CN114504553B - 一种含有卵磷脂的美洛昔康的纳米分散体系 - Google Patents

一种含有卵磷脂的美洛昔康的纳米分散体系 Download PDF

Info

Publication number
CN114504553B
CN114504553B CN202210191640.XA CN202210191640A CN114504553B CN 114504553 B CN114504553 B CN 114504553B CN 202210191640 A CN202210191640 A CN 202210191640A CN 114504553 B CN114504553 B CN 114504553B
Authority
CN
China
Prior art keywords
meloxicam
nano
stabilizer
dispersion system
particle size
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210191640.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN114504553A (zh
Inventor
马宏达
田治科
马丽雪
纪楠
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Sindatech Pharm Co ltd
Original Assignee
Shenyang Sindatech Pharm Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenyang Sindatech Pharm Co ltd filed Critical Shenyang Sindatech Pharm Co ltd
Priority to CN202210191640.XA priority Critical patent/CN114504553B/zh
Publication of CN114504553A publication Critical patent/CN114504553A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114504553B publication Critical patent/CN114504553B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种包含卵磷脂的美洛昔康纳米分散体系。本发明选用卵磷脂作为稳定剂。该体系可以应用于急性疼痛与慢性疼痛的治疗。使用激光粒度仪测定其粒径，结果表明该分散体系粒径小且均一；使用Cu‑Kα辐射对纳米分散体系中药物的物相进行研究，以2θ角表示的粉末X射线衍射图谱为尖锐的衍射峰，说明药物以晶态存在；透射电镜图显示该纳米分散体系的形态为块状。与溶液剂相比，该纳米分散体系载药量高，提高了体系的安全性，并可以快速止痛，具有良好的临床应用前景，同时能够缓解阿片类镇痛药滥用成灾的临床问题。

Description

一种含有卵磷脂的美洛昔康的纳米分散体系
技术领域
本发明涉及一种以蛋黄卵磷脂为稳定剂的美洛昔康纳米分散体系，属于医药技术领域。该体系中药物以晶体形态存在，美洛昔康的载药量、溶解度、溶出速率与血药浓度显著提高。
背景技术
疼痛是许多疾病的常见症状，往往会引起机体发生一系列不良变化。据统计，2016年疼痛的全球发病率约为20％。同时，随着老年化的加剧，社会压力的增大，疼痛全球发病率逐年升高，严重威胁病人生命安全。
Figure BDA0003525130930000011
美洛昔康(Meloxicam，MLX)其化学名为2-甲基-4-羟基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物，化学式为C14H13N3O4S2，分子量为351.42。美洛昔康在二甲基甲酰胺中溶解，在丙酮中微溶，在甲醇或乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶。美洛昔康是一种传统的COX-2抑制剂，具有镇痛作用。美洛昔康通过抑制前列腺素的合成，使外周组织中前列腺素的量减少，从而达到止痛的疗效。
与其他抗炎镇痛药物相比，美洛昔康具有较高的抗炎、镇痛作用及较小的胃肠道副作用，优势显著。早在20世纪90年代，德国的勃林格殷格翰药业有限公司就将美洛昔康的口服制剂
Figure BDA0003525130930000012
推向市场，用于治疗骨关节炎和类风湿关节炎。但是，美洛昔康属于BCS II类药物，水溶性很差，口服后不能迅速被胃肠道吸收，不能用于急性疼痛的治疗。因此，亟待开发能够快速起效的美洛昔康制剂，使其不仅满足慢性疼痛治疗，还能够治疗急性疼痛。
纳米分散体系能够显著提高药物溶解速度和饱和溶解度，具有载药量高、易于产业化等优势，是开发难溶性药物的重要技术手段。但是，纳米分散体系存在物理稳定性差、放置后易于聚集的问题。为了避免纳米分散体系重新聚集而降低溶出速率和生物利用度，通常会加入稳定剂来维持其分散状态。而不同的稳定剂对于纳米分散体系的稳定性影响不同，因此寻找最佳的稳定剂从而提高纳米分散体系的稳定性是当前药学领域技术人员急需解决技术问题。
发明内容
为了克服现有技术缺陷，本发明主要解决了三个主要问题：其一，提出一种粒径分布均匀、载药量高且稳定性良好的美洛昔康纳米分散体系，使其可以通过静脉注射给药，迅速、有效地发挥作用；其二，提出了所述的美洛昔康纳米分散体系的制备方法；其三，提出了美洛昔康纳米分散体系在制备治疗慢性疼痛与急性疼痛，尤其是急性疼痛的治疗的药物中的应用。
为解决第一个技术问题，本发明提供了一种含有美洛昔康的药物组合物，所述的药物组合物包含美洛昔康、助悬剂、稳定剂及溶剂。其中，各组成成分在组合物中的百分组成如下：美洛昔康占2-6％，助悬剂占0.1-10％，稳定剂占0.1-5％，余量为溶剂。或美洛昔康占3-6％，助悬剂占1-10％，稳定剂占0.5-5％，余量为溶剂。优选为美洛昔康占4-6％，助悬剂占2-10％，稳定剂占0.5-4％，余量为溶剂。更优选为美洛昔康占4-6％，助悬剂占2-8％，稳定剂占0.5-2.5％，余量为溶剂。
其中，所述助悬剂为蔗糖(sucrose)。所述稳定剂选自磷脂酰胆碱含量不同的蛋黄卵磷脂、大豆磷脂。蛋黄卵磷脂(egg phospholipids)根据其中磷脂酰胆碱含量，可分为蛋黄卵磷脂-68(egg phospholipids-68)、蛋黄卵磷脂-90(egg phospholipids-90)；大豆磷脂(soy lecithin)根据其磷脂酰胆碱含量，可分为大豆磷脂-50(soy lecithin-50)、大豆磷脂-70(soy lecithin-70)、大豆磷脂-90(soy lecithin-90)，稳定剂选自上述磷脂中的一种或多种。
优选的，所述磷脂酰胆碱含量不同的蛋黄卵磷脂，其磷脂酰胆碱含量>68％，磷脂酰乙醇胺含量<20％。
所述蛋黄卵磷脂，优选为胶晶态蛋黄卵磷脂；优选具体型号为PL-100M。
所述溶剂选自聚乙二醇(polyethylene glycol)、葡萄糖水溶液、无菌水中一种或多种。
进一步地，本发明优选包含蔗糖(sucrose)、美洛昔康、蛋黄卵磷脂(eggphospholipids)及无菌水四种成分的药物组合。
其中，美洛昔康与蔗糖(sucrose)的重量比为：1:1-1:5，优选为1:1-1:2。美洛昔康与蛋黄卵磷脂(eggphospholipids)的重量比为：20:1-1:5，优选为10:1-1:4。
本发明要解决的第二个技术问题是提供所述的纳米分散体系的制备方法。
本发明采用球磨法制备药物组合物。所述的球磨法制备过程如下：
1)将稳定剂、助悬剂分散于溶剂中，在磁力搅拌下制备含有稳定剂的分散介质，得溶液A；
2)将美洛昔康经磁力搅拌分散于步骤(1)得到的溶液A中，得粗混悬液B；
3)将粗混悬液B加入到含有二氧化锆研磨珠的研磨罐中；
4)将粗混悬液转移到研磨罐中，行星式球磨机研磨，获得的药物组合物混悬液(MLXNC)的粒径在100-250nm。
以上所有步骤均在无菌环境下进行。
步骤3)中加入的二氧化锆研磨珠与粗混悬液B的比为2-5(w/v：g/mL)，尺寸为0.1-0.6mm，粗混悬液B与二氧化锆研磨珠的体积比为1:0.2-1:1.5。
步骤4)中，行星式球磨机的转速为20-35Hz，设定研磨循环参数，其中研磨时间为1-10min，冷却时间为2-5min，总运行时间设置为1-10h。此研磨工艺参数的设定，在耗能低的前提下可获得粒径分布小且均匀、稳定好的药物组合物。
当以30Hz的功率运行5-8h时，其粒径最小、最均匀、稳定性最高。
本发明使用球磨法制备出的药物组合物混悬液粒径小且均匀、稳定性良好，在电子显微镜下观测形态为块状。
本发明制备的美洛昔康纳米分散体系通过DSC、XRD进行表征，证明该分散体系为纳米结晶分散体系。
体外溶出试验结果表明，该纳米分散体系在5min内溶出度达到95％以上，说明纳米分散体系可以改善美洛昔康的体外溶出行为。药动学试验结果表明，经静脉注射后，该美洛昔康纳米分散体系可以快速达峰，与溶液剂的体内行为相似。
通过体外溶出试验、药动学试验以及药效学试验，明确所述纳米分散体系可以解决美洛昔康水溶性差的问题。
本发明所要解决的第三个问题是提供所述纳米分散体系在制备抗炎镇痛药物中的应用。可以满足急性疼痛的治疗的临床需求。
本发明制备了一种以蛋黄卵磷脂为稳定剂的美洛昔康纳米分散体系，通过研磨制得的该体系粒径小且均一，具有良好的稳定性。所述体系载药量高，体外释药速率快，溶出试验表明，该体系快速溶出；药动学试验结果表明，该体系在体内快速起效，在体内充分发挥镇痛作用；药效学实验结果表明，静脉注射该体系后，药物能够迅速、有效地发挥作用，达到快速止痛的效果。同时，该制剂还能够降低口服COX-2抑制剂的副作用，提高患者的依从性，对于疼痛的治疗具有重要意义，还可以缓解阿片类药物危机。
本发明的优势在于：1)以蛋黄卵磷脂为稳定剂，将美洛昔康制成粒径小且均一、在长时间内不会发生聚集和沉降的纳米分散体系；2)所用辅料无毒、无污染，可静脉注射；3)提高了美洛昔康的溶解度，同时通过静脉注射给药，快速起效，降低口服COX-2抑制剂的副作用，提高患者的依从性，为其用于治疗急性疼痛提供了新思路；4)本发明所制备的制剂可以缓解阿片类药物危机，给临床各科室的止痛提供更广泛的选择。
附图说明：
图1为实施例1中美洛昔康纳米分散体系(MLXNC)稳定剂(与助悬剂质量比为2:5)种类筛选的粒径分布图。
图2为实施例2中美洛昔康纳米分散体系(MLXNC)时间(1-9h)筛选的粒径分布图。
图3为实施例2中美洛昔康纳米分散体系(MLXNC)转速(20-35Hz)筛选的粒径分布图。
图4为实施例6中美洛昔康纳米分散体系(MLXNC)、原料药及物理混合物、的DSC图；
a.美洛昔康原料药，b.PM-MLX/Eggphospholipids-68，c.MLX/Eggphospholipids-68。
图5为实施例7中美洛昔康纳米分散体系(MLXNC)、原料药及物理混合物的XRD图；
a.美洛昔康原料药，b.PM-MLX/Eggphospholipids-68，c.MLX/Eggphospholipids-68。
图6为实施例8中美洛昔康纳米分散体系(MLXNC)、原料药、物理混合物、的FT-IR图；
a.美洛昔康原料药，b.PM-MLX/Eggphospholipids-68，c.MLX/Eggphospholipids-68。
图7为本发明实施例9中的美洛昔康纳米分散体系MLX/Egg phospholipids-68透射电子显微镜图。
图8为实施例10中美洛昔康纳米分散体系、原料药、物理混合物在磷酸盐缓冲液中体外溶出图。
a.美洛昔康原料药，b.PM-MLX/Eggphospholipids-68，c.MLX/Eggphospholipids-68。
图9为本发明实施例11中美洛昔康纳米分散体系MLX/Egg phospholipids、溶液剂(5mg/kg)的大鼠体内平均血浆药-时曲线图。
图10为本发明实施例14中美洛昔康纳米分散体系MLX/Eggphospholipids-68、阳性对照、阴性对照的大鼠痛阈结果。
A.大鼠机械痛阈实验结果，B.大鼠热痛阈实验结果(MLX/Egg phospholipids-68与阴性对照组比较，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001；MLX/PVP-K17组与阴性对照组比较，#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001)
具体实施方式：
实施例1：美洛昔康纳米分散体系稳定剂种类以及稳定剂与助悬剂比例的筛选
首先，制备稳定剂与助悬剂比例为1:50、1:25、1:10、1:5、2:5、1:1(w:w)的水相，其中稳定剂为蛋黄卵磷脂-68(eggphospholipids-68)、蛋黄卵磷脂-90(egg phospholipids-90)、大豆磷脂-50(soy lecithin-50)、大豆磷脂-70(soy lecithin-70)、大豆磷脂-90(soylecithin-90)(上述磷脂均为胶晶态)，助悬剂为蔗糖。将5.0％的美洛昔康分散于上述水相30mL，混合15min后，将其转移至100mL球磨罐中，同时加入0.4-0.6mm的二氧化锆球磨珠100g，用球磨机研磨300min。测定各处方的粒径(Z-average)、多分散指数(PDI)与ξ-电位，结果如表1所示；测定各处方的粒径分布及跨度(Span值)，结果如表2所示。当稳定剂与助悬剂比例为2:5(w:w)时，各种类稳定剂组成的美洛昔康纳米分散体系的粒径分布如图1所示。表1及表2数据结果表明，不同磷脂的稳定能力不同，但最终确定优选稳定剂与助悬剂比例为2:5(w:w)的蛋黄卵磷脂-68(egg phospholipids-68)效果较好，其余稳定剂制备的纳米结晶粒径较大且PDI较大，表明粒度分布不均匀，稳定剂稳定作用较差。
表1稳定剂种类和稳定剂与助悬剂比例对美洛昔康纳米分散体系粒径及电位的影响
Figure BDA0003525130930000061
/>
Figure BDA0003525130930000062
Figure BDA0003525130930000071
/>
表2稳定剂种类和稳定剂与助悬剂比例对美洛昔康纳米分散体系粒径分布的影响。
Figure BDA0003525130930000072
/>
Figure BDA0003525130930000081
实施例2：美洛昔康纳米分散体系的制备工艺的筛选
针对筛选出来的优选处方，对研磨工艺进行优化。研磨的功率和研磨时间对样品研磨的效率有较大影响：转速过高，可能会使小颗粒溶解后又析出，导致最终产品粒径偏大；研磨时间过长，可能会导致颗粒之间相互连接生长，影响颗粒的粒径和分散状态。因此，为了保证制备出的美洛昔康纳米分散体系稳定性良好，对研磨工艺进行优化来提高研磨效率。
首先，对研磨总时长进行筛选，研磨功率固定于30Hz，考察研磨时间对其粒径及多分散指数的影响，结果如图2所示，其粒径分布情况如表3所示，该处方在研磨至5-6h后其粒径基本维持不变，且PDI和Span值随着研磨时间延长而升高，说明研磨时间延长会导致粒径分布不均匀，故研磨时间应控制在5-6h。
固定总研磨时间为5h，在20-35Hz的范围内改变行星式球磨机的功率，考察功率对其粒径及多分散指数的影响，结果如图3所示，其粒径分布情况结果如表4所示。在转速为25-35Hz时，粒径均在200-400nm范围内，Span值较小；在研磨功率为30Hz时，粒径最小且分布最均匀，故研磨功率控制为30Hz为宜。
综上，美洛昔康纳米分散体系的最优制备方法如下：首先制备稳定剂与助悬剂比例为2:5的水相，稳定剂为蛋黄卵磷脂-68(egg phospholipids-68)，助悬剂为蔗糖。将5.0％的美洛昔康分散于上述水相30mL，混合15min后，将其转移至100mL球磨罐中，同时加入0.4-0.6mm的二氧化锆球磨珠110g，功率设定为30Hz，用球磨机研磨300min，利用行星式球磨机研磨即得美洛昔康纳米分散体系MLX/Egg phospholipids-68。MLX/Eggphospholipids-68粒径为195.5nm，PDI为0.243。
表3研磨时间对美洛昔康纳米分散体系粒径分布的影响
Figure BDA0003525130930000091
表4研磨功率对美洛昔康纳米分散体系粒径分布的影响
Figure BDA0003525130930000092
Figure BDA0003525130930000101
实施例3：常见稳定剂制备的美洛昔康纳米分散体系
制备稳定剂与助悬剂比例为1:50、1:25、1:10、1:5、2:5、1:1(w:w)的水相。其中，稳定剂为聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(HS-15)、聚氧乙烯(35)蓖麻油(CrEL)、吐温80和吐温20，助悬剂为蔗糖。将5.0％的美洛昔康分散于上述水相30mL，混合15min后，将其转移至100mL球磨罐中，同时加入0.4-0.6mm的二氧化锆球磨珠100g。采用实施例2中优化的工艺，制备常见稳定剂的美洛昔康纳米分散体系。测定各处方的粒径(Z-average)、多分散指数(PDI)，结果如表5所示；测定各处方的粒径分布及跨度(Span值)，结果如表6所示。表5及表6数据结果表明，不同种类稳定剂对美洛昔康纳米分散体系的稳定作用不同。稳定剂为CrEL，与助悬剂比例为1:10时，稳定效果较好。但与以蛋黄卵磷脂-68(egg phospholipids-68)为稳定剂的美洛昔康纳米分散体系相比，颗粒仍较大。
表5稳定剂种类和用量对美洛昔康纳米分散体系粒径及电位的影响
Figure BDA0003525130930000102
Figure BDA0003525130930000103
Figure BDA0003525130930000111
表6稳定剂种类和用量对美洛昔康纳米分散体系粒径分布的影响
Figure BDA0003525130930000112
Figure BDA0003525130930000121
实施例4：美洛昔康纳米分散体系的稳定性考察
将实施例1与施例3中筛选出处方进行为期三个月的常温避光稳定性实验，测定各处方的粒径分布及跨度(Span值)，如表7所示；粒径分布如表8所示。结果表明，以2:5的蛋黄卵磷脂-68(egg phospholipids-68)为稳定剂的处方稳定性较好。
表7常温避光储存三个月的粒径及电位
Figure BDA0003525130930000122
表8常温避光储存三个月的粒径分布
Figure BDA0003525130930000123
Figure BDA0003525130930000131
实施例5：美洛昔康纳米分散体系的最优处方
以蛋黄卵磷脂-68(egg phospholipids-68)为稳定剂，以蔗糖为助悬剂，制备美洛昔康纳米分散体系，具体处方组成及用量如下：
表9处方组成及用量
物料名称 用量(重量体积比) 处方量
美洛昔康 5.0％ 50mg
蛋黄卵磷脂-68 2.4％ 24mg
蔗糖 6.0％ 60mg
水 适量 适量
以下实施例中的美洛昔康纳米分散体系均以该处方进行制备。
实施例6：美洛昔康纳米分散体系的物相确认
为考察美洛昔康纳米分散体系中药物的物理状态，将该纳米分散体系抽滤后烘干，使液态制剂固体化。采用差示扫描量热法(DSC)，确认美洛昔康纳米分散体系的药物存在状态。条件为：仪器：DSC 250热分析仪(美国TA公司)；温度范围：0～280℃；升温速度：10℃/min。结果如图4所示。结果表明：与美洛昔康原料药相比，美洛昔康纳米分散体系在260℃附近的吸收峰略有降低，可能是因为纳米晶表面吸附了稳定剂，推测美洛昔康纳米分散体系与原料药同为结晶状态。
实施例7：美洛昔康纳米分散体系的晶型表征
使用粉末X射线衍射对实施例2中样品进行固态表征。表征条件为：仪器：粉末X射线衍射仪(日本Rigaku公司)；靶：Cu-Kα辐射；波长：
Figure BDA0003525130930000141
X-射线光管电压：40kV；X-射线光管电管流：30mA；步长：0.02°；扫描速度：5°/min。结果如图5所示。结果表明：美洛昔康纳米分散体系，在衍射图中存在尖锐的衍射峰，说明在制备过程中，美洛昔康纳米分散体系晶型稳定，未发生改变。
实施例8：美洛昔康纳米分散体系的分子间作用力表征
为考察美洛昔康纳米分散体系的分子间作用力，采用傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)测定，条件为：仪器：傅里叶变换叶红外光谱仪(瑞士Bruker公司)；测定波长：400-4000cm-1。结果如图6所示。美洛昔康原料药特征峰在3290.6cm-1，而物理混合物及纳米结晶分散体系中，该峰明显变宽，因此可以推断在物理混合物及纳米结晶分散体系中存在氢键相互作用。
实施例9：美洛昔康纳米分散体系的形态表征
采用透射电子显微镜法(TEM)对所制备的美洛昔康纳米分散体系形态进行表征，结果如图7所示，结果表明，纳米分散体系的形态为块状。
实施例10：体外溶出实验
为考察美洛昔康纳米分散体系的水溶性，采用中国药典II法测定药物的溶出。以pH为7.4的磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为每分钟100转，水温37℃，将上述制备的美洛昔康纳米分散体系(MLX/Egg phospholipids-68，处方为5.0％的美洛昔康、Eggphospholipids-68与蔗糖的比例为2:5)、物理混合物(PM-MLX/Eggphospholipids-68)以及原料药(Crude)分散于介质中依法操作，于5min、10min、15min、30min、45min、60min时取样，经微孔滤膜过滤后，用高效液相色谱法，测定体外溶出度，溶出曲线见图8。由图可见，在5min时，MLX/Egg phospholipids-68溶出率即达到了(93.0±3.3)％，而PM-MLX/Eggphospholipids-68在60min的溶出率仅为(67.1±2.2)％，与原料药和物理混合物相比，所制备的美洛昔康纳米分散体系溶出度明显提高。
实施例11：SD大鼠体内药动学实验
取10只健康、雄性SD大鼠(180-220g)，随机分为2组(n＝5)，给药前禁食16h，自由饮水。两组分别尾静脉注射给予美洛昔康纳米分散体系MLX/Egg phospholipids-68(组方为5.0％的美洛昔康、Egg phospholipids-68与蔗糖的比例为2:5)和美洛昔康溶液剂，给药剂量均为5mg/kg，分别于给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h、60h，从大鼠眼眶后静脉丛取0.3mL血液装于肝素化的EP管中，以13000rmp条件下，离心10min，取上清液，冻存，备用。通过高效液相色谱法，测定药物浓度，绘制药物血浆浓度-时间曲线(图9)。主要药动学参数如表10所示。结果表明：以蛋黄卵磷脂为稳定剂的纳米结晶分散体系与溶液剂的吸收速度和程度无显著性差异(p>0.05)。
溶液剂配制方法为：在10mL无菌水中加入1％聚氧乙烯蓖麻油35，摇匀后，加入10mg美洛昔康，即得美洛昔康溶液剂。
表10美洛昔康纳米结晶分散体系在大鼠体内的药物动力学参数
Figure BDA0003525130930000151
Figure BDA0003525130930000152
实施例12：小鼠醋酸扭体药效学实验
取Balb/c小鼠(20-30g，雄性)，随机分成3组(n＝10)：生理盐水组、MLX/Eggphospholipids-68组和MLX/PVP-K17组(MLX/PVP-K17是根据专利US8512727实施例3中的处方自行制备，处方组成为5wt.％的美洛昔康和1wt.％的稳定剂PVP-K17)。分别尾静脉注射给药。给药剂量：5μg/g。给药1h后，腹腔注射给药0.6％的冰醋酸，给药剂量：0.01mL/g。观察15min内小鼠出现扭体反应的潜伏期，即注射冰乙酸后至第一次扭体反应出现的时间，以及扭体次数。阳性反应包括：腹部内凹、后肢伸张、臀部高起、躯体扭体，计算疼痛抑制率。结果如表11所示。结果表明：美洛昔康纳米分散体系对醋酸诱发的小鼠扭体疼痛具有很好的镇痛作用。
表11美洛昔康纳米分散体系对小鼠醋酸扭体法镇痛作用的影响
Figure BDA0003525130930000161
Figure BDA0003525130930000162
与生理盐水组比较，**p<0.01，***p<0.001；n＝10
实施例13：热板法镇痛实验
取雌性Balb/c小鼠(20-30g)，放入55±0.5℃热板内，仔细观察并记录小鼠自放入热板至舔后足所需要的时间，每隔5min连测3次痛阈，取其平均值作为基础痛阈。计算基础痛阈，选择5～30s的小鼠，排除＞30s和喜跳跃的小鼠。随机分成3组：生理盐水组、MLX/Eggphospholipids-68组和MLX/PVP-K17组(MLX/PVP-K17是根据专利US8512727实施例3中的处方自行制备，处方组成为5wt.％的美洛昔康和1wt.％的稳定剂PVP-K17)每组10只。分别尾静脉注射给药。给药剂量：5μg/g。给药后5、30、60、120、180min，将小鼠置于热板测痛仪(55±0.5)℃，记录小鼠的痛阈值。以小鼠舔后足反应作为痛域指标，若小鼠在热板上60s仍无痛觉反应，即取出，按60s记。结果如表12所示。结果表明，美洛昔康纳米分散体系具有显著的镇痛作用。
表12美洛昔康纳米分散体系对小鼠热板法镇痛作用的影响
Figure BDA0003525130930000163
Figure BDA0003525130930000164
与生理盐水组比较，*p<0.05，**p<0.01；n＝10
实施例14：大鼠切口痛实验
取雄性SD大鼠(180～220g)，随机分成4组(n＝10)：生理盐水组、MLX/Eggphospholipids-68组、MLX/PVP-K17组(MLX/PVP-K17是根据专利US8512727实施例3中的处方自行制备，处方组成为5wt.％的美洛昔康和1wt.％的稳定剂PVP-K17)、假手术(组仅麻醉、消毒)，分别尾静脉注射给药。
大鼠切口痛模型的制备：异氟烷麻醉后，消毒大鼠右后足后，使用11号外科手术刀刀片，从大鼠足底近端做一长约1cm的纵行切口，切开皮肤后，用眼科镊挑起足底肌肉并进行钝性分离，切割至骨膜需保持肌肉完整。按压止血后缝合，共2针。缝合时，应注意切口处皮肤不能重叠、内翻、裂开。碘伏消毒切口，给予少量红霉素软膏以预防感染，将大鼠置于安静、温暖、避强光的环境中。在异氟烷轻度麻醉下注入生理盐水。24h后拆线，手术拆线后进行3次机械撤足阈值、热痛敏值检测，3次检测时间间隔15min，记录大鼠造模后的行为学检测值。筛选出机械痛阈值≤15g，热痛敏值≤4s的进行实验。
(1)机械痛阈测定：将大鼠至于金属网格笼子中，大鼠适应30min后，使用电子vonFrey纤维丝从底部竖直刺激大鼠右后足底切口附近5mm区域，持续时间小于4s，在刺激时间内或在移开von Frey纤维丝时大鼠右抬足、缩足、舔足等动作视为阳性反应，记录大鼠机械足阈值，以此力度反复刺激大鼠切口侧足底部5次，当阳性反应出现次数大于等于3时，该刺激强度为PWMT。当施加压力超过60g，大鼠仍无疼痛反应，将其从实验中剔除。每只大鼠间隔5min重复测3次，取平均值。
(2)热刺激缩足潜伏期：将热块预先加热至52℃，每组随机抽取10只大鼠，于安静环境下，将大鼠左足放在预热好的热块上，其从接触热块起直至出现缩爪、踮脚、舐足、嘶叫、挣扎等任何一种反应时的时间，即为PWL。当大鼠在热块上停留时间超过30s，仍无疼痛反应，将其从实验中剔除。对每只大鼠在实验的每个时间点应测定3次，每次间隔5min，取三次测量结果的平均值即为最终的PWL。
建模前1d、给药后2h、6h、1d、2d、3d、5d、7d测定，结果如图10所示。结果表明，美洛昔康纳米分散体系对于术后引起的急性疼痛具有显著的镇痛作用。

Claims (8)

1.一种含有美洛昔康的纳米分散体系，其特征在于：包含美洛昔康、稳定剂、助悬剂和溶剂，各组成成分在组合物中的百分组成如下：美洛昔康占2-6％、稳定剂占0.1-5％、助悬剂占0.1-10％、余量为溶剂，所述的稳定剂为蛋黄卵磷脂-68(egg phospholipids-68)；所述的助悬剂为蔗糖；所述的稳定剂与助悬剂比例为2:5。
2.根据权利要求1所述的纳米分散体系，其特征在于，所述的溶剂为，聚乙二醇、葡萄糖溶液及无菌水中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的纳米分散体系，是经研磨法制得的，粒径分布为100-250nm。
4.一种如权利要求1所述的纳米分散体系的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)将稳定剂、助悬剂溶解分散于溶剂中，在磁力搅拌下制备含有稳定剂的水分散介质，得溶液A；
(2)将美洛昔康经磁力搅拌分散于步骤(1)得到的溶液A中，得粗混悬液B；
(3)将粗混悬液B加入到含有二氧化锆研磨珠的研磨罐中；
(4)将粗混悬液转移到研磨罐中，行星式球磨机研磨，获得药物组合物混悬液。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，混悬液B与二氧化锆研磨珠的体积比为1:0.2-1.5。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，行星式球磨机循环研磨的转速为20-35Hz，每次研磨时间为1-10min，每次研磨后冷却时间为2-5min，总研磨时间1-10h。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，行星式球磨机循环研磨的转速为30Hz。
8.权利要求1-3任何一项所述的纳米分散体系在制备镇痛的药物中的应用。
CN202210191640.XA 2022-02-28 2022-02-28 一种含有卵磷脂的美洛昔康的纳米分散体系 Active CN114504553B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210191640.XA CN114504553B (zh) 2022-02-28 2022-02-28 一种含有卵磷脂的美洛昔康的纳米分散体系

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210191640.XA CN114504553B (zh) 2022-02-28 2022-02-28 一种含有卵磷脂的美洛昔康的纳米分散体系

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114504553A CN114504553A (zh) 2022-05-17
CN114504553B true CN114504553B (zh) 2023-06-06

Family

ID=81553145

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210191640.XA Active CN114504553B (zh) 2022-02-28 2022-02-28 一种含有卵磷脂的美洛昔康的纳米分散体系

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114504553B (zh)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101632640B (zh) * 2009-06-15 2011-09-28 陶灵刚 一种美洛昔康脂质体及其药物组合物
EP3673897A4 (en) * 2017-08-24 2021-05-05 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. INJECTABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH MELOXICAM AND METHOD FOR MANUFACTURING IT
CN109806228A (zh) * 2017-11-21 2019-05-28 北京泰德制药股份有限公司 一种含有美洛昔康脂质体的溶液
US11040008B2 (en) * 2018-04-04 2021-06-22 Slayback Pharma Llc Pharmaceutical compositions of meloxicam

Also Published As

Publication number Publication date
CN114504553A (zh) 2022-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2535017C2 (ru) Композитный порошок из органического вещества для применения в медицине, способ его получения и его суспензия
CN108743952B (zh) 局部麻醉药的磷脂-混溶剂-油缓释递药系统组方与制备方法
CN109260159B (zh) 一种含有艾地苯醌的药物组合物及其制备方法
Kaur et al. Development of mirtazapine loaded solid lipid nanoparticles for topical delivery: Optimization, characterization and cytotoxicity evaluation
CN105434337A (zh) 盐酸普萘洛尔亚微乳凝胶及其制备方法和用途
Shi et al. Mesoporous polydopamine nanoparticles for sustained release of rapamycin and reactive oxygen species scavenging to synergistically accelerate neurogenesis after spinal cord injury
CN114504553B (zh) 一种含有卵磷脂的美洛昔康的纳米分散体系
CN107198677B (zh) 黄体酮混悬型长效注射剂及其制备方法和黄体酮混悬注射粉针
CN114569553B (zh) 一种不含高分子稳定剂的美洛昔康纳米分散体系
CN116617160A (zh) 水性混悬液及制备方法、冻干粉及应用、脂肪消减注射剂
CN100502850C (zh) 辣椒总碱类化合物与β-环糊精或β-环糊精衍生物的药用组合物
CN105919935A (zh) 索拉非尼药物脂质纳米混悬剂及其制备方法
CN107137349B (zh) 一种藤黄酸纳米混悬剂及其制备方法
CN113952297B (zh) 一种注射用含地加瑞克的药物组合物及其制备方法和应用
CN108309930B (zh) 一种氧氟沙星液晶凝胶纳米粒滴眼液及其制备方法
CN115120565A (zh) 大麻二酚纳米晶及其制备方法
Li et al. Study Evaluation Maternity Nutrition and Pregnancy In Vitro and In Vivo—Progesterone Nanocrystal Injection
CN114917188A (zh) 一种塞来昔布长效纳米混悬液
CN111228217A (zh) 含氯吡格雷或其盐的磷脂复合物的亚微乳剂及其制备方法
CN115844820B (zh) 一种美洛昔康混悬注射液及其制备方法
US11834428B2 (en) Dihydromyricetin nanocrystals and preparation method and application thereof
CN115518039B (zh) 一种兽用托芬那酸固体脂质纳米混悬液及其制备方法
CN116236581B (zh) 一种具有长效镇痛或/和长效局部麻醉作用的联合用药
CN114042046B (zh) 一种可溶性注射用伊布替尼白蛋白纳米制剂及其制备方法和应用
CN105796552A (zh) 一种辛伐他汀依折麦布复方纳米溶液和冻干粉及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant