CN101820919A - 用于局部药物输送的可注射聚合物-脂质共混物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于药物活性剂的作为局部药物输送体系的可注射聚合物-脂质共混物。所述共混物可由壳聚糖类物质、脂肪酸和磷脂制得。所述壳聚糖类物质可为水溶性壳聚糖衍生物。所述脂肪酸可为具有C8-C16酰基链长的脂肪酸或脂肪醛如月桂醛。所述共混物的流变性与所述组分的比例和所述脂肪酸的酰基链长有关。所述可注射体系特别适用于在需要局部药物输送的癌症和其它疾病治疗中的药物活性剂的延迟释放。

Description

用于局部药物输送的可注射聚合物-脂质共混物
技术领域
本发明概括地涉及用于局部药物输送的可生物降解、生物相容的体系。更具体地，本发明涉及用于局部药物输送的可注射聚合物-脂质共混物体系。
背景技术
当以标准静脉内或口服制剂进行给药时，许多药剂不能以有效浓度抵达目标器官，或由于快速排泄而是无效的。所述药物缺乏有效性是由多种因素导致的，包括：酸解或来自胃肠道的不完全吸收，所述药物不能穿过生理薄膜如血脑屏障，对作用位点的不充足分配，所述化合物在抵达目标器官之前于肝脏或血液中的酶失活作用，以及所述药物在胆汁、尿液或粪便中的快速排泄。
使用局部输送体系将药物直接输送至作用位点提供了优势，因为这在作用位点上提供了高药物浓度，同时降低了组织暴露。甚至，近年来已经证明局部给药在多种癌症的治疗中提供了增强的功效并降低了抗肿瘤剂的毒性。
通过结合赋形剂的良好性能，共混物已用于先进药物输送体系的制备中，从而来生产具有增强性能的杂化复合物。近年来，已制备了为糊剂和凝胶形式的可注射共混物，该共混物可更容易地直接给药到目标位点并避免了通过全身给药而发生的普遍毒性。此外，药物从共混物制剂中的延长时间的持续释放可以以多种方式增大所述药物的综合效果，所述方式包括：在治疗位点上的更高药物浓度、用于细胞周期特定药物的延长暴露、增大的肿瘤穿透率、降低的耐药性以及改善的患者依从性。
研究显示可注射共混物体系对于抗癌剂、生长因子、蛋白质、抗敏低聚核苷酸和支架(scaffolds)的局部输送是有效果的。
可以液体形式进行给药和在长时间保持为半固体储存体系的生物相容、可生物降解的可注射体系的研发是临床上所希望的。半固体植入物的形成使得靶向局部药物输送体系比当前医学疗法更为有效。例如，局部药物输送装置可需要更低的药物剂量来达到治疗浓度，因为所述药物是在特定位点上进行释放，反过来可减小全身副作用的蔓延。此外，它容易通过注射器注射来应用，可代替植入医学装置所需的手术操作。罹患癌症，特别是固体肿瘤、糖尿病、癖嗜紊乱和创伤的患者是该药物治疗方法的理想考虑对象。
迄今为止，大部分合成聚合物已用来研发可注射半固体储存体系，该体系可表征成四个显著的分类：原位沉淀、热塑型糊剂、原位交联体系和原位凝固有机凝胶。原位沉淀是一种方法，其中通过由于环境变化如温度、pH和溶剂除去而导致的物质沉淀而使得可注射体系在体系内发生凝固。例如，非水溶性聚合物如聚(丙交酯)(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)和聚(丙交酯)-共-聚(己内酯)(PLA-共-PCL)可溶于生理相容的可与水混溶的溶剂中，并注射到水性环境中以沉淀出所述聚合物。已证明所述聚合物浓度、分子量、聚合物和溶剂的类型以及表面活性剂的加入可影响沉淀速度和药物从这些体系中的释放。对于热塑型糊剂，可将聚酯如PLA、PCL或PLGA作为熔化物注射到体内，其在冷却到37℃体温时发生凝固。这些聚合物同时具有低于0.8dl/g的低特性粘度以容易地通过22量规注射器进行注射。然而，对于热塑型糊剂来说，在注射聚酯类物质的时候经常需要高温，聚酯类物质的降解产生损害所述植入物的生物相容性的酸类副产物。因此，对于制备可植入药物输送体系，需要新型生物材料。
已发现壳聚糖类聚合物共混物对可控药物输送是有用的，因为它们可均匀地降解成无诱变、无细胞毒性和非炎性的无毒分子。壳聚糖是可生物降解的阳离子型天然多糖，以前被描述为伤口愈合的促进剂。壳聚糖是能够商业得到的主要由D-葡糖胺单元组成的廉价聚合物，所述D-葡糖胺单元是通过甲壳素的催化N-脱乙酰基化而得到的，甲壳素是从真菌、甲壳类外骨骼和藻类中提取的天然物质。壳聚糖具有优异的组织相容性和可生物降解性，这使得其用于注射来说是理想的。
可使用多种酸如乳酸、乙酸和盐酸来溶解壳聚糖以配制多种药物输送体系。然而，制备之后，残留的酸会保留在所述药物制剂中，从而降低了所述输送体系的生物相容性和无毒性，以及促进了一些药物的降解。
为了避免使用酸，可合成水溶性壳聚糖。根据一种已知方法，为了增大生物聚合物的水溶性，壳聚糖可与缩水甘油基三甲基氯化铵(″GTMAC″)进行共轭(Cho，J.，et al.，Biomacromolecules，2006，7(10)，2845-2855)。在不使用任何酸的情况下，该壳聚糖衍生物具有高达25g/dL的高水溶性。已知水溶性壳聚糖(″WSC″)具有抗菌活性，且也发现在GTMAC中的季铵基可抑制多种癌细胞系的增殖。WSC的所述水溶性和生物学性能提供了优异的候选聚合物以提供可控释放的药物输送装置，所述候选聚合物可用来配制药物释放体系并可作为用于所述药物的聚合物基质。此外，其可生物降解性使得所述输送体系可以在体内完全地降解。
已知脂肪酸(“FA”)涉及多种生物进程，包括新陈代谢、储能、免疫反应、血凝、血压调节、生物学结构如薄膜的形成和化合物如前列腺素在体内的形成。脂肪酸通常被批准以薄膜、胶囊、喷雾、软膏、乳剂和乳膏的形式在舌下腺制剂、口服制剂、局部制剂和阴道制剂中用作非活性赋形剂。已使用脂肪酰氯制备了N-乙酰化壳聚糖衍生物来生产在药片中的疏水基质，所述药片用于对乙酰氨基酚的持续释放(Le Tien，C.等，Journal of ControlledRelease，2003.93(1)：p.1-13)。然而，在该现有技术的情况中，通过将壳聚糖溶解在乙酸中得到初始壳聚糖组分以确保壳聚糖衍生物的总溶解度，然后使用脂肪酰氯进行改性。用来制备所述衍生物的酸性溶液的使用可在所述共混物中导致毒性和药物降解。
最近，研究者开发了非共价交联的或物理交联的壳聚糖聚合物链从而获得静电和氢键合，这提高了水凝胶的稳定性和生物相容性。例如，带负电分子如低聚核苷酸DNA和RNA与壳聚糖参与到静电相互作用中，从而制得了长达15天仍然稳定的加合物(Springate等的U.S.专利公开No.2003/0134810)。此外，Hoffman等研发了用于糖蛋白的粘膜输送的交联壳聚糖-甘油薄膜(Hoffman等，J.Control.ReI.(2001)72：35-46)。
同时，Muller(“Muller”)的U.S.专利No.7,060,285描述了用于微弱可溶活性剂的水包油乳化液的用途。Muller的发明重点主要在于用于静脉给药的乳化液。公开的所述方法在药物浓度方面受到限制，因为特定试剂在所述乳化液中可能具有相对低的溶解度。此外，Muller的发明需要比较高的能量或高压均化作用来制备所述乳化液，这既是复杂的也是费时的。此外，已知乳化液通常是不稳定的。
由于具有优异的生物相容性，通常将磷脂以脂质体、乳化液和膜的形式用于药物输送体系的制备。磷脂酰胆碱脂质是在真核生物细胞中发现的主要薄膜磷脂。卵磷脂酰胆碱(“ePC”)由具有不同长度和饱和度的烃链的磷脂酰胆碱脂质混合物组成。纯ePC包括34％(w/w)的二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC，16:0，TM＝41℃)和65％(w/w)的二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC，18:1，TM＝-20℃)，18％(w/w)的二亚油酰基磷脂酰胆碱(dilinoeoylphosphatidylcholine)(DLPC，18:2，TM＝-53℃)，11％(w/w)的二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC，18:0，TM＝55℃)和少量的二花生四烯酰磷脂酰胆碱(DAPC，20:4，TM＝-70℃)。
从两种不同种类原料即所述生物聚合物壳聚糖和脂质ePC(“PoLi”)制备的、用做用于局部药物输送的可植入膜的共混物已经公开在Allen等人的美国专利申请No.2005/0208122中。所述植入物提供了疏水药物在生理溶液中和体内的长时间内的持续释放。在所述PoLi体系中，酸用来溶解壳聚糖。尽管所述PoLi植入物体系在体外和体内都显示了生物相容性和功效，但在肿瘤切除位置上需要长处理时间和手术植物以提供抗癌剂或其它药物的可控释放。
考虑到上述问题，包含壳聚糖类物质和脂肪酸与ePC的可注射、可生物降解且生物相容的可控药物输送体系，以及该体系在药物活性剂的输送中的用途是所希望的。可以不使用用来溶解所述壳聚糖基物质的酸来制备所述可注射体系，这也是所希望的。
发明内容
根据一个方面，本发明的一个实施方式是用于药物活性剂的可控释放的可注射药物输送组合物，所述可注射药物输送组合物包含具有用于药物输送的良好性能的至少三种载体物质的半固体共混物：壳聚糖类物质；一种或多种具有C8-C16、优选C10-C14、最优选C12的酰基链长的脂肪酸；和负载有至少一种药物活性剂的一种或多种磷脂。所述脂肪酸可为脂肪酰氯或脂肪酸醛，优选月桂醛。所述组合物当在哺乳动物中给药到目标位点时可用于至少一种药物活性剂的输送，从而提供了可控释放。
根据本发明一个实施方式的另个方面，所述共混物包括为水溶性壳聚糖的壳聚糖衍生物。例如，所述水溶性壳聚糖可通过使壳聚糖物质与GTMAC进行共轭而制得。其它类型的水溶性壳聚糖也在本发明的范围内。
根据本发明的一个实施方式的另个方面，所述药物输送共混物的粘度与所选择的所述脂肪酸和所述药物活性剂有关。因此应选择所述脂肪酸的酰基链大小以获得用于可注射的适当粘度。
根据本发明一个实施方式的另个方面，所述磷脂可选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、卵磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油。所述药物活性剂可选自卡氯芥、氨甲喋呤、卡铂、顺铂、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、5-氟尿苷、阿糖胞苷、乙酸亮丙瑞林、环磷酰胺、长春瑞滨、匹鲁卡品、紫杉醇、丝裂霉素、喜树碱、阿霉素、红必霉素(daunorubicin)和多西他赛(docetaxel)。另外地，所述药物活性剂可为低聚核苷酸、肽或蛋白质。
根据本发明一个实施方式的另个方面，所述可注射药物输送组合物可配制成通过注射器针头进行注射。
根据又一个方面，本发明一个实施方式是用于药物活性剂的负载、输送和可控释放的药物输送平台，其包含水溶壳聚糖；具有C12酰基链长的脂肪酸；和选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、ePC和磷脂酰甘油的磷脂。
根据本发明的另个实施方式，提供了在哺乳动物中用于可控释放的药物输送组合物的制备方法，包括从壳聚糖类物质制备水溶性壳聚糖；和形成所述水溶性壳聚糖与脂肪酸和磷脂的复合物，从而形成用于提供至少一种药物活性剂的可控释放的可注射物质。例如，水溶性壳聚糖可通过使壳聚糖类物质与GTMAC进行共轭而制得。
根据本发明的另个实施方式，提供了治疗、预防或抑制疾病的方法，包括给予治疗有效量的用于药物活性剂的可控释放的可注射药物输送组合物。所述疾病可以是可在身体的局部区域进行治疗的任何疾病如癌症。
根据本发明的另个实施方式，提供了壳聚糖类物质、脂肪酸、磷脂和至少一种药物活性剂在治疗疾病的药物输送体系的制备中的用途。
本发明一个实施方式的一个方面的目的是作为提供单个药物或药物组合的持续局部输送的方法，而提供了药物活性剂的改进的可注射聚合物-脂质共混物。
本发明的优点包括：保护药物免于降解、维持药物的有效浓度、降低药物给药次数、降低给予患者的治疗剂剂量和降低可导致药物的随后全身给药的毒性或副作用。
附图说明
这里下面提供了仅通过实施例和参考附图而详细描述的优选实施方式，其中：
图1例举了根据本发明一个实施方式的可能的药物输送共混物的组分的化学结构。字母“m”代表C10-C16的酰基链长。当X为Cl时，所述脂肪酸为脂肪酰氯。当X为H时，所述脂肪酸为脂肪醛。
图2例举了在FA酰基链长(n＝3，在0.01M PBS中，pH＝7.4)上有所不同的1∶4∶1(w/w/w)的WSC-FA-ePC共混物制剂的浑浊度。
图3例举了(a)WSC、ePC和C12FA；(b)具有不同FA酰基链长的WSC-FA共混物(1∶1，w/w)；和(c)具有不同FA酰基链长的WSC-FA-ePC共混物(1∶4∶1，w/w/w)的DSC热解曲线。
图4例举了(a)WSC、月桂酰氯(C12FA)、WSC-FA(C12)共混物、WSC-ePC共混物和1∶4∶1(w/w/w)的WSC-FA-ePC，和(b)具有C10-C16的不同FA酰基链长的1∶4∶1(w/w/w)的WSC-FA-ePC共混物的傅里叶变换红外光谱。
图5例举了(a)1∶0∶1(w/w/w)、(b)1∶4∶0(w/w/w)和(c)1∶4∶1(w/w/w)的WSC∶FA(C12)∶ePC共混物的光学显微照片。
图6例举了包含(a)C10FA，(b)C12FA，和(c)C16FA的1∶4∶1(w/w/w)的WSC-FA-ePC共混物的荧光共焦显微照片，其中脂质和/或脂肪酸区域在左上面图中，WSC在右上图中，WSC与FA-ePC区域的重叠区域在左下图中。
图7例举了作为WSC-FA-ePC共混物的剪应力函数的粘度的对比，所述WSC-FA-ePC共混物对于(a)共混比WSC∶FA∶ePC＝1∶2∶1(w/w/w)和(b)共混比WSC∶FA∶ePC＝1∶4∶1(w/w/w)的FA酰基链长上有所不同。
图8例举了碳-14标记的紫杉醇从1∶4∶1(w/w/w)的WSC-FA-ePC共混物制剂(在37℃下于包含0.2％溶菌酶的0.01M磷酸盐缓冲液中，pH＝7.4，n＝3)中的百分比累积释放。
图9例举了(a)适合于不同动力学模型的WSC-FA C12-ePC 1∶4∶1(w/w/w)共混物和(b)具有不同FA酰基链长的1∶4∶1(w/w/w)的WSC-FA-ePC共混物的以Peppas-Sahlin方程做模型的药物释放曲线。
图10例举了作为具有不同FA酰基链长的1∶4∶1(w/w/w)的WSC-FA-ePC共混物的释放时间的函数的Case II输送与Fickian漫射的比例(KP_S，2tm/KP_S，l)。
图11例举了其中FA为月桂酰氯的共混组合物的细胞生存能力。
图12例举了其中FA为月桂醛的共混组合物的浑浊度数据。
图13例举了其中FA为月桂醛的其它共混组合物的浑浊度数据。
图14例举了高和低分子量壳聚糖组合物的分配系数。
图15例举了紫杉醇从共混组合物中的累积释放。
图16例举了用于紫杉醇释放的实验数据和根据Ritger-Peppas和Peppas-Sahlin模型预计的数据。
图17例举了包括月桂醛的共混组合物的细胞生存能力。
图18例举了多西他赛从脂肪酰氯和月桂醛的共混组合物中的释放的比较。
图19A和19B例举了不同负载的多它西赛从月桂醛共混组合物中的释放。
图20例举了在注射无药物的或负载有多它西赛的共混组合物2天至4周之间，在CD1小鼠中的血浆丙氨酸转氨酶(ALT)水平。
图21例举了在注射负载有多它西赛的共混组合物2天至7周之间，在CD-1小鼠中的多它西赛的平均血浆浓度水平(μg/mL)。
在所述附图中，通过实施例例举了本发明的优选实施方式。应清楚地理解，所述描述和附图仅仅用于说明的目的并有助于理解，且并非为本发明的限制的定义。
具体实施方式
定义
下面段落提供了这里使用的术语的定义。除非上下文或定义另有明确规定，这里所用的包括在下面本节中明确论述的那些术语的所有术语根据它们通常的含义来使用。同样，在权利要求中外，除非另有规定，“或”的使用包括“和”，且反之亦然。除非明确地描述或上下文清楚地另有规定，不能将非限定性术语理解为用来限定(例如，“包括”、“具有”和“包含”通常表示“非限定性的包括”)。除非明确地陈述或上下文清楚地另有规定，在权利要求中的单一形式如“一”、“该”和“所述”包括复数基准。
“聚合物”表示由多个相同重复单元组成的分子。
“壳聚糖”表示作为甲壳素的衍生物或类似物的任何化合物或组合物。该术语还包括甲壳素和壳聚糖的多种衍生物如羧甲基壳聚糖、油酰基壳聚糖和聚乙二醇化壳聚糖(pegylated chitosan)(Carbomer，Inc.，Westborough，Mass)。
这里使用的“组合物”应理解成代表多种物质组合成集料混合物。
“可控释放”表示治疗活性剂或药物活性剂向周围介质或身体内的释放。所述时间可为约几个小时-几个月。
“药物”、“治疗剂”和“治疗”各个代表对身体具有显著效果以治疗或预防状况或疾病的任何分子。
“脂肪酸”(“FA”)非限定性地包括任何酰基链长的脂肪酰氯和脂肪醛。
“药物活性剂”是指任何药物、治疗剂、前药或诊断剂。
“疏水药物”是指在25℃下在水中溶解度小于50mg/L的任何药物活性剂。
“抗增殖剂”是指用来抑制增殖事件的分子。抗增殖剂的实例包括但不限于紫杉醇、卡铂、顺铂。
详细描述
为了获得接近靶器官的特定药物的延迟释放和有效的持续浓度，所述药物可与生物相容和可生物降解的载体结合。用于药物结合的合适载体在尺寸上可为小分子至高分子，包括高分子聚合物。聚合物-基装置可用来在特定位点上于长时间内以可控释放速度来释放药物。用于药物输送的最理想的聚合物装置是廉价、生物相容的、可生物降解的，并在水性环境中提供药物的均匀可控释放。
本发明的所述聚合物-脂质共混物是可被施加到靶位点的局部药物输送装置，其允许药物或其它活性剂长时间的延时可控释放，该延时可控释放可为几天-数月。所述共混物可以多种方式进行施用，但特别合适地作为可注射药物输送装置。
根据本发明的一个实施方式，提供了用于药物活性剂的可控释放的可注射药物输送组合物，所述可注射药物输送组合物包含对于药物输送具有良好性能的如下至少三种载体物质的半固体共混物：壳聚糖类物质；具有C8-C16，优选C10-C14，最优选C12酰基链长的一种或多种脂肪酸；和负载有至少一种药物活性剂的一种或多种磷脂。所述脂肪酸可为脂肪酰氯或脂肪醛，优选为月桂醛。当在哺乳动物中给药到目标位点时，所述组合物用于至少一种药物活性剂的输送以提供可控释放。所述独特制剂提供了亲水剂、疏水剂或亲水剂与疏水剂的组合的可控释放。
壳聚糖是由通过葡萄糖甙键连接的两种单糖而组成的线性多糖，由甲壳素的脱乙酰化而制备。壳聚糖是具有宽的分子量和脱酰度的商业供应的粘膜粘附的生物相容聚合物。因为分子在侧链上具有质子化伯胺，壳聚糖具有弱阳离子性能。壳聚糖是天然存在的可生物降解的生物相容多糖，已证实其可用于多种生物医学应用领域，包括伤口敷料剂、缝合线、人造皮肤、组织工程和药物输送。
壳聚糖通常不溶于水，但可溶于弱酸如2％乙酸溶液，且壳聚糖在体内于酶如溶菌酶的作用下发生降解。为了配制多种药物输送体系，通常可使用多种酸(即乳酸、乙酸和盐酸)来溶解壳聚糖。令人遗憾地，制备之后，残留的酸可保留在所述药物制剂中，并反过来降低了所述输送体系的生物相容性或无毒性，以及促进了一些药物的降解。
根据本发明的特别方面，为了避免使用酸，壳聚糖可与缩水甘油基三甲基氯化铵(“GTMAC”)进行共轭从而增大所述生物高聚物的水溶性。在未使用任何酸的情况下，这里被称为水溶性壳聚糖或“WSC”的该壳聚糖衍生物具有高达25g/dL的高水溶性。已知WSC具有抗菌活性，和已发现GTMAC中的季铵基能抑制多种癌细胞系的增殖。WSC也可作为用于脂肪酸组分的表面活性剂，因为它能预防当所述脂肪酸与蒸馏水接触时发生的相分离。此外，WSC的可生物降解性使得所述输送体系在体内能完全降解。
已知脂肪酸涉及多种生物进程和涉及在身体内形成生物学结构与化合物。根据本发明的一个特别方面，可将脂肪酸与WSC和磷脂进行混合以研制用于药物输送的稳定的可注射共混物。用于所述共混物的脂肪酸可非限定性地包括脂肪酰氯或脂肪醛如月桂醛。例如，所述脂肪酸酰基链长可在C8-C16间变化。
所述磷脂或脂质组分可包括磷脂酰胆碱、丝氨酸磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油或它们的混合物。磷脂的来源可为商业得到的主要由磷脂酰胆碱(＞60％)和其它磷脂(40％)组成的蛋黄提取物。磷脂酰胆碱是在人和动物细胞中发现的主要膜磷脂，并通常用于药物脂质体制剂中。
本发明的所述药物活性剂可以是为了维持局部的所述药物活性剂的有效血液浓度或有效浓度，而需要频繁给予的任何那些活性剂。
例如，药物活性剂可包括多种抗癌剂或抗增殖剂，非限定性地包括卡氯芥、氨甲喋呤、卡铂、顺铂、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、5-氟尿苷、阿糖胞苷、乙酸亮丙瑞林、环磷酰胺、长春瑞滨、匹鲁卡品、紫杉醇、丝裂霉素、喜树碱、阿霉素和红必霉素。药物活性剂的其它实例包括低聚核苷酸、肽和蛋白质。
所述WSC和ePC的组合形成了可通过加入FA进行稳定的部分混溶共混物。根据本发明的另个方面，已知聚合物-脂质共混物的稳定性与使用的组分的比例和脂肪酸的酰基链长有关。特别地，C6-C16范围内的脂肪酰基链长的作用是改变最终共混物的粘度。通常地，随着所述脂肪酸的烃链长度的增长，相应地粘度和屈服应力值也增大。可注射体系的流变性对于药物制剂是重要的，因为具有低粘度的共混物不能显现可控药物释放曲线。然而，如果所述共混物过于粘稠，则当注射所述制剂时可遇到困难。通常地，当在高分子之间有着更多相互作用如缠结、物理相互作用(即范德华力，疏水和氢键合相互作用)和交联时，在聚合物体系中的粘度发生增大。高分子之间的这些相互作用可用来捕集在聚合物母体中的药物。因此，在聚合物体系存在的相互作用越大，则药物释放的速度则越慢。
在制剂中的药物的溶解度也可强烈地影响药物的释放性能。因此，取决于所需要的特定治疗，可通过改变在共混物中的所用脂肪酸的种类或每种单个组分的具体浓度来控制药物释放。
因此所使用的三种组分的浓度和所用脂肪酸酰基链的长度对可注射共混物制剂的开发具有显著影响。对于用于紫杉醇(“PTX”)的稳定半固体可注射共混物体系的制备来说，C12脂肪酸共混物是最理想的链长度。此外，从所述共混物体系中的PTX释放显示出对于C12 FA和C14 FA共混物的Fickian漫射。然而，所述C16 FA共混物涉及Case Il迁移机理。
如表1中所示，其中○＝稳定的，△＝部分相分离，和×＝完全相分离，任何脂肪酸、ePC或壳聚糖的共混比例的增大，或在壳聚糖分子量上的增大，都导致在稳定性上的增强。
表1.在0.01M PBS中的WSC-FA-ePC共混物的稳定性
制剂   WSC∶FA∶ePC(w/w/w)   RT下注射到PBS中后的稳定性   在PBS中于37℃下72小时后的稳定性
 C12 Cl(高分子量壳聚糖)
制剂   WSC∶FA∶ePC(w/w/w)   RT下注射到PBS中后的稳定性   在PBS中于37℃下72小时后的稳定性
 1   05∶4∶1   △   △
 2   1∶4∶1   ○   ○
 3   1.5∶4∶1   ○   ○
 4   2∶4∶1   ○   ×
 5   1∶1∶1   ×   ×
 6   1∶2∶1   ○   △
 7   1∶3∶1   ○   △
 8   1∶4∶0.5   ○   ○
 9   1∶4∶1.5   ○   ○
 10   1∶4∶2   ○   ○
 C12 CHO(低分子量壳聚糖)
 11   1∶1∶1   ×   ×
 12   1∶2∶1   ×   ×
 13   1∶3∶1   ○   ○
 14   1∶4∶1   ○   ○
简便地，本发明所述组合物可作为用于腹内、关节内、眼内、瘤内、血管周、皮下、颅内、肌内、静脉内、眼周、眼睑内、门内(intraortal)、鼻内、膀胱内、阴道内、尿道内或直肠内输送的可注射药物输送体系来制备。优选地，所述组合物可通过注射器针头进行注射来进行配制，但给药方式并不局限于注射。主体或患者可为人或其它哺乳动物。
本发明的优点应理解成包括：保护治疗剂免于降解；维持所述治疗剂的局部或全身的有效浓度，降低所述治疗剂的给药频率；降低给药于患者的治疗剂的每剂量值；和降低通常产生随后全身给药的毒性或副作用。
根据本发明的另个实施方式，提供了制备可控释放的药物输送组合物的方法，所述组合物包含壳聚糖类物质、脂肪酸、至少一种磷脂组分和至少一种药物活性剂，从而当给药到温血动物主体或患者时能提供至少一种药物活性剂的可控释放。所述制备方法可生产具有合适粘度的用作稳定的半固体可注射共混物的溶液。
根据一个实施方式，所述共混物的制备可包括使用GTMAC将壳聚糖、甲壳素或其混合物改性成WSC衍生物的起始步骤。例如，这可通过以3∶1mol/mol比例产生GTMAC和壳聚糖混合物，随后进行合适纯化处理而实现。然后称重所述WSC衍生物并溶于蒸馏水中。然后将ePC用脂肪酸(在酰基链长上不同)溶解，并以特定重量比加入到所述WSC溶液中。WSC作为FA的表面活性剂，因为它能防止当FA接触蒸馏水时发生的相分离。最后，可对所述WSC-FA-ePC共混物进行涡旋例如达2分钟，并在室温下储存。
根据本发明的另个实施方式，还提供了治疗或抑制疾病的方法，包括给予患者治疗有效量的这里描述的组合物。本发明的所述可注射输送体系可有利地用作多种疾病的治疗策略，所述疾病包括前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、脑癌、肝癌、胃癌、头颈癌。
本发明的所述药物输送组合物通过至少一种药物活性剂的可控释放而提供了一种输送方法。如这里所描述的，存在可使用本发明治疗的多种癌症。本发明还可在除癌症外的疾病治疗中作为药物释放体系来使用，特别地对于有利的健康结果，药物输送局部方法是最适宜的。
参考下面的非限定性实例，可进一步理解本发明。
实施例1
可注射体系的制备和分析
在一个研究中，链长度为C8-C16的不同FA与WSC和ePC进行混合，以研制用于药物输送的稳定的可注射共混物。使用热分析来确定所述共混物组分在体温下的稳定性。为了使所述共混物稳定性最优化，使用FTIR测量来研究所述组分间存在的相互作用。形态测试提供了在所述制剂中的每种组分于微尺度水平上的功能性。而且，为了确定用于可注射制剂的最佳共混物，需要测量流变性和稳定性。最后，在生理溶液中评价了抗癌剂PTX从WSC-FA-ePC共混物中的释放。为了优化用于药物应用的所述共混物的性能，确定了所述WSC-FA-ePC共混物的组成与其性能之间的关系。
原料
壳聚糖(90％)购自Marinard Biotech Inc.(Rivière-au-Renard，QC，Canada)。ePC(＞99％)获自Northern Lipids Inc.(Vancouver，BC，Canada)。未标记的PTX(＞99％)和C14-PTX分别购自Hande Tech Development Co.(Houston，TX)和Moravek(Brea，CA)。荧光探针3-磷酸乙醇胺-N-(7-硝基-2-1，3-苯并噁二唑-4-基)(NBD-DPPE)购自Avanti Polar Lipids Inc.(Alabaster，AL)。缩水甘油基三甲基氯化铵(GTMAC)、丙酮、乙醇、甲醇、乙酸(AcOH)、脂肪酰氯(即，辛酰氯(C8))、癸酰氯(C10)、月桂酰氯(C12)、十四酰氯(C14)和棕榈酰氯(C16)和其它化学品购自Sigma-Aldrich Chemical Co.(Oakville，ON，Canada)。所有化学品均为试剂级，未进行进一步改变地使用所有化学品。
WSC-FA-ePC共混物的制备和稳定性
使用以前公开的方法(Cho，J.等，Biomacromolecules，2006.7(10)：p.2845-2855；Seong，H.S.，H.S.Whang和S.W.Ko，Journal of Applied PolymerScience，2000.76(14)：p.2009-2015)合成了由GTMAC和壳聚糖以3∶1mol/mol比例而组成的WSC衍生物。
提纯处理后，将所述WSC衍生物进行称重并然后溶于蒸馏水中。将所述脂质ePC用酰基链长不同的FA进行溶解，并以特定重量比加入到所述WSC溶液中。最后，将所述WSC-FA-ePC共混物涡旋2分钟并在室温下储存。为了制备所述药物负载共混物，将在乙酸乙酯中的5μCi C14-PTX加入到10mg PTX中并在氮气下进行干燥，形成药物薄膜。在与WSC混合以获得WSC∶FA∶ePC∶PTX(1∶4∶1∶0.25w/w/w/w)共混物之前，使用包含C12、C14或C16FA和ePC的FA-脂质溶液来再次悬浮所述PTX薄膜。
测量了作为浑浊度函数的所述样品的稳定性，所述浑浊度为样品散射的光的量。将约300μL的WSC-FA-ePC共混物注射到包含0.01M PBS和0.2％溶菌酶的指管中，因为壳聚糖在体内于溶菌酶存在下发生降解。在特定的时间点上，将等分的所述溶液加入到比色杯中并使用UV-vis光谱学(CaryTM 50UV-vis分光光度计，Varian Inc.，Palo Alto，CA)在700nm(在该波长下所述共混物不发生吸收)下进行分析。然后将等分溶液转移到包含所述共混物的指管中用于随后分析。还可在制备期间和随后72小时内于37℃下注射到0.01M PBS中期间目视检测所述WSC-FA-ePC共混物的稳定性。
为了在不存在酸性溶液的情况下溶解壳聚糖，使用GTMAC将壳聚糖改性成WSC衍生物。以前，FTIR分析显示GTMAC在壳聚糖链上的取代度越低，则ePC和WSC的NH2基之间的相互作用越大。在一系列合成的WSC中，56％DS WSC是制备所述共混物制剂的最合适聚合物。将不同浓度和链长的FA与WSC和ePC进行混合以增大总疏水性和随后的制剂在水性环境中的稳定性。此外，WSC用作FA的表面活性剂，因为它能防止当FA接触蒸馏水时所发生的相分离。在所述共混物中的每种组分，即WSC、FA和ePC的化学结构示于图1中。
当混合所有原料时，发现所述WSC-FA-ePC共混物的稳定性取决于所用FA的酰基链长和所述三种组分的比例。特别地，当WSC的量低于1∶4∶1和高于1.5∶4∶1(w/w/w)共混比例时，包含C12FA的所述WSC-FA-ePC共混物在缓冲溶液中是不稳定的。在低浓度的WSC下，没有足够的活性基团来稳定所述共混物；然而，在高浓度的WSC下，增大了所述共混物的粘度并降低了所述组分的混溶性。作为在缓冲溶液存在下的溶解的WSC和FA的混合物，还发现所述共混物的稳定性取决于ePC的量。需要最小量的ePC(例如1∶4∶0.5)来形成稳定的共混物，所述共混物在缓冲溶液中温育72小时后仍完好地得以保留。此外，FA的量对所述共混物的稳定性是至关重要的，因为只包含WSC-ePC的制剂可在上述水性环境中快速溶解。然而，包含低于1∶4∶1(WSC∶FA∶ePC，w/w/w)比例的FA的共混物在温育期后是不稳定的。
研究了1∶4∶1(w/w/w)WSC-FA-ePC共混物的C6-C16FA的酰基链长的作用。在制备期间，包含C6FA或C8FA的共混物容易地溶液化ePC，然而在WSC存在下发生了溶液相的分离。包含C10-C16链长的FA的共混物形成了稳定的制剂，但在它们的机械性能上有所不同。具体地，包含C10-C12FA的共混物是半固体的，但C14-C16FA共混物在混合时发生固化。然而，在室温下24小时后，包含C14-C16FA的共混物形成了粘稠溶液，同时降低了机械性能。因此，对于稳定的半固体可注射共混物的制备来说，认为所述C12FA是最理想的链长。通过分析在生理溶液中作为链长函数的所述WSC-FA-ePC共混物的浑浊度证实了该结果(图2)。根据所述结果，在注射到缓冲溶液中时，所述C10FA共混物发生瓦解(未显示数据)。然而，所述C12-C16共混物制剂是稳定的，因此1小时后浑浊度小于0.1。所述C12FA共混物是最稳定制剂，因为2个月后浑浊度未超过0.05。所述C14FA共混物仍保持稳定，因为在整个实验持续期内观察到低浑浊度(＜0.5)。然而，所述C16FA共混物是不稳定的，因为在温育3天后浑浊度增大到约1。
WSC-FA-ePC共混物的热分析
使用DSCTM Q100(TA Instruments，New Castle，DE)来确定所述WSC-FA-ePC共混物的热转变。将5-7mg的样品放置在密封盘中，并在氮气吹扫下以每分钟5℃的温度匀变速度于-40℃-80℃间分析它们的转变温度。使用TA通用分析软件来分析所有样品的第二热循环。
为了检测三种组分的混溶性和确定体温下共混物的稳定性，评价了包含WSC、FA和/或ePC的共混物的热行为(图3)。对于单独的WSC，在约0℃存在着代表水含量的唯一吸热峰(图3a)。包含WSC的每个样品都出现了该峰，但并未妨碍到ePC和FA的熔化转变。如图3a中所示，对于单独的ePC，由于该脂质的异质性(即包含不同长度和饱和度的烃链)在大约26℃观察到了单个宽熔化转变(Tm)。为了制备所述WSC-ePC共混物，将脂质溶于乙醇中并然后与WSC混合。对于WSC-ePC共混物(4∶1，w/w)，未观察到ePC的热转变(未显示数据)。
然而，取决于酰基链长，脂肪酸通常具有2℃-64℃变化的尖锐转变(见表1)。对于单独的C12FA，由于氯离子而观察到在-18℃的熔化转变(图3a)。向FA中加入WSC导致了所述氯离子的解离，这反过来分别增大了C10-C16FA的18℃-59℃的熔化转变(图3b)。如上所述，WSC-FA共混物形成了在缓冲溶液中不稳定的凝胶，因此加入ePC来增大制剂的稳定性。在图3c中显示了在FA酰基链长上改变的WSC-FA-ePC共混物的热行为。认为FA和ePC组分是可混溶的的，因为在研究的温度范围内对于这些物质仅观察到单一峰。类似于所述WSC-FA共混物，随着FA酰基链长的增长，发现峰位置在温度上从28增大到58℃。然而，对于WSC-FA-ePC共混物，峰位置更类似于在现有文献中得到的C10-C14脂肪酸的值(表2)。对于C16共混物(即WSC-FA和WSC-FA-ePC)，在熔化转变上没有观察到显著的变化。因此，包含大于C10酰基链长的FA的WSC-FA-ePC共混物具有高于体温的热转变。然而，ePC与具有更长酰基链长FA间具有更小的相互作用，这可能解释了对于包含C16FA的所述WSC-FA-ePC共混物所观察到的不稳定性(图2)。
表2.不同脂肪酰氯的物理性能
  脂肪酸   分子式   Lc   Tm(℃)   MW(g/mol)   密度(g/cm3)
  癸酰氯   CH3(CH2)8COCl   10   230-232   191   0.93
  月桂酰氯   CH3(CH2)10COCl   12   134-137   219   0.92
  十四酰氯   CH3(CH2)12COCl   14   250   247   0.91
  棕榈酰氯   CH3(CH2)14COCl   16   NA   275   0.91
  月桂醛   CH3(CH2)10CHO   12   185   184   0.83
WSC-FA-ePC共混物的FTIR分析
使用通用ATR Spectrum-one分光光度计(Perkin-Elmer，Wellesley，MA)得到了所述WSC-FA-ePC共混物和它们各个组分的FTIR光谱。使用Perkin-Elmer′s Spectrum软件从样品光谱中减去空气的背景光谱。所有光谱为在2cm-1分辨率下的16次扫描的平均值，重复三次。
为了确定稳定所述WSC-FA-ePC共混物的相互作用，分析了所述共混物和组成所述共混物的各个组分的FTIR光谱(图4a和图4b)。对于WSC(56％DS)，通过在1475cm-1处出现的峰而确认了GTMAC对壳聚糖的结合，该峰代表了GTMAC的甲基键，在1564cm-1处的峰相应于壳聚糖的伯胺基。以前，FTIR分析确定了在所述WSC(56％DS)和ePC间存在相互作用，因为随着ePC的加入，相应于WSC的NH2基的峰从1564迁移到1575cm-1。所述C12FA的光谱包含代表酰氯基(COCl)的在1800cm-1处的峰，在1291cm-1与717cm-1处的峰分别相应于C-O键和C-Cl键(图4a)。
对于所述WSC-C12FA共混物，来自所述FA的1800cm-1峰在面积上有了显著地减小，在约1700cm-1处出现了新峰(图4a)。随着向所述WSC-FA共混物中加入ePC，代表在氯离子解离期间形成的羧酸基团的该新峰变得更为显著。在717cm-1处的C-Cl峰在面积上的显著减小进一步证实了所述氯离子的位移。对于WSC-FA-ePC共混物，难以检测到WSC的NH2基。与WSC-FA和WSC-ePC共混物相比较，对于所述WSC-FA-ePC，在3300cm-1处的代表OH基的峰面积最小。此外，在1200-1400cm-1间观察到很多小峰，这些峰可能来自每个FA的C-O键以及来自脂质的胆碱头基。然而，假设WSC的NH2基、FA的CO和CH2基以及ePC的磷脂酰胆碱头基均与所述共混物制剂的稳定化有关。
通过FTIR也研究了作为FA链长的函数的所述共混物中的相互作用(图4b)。对于C10-C16FA的光谱，每个FA光谱的峰位置几乎都是相同的(未显示数据)。同样地，在FA链长不同的WSC-FA共混物的光谱中，未显示出明显的差异(WSC-C12FA的光谱示于图4a中)。然而，对于WSC-FA-ePC共混物，随着FA链长的增大，在1200-1400cm-1间的峰数量随之增加(图4b)。此外，发现C12、C14和C16FA共混物的1700cm-1处峰迁移到C10共混物的1708cm-1处。此外，仅对于C12和C14WSC-FA-ePC共混物，1700cm-1处的峰面积有显著地减小。因此，包含C12和C14FA的所述WSC-FA-ePC共混物的稳定性可能与FA的羧酸基团上存在的相互作用有关。
WSC-FA-ePC共混物的光学和荧光显微学
使用ZeissTM Axiovert 135 TV光学显微镜来捕获WSC-FA、WSC-ePC和WSC-FA-ePC共混物的图像。通过反转双光子共焦激光扫描荧光显微镜(ZeissTM LSM 510 META NLO，Germany)确定了在包含C10、C12和C16FA的WSC-FA-ePC共混物中鉴别的壳聚糖和脂质区域。简要地，将1mol％荧光磷脂NBD-DPPE(λex＝460nm，λem＝534nm)溶于乙醇中并使用氮气干燥成膜。将纯ePC溶于FA中并与所述荧光脂质薄膜进行混合。荧光测量显示所述WSC溶液具有强自身荧光信号(λex＝400nm，λem＝800nm)。因此，将所述脂肪酸-脂质溶液与WSC共混并浇铸到载玻片上。将盖片放于溶液上以防止光学反射并将制剂在黑暗环境中干燥整夜。
如图5中所示，通过光学显微术显示了不同重量比的WSC-FA-ePC共混物的形态。从图像中看出，WSC和ePC的共混物与遍及壳聚糖基质的脂质域形成了部分混溶的共混物(图5a)。在上述报道中，已经确定随着ePC量的增加，在壳聚糖基质内的所述脂质域的尺寸也随之增大。如图5b中所示，WSC-FA C12共混物没有明显的结构顺序和微相分离。然而，当所述WSC、FA和ePC以1∶4∶1(WSC-FA-ePC，w/w/w)比例进行结合时，观察到了所述组分的紧密结构(图5c)。因此，从图像中可看出，在所述共混物的形成和稳定性方面，所有的三种组分(WSC、FA和ePC)都是必需的。
激光扫描荧光显微法用来鉴别脂质和WSC区域以及确定在所述WSC-FA-ePC共混物中增大所述FA酰基链长的作用(图6)。所述图像中，红色区域代表所述膜的WSC组分，亮绿色荧光区域相应于所述脂质和/或FA。黄色区域代表所述共混物的组分之间的共存(co-localization)或相互作用的面积，而黑色区域可能相应于未标记FA或所述共混物的粗糙表面。对于包含C10FA的WSC-FA-ePC(1∶4∶1，w/w/w)共混物，WSC和FA-ePC两者的域似乎很小并以相互作用的最小面积而散布遍及所述共混物(图6a)。该形态可提供用于该共混物的通过浑浊度测量而观察到的不稳定性的指示。然而，包含C12FA的所述共混物具有更大的WSC和FA-ePC两者的域，而且通过大的黄色区域证实了所述组分间的更高程度的相互作用(图6b)。所述更大的域可能是由于所述共混物中使用的FA在疏水性上的增大而致。该形态可解释包含更长FA链的共混物在流变性和稳定性上的增大。然而，对于包含C16FA的WSC-FA-ePC共混物，更大程度的相分离是明显的，因为脂质-FA的域以显著的空间排列解体(图6c)。因此，在所述WSC-FA-ePC共混物中使用的FA的酰基链长对分子的分子排列具有重要影响。
WSC-FA-ePC共混物的流变性测量
用具有2cm锥体和4°角板几何结构的压力-控制流变仪(AR-2000，TAInstrumentsTM)来表征WSC-FA-ePC共混物的流变性。根据仪器说明书来校准所述流变仪并进行旋转绘图。使用连续匀变流动方式同时将剪应力从1Pa增大到500Pa来测量粘度。在进行机械测试前，将所述共混物制剂储存24小时。将每个样品的200μL注射液放置于流变仪盘上进行机械测试。
可注射体系的流变性对于药物制剂是重要的，因为具有低粘度的共混物不能显示持续的药物释放曲线。然而，如果所述共混物过于粘稠，则当注射制剂时将遇到困难。为了确定所述可注射体系的最佳流变性，使用稳态剪切测试测量了作为FA链长函数的所述WSC-FA-ePC共混物(1∶2∶1和1∶4∶1)的粘度。从结果中看出，因为在所述共混物中的FA的烃链长度增长，从而增大了粘度和屈服应力值。对于所述1∶2∶1的WSC-FA-ePC共混物，包含C10FA的共混物具有最低的粘度和屈服应力值，以及对于包含C12FA的共混物，发现在粘度上仅有轻微地增大(～1×102Pa)(图7a)。对于包含C14和C16FA的所述共混物，测量了在粘度上显著增大到约1×104Pa。当在所述WSC-FA-ePC共混物中的FA的量增加到1∶4∶1时，在较高粘度和屈服应力值下也观察到了类似趋势(图7b)。特别地，包含C14和C16FA的共混物具有约1×105Pa的粘度，然而，所述C12和C10FA共混物约为1×104Pa。已知大部分可注射体系使用不大于22量规的针尺寸，不然使用专用设备如液力注射器(hydraulic syringe)。从这些结果中，只有包含C10和C12FA的WSC-FA-ePC(1∶4∶1)共混物可通过22量规针进行注射；所述C14和C16FA共混物过于粘稠。因此，从稳定性和流变分析来看，发现用来制备粘稠可注射共混物的最佳制剂比例是包含C12FA的1∶4∶1(w/w/w)的WSC-FA-ePC。
从WSC-FA-ePC共混物中的14C-PTX的释放
将包含14C-PTX(0.14μCi)和冷PTX(10mg)的混合物的、约300μLWSC-FA-ePC共混物注射到具有0.2％溶菌酶的5mL 0.01M PBS中并在37℃下进行温育。在特定时间点上，从指管中移出2mL溶液并随后用2mL新鲜PBS/溶菌酶溶液代替。将4mL等分的Ready SafeTM液体闪烁体(liquidscintillation cocktail)(Beckman Coulter Inc.，Fullerton，CA)加入到每个等分的样品中，涡旋并通过闪烁计数仪(BeckmanTM LS 5000 TD，BeckmanInstruments Inc.，Fullerton，CA)进行分析。
在包含溶菌酶的0.01M PBS中，作为FA酰基链长函数的从WSC-FA-ePC(1∶4∶1，w/w/w)共混物中的14C-PTX的释放示于图8中。在分析的第一个24小时期间，对于从C12-C16FA制备的WSC-FA-ePC共混物，观察到了为19-28％的PTX初始释放。7天后，与从c14FA共混物的约50％的释放和从C16FA共混物的100％的释放相比，从C12FA共混物中的所述释放为约70％。在21天时观察到了从所述C12FA共混物中的PTX的完全释放(即100％)。这也许是最佳的药物释放周期，因为对于罹患卵巢癌、非小细胞肺癌和乳癌的患者的当前治疗方式是于静脉内给予Taxol(在
Figure GPA00001022205900201
EL(聚乙氧基化蓖麻油)和无水乙醇中的紫杉醇)，该治疗方式作为他们每三周的化学疗法的一部分。在C14FA共混物的情况中，35天后所述释放为约70％，且以0.2％的持续释放速度延续3个月。在其它研究中也观察到了类似趋势。
使用三个不同模型来表征从WSC-FA-ePC可注射共混物中的PTX释放动力学：
Higuchi方程： M ( t ) M ( 0 ) = K H t 0.5 - - - ( 1 )
Ritger-Peppas方程： M ( t ) M ( 0 ) = K R _ p t n - - - ( 2 )
Peppas-Sahlin方程： M ( t ) M ( 0 ) = K R _ S , 1 t m + K R _ S , 2 t 2 m - - - ( 3 )
其中，KH、KR_P、KP_S，1和KP_S，2是涉及释放速度的经验常数，M(t)/M(0)是药物释放的分数和t为释放时间。在方程2中，n为指示药物释放主要机理的扩散指数。在方程3中，第一项代表Fickian扩散贡献和第二项是Case II-输送对药物释放的效果。
如图9中所示，将PTX从C12FA共混物中的释放拟合多种动力学模型(Higuchi，Ritger-Peppas和Peppas-Sahlin)。使用所述Higuchi模型仅能达到50％的药物释放，但具有良好的相关性(r2＝0.95)。除在其中观察到微乎其微的释放的区域外，PTX的释放曲线还良好地拟合了所述Peppas-Sahlin和Ritger-Peppas模型(r2＝0.98-0.99)。
所述三种药物释放动力学方程中的每个参数值示于表3中。与所述释放模型无关，涉及药物释放速度的所述K值对于C16是最高的和对于C14是最低的。在所述Peppas-Sahlin方程中，计算的所述n值对于C12FA(即n＝0.37)和C14FA(即n＝0.36)共混物小于0.43，这指示了通过聚合物基体内的Fickian扩散而发生的释放。在C16FA共混物的情况中，n为0.58，这对应于非Fickian释放性能。药物释放由两个参数来贡献，即Fickian扩散和CaseII-输送。如图10中所示，可通过绘制作为时间函数的KP_S，2tm/KP_S，1值来确定所述具体贡献。由于在拟合中的较大偏差，大于28天的释放数据未包括在曲线中。当KP_S，2tm/KP_S，1＜1时，Fickian扩散是主要的，但当KP_S，2tm/KP_S，1＞1.36时，Case II-输送是主要的贡献者。在图10中，KP_S，2tm/KP_S，1仍小于1，这显示对于所述WSC-FA-ePC共混物体系来说，Fickian扩散似乎是药物释放的主要贡献者。然而，对于C16FA共混物，与C12FA和C14FA共混物相比，所述比例KP_S，2tm/KP_S，1快速增大。因此，这意味着所述Case II-输送贡献能够影响PTX从C16FA共混物中的药物释放。
表3.对于酰基链长不同的1∶4∶1(w/w/w)的WSC-FA-ePC共混物，从不 同动力学模型中确定的释放参数值
Figure GPA00001022205900211
对于C16FA共混物观察到的更高释放速度(更大K值)可归因于从所述共焦图像和浑浊度结果中观察到的更大的不混溶性(图2和6)。当FA的链长增长时，所述共混物的总疏水性也增大。所述更长的脂肪酸聚集到亲水环境(即WSC水溶液)中，产生了相分离的共混物。相分离导致了所述共混物在体积(或尺寸)上的减小，这反过来可导致了用于药物的表面积增大以及扩散距离的缩短。
所述共混物的流变性能也解释了紫杉醇从所述C16共混物中的较高释放速度。当使用更长FA来配制所述共混物体系时，所述流变性也增大(即对于C14和C16分别为η～100Pas和η～105)。通常地，当在聚合体系的高分子间存在更多相互作用如缠结、物理相互作用(即范德华力，疏水性相互作用和氢键合相互作用)和交联时，粘度也会增大。在高分子之间的这些相互作用可用来捕获在聚合物母体中的药物。因此，在聚合物体系中存在着越多的相互作用，则药物的释放将越慢。综合来说，在所述三种共混物中，C12FA具有最低的粘度，这意味着最低的连结性，导致加速的PTX释放。
已知在制剂中的药物的溶解度还可强烈地影响到所述药物的释放性能。来自C12FA的药物释放要快于C14FA，因为在更短FA酰基链中PTX更容易溶解。C14FA共混物显示的缓慢药物释放也可能是由于高粘度(高连结性)和在所述基质中的亲水性与疏水性组分间的最小相分离。取决于所需要的特定治疗，可通过改变所用FA的种类或所述共混物中每个单一组分的特定浓度来控制药物的释放。
实施例2
具有月桂酰氯的组合物
制备了包括月桂酰氯的可注射聚合物-脂质共混物来估价细胞生存能力。所述组合物包括比例为1∶3∶1和1∶4∶1的低摩尔量WSC、C12 Cl和ePC。所述ePC与月桂酰氯(C12 Cl)进行溶解并涡旋来进行溶解。然后加入水溶性壳聚糖(WSC)，并将所述共混物进行进一步涡旋并然后转移到1cc注射器中。然后使用UV灭菌器将在所述注射器中的组合物进行杀菌24小时。如图11中所示，在温育24小时后，评价了在所述共混物(1∶3∶1和1∶4∶1)存在下的L929细胞的体外生物相容性。误差线用标准误差来表示(n＝12)。
实施例3
具有月桂醛的组合物
制备了包括比例为1∶2∶1、1∶2∶3、2∶2∶3、1∶3∶1和1∶4∶1的WSC(低MW)、月桂醛和ePC的组合物。通过将ePC与月桂醛进行溶解和涡旋，随后加入WSC并进一步涡旋成共混物组分而制得所述组合物，并然后转移到1cc注射器中。在图12和图13中显示了指示稳定性的所述共混物制剂的浑浊度，其中所述共混物制剂在37℃下于包含2mg/mL溶菌酶的0.01M磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)中进行温育。
制备了包含比例为1∶3∶1和1∶4∶1的WSC(低和高MW)、月桂醛和ePC以及10mg紫杉醇的其它组合物。将所述紫杉醇加入到乙醇中并完全蒸发掉溶剂。在转移到1cc注射器前，将所述组分进行多级涡旋。如图14中所示，根据公式：
Figure GPA00001022205900231
计算了在1.5mL 0.01M磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.4)于37℃下温育7天的多种共混物制剂中的紫杉醇的分配系数(Kv)。
还制备了包含比例为1∶4∶1的WSC(高MW)、月桂醛和ePC以及10mg紫杉醇和14C-紫杉醇的组合物。将所述14C-紫杉醇(14C-PTX)和紫杉醇加入到乙醇中并完全蒸发掉溶剂。使用月桂醛来溶解ePC。将所述组分进行多级涡旋并然后转移到1cc注射器中。在图15中显示了在包含2mg/mL溶菌酶的0.01M磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)中于37℃温育的多种共混物制剂中的14C-PTX标记的紫杉醇的累积释放百分比。在图16中显示了符合于14C-PTX/PTX从WSC/C12 CHO/ePC共混物制剂中的累积释放的Ritger-Peppas和Peppas-Sahlin释放模型。
制备了包含比例为1∶3∶1和1∶4∶1的WSC(低MW)、月桂醛和ePC的组合物。将所述ePC和月桂醛进行涡旋，并然后加入WSC。将所述共混物进行进一步涡旋并然后转移到1cc注射器中，并使用UV灭菌器进行杀菌24小时。在图17中显示了在所述共混物(1∶3∶1和1∶4∶1)存在下温育24小时后的L929细胞的体外生物相容性。
制备了包含比例为1∶4∶1的WSC(低MW)、月桂醛和ePC的其它组合物。将所述ePC和月桂醛进行涡旋，并然后加入WSC。将所述共混物进行进一步涡旋并然后转移到1cc注射器中，并使用UV灭菌器进行杀菌24小时。如表4中所示，确定了在注射到雌性CD-1小鼠(n＝3)腹内空腔直至4星期后的共混物(1∶4∶1)的体内生物相容性。4星期后确定了在血浆中的丙氨酸转氨酶(ALT)活性(n＝3)。认为可接受的ALT水平为10-35U/L。
表4.不同脂肪酸的物理性能
  治疗  平均吸收(A)   SE(+/-)   U/L
  A.C12-CHO+生理盐水  0.979   0.008   21.8
  治疗  平均吸收(A)   SE(+/-)   U/L
  B.C12-CHO+生理盐水  0.974   0.010   28.8
  C.C12-CHO+生理盐水  1.041   0.007   20.1
  仅为生理盐水  0.902   0.011   31.3
实施例4
多他西赛(DTX)的体外释放曲线和在CD-1小鼠中的无药物共混物和药物负 载共混物的体内生物相容性
制备了包含比例为1∶4∶1的WSC(高MW)、C12Cl或C12-CHO和ePC以及用量为5-45mg的DTX的组合物。在图18中提供了10mg 3H-DTX从两种不同制剂中的药物释放曲线。如图19A和19B中所示，包含C12-CHO和DTX的更多制剂的体外药物释放曲线说明了在所述CHO制剂中不同用量的负载的H-DTX的浓度效果。
通过将制剂在0.01M磷酸盐-缓冲溶液和2mg/mL溶菌酶中进行温育，确定了3H-DTX从该制剂(1∶8w/w，药物/制剂)中的体外释放。在特定的时间点上，使用液体闪烁计数分析等分制剂。将无药物的或DTX-负载的(8mg/kg)共混物制剂注射到雌性CD-1小鼠的腹内空腔中。随后连续7周每周杀死小鼠，目测检查小鼠的肠炎或衣壳形成的迹象。通过HPLC分析来确定稳态的DTX血浆浓度。通过测量丙氨酸转氨酶(ALT)水平来评价肝脏毒性。
显示的3H-DTX的体外释放持续3周为每天4.6％(n＝3)。证实了小鼠中无药物的和药物负载的共混物的体内生物相容性。它们显得健康而没有任何显著的体重下降。死后剖析检查并没有显示局部腹膜炎症。观察到很少甚至没有衣壳形成。长达4周检测到持续的DTX血浆水平为0.033±0.01μg/mL。基于所报道的小鼠中的DTX清空值(clearance value)，这些稳态的血浆浓度相应于每天约5％(1.3mg/kg/天)的体内释放，这与上述的体外结果相一致。在注射了DTX-负载制剂的小鼠中的ALT水平在可接受限值的范围内，持续4周为12.8-30.8U/L(n＝11)。在注射了无药物制剂的小鼠中的平均ALT水平持续7周为17.1±5.2U/L(n＝11)。
该新型可注射体系提供了体内生物相容性所证实的体外和体内的持续DTX释放。这些研究显示了该可注射共混物在疾病如晚期卵巢癌的治疗中，用于DTX的局部持续腹内释放的应用远景。
无药物和药物-负载的共混物制剂的组分
所述无药物共混物制剂由重量比为1∶4∶1的水溶性高分子量壳聚糖、卵磷脂酰胆碱和月桂醛组成。所述药物-负载共混物制剂由30mg DTX/克共混物制剂组成以产生最终药物对基质的比例为1∶8(w/w)。
多他西赛从共混物制剂中的体外释放
进行了体外释放研究来证实DTX从所述共混物制剂中的释放曲线。这是用于体内研究的同一制剂。将0.5μL(0.450g)的DTX-负载的共混物制剂(1∶8的药物∶基质，n＝6)在37℃下于0.01M磷酸盐-缓冲溶液(PBS)和2mg/mL溶菌酶中进行温育。在设定的时间，通过HPLC分析DTX的2mL等分。将无药物共混物制剂也在PBS/溶菌酶中进行温育并用作对照。
通过HPLC分析了DTX的对照和处理组的血浆，从而确定了药物从所述共混物制剂的体内释放速度。持续21天，3H-DTX的体外释放显示为每天4.6％(对照，n＝1，处理，n＝3)。
体内研究
将6-8周龄长的健康雌性CD-1小鼠用30μL所述无药物共混物制剂(对比组，n＝1)或30μL所述DTX-负载共混物制剂(1∶8的药物∶基质，处理组，n＝3)进行腹膜内注射。在处理组中的小鼠接受了8mg/kg的DTX剂量。
用下面的生物相容性端点(endpoint)评价了小鼠：体重降低、局部炎症和衣壳形成的尸体解剖检查；测量血浆的ALT来评价肝脏毒性；和在肾脏、脾脏、肝脏与肠上的苏木精与曙红着色。
在所述小鼠中证实了无药物和药物-负载共混物的体内生物相容性。在杀死前，小鼠显得非常健康而没有显著的体重降低。死后检查并未显示局部腹膜炎症。观察到很少甚至没有衣壳形成。
在CD-1小鼠中的ALT水平
如图20中所示，持续4周，用DTX-负载制剂注射的处理小鼠的ALT水平在可接受限值(10-35单位/L)范围内，为12.8-30.8U/L。在处理小鼠中的平均ALT水平为20.6±7.7U/L(n＝11)。持续7周，在用无药物制剂注射的对照小鼠中的平均ALT水平为17.1±5.2U/L(n＝11)。
在小鼠中的多他西赛的血浆浓度水平
图21描绘了DTX血浆水平。长达4周仍检测到0.033±0.01μg/mL的DTX血浆水平。基于报道的在小鼠中的DTX清空值，这些稳态血浆浓度相当于约每天5％(1.3mg/kg/天)的体内释放，这与体外研究结果相一致。在第2天和第7周杀死的小鼠(n＝3)中未发现可检测量的多他西赛。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
21.可注射组合物，包含：
(a)壳聚糖衍生物；
(b)具有C8-C16酰基链长的脂肪酸；和
(c)磷脂。
22.权利要求21所述的可注射组合物，其中所述壳聚糖衍生物为水溶性壳聚糖。
23.权利要求22所述的可注射组合物，其中所述水溶性壳聚糖是通过将壳聚糖类物质与GTMAC进行共轭而制得。
24.权利要求21所述的可注射组合物，其中所述脂肪酸具有C10-C14的酰基链长。
25.权利要求21所述的可注射组合物，其中所述脂肪酸具有C12的酰基链长。
26.权利要求21所述的可注射组合物，其中所述脂肪酸为脂肪酰氯。
27.权利要求21所述的可注射组合物，其中所述脂肪酸为月桂醛。
28.权利要求21所述的可注射组合物，其中所述磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、ePC和磷脂酰甘油。
29.权利要求21所述的可注射组合物，其中所述壳聚糖衍生物为水溶性壳聚糖，所述脂肪酸具有C12的酰基链长，并且所述磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、ePC和磷脂酰甘油。
30.权利要求29所述的可注射组合物，其中所述脂肪酸为月桂醛。
31.权利要求21所述的可注射组合物，配制成通过注射针头进行注射。
32.权利要求22所述的可注射组合物的制备方法，其包含如下步骤：
(a)从壳聚糖类物质制备水溶性壳聚糖；和
(b)形成所述水溶性壳聚糖与脂肪酸和磷脂的复合物，从而形成可注射物质。
33.权利要求32所述的可注射组合物的制备方法，其中所述水溶性壳聚糖是通过将壳聚糖类物质与GTMAC进行共轭而制得。

Claims (20)

1.用于药物活性剂的可控释放的可注射药物输送组合物，所述可注射药物输送组合物包含：
(a)壳聚糖衍生物；
(b)具有C8-C16酰基链长的脂肪酸；
(c)磷脂；和
(d)药物活性剂。
2.权利要求1所述的可注射药物输送组合物，其中所述壳聚糖衍生物为水溶性壳聚糖。
3.权利要求2所述的可注射药物输送组合物，其中所述水溶性壳聚糖是通过将壳聚糖类物质与GTMAC进行共轭而制得的。
4.权利要求1所述的可注射药物输送组合物，其中所述脂肪酸具有C10-C14的酰基链长。
5.权利要求1所述的可注射药物输送组合物，其中所述脂肪酸具有C12的酰基链长。
6.权利要求1所述的可注射药物输送组合物，其中所述脂肪酸为脂肪酰氯。
7.权利要求1所述的可注射药物输送组合物，其中所述脂肪酸为月桂醛。
8.权利要求1所述的可注射药物输送组合物，其中所述磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、ePC和磷脂酰甘油。
9.权利要求1所述的可注射药物输送组合物，其中所述药物活性剂选自卡氯芥、氨甲喋呤、卡铂、顺铂、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、5-氟尿苷、阿糖胞苷、乙酸亮丙瑞林、环磷酰胺、长春瑞滨、匹鲁卡品、紫杉醇、丝裂霉素、喜树碱、阿霉素、红必霉素和多西他赛。
10.权利要求1所述的可注射药物输送组合物，其中所述药物活性剂选自低聚核苷酸、肽和蛋白质。
11.权利要求1所述的可注射药物输送组合物，配制成通过注射针头进行注射。
12.权利要求1所述的可注射药物输送组合物，其中所述壳聚糖衍生物为水溶性壳聚糖，所述脂肪酸具有C12的酰基链长，所述磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、ePC和磷脂酰甘油，并且所述药物活性剂选自卡氯芥、氨甲喋呤、卡铂、顺铂、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、5-氟尿苷、阿糖胞苷、乙酸亮丙瑞林、环磷酰胺、长春瑞滨、匹鲁卡品、紫杉醇、丝裂霉素、喜树碱、阿霉素、红必霉素和多西他赛。
13.权利要求12所述的可注射药物输送组合物，其中所述脂肪酸为月桂醛。
14.权利要求12所述的可注射药物输送组合物，配制成通过注射针头进行注射。
15.用于药物活性剂的负载、输送和可控释放的可注射药物输送装置，所述可注射药物输送装置包含如下物质组成的共混物：
(a)水溶性壳聚糖；
(b)具有C8-C16酰基链长的脂肪酸；和
(c)选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、ePC和磷脂酰甘油的磷脂。
16.制备权利要求2所述的可注射药物输送组合物的方法，其包含如下步骤：
(a)从壳聚糖类物质制备水溶性壳聚糖；和
(b)形成所述水溶性壳聚糖与脂肪酸和磷脂的复合物，从而形成用于提供至少一种药物活性剂的可控释放的可注射物质。
17.制备权利要求16所述的可注射药物输送组合物的方法，其中所述水溶性壳聚糖是通过将壳聚糖类物质与GTMAC进行共轭而制得的。
18.治疗、预防或抑制哺乳动物疾病的方法，其包含给予治疗有效量的权利要求1所述的组合物。
19.权利要求18所述的治疗、预防或抑制哺乳动物疾病的方法，其中所述疾病是癌症。
20.壳聚糖类物质、脂肪酸、磷脂和至少一种药物活性剂在制备用来治疗疾病的可注射药物输送体系中的用途。
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