CN112933053A - 一种醋酸阿比特龙的纳米晶体及其制剂和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，提供了一种醋酸阿比特龙的纳米晶体及其制剂和制备方法。一种醋酸阿比特龙的纳米晶体，其制备过程如下：将醋酸阿比特龙原料药与稳定剂按比例称量，加入适量水，超声混合均匀后将溶液进行高速剪切，取下层初混悬液，加入氧化锆研磨珠及搅拌子，进行介质研磨后得到醋酸阿比特龙的纳米晶体。所述醋酸阿比特龙的纳米晶体中加入冻干保护剂，真空干燥得到醋酸阿比特龙纳米晶冻干粉。本发明通过采用纳米晶体技术来提高BCSIV药物醋酸阿比特龙的溶解度及溶出速率，并制备成冻干粉或片剂，从而增加其吸收、解决其生物利用度较低的问题，也降低了药物成本。

Description

一种醋酸阿比特龙的纳米晶体及其制剂和制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种醋酸阿比特龙的纳米晶体及其制剂和制备方法。
背景技术
醋酸阿比特龙是阿比特龙的3-乙酰类似物，是阿比特龙的前体药物，是一种口服有效的CPY17抑制剂，能够全面阻断睾丸、肾上腺和前列腺癌细胞中雄激素的合成，可切断肿瘤的雄性激素的燃料供应，从而发挥杀灭前列腺癌细胞的目的。该药首次于2011年4月28日获得美国FDA上市批准，用于和泼尼松或泼尼松龙联合治疗去势抵抗性转移性前列腺癌(mCRPC)。
醋酸阿比特龙是一种亲酯性化合物，属于BCSIV类药物。由于其低溶解度和低渗透性的性质影响了在体内的吸收，降低了生物利用度。因此需要采取适宜方法改善其溶解度及溶出速率，增加其体内吸收，进而提高生物利用度。
WO2014009436A1公开了一种醋酸阿比特龙的纳米混悬液，其通过纳米技术改善了醋酸阿比特龙的制剂性质。但纳米混悬液容易发生纳米颗粒的聚集和沉降，因此对醋酸阿比特龙纳米颗粒的要求较高。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明通过采用纳米晶体技术来提高BCSIV药物醋酸阿比特龙的溶解度及溶出速率，并制备成冻干粉或片剂，从而增加其吸收、解决其生物利用度较低的问题，也降低药物成本，为进一步开发其他难溶性药物的纳米晶制剂提供实验性的基础数据。
本发明是通过以下技术方案来实现的。
一种醋酸阿比特龙的纳米晶体，其特征在于，其制备过程如下：
将醋酸阿比特龙原料药与稳定剂按比例称量，加入适量水，超声混合均匀后将溶液进行高速剪切，取下层初混悬液，加入氧化锆研磨珠及搅拌子，进行介质研磨后得到醋酸阿比特龙的纳米晶体。
进一步的，所述醋酸阿比特龙的纳米晶体中加入冻干保护剂，真空干燥得到醋酸阿比特龙纳米晶制剂冻干粉。
进一步的，所述稳定剂选自十二烷基硫酸钠(SDS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、泊洛沙姆188(P188)、泊洛沙姆407(P407)、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30)、吐温80(Tween 80)中的一种或几种。优选的，所述稳定剂选自泊洛沙姆188(P188)和/或泊洛沙姆407(P407)。更优选的，所述稳定剂为泊洛沙姆188(P188)和泊洛沙姆407(P407)的混合物；再优选的，泊洛沙姆407与泊洛沙姆188的用量比为10:1～1:3(w/w)，最优选的用量比为7:1(w/w)。
进一步的，所述醋酸阿比特龙原料药与所述稳定剂的用量配比为3:1～10:1(w/w)，优选为5:1(w/w)。
进一步的，所述冻干保护剂选自蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻糖中的一种或几种；优选蔗糖和/或甘露醇；再优选蔗糖和甘露醇的混合。再进一步的，所述冻干保护剂的总用量为1～20％(w/v)，优选为10％(w/v)。更进一步的，所述蔗糖和甘露醇用量配比为0.1:1～9:1(w/w)，优选为1:1(w/w)。
进一步的，所述氧化锆研磨珠的直径大小为0.1-0.4mm；所述研磨珠与所述初混悬液的质量比优选为3:1。
进一步的，使用实验室小型球磨机制备醋酸阿比特龙的纳米晶体时公转转速为150r/min，自转转速为300r/min。
进一步的，所述醋酸阿比特龙的纳米晶体可添加本领域常规辅料，制备其他形式的制剂，优选片剂。
本发明的有益效果：
本发明通过采用纳米晶体技术来提高BCSIV药物醋酸阿比特龙的溶解度及溶出速率，并制备成冻干粉或片剂，从而增加其吸收、解决其生物利用度较低的问题，也降低了药物成本。
附图说明
图1是醋酸阿比特龙原料药的DSC曲线图。
图2是空白辅料的DSC曲线图。
图3是实施例6的醋酸阿比特龙纳米晶制剂冻干粉的DSC曲线图。
图4是醋酸阿比特龙原料药的X射线衍射图谱。
图5是实施例6的醋酸阿比特龙纳米晶制剂冻干粉的X射线衍射图谱。
图6是实施例6的醋酸阿比特龙纳米晶制剂冻干粉的透射电镜图。
图7是实施例6的醋酸阿比特龙纳米晶制剂冻干粉在pH4.5条件下的溶出曲线。
图8是实施例6的醋酸阿比特龙纳米晶制剂冻干粉在pH6.8条件下的溶出曲线。
图9是实施例10的醋酸阿比特龙纳米晶片剂在pH4.5条件下的溶出曲线。
图10是实施例10的醋酸阿比特龙纳米晶片剂在pH6.8条件下的溶出曲线。
具体实施方式
下面将通过实施例来进一步解释和说明本发明的技术方案。应当理解为：本发明的实施例仅为说明本发明而给出，并非对本发明的限制，在本发明技术方案的前提下任何对本发明的简单改进均属于本发明的保护范围。
实施例1对稳定剂的种类进行筛选
制备方法：先将醋酸阿比特龙原料药与稳定剂按5:1比例称量，加入适量水，超声混合均匀后将溶液进行高速剪切，取下层初混悬液，加入氧化锆研磨珠及搅拌子，进行介质研磨后得到醋酸阿比特龙的纳米晶体。将得到的纳米晶体与冻干保护剂(重量比1:1的蔗糖和甘露醇，用量总计10％w/v)混合均匀后真空干燥48h后得到醋酸阿比特龙纳米晶制剂冻干粉。
选用十二烷基硫酸钠(SDS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、泊洛沙姆188(P188)、泊洛沙姆407(P407)、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30)及吐温80(Tween 80)六种稳定剂。通过检测，发现不同稳定剂下获得的纳米晶含量Tween80>P407>HPMC>P188>SDS>PVPK30。进一步考察醋酸阿比特龙纳米晶体的稳定性，结果显示不同稳定剂下醋酸阿比特龙纳米晶的稳定性SDS≈PVP K30>P188>P407≈Tween 80>HPMC。
实施例2药物与稳定剂的比例的筛选
调整醋酸阿比特龙原料药与稳定剂(选用泊洛沙姆407或泊洛沙姆188)的重量比，其他制备方法同实施例1。
共筛选了醋酸阿比特龙原料药:稳定剂P407＝3:1、4:1、5:1三个重量比例、以及醋酸阿比特龙原料药:稳定剂P188＝3:1、4:1、5:1三个重量比例，发现不同稳定剂都是按照5:1比例制备出的制剂粒径较小且稳定性最好。
实施例3对复配稳定剂各稳定剂比例的筛选
根据实施例1对稳定剂的筛选，考虑采用泊洛沙姆407和泊洛沙姆188两种稳定剂进行复配。共筛选了P407:P188＝7:1、1:1、3:5、1:3四个比例，发现按照7:1的处方制剂粒径较小且稳定性最好。制备方法同实施例1。
实施例4对冻干保护剂的筛选
制备方法同实施例1。共筛选了蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻糖五种冻干保护剂，发现蔗糖对纳米晶体冻干前后药物含量的影响最小，但是纳米晶体冻干的形态不好；甘露醇作为保护剂时制剂的冻干形态很好。故选择将甘露醇-蔗糖复配作为冻干保护剂。
实施例5对复配冻干保护剂各保护剂的比例进行筛选
制备方法同实施例1。共筛选复配的冻干保护剂(蔗糖:甘露醇)五个比例1:1、3:2、7:3、4:1、9:1，发现4:1、9:1两个比例纳米晶体冻干的形态不好；又对1:1、3:2、7:3三个比例的纳米晶体在冻干前后的含量进行了对比，发现1:1的含量差异最小形态好。
实施例6
醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate)纳米晶制剂冻干粉的制备：
处方：Abiraterone acetate 0.1g
泊洛沙姆407 0.0175g
泊洛沙姆188 0.0025g
蔗糖0.3g
甘露醇0.3g
水适量。
工艺：
①纳米晶体的制备：称量处方量的Abiraterone acetate及泊洛沙姆407、泊洛沙姆188将其混合于同一烧杯中，加入10mL去离子水，超声使其混合均匀，将混合均匀的溶液进行高速剪切3min(9000rpm)，取4mL下层初混悬液，加入12g直径为0.2-0.4mm氧化锆研磨珠及搅拌子，置于磁力搅拌器(转速900-1000r/min)上进行介质研磨12-14h后得到醋酸阿比特龙的纳米晶体。
②纳米晶制剂冻干粉的制备：将制备的纳米晶体进行分装，每个15mL西林瓶装入3mL，加入0.3g蔗糖及0.3g甘露醇混合均匀后，放入-20℃冰箱预冻10-12h后真空干燥48h后得到纳米晶制剂冻干粉。
实施例7
醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate)纳米晶制剂冻干粉的制备：
处方：Abiraterone acetate 0.1g
泊洛沙姆407 0.01g
泊洛沙姆188 0.01g
蔗糖0.3g
甘露醇0.3g
水适量。
工艺：
①纳米晶体的制备：称量处方量的Abiraterone acetate及泊洛沙姆407、泊洛沙姆188将其混合于同一烧杯中，加入10mL去离子水，超声使其混合均匀，将混合均匀的溶液进行高速剪切3min(9000rpm)，取4mL下层初混悬液，加入12g直径为0.2-0.4mm氧化锆研磨珠及搅拌子，置于磁力搅拌器(转速900-1000r/min)上进行介质研磨12-14h后得到醋酸阿比特龙的纳米晶体。
②纳米晶制剂冻干粉的制备：将制备的纳米晶体进行分装，每个15mL西林瓶装入3mL，加入0.3g蔗糖及0.3g甘露醇混合均匀后，放入-20℃冰箱预冻10-12h后真空干燥48h后得到纳米晶制剂冻干粉。
实施例8
醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate)纳米晶制剂冻干粉的制备：
处方：Abiraterone acetate 0.1g
泊洛沙姆407 0.02g
蔗糖0.5g
甘露醇0.5g
水适量。
工艺：
①纳米晶体的制备：称量处方量的Abiraterone acetate及泊洛沙姆407、泊洛沙姆188将其混合于同一烧杯中，加入10mL去离子水，超声使其混合均匀，将混合均匀的溶液进行高速剪切3min(9000rpm)，取4mL下层初混悬液，加入12g直径为0.2-0.4mm氧化锆研磨珠及搅拌子，置于磁力搅拌器(转速900-1000r/min)上进行介质研磨12-14h后得到醋酸阿比特龙的纳米晶体。
②纳米晶制剂冻干粉的制备：将纳米晶体进行分装，每个20mL西林瓶装入5mL，加入0.5g蔗糖及0.5g甘露醇混合均匀后，放入-20℃冰箱预冻10-12h后真空干燥48h后得到纳米晶制剂冻干粉。
实施例9
醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate)纳米晶制剂冻干粉的制备(工艺放大)：
将工艺进行中试放大样品试制，生产设备变更为球磨机。
处方：Abiraterone acetate 6g
泊洛沙姆407 1.05g
泊洛沙姆188 0.15g
蔗糖0.5g
甘露醇0.5g
水适量。
工艺：
①纳米晶体的制备：称量60g直径为0.2-0.4mm氧化锆研磨珠加入各个研磨罐中，称量处方量的Abiraterone acetate及泊洛沙姆407、泊洛沙姆188将其混合于同一烧杯中，加入60mL去离子水，超声使其混合均匀后按照研磨罐的数量平均加入至各个研磨罐中，置于球磨机(公转转速150r/min，自转转速300r/min)上进行介质研磨3h后得到醋酸阿比特龙的纳米晶体。
②纳米晶体制剂冻干粉的制备：将纳米晶体进行分装，每个20mL西林瓶装入5mL，加入0.5g蔗糖及0.5g甘露醇混合均匀后，放入-20℃冰箱预冻10-12h后真空干燥48h后得到纳米晶制剂的冻干粉。
实施例10醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate)纳米晶片剂
按实施例6的处方制备得到醋酸阿比特龙的纳米晶体，分装，每个20mL西林瓶装入5mL纳米晶体，放入-20℃冰箱预冻10-12h后真空干燥48h后得到纳米晶体冻干粉。以如下处方干法制粒：称取处方量的纳米晶体冻干粉、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、胶态二氧化硅、硬脂酸镁，过筛后混合均匀，先将混合的粉末压缩成片状，重新粉碎后然后压成醋酸阿比特龙纳米晶片剂。
纳米晶体冻干粉 301.2mg
乳糖 198.65mg
微晶纤维素 118.62mg
交联羧甲基纤维素钠 42.9mg
聚维酮K30 35.75mg
胶态二氧化硅 7.15mg
硬脂酸镁 10.73mg
试验例1制剂的表征
一、稳定性
1、对实施例6制备的醋酸阿比特龙纳米晶体的稳定性进行考察(粒径及电位)
方法：精密吸取适量实施例6步骤①制备的醋酸阿比特龙的纳米晶体于离心管中，加适量蒸馏水进行稀释分散，充分摇匀后利用粒度测定仪测定混悬液的粒径及粒径分布。检测温度设置为25℃，且每个样品重复检测三次。
结果：经过介质研磨法制备的纳米晶制剂的粒径都在200nm附近，粒径分布值也都小于0.2，且放置12h、24h后粒径和粒径分布值均无明显变化，同时制备的纳米晶制剂的电位均低于-30V，随着时间的延长，电位几乎不发生变化均低于-30V。说明制得的醋酸阿比特龙纳米晶制剂的物理稳定性较好。
2、对实施例6制备的醋酸阿比特龙纳米晶制剂冻干粉的稳定性进行考察
方法：精密吸取适量纳米晶制剂冻干粉于离心管中，加适量蒸馏水进行稀释分散，充分摇匀后利用粒度测定仪测定混悬液的粒径及粒径分布。检测温度设置为25℃，且每个样品重复检测三次。
结果：该处方制备的纳米晶制剂冻干粉复溶后的粒径较冻干前的粒径略有增大，为200-300nm，且放置12h、24h后复溶粒径和粒径分布值均无明显变化，说明由该方法制备的醋酸阿比特龙纳米晶制剂冻干粉物理稳定性较好。
二、晶态及粒子形态
方法：
1、差示扫描量热法(DSC)
对原料药、纳米晶制剂冻干粉及空白辅料进行了DSC测定。
测试条件--气氛：氮气；程序升温：初温20℃，终温：200℃；升温速率：5℃/min。
如图1所示，DSC曲线显示原料药在150℃左右有一个明显的吸收峰，该点对应着原料药醋酸阿比特龙的熔点；
如图2所示，空白辅料在50℃、160℃左右处有尖锐陡峭的吸收峰；
如图3所示，纳米晶制剂冻干粉在50℃、150℃、160℃左右也有较为明显的吸收峰，显示出原料药图与空白辅料图简单叠加的特征。表明制剂在制备的过程中晶型未发生改变，仍以晶体的形式存在。
2、X射线衍射
取适量原料药和纳米晶制剂冻干粉进行XRD检测。扫描方式是连续扫描，扫描速度设置为4°/min；衍射角为0°～60°(2θ)；步长设为0.02°。
如图4所示，原料药的图谱在12.1、14.8、15.1、15.9、18.3、21.6度有尖锐的结晶衍射峰；如图5所示，纳米晶制剂冻干粉的图谱在相应位置也有强烈的衍射峰。表明制剂在制备过程中晶型未发生改变，仍然呈现出晶体特征。
3、透射电镜
方法：取适量纳米晶制剂冻干粉，加蒸馏水稀释，超声数分钟进行分散。从纳米晶制剂从中部吸取部分样品置于铜网上，干燥后进行检测。结果见图6。
三、体外行为
溶出速率：考察实施例6制备的纳米晶制剂冻干粉在pH为4.5及6.8磷酸盐溶液两种溶出介质中的溶出速率，与市售片剂(Zytiga)进行对比。
pH4.5溶出实验条件：根据药典，选择配制含有0.25％SDS pH4.5的磷酸盐溶液作为溶出介质；溶出方法：桨法(转速50rpm)；溶出时间：45min；本发明纳米晶制剂冻干粉取样时间点：3、15、30、45min；市售片剂取样时间点：5、15、30、45min；溶出介质体积：900mL；固定取样体积：10mL(同时补入相同温度和相同体积的介质)；温度：(37±0.5)℃。采用孔径0.22μm滤膜过滤掉初滤液，用HPLC方法进行直接测定，计算累积溶出度，绘制溶出曲线，每批溶出检测6个样品。溶出结果见图7。
pH6.8溶出实验条件：根据药典，选择配制含有0.25％SDS pH6.8的磷酸盐溶液作为溶出介质；溶出方法：桨法(转速50rpm)；溶出时间：60min；本发明纳米晶制剂冻干粉取样时间点：3、5、15、30、45、60min；市售片剂取样时间点：5、15、30、45、60min；溶出介质体积：900mL；固定取样体积：10mL(同时补入相同温度和相同体积的介质)；温度：(37±0.5)℃。采用孔径0.22μm滤膜过滤掉初滤液，用HPLC方法进行直接测定，计算累积溶出度，绘制溶出曲线，每批溶出检测6个样品。溶出结果见图8。
结果如图7-8所示，表明在pH4.5和pH6.8溶出介质中本发明的纳米晶制剂冻干粉比市售片剂的溶出速率快。
试验例2实施例10醋酸阿比特龙纳米晶片剂的溶出
一、pH4.5溶出实验
1、溶出介质的制备：根据药典，选择配制含有0.25％SDS pH4.5的磷酸盐溶液作为溶出介质。
2、溶出测定方法学
高效液相色谱条件：流动相：乙腈、甲酸和水(90：0.05：10)；检测器：UV 252nm；色谱柱：C18色谱柱；流速：1mL/min；柱温：40℃；进样量：10uL。
3、溶出度实验
溶出方法：桨法(转速50rpm)
溶出时间：60min
取样时间点：5、15、30、45、60min
溶出介质体积：900mL
固定取样体积：10mL(同时补入相同温度和相同体积的介质)
温度：(37±0.5)℃
采用孔径0.22μm滤膜过滤掉初滤液，用HPLC方法进行直接测定，计算累积溶出度，绘制溶出曲线，每批溶出检测6个样品。
溶出结果见图9。
二、pH6.8溶出实验
1、溶出介质的制备
根据药典，选择配制含有0.25％SDS pH6.8的磷酸盐溶液作为溶出介质。
2、溶出测定方法学
高效液相色谱条件：流动相：乙腈、甲酸和水(90：0.05：10)；检测器：UV 252nm；色谱柱：C18色谱柱；流速：1ml/min；柱温：40℃；进样量：10uL。
3、溶出度实验
溶出方法：桨法(转速50rpm)
溶出时间：60min
取样时间点：5、15、30、45、60min
溶出介质体积：900mL
固定取样体积：10mL(同时补入相同温度和相同体积的介质)
温度：(37±0.5)℃
采用孔径0.22μm滤膜过滤掉初滤液，用HPLC方法进行直接测定，计算累积溶出度，绘制溶出曲线，每批溶出检测6个样品。
溶出结果见图10。
结果如图9-10所示，表明在pH4.5和pH6.8溶出介质中本发明的片剂制剂比市售片剂的溶出速率快。
以上对本发明的优选实施例及原理进行了详细说明，对本领域的普通技术人员而言，依据本发明提供的思想，在具体实施方式上会有改变之处，而这些改变也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种醋酸阿比特龙的纳米晶体，其特征在于，其制备过程如下：
将醋酸阿比特龙原料药与稳定剂按比例称量，加入适量水，超声混合均匀后将溶液进行高速剪切，取下层初混悬液，加入氧化锆研磨珠及搅拌子，进行介质研磨后得到醋酸阿比特龙的纳米晶体。
2.如权利要求1所述的醋酸阿比特龙的纳米晶体，其特征在于，所述醋酸阿比特龙的纳米晶体中加入冻干保护剂，真空干燥得到醋酸阿比特龙纳米晶制剂冻干粉。
3.如权利要求1所述的醋酸阿比特龙的纳米晶体，其特征在于，所述稳定剂选自十二烷基硫酸钠(SDS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、泊洛沙姆188(P188)、泊洛沙姆407(P407)、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30)、吐温80(Tween 80)中的一种或几种；优选的，所述稳定剂选自泊洛沙姆188(P188)和/或泊洛沙姆407(P407)；更优选的，所述稳定剂为泊洛沙姆188(P188)和泊洛沙姆407(P407)的混合物；再优选的，泊洛沙姆407与泊洛沙姆188的用量比为10:1～1:3(w/w)，最优选的用量比为7:1(w/w)。
4.如权利要求1所述的醋酸阿比特龙的纳米晶体，其特征在于，所述醋酸阿比特龙原料药与所述稳定剂的用量配比为3:1～10:1(w/w)，优选为5:1(w/w)。
5.如权利要求2所述的醋酸阿比特龙的纳米晶体，其特征在于，所述冻干保护剂选自蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻糖中的一种或几种；优选蔗糖和/或甘露醇；再优选蔗糖和甘露醇的混合；再进一步的，所述冻干保护剂的总用量为1～20％(w/v)，优选为10％(w/v)；更进一步的，所述蔗糖和甘露醇用量配比为0.1:1～9:1(w/w)，优选为1:1(w/w)。
6.如权利要求1所述的醋酸阿比特龙的纳米晶体，其特征在于，所述氧化锆研磨珠的直径大小为0.1-0.4mm；所述研磨珠与所述初混悬液的质量比优选为3:1。
7.如权利要求1所述的醋酸阿比特龙的纳米晶体，其特征在于，使用实验室小型球磨机制备醋酸阿比特龙的纳米晶体时公转转速为150r/min，自转转速为300r/min。
8.如权利要求1所述的醋酸阿比特龙的纳米晶体，其特征在于，所述醋酸阿比特龙的纳米晶体可添加本领域常规辅料，制备其他形式的制剂，优选片剂。
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