CN114569553B - 一种不含高分子稳定剂的美洛昔康纳米分散体系 - Google Patents
一种不含高分子稳定剂的美洛昔康纳米分散体系 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114569553B CN114569553B CN202210188193.2A CN202210188193A CN114569553B CN 114569553 B CN114569553 B CN 114569553B CN 202210188193 A CN202210188193 A CN 202210188193A CN 114569553 B CN114569553 B CN 114569553B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- meloxicam
- nano
- grinding
- cosolvent
- suspending agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 134
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 title claims abstract description 130
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 53
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 33
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 26
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 12
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N ZrO2 Inorganic materials O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical group C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims description 9
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims description 8
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 claims description 4
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 claims description 4
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 25
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 abstract description 14
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 abstract description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 abstract description 7
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 abstract description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 abstract 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 abstract 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 abstract 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 29
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 25
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 9
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 9
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000008536 thermal pain sensitivity Effects 0.000 description 2
- SXFBQAMLJMDXOD-UHFFFAOYSA-N (+)-hydrogentartrate bitartrate salt Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O SXFBQAMLJMDXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 2-oxidanylpropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical group C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 231100001125 band 2 compound Toxicity 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007709 nanocrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一种不含高分子稳定剂的美洛昔康纳米分散体系。选用聚乙二醇和水作为共溶剂，调节共溶剂的pH值，通过湿法球磨技术，制得美洛昔康纳米分散体系，达到镇痛作用，可以应用于急性疼痛与慢性疼痛的治疗。制备的纳米分散体系未使用高分子作为稳定剂，可以避免高分子在体内难以降解及后续的炎症和组织病变问题，具有良好的临床应用前景，同时能够缓解阿片类镇痛药滥用的临床问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种不含高分子稳定剂的美洛昔康纳米分散体系，属于医药技术领域。该体系中药物以晶体形态存在，美洛昔康的载药量、溶解度、溶出速率与血药浓度显著提高。
背景技术
疼痛是许多疾病的常见症状，往往会引起机体发生一系列不良变化。据统计，2016年疼痛的全球发病率约为20％。同时，随着老年化的加剧，社会压力的增大，疼痛全球发病率呈逐年升高的趋势，严重威胁病人生命安全。
美洛昔康(Meloxicam，MLX)，化学名为2-甲基-4-羟基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，化学式为C14H13N3O4S2，分子量为351.42。美洛昔康在二甲基甲酰胺中溶解，在丙酮中微溶，在甲醇或乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶。美洛昔康是一种传统的COX-2抑制剂，具有镇痛作用。美洛昔康通过抑制前列腺素的合成，使外周组织中前列腺素的量减少，从而达到止痛的疗效。
美洛昔康是一种烯醇酸类非甾体抗炎镇痛药，与其他抗炎镇痛药物相比，美洛昔康具有较高的抗炎、镇痛作用及较小的胃肠道副作用，优势显著。早在20世纪90年代，德国的勃林格殷格翰药业有限公司就将美洛昔康的口服制剂
推向市场，用于治疗骨关节炎和类风湿关节炎。但是，美洛昔康属于BCS II类药物，水溶性很差，口服后并不能迅速被胃肠道吸收，不能用于急性疼痛的治疗。因此，亟待开发能够快速起效的美洛昔康制剂，使其不仅满足慢性疼痛的治疗，还能够治疗急性疼痛。
纳米分散体系具有提高药物溶解速度和饱和溶解度、载药量高、易于产业化等特点，是开发难溶性药物的重要技术手段。但是，纳米分散体系存在物理稳定性差、放置后易于聚集的问题。为了避免纳米分散体系重新聚集而降低溶出速率和生物利用度的问题，通常会加入高分子稳定剂来维持其分散状态。典型的稳定剂包含不同种类的聚合物，如纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆等。但是，高分子稳定剂在体内往往难以降解进而引起蓄积，或降解产物引起炎症或组织病变。因此，如何避免纳米分散体系中高分子稳定剂对人体带来的危害是目前急需解决的技术问题。
发明内容
为了克服现有的技术缺陷，本发明主要解决了三个主要问题：其一，提出一种粒径分布均匀、载药量高且稳定性良好的美洛昔康纳米分散体系，使其可以通过静脉注射给药，迅速、有效地发挥作用；其二，提供美洛昔康纳米分散体系的制备方法；其三，提出的纳米分散体系可用于治疗急性疼痛。
本发明解决的第一个技术问题是提供一种含有美洛昔康的纳米分散体系，所述的分散体系包含美洛昔康、助悬剂、电荷稳定剂、pH调节剂、共溶剂、水，其中，各组成成分在组合物中的重量体积百分组成如下：美洛昔康占1-5％，助悬剂占1-10％，电荷稳定剂占0.1-1％，pH调节剂适量，共溶剂占0.1-10％，余量为水。
其中，美洛昔康、电荷稳定剂的重量比为：1:0.1。
所述助悬剂为蔗糖(sucrose)；电荷稳定剂为脱氧胆酸钠(sodiumdeoxycholate)。所述共溶剂选自丙二醇(propyl glycol)、甘油(glycerol)、乙醇(ethanol)、聚乙二醇300(polyethylene glycol 300)、聚乙二醇400(polyethyleneglycol 400)、聚乙二醇600(polyethylene glycol 600)、葡萄糖水溶液、无菌水中的一种或多种。
所述的pH调节剂选自盐酸(hydrochloric acid)、柠檬酸(citric acid)、氢氧化钠(sodium hydroxide)、酒石酸(tartaric acid)、醋酸(acetic acid)中的一种或多种。
进一步地，本发明优选包含蔗糖(sucrose)、美洛昔康、脱氧胆酸钠(NaDC)、pH调节剂和共溶剂组成的药物组合。
其中，美洛昔康与蔗糖(sucrose)的重量比为：0.1:1-1:3，优选为1:1-1:3。组合物的pH范围为4-9，优选为5-8，更优选为5-6。
关于共溶剂，优选0.1-10％(w/v)的聚乙二醇，更优选0.5-2％(w/v)的聚乙二醇。
本发明要解决的第二个技术问题是提供所述的纳米分散体系的制备方法。
本发明采用球磨法制备药物组合物。所述的球磨法制备过程如下：
1)将助悬剂、共溶剂分散于无菌水中，得溶液A；
2)将1-10％(w/v)的美洛昔康粉末、电荷稳定剂、pH调节剂缓慢分散于上述的分散介质中，在磁力搅拌下制备含有pH调节剂的分散介质，分散均匀形成粗混悬液B；
3)将粗混悬液B加入到含有二氧化锆研磨珠的研磨罐中；
4)将研磨罐放入行星式球磨机中研磨，即得到美洛昔康的纳米分散体系。获得的药物组合物混悬液(MLXNC)的粒径在100-400nm。
以上所有步骤均在无菌环境下进行。
步骤3)中加入的二氧化锆研磨珠与粗混悬液B的比为2-5(w/v：g/mL)，尺寸为0.1-0.6mm，粗混悬液B与二氧化锆研磨珠的体积比为1:0.5-1:1.5。
步骤4)中，行星式球磨机的转速为20-35Hz，设定研磨循环参数，其中研磨时间为1-10min，冷却时间为1-5min，总研磨时间设置为1-10h。此研磨工艺参数的设定，在耗能低的前提下可获得粒径分布小且均匀、稳定好的药物组合物。
当以30Hz的功率运行5-8h时，其粒径最小、最均匀、稳定性最高。
本发明使用球磨法制备出的药物组合物混悬液粒径小且均匀、稳定性良好，在电子显微镜下观测形态为块状。
本发明制备的美洛昔康纳米分散体系通过DSC、XRD进行表征，证明该分散体系为纳米结晶分散体系。
体外溶出试验结果表明，该纳米分散体系在5min内溶出度达到93％以上，说明纳米分散体系明显改善了美洛昔康的体外溶出行为。药动学试验结果表明，经静脉注射后，该美洛昔康纳米分散体系可以快速达峰，与采用有机溶剂和表面活性剂制备的溶液剂相比，有相似的体内行为。
本发明所要解决的第三个问题是提供所述纳米分散体系在制备镇痛药物中的应用。
本发明提供一种不含高分子稳定剂，可快速、有效缓解疼痛的美洛昔康纳米分散体系。该体系优选使用聚乙二醇作为共溶剂，对体系的pH值进行调节后，通过研磨制得粒径小且均一的纳米分散体系，该体系具有良好的稳定性。体外溶出试验表明，该体系快速溶出。药动学试验结果表明，该体系在体内快速起效；药效学实验结果表明，静脉注射该体系后，药物能够迅速、有效地发挥作用，达到快速止痛的效果。同时，该制剂还能够降低口服COX-2抑制剂的副作用，提高患者的依从性，还可以缓解阿片类药物危机，对于治疗疼痛具有重要意义。
本发明的优势在于：1)未使用高分子稳定剂，即可将美洛昔康制成粒径小且均一、在长时间内不会发生聚集和沉降的纳米分散体系；2)所用辅料无毒、无污染，可静脉注射；3)提高了美洛昔康的溶解度，同时通过静脉注射给药，快速起效，降低口服COX-2抑制剂的副作用，提高患者的依从性，为其用于治疗急性疼痛提供了新思路；4)本发明所制备的制剂可以缓解阿片类药物危机，给临床各科室的止痛提供更多的选择。
附图说明：
图1为实施例1中美洛昔康纳米分散体系(MLXNC)共溶剂(与助悬剂质量比为1:10)种类筛选的粒径分布图。
图2为实施例2中美洛昔康纳米分散体系(MLXNC)pH调节剂为盐酸，pH 4-8筛选的粒径分布图。
图3为实施例3中美洛昔康纳米分散体系(MLXNC)时间(1-9h)筛选的粒径分布图。
图4为实施例3中美洛昔康纳米分散体系(MLXNC)转速(20-35Hz)筛选的粒径分布图。
图5为实施例7中美洛昔康纳米分散体系(MLXNC)、原料药及物理混合物的DSC图；
a.美洛昔康原料药，b.PM-MLX/PEG400，c.MLX/PEG 400。
图6为实施例8中美洛昔康纳米分散体系(MLXNC)、原料药、物理混合物、辅料的XRD图；
a.美洛昔康原料药，b.PM-MLX/PEG 400，c.MLX/PEG400。
图7为实施例9中美洛昔康纳米分散体系(MLXNC)、原料药、物理混合物、的FT-IR图；
a.美洛昔康原料药，b.PM-MLX/PEG 400，c.MLX/PEG400。
图8为本发明实施例10中的美洛昔康纳米分散体系(MLXNC)透射电子显微镜图(MLX/PEG400)。
图9为实施例11中美洛昔康纳米分散体系(MLXNC)、原料药、物理混合物在磷酸盐缓冲液中体外溶出图。
a.美洛昔康原料药，b.PM-MLX/PEG400，c.MLX/PEG 400。
图10为本发明实施例12中美洛昔康纳米分散体系MLX/PEG400、溶液剂(5mg/kg)的大鼠体内平均血浆药-时曲线图。
图11为本发明实施例15中美洛昔康纳米分散体系MLX/PEG 400、阳性对照、阴性对照的大鼠痛阈结果。
A.大鼠机械痛阈实验结果，B.大鼠热痛阈实验结果(MLX/PEG 400与阴性对照组比较，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001；MLX/PVP-K17组与阴性对照组比较，#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001)。
具体实施方式：
实施例1：美洛昔康纳米分散体系共溶剂种类以及共溶剂与助悬剂比例的筛选
首先，制备共溶剂与助悬剂比例为1:50、1:25、1:10、1:5、2:5、1:1(w:w)的水相。其中，共溶剂为丙二醇(propyl glycol)、甘油(glycerol)、乙醇(ethanol)、聚乙二醇300(PEG300)、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇600(PEG 600)，助悬剂为蔗糖。将3.0％的美洛昔康、0.3％的脱氧胆酸钠(NaDC)分散于上述水相30mL，调节其pH值为5，混合15min后，将其转移至100mL球磨罐中，同时加入0.4-0.6mm的二氧化锆球磨珠100g，用球磨机球磨300min。测定各处方的粒径(Z-average)、多分散指数(PDI)与ξ-电位，结果如表1所示；测定各处方的粒径分布及跨度(Span值)，结果如表2所示。共溶剂与助悬剂比例为1:10时，使用各种类共溶剂的粒径分布如图1所示。表1及表2数据结果表明，不同共溶剂的稳定作用能力不同，但最终确定共溶剂为聚乙二醇400(PEG 400)且与助悬剂比例为1:10时的粒径较小且分布较为均匀，无大颗粒，其余共溶剂制备的纳米结晶粒径较大且PDI较大，表明分布不均匀，作用较差。
表1共溶剂种类和共溶剂与助悬剂比例对美洛昔康纳米分散体系粒径及电位的影响
表2共溶剂种类和共溶剂与助悬剂比例对美洛昔康纳米分散体系粒径分布的影响。
实施例2：美洛昔康纳米分散体系pH值的筛选
首先，制备共溶剂与助悬剂比例为1:10的水相，其中，共溶剂为聚乙二醇400(PEG400)，助悬剂为蔗糖。将3.0％的美洛昔康、0.3％的脱氧胆酸钠(NaDC)分散于上述水相30mL，分别用盐酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸、氢氧化钠调节其pH值分别为4、5、6、7、8，混合15min后，将其转移至100mL球磨罐中，同时加入0.4-0.6mm的二氧化锆球磨珠100g，用球磨机球磨300min。测定各处方的粒径(Z-average)、多分散指数(PDI)与ξ-电位，结果如表3所示，使用盐酸与氢氧化钠为pH调节剂的结果如图2所示；测定各处方的粒径分布及跨度(Span值)，结果如表4所示。图2、表3及表4数据结果表明，pH值不同，体系的均匀程度不同。pH调节剂不同，美洛昔康分散体系的粒径及均匀程度略有不同，但差异不大。最终确定pH调节剂为盐酸，pH值在5-6时的粒径较小且分布较为均匀，无大颗粒。美洛昔康的溶解度具有pH依赖性，在酸中溶解度较低，碱中溶解度较高。因此，将体系调节到适宜的pH值，有助于体系的稳定。
表3体系的pH值对美洛昔康纳米分散体系粒径及电位的影响
表4体系的pH值对美洛昔康纳米分散体系粒径分布的影响。
实施例3：美洛昔康纳米分散体系的制备工艺的筛选
针对筛选出来的优选处方，对研磨工艺进行优化。研磨的功率和研磨时间对样品研磨的效率有较大影响：转速过高，可能会使小颗粒溶解后又析出，导致最终产品粒径偏大；研磨时间过长，可能会导致颗粒之间相互连接生长，影响颗粒的粒径和分散状态。因此，为了保证制备出的美洛昔康纳米分散体系稳定性良好，对研磨工艺进行优化来提高研磨效率。
首先，对研磨总时长进行筛选，研磨功率固定于30Hz条件下，在不同研磨时间考察其粒径及多分散指数，结果如图3所示，其粒径分布情况结果如表5所示，该处方在研磨至5-6h后其粒径基本维持不变，且PDI和Span值随着研磨时间延长而升高，说明研磨时间延长会导致粒径分布不均匀，故研磨工艺优化时间控制在5-6h为宜。
固定总研磨时间为6h，在20-35Hz的范围内改变行星式球磨机的功率，对研磨功率进行筛选。在不同功率条件下，考察其粒径及多分散指数，结果如图4所示，其粒径分布情况结果如表6所示。在转速为25-35Hz时，粒径均在200-400nm范围内，Span值较小，符合标准，该处方在研磨功率为30Hz时，粒径最小且分布最均匀，故研磨功率控制为30Hz为宜。
综上，美洛昔康纳米分散体系的最优制备方法如下：首先制备含有共溶剂与助悬剂1:10的水相，其中共溶剂为聚乙二醇400(PEG 400)，助悬剂为蔗糖，将3.0％的美洛昔康、0.3％的脱氧胆酸钠(NaDC)分散于上述水相30mL，于磁力搅拌下调节其pH值为5，混合15min后将其转移至100mL球磨罐中，同时加入0.4-0.6mm的二氧化锆球磨珠100g，参数设定为30Hz，利用行星式球磨机研磨，研磨360min，即得美洛昔康纳米分散体系MLX/PEG 400，测得其粒径为223.0nm，PDI为0.257。
表5研磨时间对美洛昔康纳米分散体系粒径分布的影响
表6研磨功率对美洛昔康纳米分散体系粒径分布的影响
实施例4：利用高分子稳定剂制备的美洛昔康纳米分散体系
制备稳定剂与助悬剂比例为1:50、1:25、1:10、1:5、2:5、1:1(w:w)的水相。其中，稳定剂为泊洛沙姆(F68)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K17)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K12)、卵磷脂(Lecithin)和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，助悬剂为蔗糖。将3.0％的美洛昔康、0.3％的脱氧胆酸钠(NaDC)分散于上述水相30mL，混合15min后，将其转移至100mL球磨罐中，同时加入0.4-0.6mm的二氧化锆球磨珠100g。采用实施例3中优化的工艺，制备含有高分子稳定剂的美洛昔康纳米分散体系。测定各处方的粒径(Z-average)、多分散指数(PDI)，结果如表7所示；测定各处方的粒径分布及跨度(Span值)，结果如表8所示。表7及表8数据结果表明，不同种类高分子稳定剂对美洛昔康纳米分散体系的稳定作用不同。稳定剂为PVP-K17，与助悬剂比例为1:10时，效果较好，粒径为284.7nm，PDI为0.426。而以PEG 400为共溶剂且与助悬剂比例为1:10时的纳米分散体系粒径为223.0nm，PDI为0.257，与其他高分子稳定剂相比具有更好的稳定效果；同时，PEG 400具有无毒、无刺激性、可以在体内实现长循环的优势，可以有效的避免高分子稳定剂对人体带来的危害，例如在体内难以降解引起蓄积，或降解产物引起炎症或组织病变。
表7稳定剂种类和用量对美洛昔康纳米分散体系粒径及电位的影响
表8稳定剂种类和用量对美洛昔康纳米分散体系粒径分布的影响
实施例5：美洛昔康纳米分散体系的稳定性考察
将实施例1与实施例4中筛选出处方进行为期一个月的常温避光稳定性实验，测定各处方的粒径分布及跨度(Span值)，如表9所示；粒径分布如表10所示。结果表明，以1:10的聚乙二醇400(PEG 400)为共溶剂的处方粒径由223.0nm变为248.6nm，而以1:10的PVP-K17为稳定剂的处方粒径由284.7nm变为314.7nm，说明以PEG 400为共溶剂的处方的综合稳定效果优于以PVP-K17为稳定剂的处方。
表9常温避光储存一个月的粒径及电位
--表示明显发生沉降，未进行表征
表10常温避光储存一个月的粒径分布
--表示明显发生沉降，未进行表征
实施例6：美洛昔康纳米分散体系的最优处方
以聚乙二醇400为共溶剂，以脱氧胆酸钠为电荷稳定剂，以蔗糖为助悬剂，以盐酸为pH调节剂，调节pH至5-6，制备美洛昔康纳米分散体系，具体处方组成及用量如下：
表11处方组成及用量
以下实施例中的美洛昔康纳米分散体系均以该处方进行制备。
实施例7：美洛昔康纳米分散体系的物相确认
为考察美洛昔康纳米分散体系的药物存在状态，抽滤后烘干，使制备出的液态制剂固体化。采用差示扫描量热法(DSC)，确认美洛昔康纳米分散体系的药物存在状态。条件为：仪器：DSC 250热分析仪(美国TA公司)；温度范围：0～280℃；升温速度：10℃/min。结果如图5所示。结果表明：美洛昔康纳米分散体系在260℃附近的吸收峰与美洛昔康原料药相比略有降低，可能是因为纳米晶表面吸附了稳定剂，推测美洛昔康纳米分散体系与原料药同为结晶状态。
实施例8：美洛昔康纳米分散体系的晶型表征
使用粉末X射线衍射对实施例3中样品进行固态表征。表征条件为：仪器：粉末X射线衍射仪(日本Rigaku公司)；靶：Cu-Kα辐射；波长：
X-射线光管电压：40kV；X-射线光管电管流：30mA；步长：0.02°；扫描速度：5°/min。结果如图6所示。结果表明：美洛昔康纳米分散体系，在衍射图中存在尖锐的衍射峰，说明在制备过程中，美洛昔康纳米分散体系晶型稳定，未发生改变。
实施例9：美洛昔康纳米分散体系的分子间作用力表征
为考察美洛昔康纳米分散体系的分子间作用力，采用傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)测定，条件为：仪器：傅里叶变换叶红外光谱仪(瑞士Bruker公司)；测定波长：400-4000cm-1。结果如图7所示。美洛昔康原料药特征峰在3290.6cm-1，而物理混合物及纳米结晶分散体系中，该峰明显变宽，因此可以推断在物理混合物及纳米结晶分散体系中存在氢键相互作用。
实施例10：美洛昔康纳米分散体系的形态表征
采用透射电子显微镜法(TEM)对所制备的美洛昔康纳米分散体系形态进行表征，结果如图8所示，结果表明，纳米分散体系的形态为块状。
实施例11：体外溶出实验
为考察美洛昔康纳米分散体系的水溶性，采用中国药典II法测定药物的溶出。以pH为7.4的磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为每分钟100转，水温37℃，将上述制备的美洛昔康纳米分散体系、物理混合物(PM-MLX/PEG 400)以及原料药(Crude)分散于介质中依法操作，于5min、10min、15min、30min、45min、60min时取样，经微孔滤膜过滤后，用高效液相色谱法，测定体外溶出度，溶出曲线见图9。由图可见，MLX/PEG 400在5min时溶出率即达到了(93.2±3.6)％，而PM-MLX/PEG 400在60min的溶出率为(70.6±2.4)％，与原料药和物理混合物相比，所制备的美洛昔康纳米分散体系溶出度明显提高。
实施例12：SD大鼠体内药动学实验
取15只健康、雄性SD大鼠(180-220g)，随机分为2组(n＝5)，给药前禁食16h，自由饮水。两组分别尾静脉注射给予美洛昔康纳米分散体系MLX/PEG400和美洛昔康溶液剂，给药剂量均为5mg/kg，分别于给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h、60h，从大鼠眼眶后静脉丛取0.3mL血液装于肝素化的EP管中，以13000rmp条件下，离心10min，取上清液，冻存，备用。通过高效液相色谱法，测定药物浓度，绘制药物血浆浓度-时间曲线(图10)。主要药动学参数如表12所示。结果表明：以PEG 400为共溶剂的纳米结晶分散体系与溶液剂的吸收速度和程度无显著性差异(p>0.05)。
溶液剂配制方法为：在10mL无菌水中加入1％聚氧乙烯蓖麻油35，摇匀后，加入10mg美洛昔康，即得美洛昔康溶液剂。
表12美洛昔康纳米结晶分散体系在大鼠体内的药物动力学参数
实施例13：小鼠醋酸扭体药效学实验
取Balb/c小鼠(20-30g，雄性)，随机分成3组(n＝10)：生理盐水组、MLX/PEG400组和MLX/PVP-K17组(MLX/PVP-K17是根据专利US8512727实施例3中的处方自行制备，处方组成为5wt.％的美洛昔康和1wt.％的稳定剂PVP-K17)。分别尾静脉注射给药。给药剂量：5μg/g。给药1h后，腹腔注射给药0.6％的冰醋酸，给药剂量：0.01ml/g。观察15min内小鼠出现扭体反应的潜伏期，即注射冰乙酸后至第一次扭体反应出现的时间，以及扭体次数。阳性反应包括：腹部内凹、后肢伸张、臀部高起、躯体扭体，计算疼痛抑制率。结果如表13所示。结果表明：美洛昔康纳米分散体系对醋酸诱发的小鼠扭体疼痛具有很好的镇痛作用。
表13美洛昔康纳米分散体系对小鼠醋酸扭体法镇痛作用的影响
与生理盐水组比较，**p<0.01，***p<0.001；n＝10
实施例14：热板法镇痛实验
取雌性Balb/c小鼠(20-30g)，放入55±0.5℃热板内，仔细观察并记录小鼠自放入热板至舔后足所需要的时间，每隔5min连测3次痛阈，取其平均值作为基础痛阈。计算基础痛阈，选择5～30s的小鼠，排除＞30s和喜跳跃的小鼠。随机分成3组：生理盐水组、MLX/PEG400组和MLX/PVP-K17组(MLX/PVP-K17是根据专利US8512727实施例3中的处方自行制备，处方组成为5wt.％的美洛昔康和1wt.％的稳定剂PVP-K17)每组10只。分别尾静脉注射给药。给药剂量：5μg/g。给药后5、30、60、120、180min，将小鼠置于热板测痛仪(55±0.5)℃，记录小鼠的痛阈值。以小鼠舔后足反应作为痛域指标，若小鼠在热板上60s仍无痛觉反应，即取出，按60s记。结果如表14所示。结果表明，美洛昔康纳米分散体系具有显著的镇痛作用。
表14美洛昔康纳米分散体系对小鼠热板法镇痛作用的影响
与生理盐水组比较，*p<0.05，**p<0.01；n＝10
实施例15：大鼠切口痛实验
取雄性SD大鼠(180～220g)，随机分成4组(n＝10)：生理盐水组、MLX/PEG400组、MLX/PVP-K17组(MLX/PVP-K17是根据专利US8512727实施例3中的处方自行制备，处方组成为5wt.％的美洛昔康和1wt.％的稳定剂PVP-K17)、假手术(组仅麻醉、消毒)，分别尾静脉注射给药。
大鼠切口痛模型的制备：异氟烷麻醉后，消毒大鼠右后足后，使用11号外科手术刀刀片，从大鼠足底近端做一长约1cm的纵行切口，切开皮肤后，用眼科镊挑起足底肌肉并进行钝性分离，切割至骨膜需保持肌肉完整。按压止血后缝合，共2针。缝合时，应注意切口处皮肤不能重叠、内翻、裂开。碘伏消毒切口，给予少量红霉素软膏以预防感染，将大鼠置于安静、温暖、避强光的环境中。在异氟烷轻度麻醉下注入生理盐水。24h后拆线，手术拆线后进行3次机械撤足阈值、热痛敏值检测，3次检测时间间隔15min，记录大鼠造模后的行为学检测值。筛选出机械痛阈值≤15g，热痛敏值≤4s的进行实验。
(1)机械痛阈测定：将大鼠至于金属网格笼子中，大鼠适应30min后，使用电子vonFrey纤维丝从底部竖直刺激大鼠右后足底切口附近5mm区域，持续时间小于4s，在刺激时间内或在移开von Frey纤维丝时大鼠右抬足、缩足、舔足等动作视为阳性反应，记录大鼠机械足阈值，以此力度反复刺激大鼠切口侧足底部5次，当阳性反应出现次数大于等于3时，该刺激强度为PWMT。当施加压力超过60g，大鼠仍无疼痛反应，将其从实验中剔除。每只大鼠间隔5min重复测3次，取平均值。
(2)热刺激缩足潜伏期：将热块预先加热至52℃，每组随机抽取10只大鼠，于安静环境下，将大鼠左足放在预热好的热块上，其从接触热块起直至出现缩爪、踮脚、舐足、嘶叫、挣扎等任何一种反应时的时间，即为PWL。当大鼠在热块上停留时间超过30s，仍无疼痛反应，将其从实验中剔除。对每只大鼠在实验的每个时间点应测定3次，每次间隔5min，取三次测量结果的平均值即为最终的PWL。
建模前1d、给药后2h、6h、1d、2d、3d、5d、7d测定，结果如图11所示。结果表明，美洛昔康纳米分散体系对于术后引起的急性疼痛具有显著的镇痛作用。
Claims (8)
1.一种含有美洛昔康的纳米分散体系，其特征在于：包含美洛昔康、电荷稳定剂、助悬剂、pH调节剂和共溶剂，各组成成分在组合物中的百分组成如下：美洛昔康占1-5％、助悬剂占1-10％、电荷稳定剂占0.1-1％、pH调节剂适量、共溶剂占0.1-10％，其余量为水；所述的共溶剂为聚乙二醇400；所述的电荷稳定剂为脱氧胆酸钠，所述的助悬剂为蔗糖；pH调节至5-6；共溶剂与助悬剂质量比例为1:10。
2.根据权利要求1所述的纳米分散体系，其特征在于，所述的pH调节剂选自盐酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸、氢氧化钠中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的纳米分散体系，其特征在于，所述的pH调节剂选自盐酸或柠檬酸。
4.根据权利要求1-3任一项所述的纳米分散体系，其特征在于，经研磨法制备，粒径分布为100-400nm。
5.一种如权利要求1所述的纳米分散体系的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：
(1)将助悬剂、共溶剂分散于无菌水中，得溶液A；
(2)将美洛昔康、电荷稳定剂、pH调节剂缓慢分散于上述的分散介质中，在磁力搅拌下制备含有pH调节剂的分散介质，分散均匀形成粗混悬液B；
(3)将粗混悬液B加入到含有二氧化锆研磨珠的研磨罐中；
(4)将研磨罐放入行星式球磨机中研磨，即得到美洛昔康的纳米分散体系。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，混悬液B与二氧化锆研磨珠的体积比为1:0.5-1.5。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，行星式球磨机循环研磨的转速为20-35Hz，每次研磨时间为1-10min，每次研磨后冷却时间为1-5min，总研磨时间1-10h。
8.权利要求1-4任一项所述的纳米分散体系在制备镇痛药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210188193.2A CN114569553B (zh) | 2022-02-28 | 2022-02-28 | 一种不含高分子稳定剂的美洛昔康纳米分散体系 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210188193.2A CN114569553B (zh) | 2022-02-28 | 2022-02-28 | 一种不含高分子稳定剂的美洛昔康纳米分散体系 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114569553A CN114569553A (zh) | 2022-06-03 |
| CN114569553B true CN114569553B (zh) | 2023-06-09 |
Family
ID=81777265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210188193.2A Active CN114569553B (zh) | 2022-02-28 | 2022-02-28 | 一种不含高分子稳定剂的美洛昔康纳米分散体系 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114569553B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116421567A (zh) * | 2023-04-27 | 2023-07-14 | 浙江萃泽医药科技有限公司 | 一种稳定冻干制剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019037757A1 (zh) * | 2017-08-24 | 2019-02-28 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种包含美洛昔康的可注射的药物组合物及其制备方法 |
| US11040008B2 (en) * | 2018-04-04 | 2021-06-22 | Slayback Pharma Llc | Pharmaceutical compositions of meloxicam |
| KR20210007951A (ko) * | 2018-05-11 | 2021-01-20 | 난징 델로바 바이오테크 컴퍼니 리미티드 | 멜록시캄 조성물, 제제 및 이의 제조 방법 및 응용 |
| US20220008337A1 (en) * | 2020-07-06 | 2022-01-13 | Slayback Pharma Llc | Pharmaceutical liquid compositions of meloxicam |
-
2022
- 2022-02-28 CN CN202210188193.2A patent/CN114569553B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114569553A (zh) | 2022-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2535017C2 (ru) | Композитный порошок из органического вещества для применения в медицине, способ его получения и его суспензия | |
| CN109260159B (zh) | 一种含有艾地苯醌的药物组合物及其制备方法 | |
| CN114569553B (zh) | 一种不含高分子稳定剂的美洛昔康纳米分散体系 | |
| CN114504553B (zh) | 一种含有卵磷脂的美洛昔康的纳米分散体系 | |
| CN114010799A (zh) | 一种光热协同化疗的靶向可降解纳米药物载体及其制备方法 | |
| CN115844820B (zh) | 一种美洛昔康混悬注射液及其制备方法 | |
| CN116211799B (zh) | 一种局麻药复合物混悬剂 | |
| CN116617160A (zh) | 水性混悬液及制备方法、冻干粉及应用、脂肪消减注射剂 | |
| Zhang et al. | Rationally Designed Benzobisthiadiazole‐Based Covalent Organic Framework for High‐Performance NIR‐II Fluorescence Imaging‐Guided Photodynamic Therapy | |
| CN108309930B (zh) | 一种氧氟沙星液晶凝胶纳米粒滴眼液及其制备方法 | |
| CN112972392B (zh) | 一种胆红素纳米颗粒及其制备和应用 | |
| Tazhbayev et al. | Synthesis and characterization of isoniazid immobilized polylactide-co-glycolide nanoparticles | |
| CN114601925A (zh) | 透明质酸与rsl3共同修饰的光敏纳米材料、制备方法及其应用 | |
| Zhao et al. | Study of oxygen-deficient W18O49-based drug delivery system readily absorbed through cellular internalization pathways in tumor-targeted chemo-/photothermal therapy | |
| CN115120565A (zh) | 大麻二酚纳米晶及其制备方法 | |
| KR100726535B1 (ko) | 리스페리돈 함유 서방성 미세입자 및 이의 제조방법 | |
| WO2015020139A1 (ja) | ナノ粒子及びナノ粒子組成物並びにその製造方法 | |
| Li et al. | Study Evaluation Maternity Nutrition and Pregnancy In Vitro and In Vivo—Progesterone Nanocrystal Injection | |
| CN114917188A (zh) | 一种塞来昔布长效纳米混悬液 | |
| CN104027812A (zh) | 一种载药纳米微囊、制备方法和应用 | |
| CN114404369B (zh) | 一种二氢杨梅素纳米晶及其制备方法和应用 | |
| CZ2011232A3 (cs) | Zpusob ovlivnení rozpustnosti alaptidu, ovlivnení jeho prostupu pres membrány a jeho farmaceutické kompozice pro humánní a veterinární aplikace | |
| Xia et al. | Anti‐ROS and NIR‐II‐Responsive Hyaluronic Acid Microneedle Loaded With Baicalin Nanoparticles for Treatment of Psoriasis | |
| CN105796552A (zh) | 一种辛伐他汀依折麦布复方纳米溶液和冻干粉及其制备方法 | |
| Lin et al. | Amphiphilic NLC-Gel formulation loaded with Sebacoyl dinalbuphine ester and Nalbuphine for localized postoperative pain management |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |