混悬液；
2、将混悬液用WAB
Figure BDA0003522807780000131
湿法研磨机进行湿法研磨，研磨珠为二氧化锆珠，直径为0.3mm，装填量为60％(V％，研磨腔体积约为0.08L)，研磨转速为4000rpm，0℃冷却水循环降温，保持研磨温度低于20℃；
3、研磨12h后，导出研磨原液，用适量的水冲洗研磨机腔体，冲洗液合并到研磨液中，得到纳米晶组合物；
4、将称好量的蔗糖用约0.5L水搅拌溶解，与上步的纳米晶组合物合并后，加水定容至1L，搅拌混匀即得载药量为20mg/ml的最终的阿普斯特纳米晶混悬液。
将阿普斯特纳米晶混悬液于30℃环境下放置30天，考察混悬液的稳定性。
实施例10不同重量比基质的阿普斯特纳米晶稳定性考察
阿普斯特纳米晶处方，以聚乙烯吡咯烷酮K12为基质，表面活性剂为脱氧胆酸钠，具体处方见表12。
表12以聚乙烯吡咯烷酮K12为基质的阿普斯特纳米晶处方
处方28 处方29 处方30
阿普斯特 20g 20g 20g
聚乙烯吡咯烷酮K12 1g 2g 3g
脱氧胆酸钠 3g 3g 3g
蔗糖 4g 4g 4g
水 最终加至1000ml 最终加至1000ml 最终加至1000ml
制备方法：
1、将阿普斯特、聚乙烯吡咯烷酮K12、脱氧胆酸钠称量好，加入到100ml水中，室温搅拌混匀成混悬液；
2、将混悬液用WAB
Figure BDA0003522807780000141
湿法研磨机进行湿法研磨，研磨珠为二氧化锆珠，直径为0.3mm，装填量为60％(V％，研磨腔体积约为0.08L)，研磨转速为4000rpm，0℃冷却水循环降温，保持研磨温度低于20℃；
3、研磨12h后，导出研磨原液，用适量的水冲洗研磨机腔体，冲洗液合并到研磨液中，得到纳米晶组合物；
4、将称好量的蔗糖用约0.5L水搅拌溶解，与上步的纳米晶组合物合并后，加水定容至1L，搅拌混匀即得载药量为20mg/ml的最终的阿普斯特纳米晶混悬液。
将阿普斯特纳米晶混悬液于30℃环境下放置30天，考察混悬液的稳定性。
将实施例8-10的处方的阿普斯特纳米晶混悬液，放置于30℃考察了稳定性，结果如下表13。
表13实施例8-10的处方的阿普照斯特纳米晶混悬液稳定性考察结果
Figure BDA0003522807780000142
从上面结果可以看出，吐温80、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、聚乙烯吡咯烷酮K12用量对纳米晶影响较大。
以下进一步研究表面活性剂十二烷基苯磺酸钠、牛磺胆酸钠、脱氧胆酸钠的用量对纳米晶稳定性的影响。
实施例11不同重量比表面活性剂的阿普斯特纳米晶稳定性考察
阿普斯特纳米晶处方，以吐温80为基质，表面活性剂为十二烷基苯磺酸钠，具体处方见下表14。
表14实施例11的阿普斯特纳米晶混悬液的具体处方
处方31 处方32 处方33
阿普斯特 20g 20g 20g
吐温80 5g 5g 5g
十二烷基苯磺酸钠 0.1g 0.2g 0.5g
蔗糖 4g 4g 4g
水 最终加至1000ml 最终加至1000ml 最终加至1000ml
制备方法：
1、将阿普斯特、吐温80、十二烷基苯磺酸钠称量好，加入到100ml水中，室温搅拌混匀成混悬液；
2、将混悬液用WAB
Figure BDA0003522807780000151
湿法研磨机进行湿法研磨，研磨珠为二氧化锆珠，直径为0.3mm，装填量为60％(V％，研磨腔体积约为0.08L)，研磨转速为4000rpm，0℃冷却水循环降温，保持研磨温度低于20℃；
3、研磨12h后，导出研磨原液，用适量的水冲洗研磨机腔体，冲洗液合并到研磨液中，得到纳米晶组合物；
4、将称好量的蔗糖用约0.5L水搅拌溶解，与上步的纳米晶组合物合并后，加水定容至1L，搅拌混匀即得载药量为20mg/ml的最终的阿普斯特纳米晶混悬液。
将阿普斯特纳米晶混悬液于30℃环境下放置30天，考察混悬液的稳定性。
实施例12不同重量比表面活性剂的阿普斯特纳米晶稳定性考察
阿普斯特纳米晶处方，以聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯为基质，表面活性剂为牛磺胆酸钠，具体处方见表15。
表15实施例12的阿普斯特纳米晶混悬液的具体处方
Figure BDA0003522807780000152
Figure BDA0003522807780000161
制备方法：
1、将阿普斯特、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、牛磺胆酸钠称量好，加入到100ml水中，室温搅拌混匀；
2、将1混悬液用WAB
Figure BDA0003522807780000162
湿法研磨机进行湿法研磨，研磨珠为二氧化锆珠，直径为0.3mm，装填量为60％(V％，研磨腔体积约为0.08L)，研磨转速为4000rpm，0℃冷却水循环降温，保持研磨温度低于20℃；
3、研磨12h后，导出研磨原液，用适量的水冲洗研磨机腔体，冲洗液合并到研磨液中，得到纳米晶组合物；
4、将称好量的蔗糖用约0.5L水搅拌溶解，与上步的纳米晶组合物合并后，加水定容至1L，搅拌混匀即得载药量为20mg/ml的最终的阿普斯特纳米晶混悬液。
5、将阿普斯特纳米晶混悬液于30℃环境下放置30天，考察混悬液的稳定性。
实施例13不同重量比表面活性剂的阿普斯特纳米晶稳定性考察
阿普斯特纳米晶处方，以聚乙烯吡咯烷酮K12为基质，表面活性剂为脱氧胆酸钠，具体处方见表16。
表16实施例13的阿普斯特纳米晶混悬液的具体处方
处方37 处方38 处方39
阿普斯特 20g 20g 20g
聚乙烯吡咯烷酮K12 5g 5g 5g
脱氧胆酸钠 0.1g 0.2g 0.5g
蔗糖 4g 4g 4g
水 最终加至1000ml 最终加至1000ml 最终加至1000ml
制备方法：
1、将阿普斯特、聚乙烯吡咯烷酮K12、脱氧胆酸钠称量好，加入到100ml水中，室温搅拌混匀成混悬液；
2、将混悬液用WAB
Figure BDA0003522807780000171
湿法研磨机进行湿法研磨，研磨珠为二氧化锆珠，直径为0.3mm，装填量为60％(V％，研磨腔体积约为0.08L)，研磨转速为4000rpm，0℃冷却水循环降温，保持研磨温度低于20℃；
3、研磨12h后，导出研磨原液，用适量的水冲洗研磨机腔体，冲洗液合并到研磨液中，得到纳米晶组合物；
4、将称好量的蔗糖用约0.5L水搅拌溶解，与上步的纳米晶组合物合并后，加水定容至1L，搅拌混匀即得载药量为20mg/ml的最终的阿普斯特纳米晶混悬液。
5、将阿普斯特纳米晶混悬液于30℃环境下放置30天，考察混悬液的稳定性。
将实施例11-13的共9个处方的阿普斯特纳米晶混悬液，放置于30℃环境考察其稳定性，结果如下表17。
表17实施例11-13的阿普斯特纳米晶混悬液稳定性考察结果
Figure BDA0003522807780000172
从上表17的结果可以看出，十二烷基苯磺酸钠、牛磺胆酸钠、脱氧胆酸钠的用量对纳晶影响很大。
以下进一步研究不同重量比的阿普斯特用量对纳米晶混悬液的影响。
实施例14不同重量比的阿普斯特用量对纳米晶混悬液稳定性考察
阿普斯特纳米晶处方，以吐温80为基质，表面活性剂为十二烷基苯磺酸钠，具体处方见下表18。
表18实施例14的阿普斯特纳米晶混悬液的具体处方
Figure BDA0003522807780000173
Figure BDA0003522807780000181
制备方法：
1、将阿普斯特、吐温80、十二烷基苯磺酸钠称量好，加入到100ml水中，室温搅拌混匀成混悬液；
2、将混悬液用WAB
Figure BDA0003522807780000182
湿法研磨机进行湿法研磨，研磨珠为二氧化锆珠，直径为0.3mm，装填量为60％(V％，研磨腔体积约为0.08L)，研磨转速为4000rpm，0℃冷却水循环降温，保持研磨温度低于20℃；
3、研磨12h后，导出研磨原液，用适量的水冲洗研磨机腔体，冲洗液合并到研磨液中，得到纳米晶组合物；
4、将称好量的蔗糖用约0.5L水搅拌溶解，与上步的纳米晶组合物合并后，加水定容至1L，搅拌混匀即得载药量为20mg/ml的最终的阿普斯特纳米晶混悬液。
5、将阿普斯特纳米晶混悬液于30℃环境下放置30天，考察混悬液的稳定性。
实施例15不同重量比的阿普斯特用量对纳米晶混悬液稳定性考察
阿普斯特纳米晶处方，以聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯为基质，表面活性剂为牛磺胆酸钠，具体处方见表19。
表19实施例15的阿普斯特纳米晶混悬液的具体处方
处方43 处方44 处方45
阿普斯特 30g 40g 60g
聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯 5g 5g 5g
牛磺胆酸钠 3g 3g 3g
蔗糖 4g 4g 4g
水 最终加至1000ml 最终加至1000ml 最终加至1000ml
制备方法：
1、将阿普斯特、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、牛磺胆酸钠称量好，加入到100ml水中，室温搅拌混匀成混悬液；
2、将混悬液用WAB
Figure BDA0003522807780000191
湿法研磨机进行湿法研磨，研磨珠为二氧化锆珠，直径为0.3mm，装填量为60％(V％，研磨腔体积约为0.08L)，研磨转速为4000rpm，0℃冷却水循环降温，保持研磨温度低于20℃；
3、研磨12h后，导出研磨原液，用适量的水冲洗研磨机腔体，冲洗液合并到研磨液中，得到纳米晶组合物；
4、将称好量的蔗糖用约0.5L水搅拌溶解，与上步的纳米晶组合物合并后，加水定容至1L，搅拌混匀即得载药量为20mg/ml的最终的阿普斯特纳米晶混悬液。
5、将阿普斯特纳米晶混悬液于30℃环境下放置30天，考察混悬液的稳定性。
实施例16不同重量比的阿普斯特用量对纳米晶混悬液稳定性考察
阿普斯特纳米晶处方，以聚乙烯吡咯烷酮K12为基质，表面活性剂为脱氧胆酸钠，具体处方见表20。
表20实施例16的阿普斯特纳米晶混悬液的具体处方
处方46 处方47 处方48
阿普斯特 30g 40g 60g
聚乙烯吡咯烷酮K12 5g 5g 5g
脱氧胆酸钠 3g 3g 3g
蔗糖 4g 4g 4g
水 最终加至1000ml 最终加至1000ml 最终加至1000ml
制备方法：
1、将阿普斯特、聚乙烯吡咯烷酮K12、脱氧胆酸钠称量好，加入到100ml水中，室温搅拌混匀成混悬液；
2、将混悬液用WAB
Figure BDA0003522807780000192
湿法研磨机进行湿法研磨，研磨珠为二氧化锆珠，直径为0.3mm，装填量为60％(V％，研磨腔体积约为0.08L)，研磨转速为4000rpm，0℃冷却水循环降温，保持研磨温度低于20℃；
3、研磨12h后，导出研磨原液，用适量的水冲洗研磨机腔体，冲洗液合并到研磨液中，得到纳米晶组合物；
4、将称好量的蔗糖用约0.5L水搅拌溶解，与上步的纳米晶组合物合并后，加水定容至1L，搅拌混匀即得载药量为20mg/ml的最终的阿普斯特纳米晶混悬液。
5、将阿普斯特纳米晶混悬液于30℃环境下放置30天，考察混悬液的稳定性。
将实施例14-16的共9个处方的阿普斯特纳米晶混悬液，放置于30℃环境考察其稳定性，结果如下表21。
表21实施例14-16的阿普斯特纳米晶混悬液稳定性考察结果
Figure BDA0003522807780000201
从上表21试验结果可以看出，阿普斯特的用量会对纳米晶的稳定性有一定的影响。
综上实施例1-16的阿普斯特纳米晶的粒径及其纳米晶混悬液的稳定性试验结果表明：以吐温80、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯和聚乙烯吡咯烷酮K12为高分子基质，以十二烷基苯磺酸钠、牛磺胆酸钠为基质和脱氧胆酸钠为表面活性剂的阿普斯特纳米晶组合物及其混悬液可以得到相对稳定的阿普斯特纳米晶。其中阿普斯特的含量范围在2％-4％(重量百分比，即20mg/ml-40mg/ml)；高分子基质(吐温-80、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、聚乙烯吡咯烷酮K12)的含量范围在0.2％-0.5％(重量百分比，即2mg/ml-5mg/ml)；小分子表面活性剂(十二烷基苯磺酸钠、牛磺胆酸钠、脱氧胆酸钠)的含量范围在0.05％-0.3％(重量百分比，即0.5mg/ml-3mg/ml)。但需要说明的是，高分子基质和小分子表面活性剂的用量(含量)上限并不意味着超过了就制备不了阿普斯特纳米晶，但是辅料用量过大可能会引起过敏性、刺激性、溶血性等制剂安全性问题。综合纳米晶的制备效果、安全性、工业化角度，确定各组分的重量比例如下：阿普斯特：高分子基质：小分子活性表面活性剂的重量比为20～40：2～5：0.5～3，优选为20～40：3～5：0.5～3。阿普斯他纳米晶的粒径为小于400nm，优选300nm，更优选20nm。
本发明实施例所述的水，是指普通专业人士所能理解的制药用水。比如如果是用于最终制备成注射剂或是吸入制剂，由于无菌无热原的需要，则需要使用注射用水，如果最终制备成是皮肤局部外用制剂，对微生物等要求不是很高，可以用药用级的纯化水。
本发明实施例所制备纳米晶组合物，可以根据需要制备成注射液、经皮凝胶和乳膏、吸入制剂、眼部给药制剂等各种剂型。普通专业人士可以根据一般专业公知常识，加入制备上述剂型所用的辅料，采用一般制剂技术即可制备出最终的制剂。

Claims (8)

1.一种阿普斯特纳米晶组合物，包含阿普斯特、高分子基质和表面活性剂，它们的重量比为20~40 : 2~5 : 0.5~3，所述高分子基质选自吐温80和表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠；或所述高分子基质选自聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯和表面活性剂选自牛磺胆酸钠；或高分子基质选自聚乙烯吡咯烷酮K12和所述表面活性剂选自脱氧胆酸钠；阿普斯特纳米晶的平均粒径小于400nm；所述阿普斯特纳米晶组合物的制备方法包括以下步骤：
1）将阿普斯特、高分子基质和表面活性剂，加入到水中，搅拌混匀；
2）采用湿法研磨，研磨温度低于20℃；
3）研磨10-12h后，导出研磨原液，用水冲洗研磨机腔体，冲洗液合并到研磨液中，得到阿普斯特纳米晶组合物。
2.权利要求1所述的纳米晶组合物在用于制备治疗磷酸二酯酶-4相关疾病药物中的用途。
3.一种如权利要求1所述的阿普斯特纳米晶组合物的混悬液，主要由阿普斯特、高分子基质和表面活性剂、蔗糖和水组成，其制备方法步骤还包括在所述步骤3）的纳米晶组合物中加入蔗糖或蔗糖水，搅拌混合均匀，即得阿普斯特纳米晶混悬液。
4.根据权利要求3所述的纳米晶组合物混悬液，所述阿普斯特、高分子基质与表面活性剂的重量比为20~40 : 3~5 : 0.5~3。
5.根据权利要求1或3所述的纳米晶组合物或其混悬液，所述阿普斯特纳米晶的平均粒径小于300 nm。
6.一种权利要求1的阿普斯特纳米晶组合物的制备方法，包括以下步骤：
1）将阿普斯特、高分子基质和表面活性剂，加入到水中，搅拌混匀；
2）采用湿法研磨，研磨温度低于20℃；
3）研磨10-12h后，导出研磨原液，用水冲洗研磨机腔体，冲洗液合并到研磨液中，得到阿普斯特纳米晶组合物。
7.一种权利要求3的阿普斯特纳米晶组合物的混悬液的制备方法，包括以下步骤：
1）将阿普斯特、高分子基质和表面活性剂，加入到水中，搅拌混匀；
2）采用湿法研磨，研磨温度低于20℃；
3）研磨10-12h后，导出研磨原液，用水冲洗研磨机腔体，冲洗液合并到研磨液中，得到阿普斯特纳米晶组合物；
4）在步骤3）的纳米晶组合物中加入蔗糖或蔗糖水，搅拌混合均匀，即得阿普斯特纳米晶混悬液。
8.根据权利要求6或7的方法，步骤2）所述湿法研磨为WAB DYNO®-MILL湿法研磨机进行，研磨珠为二氧化锆珠，研磨转速为4000rpm。
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