CN115844820A - 一种美洛昔康混悬注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制药技术领域，具体公开一种美洛昔康混悬注射液及其制备方法。本发明提供的美洛昔康混悬注射液的制备方法，处方简单，通过沉淀‑高压均质法联用，可以在不添加增溶剂和有机溶媒的情况下显著提高美洛昔康的溶解度，无需研磨即可制得粒径＜200nm的美洛昔康混悬注射液，制得的美洛昔康混悬注射液能够静脉给药，起效速度快，药效维持时间长，同时经过加速稳定性试验证明，其性状、pH值粒径与含量稳定，有助于提高美洛昔康混悬注射液的疗效和用药安全。

Description

一种美洛昔康混悬注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种美洛昔康混悬注射液及其制备方法。

背景技术

美洛昔康是一种高效的非甾体类抗炎药，具有高效抗炎和止痛的效果，对胃肠道刺激较小，在临床上通常被用于治疗骨关节炎、强直性脊柱炎、类风湿关节炎和其他肌肉或骨骼疼痛等疾病，近年来也被用于术后疼痛的联合治疗。

目前国内已有多种美洛昔康制剂，主要剂型有片剂、胶囊剂和颗粒剂等口服剂型以及肌肉注射剂，但这些口服剂型在胃肠道中的溶出速率慢导致起效慢，难以获得足够的生物利用度，不能用于急性风湿、关节炎和疼痛的治疗。而肌肉注射剂虽然通过添加增溶剂和有机溶媒改善了药物的吸收，但只能肌肉给药，用于疾病初期和短期症状治疗，不能满足快速起效且药效维持周期长的需求，而且还会造成局部组织疼痛。因此，开发可用于临床使用且质量稳定的美洛昔康制剂具有重要意义。

发明内容

鉴于此，本发明提供一种美洛昔康混悬注射液及其制备方法，通过沉淀-高压均质法联用，无需研磨即可制得粒径＜200nm的美洛昔康混悬注射液，其能够快速起效，药效维持时间长，实现了静脉给药，临床应用安全性高。

为达到上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：

第一方面，本发明提供一种美洛昔康混悬注射液，每1000mL美洛昔康混悬注射液中包含如下原料：

美洛昔康25mg～35mg

聚维酮8mg～10mg

表面活性剂2mg～5mg

蔗糖60mg

氢氧化钠3.4mg～5.0mg，和

pH调节剂；

其中，所述表面活性剂为脱氧胆酸或脱氧胆酸钠，所述美洛昔康混悬注射液经高压均质制备而成，pH值为7.0～8.5。

相对于现有技术，本发明提供的美洛昔康混悬注射液主要用于静脉给药，处方简单，药物颗粒平均粒径较小，分布较窄，能够快速起效，具有长效缓释效果，生物利用度高。其中，聚维酮和蔗糖能够协同增加液体分散介质的黏度，提高粒子间的排斥力，保证美洛昔康颗粒在制备过程中的分散性，有效抑制颗粒聚集、生长或沉降，从而提高药物颗粒在长期贮存过程中的稳定性；表面活性剂可以对药物起到润湿作用进而增加溶出度。同时本发明提供的美洛昔康混悬注射液物理稳定性良好，经过加速稳定性试验证明，其性状、pH值粒径与含量稳定，大大提高了疗效和用药安全，降低了患者使用时可能产生的不良反应。

可选的，每1000mL美洛昔康混悬注射液中包含如下原料：美洛昔康30mg，聚维酮9mg，表面活性剂3mg，蔗糖60mg，氢氧化钠4mg，pH值为7.0。

可选的，所述美洛昔康混悬注射液中，混悬美洛昔康的平均粒径为50nm～200nm，粒径PDI在0.15以下。

第二方面，本发明还提供一种美洛昔康混悬注射液的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、称取25～35重量份美洛昔康，用氢氧化钠溶液溶解，得美洛昔康药液；

步骤二、称取8～10重量份聚维酮、2～5重量份表面活性剂和55～65重量份蔗糖，溶于500～600重量份的注射用水中，得到辅料溶液；

步骤三、将所述美洛昔康药液和辅料溶液混合，加入pH调节剂，搅拌，得初级混悬液；

步骤四、对所述初级混悬液进行高压均质后，补加注射用水至美洛昔康混悬注射液为1000重量份。

相对于现有技术，本发明提供的美洛昔康混悬注射液的制备方法，具有以下优势：

本发明通过将美洛昔康溶于氢氧化钠溶液中，并与聚维酮、表面活性剂和蔗糖混合，在搅拌下，能够控制生成的颗粒粒径，使主药重新析出，无需研磨即可得到较小的药物颗粒，有效避免研磨介质溶蚀脱落带来的污染；而析出的药物颗粒经高压均质处理能够大幅度降低粒径，达到200nm以下，且颗粒分散更加均匀，从而提高了药物的稳定性和安全性。本发明通过沉淀-高压均质结合的方法，无需研磨即可制得粒径＜200nm的美洛昔康混悬注射液，在不添加增溶剂和有机溶媒的情况下有效改善生物利用度，使其能够快速起效，药效维持时间长，实现静脉给药，同时操作简单，降低了生产成本，便于实现工业化生产，具有较高的推广价值。

可选的，步骤一中，所述氢氧化钠溶液的浓度为0.085mol/L～0.125mol/L。

可选的，步骤三中，所述pH调节剂为稀盐酸，所述稀盐酸的浓度为0.1mol/L。

可选的，步骤三中，所述搅拌的参数为：搅拌转速为150r/min～350r/min，搅拌时间为3min～5min。

优选的搅拌条件能够将药物与辅料充分混合，使辅料吸附于药物颗粒的表面，抑制晶体进一步生长，防止药物粒子聚集或生长，从而得到较小的药物颗粒。

可选的，步骤四中，所述高压均质的参数为：均质压力为1400Bar～2000Bar，循环次数为5～7次。

优选的高压均质压力可以将美洛昔康颗粒的粒径由微米级降至纳米级，使颗粒分布更均匀，从而有效改善其溶解性能；优选的循环次数，有效降低了药物颗粒粒径，同时还能避免由于纳米晶体出现奥氏熟化发生聚集，导致粒径分布不均，出现大颗粒的情况。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

本实施例提供一种美洛昔康混悬注射液，处方用量如下表所示：

注射用水至1000mL，pH值为7.0。

上述美洛昔康混悬注射液的制备方法如下：

步骤一、按上述配方称取各组分，将氢氧化钠溶于注射用水中得到浓度为0.1mol/L的氢氧化钠溶液，然后加入美洛昔康，将美洛昔康溶解，得美洛昔康药液；

步骤二、将聚维酮、表面活性剂和蔗糖溶于550mL注射用水中，得到辅料溶液；

步骤三、将上述美洛昔康药液和辅料溶液混合，加入浓度为0.1mol/L的稀盐酸调节pH，以250r/min的转速搅拌4min，得到初级混悬液，测得初级混悬液中药物颗粒的平均粒径为1200nm，采用激光粒度仪测得粒径多分散指数(PDI)＝0.57；其中，需要说明的是，PDI表示粒径分布的均匀程度，PDI越小，代表粒径分布越均匀，PDI通过药典方法，检测的D10、D50和D90计算；

步骤四、对上述初级混悬液进行高压均质，均质压力为1700Bar，循环次数为6次，然后补加注射用水至1000mL，得到pH值为7.0的美洛昔康混悬注射液，测得美洛昔康混悬注射液中药物颗粒的平均粒径为120nm，PDI＝0.08。

实施例2

本实施例提供一种美洛昔康混悬注射液，处方用量如下表所示：

注射用水至1000mL，pH值为7.8。

上述美洛昔康混悬注射液的制备方法如下：

步骤一、按上述配方称取各组分，将氢氧化钠溶于注射用水中得到浓度为0.085mol/L的氢氧化钠溶液，然后加入美洛昔康，将美洛昔康溶解，得美洛昔康药液；

步骤二、将聚维酮、表面活性剂和蔗糖溶于500mL注射用水中，得到辅料溶液；

步骤三、将上述美洛昔康药液和辅料溶液混合，加入浓度为0.1mol/L的稀盐酸调节pH，以150r/min的转速搅拌3min，得到初级混悬液，测得初级混悬液中药物颗粒的平均粒径为1000nm，PDI＝0.61；

步骤四、对上述初级混悬液进行高压均质，均质压力为1400Bar，循环次数为5次，然后补加注射用水至1000mL，得到pH值为7.8的美洛昔康混悬注射液，测得美洛昔康混悬注射液中药物颗粒的平均粒径为150nm，PDI＝0.10。

实施例3

本实施例提供一种美洛昔康混悬注射液，处方用量如下表所示：

注射用水至1000mL，pH值为8.5。

上述美洛昔康混悬注射液的制备方法如下：

步骤一、按上述配方称取各组分，将氢氧化钠溶于注射用水中得到浓度为0.125mol/L的氢氧化钠溶液，然后加入美洛昔康，将美洛昔康溶解，得美洛昔康药液；

步骤二、将聚维酮、表面活性剂和蔗糖溶于600mL注射用水中，得到辅料溶液；

步骤三、将上述美洛昔康药液和辅料溶液混合，加入浓度为0.1mol/L的稀盐酸调节pH，以350r/min的转速搅拌5min，得到初级混悬液，测得初级混悬液中药物颗粒的平均粒径为980nm，PDI＝0.72；

步骤四、对上述初级混悬液进行高压均质，均质压力为2000Bar，循环次数为7次，然后补加注射用水至1000mL，得到pH值为8.5的美洛昔康混悬注射液，测得美洛昔康混悬注射液中药物颗粒的平均粒径为160nm，PDI＝0.07。

为了更好的说明本发明的技术方案，下面还通过对比例和本发明的实施例做进一步的对比。

对比例1

本对比例提供一种美洛昔康混悬注射液及其制备方法，与实施例1的区别在于，步骤三中，搅拌转速为100r/min。

在本对比例中，将美洛昔康药液和辅料溶液混合后，测得初级混悬液中药物颗粒的平均粒径为45μm，PDI＝3.57，此时沉淀聚集，不能进行高压均质。

对比例2

本对比例提供一种美洛昔康混悬注射液及其制备方法，与实施例1的区别在于，步骤三中，搅拌转速为400r/min。

在本对比例中，将美洛昔康药液和辅料溶液混合后，测得初级混悬液中药物颗粒的平均粒径为106μm，PDI＝4.36，此时沉淀聚集，不能进行高压均质。

对比例3

本对比例提供一种美洛昔康混悬注射液及其制备方法，与实施例1的区别在于，采用甘油替换蔗糖。

对比例4

本对比例提供一种美洛昔康混悬注射液及其制备方法，与实施例1的区别在于，步骤四中，高压均质压力为2300Bar。

对比例5

本对比例提供一种美洛昔康混悬注射液及其制备方法，与实施例1的区别在于，步骤四中，循环次数为8次。

按照药物稳定性指导原则，将实施例1-3和对比例3-5制备的美洛昔康混悬注射液进行加速试验考察，在温度30℃±2℃、湿度75％±5％条件下进行加速试验，结果如表1所示。

表1加速试验结果

从表1中可以看出，本申请提供美洛昔康混悬注射液产品批次间性状、pH值、粒径和含量稳定，杂质含量低，且经加速6个月变化不明显，这证明本发明实施例制备的美洛昔康混悬注射液具有更好的稳定性和安全性，从而更有利于提高临床应用的安全性。

将实施例1(美洛昔康注射液，1mL：30mg，静脉给药)和市售样品(莫比可，美洛昔康注射液，1.5mL：15mg，肌内注射)，利用健康犬进行药动学实验，结果如表2所示。

表2药代动力学结果

从表2中可以看出，本申请提供的美洛昔康混悬注射液产品静脉给药起效速度快，达峰时间短，能够长时间维持血药浓度，显著改善生物利用度，达到长效缓释的目的。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种美洛昔康混悬注射液，其特征在于，每1000mL美洛昔康混悬注射液中包含如下原料：

美洛昔康25mg～35mg

聚维酮8mg～10mg

表面活性剂2mg～5mg

蔗糖60mg

氢氧化钠3.4mg～5.0mg，和

pH调节剂；

其中，所述表面活性剂为脱氧胆酸或脱氧胆酸钠，所述美洛昔康混悬注射液经高压均质制备而成，pH值为7.0～8.5。

2.如权利要求1所述的美洛昔康混悬注射液，其特征在于，每1000mL美洛昔康混悬注射液中包含如下原料：美洛昔康30mg，聚维酮9mg，表面活性剂3mg，蔗糖60mg，氢氧化钠4mg，pH值为7.0。

3.如权利要求1或2所述的美洛昔康混悬注射液，其特征在于，所述美洛昔康混悬注射液中，混悬美洛昔康的平均粒径为50nm～200nm，粒径PDI在0.15以下。

4.一种美洛昔康混悬注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤一、称取25～35重量份美洛昔康，用氢氧化钠溶液溶解，得美洛昔康药液；

步骤二、称取8～10重量份聚维酮、2～5重量份表面活性剂和55～65重量份蔗糖，溶于500～600重量份的注射用水中，得到辅料溶液；

步骤三、将所述美洛昔康药液和辅料溶液混合，加入pH调节剂，搅拌，得初级混悬液；

步骤四、对所述初级混悬液进行高压均质后，补加注射用水至美洛昔康混悬注射液为1000重量份。

5.如权利要求4所述的美洛昔康混悬注射液的制备方法，其特征在于，步骤一中，所述氢氧化钠溶液的浓度为0.085mol/L～0.125mol/L。

6.如权利要求4所述的美洛昔康混悬注射液的制备方法，其特征在于，步骤三中，所述pH调节剂为稀盐酸，所述稀盐酸的浓度为0.1mol/L。

7.如权利要求4所述的美洛昔康混悬注射液的制备方法，其特征在于，步骤三中，所述搅拌的参数为：搅拌转速为150r/min～350r/min，搅拌时间为3min～5min。

8.如权利要求4所述的美洛昔康混悬注射液的制备方法，其特征在于，步骤四中，所述高压均质的参数为：均质压力为1400Bar～2000Bar，循环次数为5～7次。