CN112587497A - 一种美洛昔康混悬液胶囊剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药领域，具体涉及一种美洛昔康混悬液胶囊剂及其制备方法。美洛昔康混悬液胶囊剂包括：胶囊壳体以及填充在所述胶囊壳体内的美洛昔康纳米混悬液。通过将美洛昔康纳米混悬液直接填充在胶囊壳体中形成软胶囊制剂，使得口服美洛昔康混悬液胶囊剂时，胶囊壳体溶解后，美洛昔康混悬液可以直接进入体内释放，相较于片剂及硬胶囊等进入体内后需再次润湿而言，本发明提供的美洛昔康制剂具有分布起效更快的优点，另外，软胶囊的包裹还可以解决美洛昔康溶解后有难闻口味的问题，解决了患者顺应性差的问题。

Description

一种美洛昔康混悬液胶囊剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种美洛昔康混悬液胶囊剂及其制备方法。

背景技术

美洛昔康(Meloxicam)是一种烯醇酸类非甾体类抗炎药，具有消炎、镇痛和解热作用。临床适用于类风湿性关节炎和骨关节炎等的疼痛、肿胀及软组织炎症、创伤性疼痛、手术后疼痛的对症治疗。

美洛昔康是BCSⅡ药物，属于低溶高渗药物，稍溶于N-N-二甲基甲酰胺，难溶于丙酮，极难溶于甲醇或者乙醇(99.5)，几乎不溶水，微溶于甲醇，溶解度受pH影响较大，在强酸和强碱中溶解度增高，因此，受溶解度的限制，美洛昔康在胃肠道中的溶出速率慢，导致起效慢。目前，提高美洛昔康体外溶出度的技术主要通过微粉化或者处方中加入适量的表面活性剂来达到增溶的效果，但是微粉化对设备要求较高且粉碎过程中损失较大，而处方中加入表面活性则存在一定的安全性风险，因此不被推荐。

纳米混悬液是将水难溶性药物或者药物化合物通过机械研磨的方法，将药物颗粒尺寸降至低于1μm形成的分散胶体。相比其它解决难溶性问题的方法，该方法不需要加入任何载体基质，只在制备过程中加入稳定剂来稳定制备的纳米晶体，并且制备的药物纳米混悬液具有溶解性好，起效快的优点，因此，纳米混悬液技术已被逐步用于商业化。

但是，目前的纳米混悬液剂型一般为片剂或硬胶囊，即需要先将混悬液干燥成粉末再进行压片或者胶囊制备，对于这两种剂型而言，混悬液在进入体内后依然需要有一个润湿的过程，从而导致药物的起效速度较慢。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的美洛昔康混悬液胶囊剂型为片剂或硬胶囊时，起效速度慢的缺陷，从而提供一种美洛昔康混悬液胶囊剂。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

一种美洛昔康混悬液胶囊剂，包括：胶囊壳体以及填充在所述胶囊壳体内的美洛昔康纳米混悬液。

可选的，所述美洛昔康混悬液包括质量比为7.5:50:21的美洛昔康、2-二(2-羟乙基)氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇以及皂土。

可选的，所述美洛昔康混悬液还包括润湿剂以及防腐剂中的至少一种。

可选的，所述润湿剂包括丙二醇、泊洛沙姆124、乙醇、异丙醇、甘油、高分子聚乙二醇中的至少一种。

可选的，所述防腐剂包括苯甲酸钠、山梨酸钾、山梨酸、尼铂金酯、富马酸二甲酯中的至少一种。

可选的，所述美洛昔康纳米混悬液的粒径为0-300nm。

可选的，以所述胶囊壳体为胃溶性壳体。

本发明还提供一种制备如上述所有方案中任一项所述的美洛昔康混悬液胶囊剂的方法，包括以下步骤：

配制胶囊壳体的液材，并将其制成胶片；

将美洛昔康纳米混悬液置于两片胶片之间并压制，形成美洛昔康混悬液胶囊剂。

可选的，所述美洛昔康混纳米悬液按照如下步骤制备得到：

将美洛昔康混悬液的原料加水配制成粗水分散体，然后在压力10000-30000psi，流速10-50L/mi的流体作用下粉碎成纳米级粒径，形成美洛昔康纳米混悬液。

本发明技术方案，具有如下优点：

1.本发明提供的美洛昔康混悬液胶囊剂，通过将美洛昔康纳米混悬液直接填充在胶囊壳体中形成软胶囊制剂，使得口服美洛昔康混悬液胶囊剂时，胶囊壳体溶解后，美洛昔康混悬液可以直接进入体内释放，相较于片剂及硬胶囊等进入体内后需再次润湿而言，本发明提供的美洛昔康制剂具有分布起效更快的优点，另外，软胶囊的包裹还可以解决美洛昔康溶解后有难闻口味的问题，解决了患者顺应性差的问题。

2.本发明提供的美洛昔康混悬液胶囊剂，2-二(2-羟乙基)氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇(bis-tris)作为pH缓冲液，皂土作为助悬剂，通过对美洛昔康悬混液的原料配伍进行限定，使得混悬液的pH为7.5，在此pH下，美洛昔康的溶解度升高，从而可以促进美洛昔康的溶解，且部分美洛昔康溶解在缓冲液中，可以进一步提高混悬液中美洛昔康的浓度，进而增大美洛昔康的载药量，皂土作为助悬剂，其在pH大于7时膨胀性比在水中更大，粘度更高，助悬性更好，且其与2-二(2-羟乙基)氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇之间存在的协同作用可以进一步增加助悬性，避免纳米混悬液沉降团结，且皂土在酸性条件的pH下会迅速沉降，因此其在进入体内后可以迅速沉降释放出美洛昔康，起到快速分布的效果，同时2-二(2-羟乙基)氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇不受温度的影响，调控pH更稳定。另外，本发明提供的美洛昔康混悬液胶囊剂在提高载药量的基础上形成了软胶囊，相对于瓶装美洛昔康混悬液剂而言，胶囊含药量更稳定，有利于患者的定量服用，且胶囊具有携带方便的优点。

3.本发明提供美洛昔康混悬液胶囊剂的制备方法，操作简单，易于工业化生产，制备得到的纳米混悬液外观均匀，无分层、沉淀等现象，粒径在0-200nm，分布均匀。

附图说明

图1为本发明实施例1提供的制剂与市售样品的溶出度曲线图。

具体实施方式

提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。

实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。

实施例1-6

实施例1-6涉及一种美洛昔康混悬液胶囊剂，其包括胶囊壳体以及填充在胶囊壳体中的美洛昔康纳米混悬液，其中，实施例1-6中的美洛昔康纳米混悬液的处方如表1所示，表1中的含量是以1000粒胶囊内容物的总量计。

表1.实施例1-6中的美洛昔康纳米混悬液的处方

其中，实施例1按照如下步骤制备得到：

S1、将美洛昔康、皂土、三羟甲氨甲烷、泊洛沙姆124、丙二醇、苯甲酸钠、纯化水配置成粗水分散体，通过高压微射流均质机10000psi，流速50mL/min，循环5次将API粒径粉碎成纳米级别，形成纳米混悬液；

S2、将34.8g明胶、17.5g甘油、6gPEG400以及41.7g水混合制成胶片；

S3、将步骤S1制备得到的纳米混悬液置于两块S2制备得到的胶片中压制形成软胶囊。

实施例2-6按照如下步骤制备得到：

S1、将美洛昔康、皂土、三羟甲氨甲烷、泊洛沙姆124、丙二醇、苯甲酸钠、纯化水配置成粗水分散体，通过高压微射流均质机30000psi，流速10mL/min，循环10次将API粒径粉碎成纳米级别，形成纳米混悬液；

S2、将34.8g明胶、17.5g甘油、6gPEG400以及41.7g水混合制成胶片；

S3、将步骤S1制备得到的纳米混悬液置于两块S2制备得到的胶片中压制形成软胶囊。

对比例1-4

对比例1-4涉及一种美洛昔康混悬液胶囊剂，其包括软胶囊以及填充在软胶囊中的美洛昔康纳米混悬液，其中，对比例1-4中的美洛昔康纳米混悬液的处方如表2所示，表2中的含量是以1000粒胶囊内容物的总量计。

表2.对比例1-4中美洛昔康纳米混悬液的处方

对比例1-4按照如下步骤制备得到：

S1、将美洛昔康、助悬剂、pH调节剂、润湿剂、防腐剂、纯化水配置成粗水分散体，调节pH至7.2。通过高压微射流均质机30000psi，流速10mL/min，循环10次将API粒径粉碎成纳米级别，形成纳米混悬液；

S2、将34.8g明胶、17.5g甘油、6gPEG400以及41.7g水混合制成胶片；

S3、将步骤S1制备得到的纳米混悬液置于两块S2制备得到的胶片中压制形成软胶囊。

试验例1

对各实施例及对比例中提供的美洛昔康纳米混悬液的外观以及粒径进行对比。结果见表3。

表3.各实施例及对比例中的美洛昔康纳米混悬液的外观以及粒径

批号	外观	D50	PDI
				实例一	外观均匀，无分层、沉淀	188.3nm	0.45±0.23
实例二	外观均匀，无分层、沉淀	105.4nm	0.31±0.09
				实例三	外观均匀，无分层、沉淀	120.3nm	0.29±0.12
实例四	外观均匀，无分层、沉淀	98.5nm	0.33±0.19
				实例五	外观均匀，无分层、沉淀	110.6nm	0.25±0.05
实例六	外观均匀，无分层、沉淀	101.3nm	0.28±0.10
				对比例一	外观均匀，无分层、沉淀	108.3nm	0.35±0.33
对比例二	外观均匀，无分层、沉淀	105.6nm	0.32±0.19
				对比例三	外观均匀，无分层、沉淀	99.6nm	0.19±0.22
对比例四	外观均匀，无分层、沉淀	98.5nm	0.23±0.29

结论：1、高压微射流均质机在10000～30000psi，流速10～50mL/min，循环5～10次的条件下制得的纳米混悬液外观均匀，无分层、沉淀等现象，粒径在0～200nm，分布均匀。

2、根据实施例二、三、四可知丙二醇用量在200～400mL制得的纳米混悬液外观均匀，无分层、沉淀等现象，粒径在98.5～120.3nm，分布均匀。

3、根据实施例二、五、六可知泊洛沙姆124用量在40～60mL制得的纳米混悬液外观均匀，无分层、沉淀等现象，粒径在101.3～110.6nm，分布均匀。

4、对比例1-4在高压微射流均质机在30000psi，流速10mL/min，循环10次的条件下制得的纳米混悬液外观均匀，无分层、沉淀等现象，粒径在0～110nm，分布均匀。

试验例2

对各实施例及对比例中提供的美洛昔康纳米混悬液的沉降体积比进行对比。具体操作：按照《中国药典》2015版第二部附录口服混悬剂的要求，检查各实施例及对比例的美洛昔康混悬液胶囊剂的沉降体积比：取50mL混悬液加入50ml具塞量筒内，用力振摇1分钟，记下初始高度H0，静置3小时记录溶液的高度H，H/H0应不低于0.9，即符合规定。具体检测结果见表4。

表4.各实施例及对比例的沉降体积比

时间	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5
						0小时	0.999	0.997	0.998	0.996	0.998
3小时	0.996	0.992	0.996	0.993	0.996
							实施例6	对比例1	对比例2	对比例3	对比例4
0小时	0.998	0.960	0.995	0.910	0.999
						3小时	0.997	0.944	0.990	0.902	0.996

结论：在各稳定剂用量，各高压微射流均质机参数下，获得的纳米混悬液沉降体积比均符合药典要求。

试验例3

对各实施例及对比例中提供的美洛昔康纳米混悬液在冷藏(4～8℃)、常温、高温(60℃)条件下静置后1d、3d、7d后D50及沉降体积比的变化。具体操作：取各供试品约300ml在冷藏(4～8℃)、常温、高温(60℃)条件下静置，分别在1d、3d、7d时取出测定粒度分布及沉降体积，对比其与0天的变化，判断其稳定性。具体检测结果见表五。

表5.各实施例及对比例样品的粒度分布及沉降体积

结论：1、根据实施例二、三、四可知丙二醇用量在200～400mL制得的纳米混悬液静置7天，粒度仍稳定，分布均匀。

2、根据实施例二、五、六可知泊洛沙姆124用量在40～60mL制得的纳米混悬液静置7天，粒度仍稳定，分布均匀。

3、根据对比例一、二、三可知不同种类的助悬剂制得的纳米混悬液在常温、冷藏、高温静置7天，粒度分布和沉降体积比有一定的变化，温度变化对磷酸氢二钠-柠檬酸钠缓冲液体系的pH有一定的影响，而皂土在pH7.0以下助悬能力下降，导致混悬液聚集，沉降。

试验例4

对实施例一提供的美洛昔康混悬液胶囊剂和市售的MOBIC(批号607469)进行溶出曲线的实验，看较市售片剂软胶囊剂的溶出是否有明显的提高。溶出方法：pH7.4磷酸盐缓冲液900mL浆法75rpm，取样点：5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、90min、120min，用紫外检测，具体检测结果见图1。

由图1可知纳米混悬液软胶囊溶出远快于MOBIC，在20分钟即达到终溶。而MOBIC45分钟仍未达到终溶。

试验例5

以Boehringer Ingelheim生产的7.5mg美洛昔康片(商品名：MOBIC)为对照品，以实施例2制备的7.5mg美洛昔康纳米混悬软胶囊分别为供试品，空腹和餐后生物利用度实验均以30名健康成年男子作为受试者，各受试者分别单次给予对照品7.5mg(以美洛昔康计)和供试品7.5mg(以美洛昔康计)，并分别对其口服给药后体内血药浓度进行监测(监测点分别为：服药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、24、48、72、96h)，分别得到其药代动力学参数AUC、Cmax、t_1/2、Tmax，实验结果见表6。

表6.生物利用度实验结果

根据表6，实施例二提供的美洛昔康纳米混悬液胶囊剂达峰时间更短，起效更快。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (9)

1.一种美洛昔康混悬液胶囊剂，其特征在于，包括：胶囊壳体以及填充在所述胶囊壳体内的美洛昔康纳米混悬液。

2.根据权利要求1所述的美洛昔康混悬液胶囊剂，其特征在于，所述美洛昔康混悬液包括质量比为7.5:50:21的美洛昔康、2-二(2-羟乙基)氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇以及皂土。

3.根据权利要求2所述的美洛昔康混悬液胶囊剂，其特征在于，所述美洛昔康混悬液还包括润湿剂以及防腐剂中的至少一种。

4.根据权利要求3所述的美洛昔康混悬液胶囊剂，其特征在于，所述润湿剂包括丙二醇、泊洛沙姆124、乙醇、异丙醇、甘油、高分子聚乙二醇中的至少一种。

5.根据权利要求2所述的美洛昔康混悬液胶囊剂，其特征在于，所述防腐剂包括苯甲酸钠、山梨酸钾、山梨酸、尼铂金酯、富马酸二甲酯中的至少一种。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的美洛昔康混悬液胶囊剂，其特征在于，所述美洛昔康纳米混悬液的粒径为0-300nm。

7.根据权利要求1所述的美洛昔康混悬液胶囊剂，其特征在于，以所述胶囊壳体为胃溶性壳体。

8.一种制备如权利要求1-6中任一项所述的美洛昔康混悬液胶囊剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：

配制胶囊壳体的液材，并将其制成胶片；

将美洛昔康纳米混悬液置于两片胶片之间并压制，形成美洛昔康混悬液胶囊剂。

9.根据权利要求8所述的美洛昔康混悬液胶囊剂的制备方法，其特征在于，所述美洛昔康混纳米悬液按照如下步骤制备得到：

将美洛昔康混悬液的原料加水配制成粗水分散体，然后在压力10000-30000psi，流速10-50L/mi的流体作用下粉碎成纳米级粒径，形成美洛昔康纳米混悬液。

Images