KR20210007951A - 멜록시캄 조성물, 제제 및 이의 제조 방법 및 응용 - Google Patents

멜록시캄 조성물, 제제 및 이의 제조 방법 및 응용 Download PDF

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KR20210007951A
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웬리앙 조우
쿠 위
리민 조우
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난징 델로바 바이오테크 컴퍼니 리미티드
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Abstract

멜록시캄 및 공용매를 포함하는 조성물로서,여기서 상기 공용매는 물 및 유기 용매를 포함하는 혼합 용매이다. 멜록시캄, 용매 및 pH 조절제를 포함하는 조성물로서, 상기 pH 조절제는 적어도 시트르산을 포함한다. 상기 조성물은 액체 제제 중 멜록시캄의 용해도, 및 우수한 안정성을 현저하게 향상시킬 수 있고 정맥 투여에 직접 사용될 수 있으며 제조 공법이 간단하다.

Description

멜록시캄 조성물, 제제 및 이의 제조 방법 및 응용
관련 출원에 대한 교차 참조
본원 발명은 2018년 5월 11일에 중국국가지식재산권국에 제출한 특허 출원번호가 201810450456.6이고, 발명 명칭이 “멜록시캄 조성물, 제제 및 이의 제조 방법 및 응용”인 선출원; 및 2018년 5월 11일에 중국국가지식재산권국에 제출한 특허 출원번호가 201810451076.4이고, 발명 명칭이 “pH 조절제를 함유한 멜록시캄 조성물, 이의 제조 방법 및 응용”인 선출원의 우선권을 동시에 주장한다. 상기 선출원의 전문은 참조로서 본원 발명에 인용된다.
기술분야
본 발명은 약물 제제 분야에 속하는 것으로, 구체적으로 멜록시캄 조성물, 제제 및 이의 제조 방법 및 응용에 관한 것이다.
멜록시캄(Meloxicam 또는 “MLX”)은 에놀 비스테로이드성 소염 약물이며, 분자식은 C14H13N3O4S2이고, 분자량은 351.40이며, 화학명칭은 4-히드록시-2-메틸-N-(5-메틸-2-티아졸릴)-2H-1,2-벤조티아진-3-카복스아미드-1,1-디옥시드이다. 상기 화합물은 하기와 같은 화학 구조식을 갖는다.
Figure pct00001
멜록시캄은 물에서 거의 용해되지 않고, 25 ℃ 온도의 물에서의 용해도는 0.003414 mg/mL에 불과하며, 클로로포름, 아세톤 및 에탄올에서 약간 용해된다. 따라서 Bringer Ingelheim, Iroko, Recro Pharm 등이 멜록시캄의 다양한 제형을 개발하였지만, 멜록시캄 용해도의 개선은 여전히 상기 약물 정맥 주사제의 개발 난이점으로 되고 있다.
난용성 약물의 경우, 일반적으로 약물의 물리화학적 성질을 변화시킴으로써 용해도를 개선할 수 있다. 예컨대, 약물을 염으로 제조하거나 약물 결정 형태를 변화시키는 것이다. 예를 들어, Ochi 등은 Tris, 아르기닌, DEA, TEA 등을 사용하여 재결정 방법을 통해 멜록시캄과 염을 형성한다. Alladi Saritha 등은 구형 결정 기술을 사용하여 멜록시캄의 결정 형태를 구형으로 변형시켜 그 용출 속도를 향상시킨다. 그러나, 염 형성 또는 결정 형태 변화 방법에는 한계가 있으며, 예컨대, 염 형성 방법은 약물 및 이의 염 형태를 분리해야 하고, 결정 형태의 형성은 교반 속도, 교반 시간, 온도 및 용매 종류와 같은 다양한 요소의 영향을 받으며, 이는 제조 방법 및 염 또는 결정형의 안정성에 의해 제한된다.
이밖에, 혼합 용매의 사용, 클라스레이트화합물(clathrate compound) 기술의 사용 또는 새로운 제형 새로운 기술에 의해 난용성 약물의 용해도를 개선하는 것과 같이 제제 각도로부터 시작할 수도 있다. 현재, 중국 내외는 상기 방법을 통해 멜록시캄에 대해 연구하였지만 모두 제제 공법이 복잡하고, 부형제를 과도하게 사용하며, 유기 용매가 정맥 주사 투여에 적합하지 않은 등 난제에 직면하고 있다.
예를 들어, WO2008062274A2는 피롤리돈, 에탄올 및 물을 함유한 혼합 용매를 사용하여 멜록시캄 용해도를 향상시키지만, 피롤리돈은 정맥 투여에 적합하지 않다. US2010137292A1은 유기 염기 메글루민(Meglumine), N,N-디메틸아세트아미드(dimethylacetamide) 및 폴리에틸렌글리콜을 혼합 용매로서 사용하여 멜록시캄을 가용화시키도록 하지만, N,N-디메틸아세트아미드(dimethylacetamide)도 정맥 투여에 적합하지 않다. 이밖에, CN103110575A는 가용화제로서 사이클로덱스트린(cyclodextrin)을 사용하고, 안정제, pH 조절제, 정균제 및 삼투압 조절제를 첨가하여 1 mg/mL 농도의 멜록시캄을 함유한 안과용 제제를 제조한다. US2017157061A1은 또한 멜록시캄 및 안정제(폴리비닐피롤리돈, 계면 활성제 등을 포함함)를 나노 입자로 혼합함으로써 그 용해도를 증가시킨다. US9345665B2는 멜록시캄의 약물 로딩을 증가시키기 위해 적어도 하나의 계면 활성제 및 안정제를 함유하는 멜록시캄 나노 입자 조성물을 공개한다. Woraphatphadung 등은 멜록시캄이 로딩된 키토산 미셀을 제조함으로써 멜록시캄의 용해도를 개선시킨다. CN104825396A는 멜록시캄 및 연마 매트릭스를 1 μm보다 큰 입자 크기로 연마함으로써 생물학적 활성 물질의 용출 특성을 개선시킨다.
그러나, 상기 방법에서 과도하게 많은 유기 용매, 계면 활성제, 사이클로덱스트린(cyclodextrin) 등 성분을 사용하여 정맥 주사 시 안전성 문제가 발생하기 쉬우며, 나노 입자 등 새로운 제형의 신기술 제조 공법은 비교적 복잡하고, 질량 제어 위험이 큼으로 하여 상업화 생산에 일정한 어려움을 갖는다.
Neelam Seedher 등의 연구에 의하면, 순수 PEG400에서 멜록시캄의 용해도는 3.763 mg/mL이고, 멜록시캄 용해도가 1.5 mg/mL에 도달되도록 하려면, 용매는 반드시 에탄올, 프로필렌글리콜(propylene glycol), PEG400, PEG400/에탄올 혼합 용액(PEG400≥40 %) 및 용액 pH≥9.58이어야 하며, 용해도가 3.75 mg/mL에 도달되도록 하려면, 용매는 반드시 에탄올, 프로필렌글리콜(propylene glycol), PEG400, PEG400/에탄올 혼합 용액(PEG400≥80 %) 및 pH≥9.85이어야 한다. Zaira J. Cαrdenas 등의 연구에 의하면, PEG400 수용액에서 멜록시캄의 용해도는 PEG400 농도의 증가에 따라 증가하며, 순수 PEG400에서의 용해도는 최대 9.2 mg/mL이다. Dattatray T. Modhave 등의 보고에 의하면, 멜록시캄 분자는 아미드 결합을 함유하고 가수 분해가 발생할 수 있다. 특허 CN1236774C에보고된 처방에는 유기 염기, 다양한 공용매 및 계면 활성제가 함유되어 있으며, 부형제의 안전성 제한으로 인해 근육 내 주사에만 사용할 수 있고, 90 ℃에서 배합하여야 하므로 분해 산물이 증가하는 위험을 향상시키고 생산 조건이 가혹해진다.
종합해보면, 현재 안전성, 안정성이 개선되고, 제제 처방 공법이 간편한 멜록시캄 정맥 주사제를 시급히 개발해야 한다.
다른 한편으로, 주지된 바와 같이, 멜록시캄 액체 제제의 제조 시, 특히 예를 들어, 제제의 안정성 및 불순물 함량 개선과 같은 주사제의 제조 시 반드시 안전성을 고려해야 하며, 이는 일반적으로 기술자가 해결하기 어려운 기술적 문제이다. 또한, 멜록시캄은 물에 거의 용해되지 않기 때문에 25 ℃의 물에서의 용해도는 0.003414 mg/mL에 불과하고, 클로로포름, 아세톤, 에탄올에서 약간 용해되며, 일반적으로 이러한 용해도 성질이 액체 제제의 안정성의 개선에 불리하다는 것을 알 수 있다. 따라서, 안정성 및 불순물 함량을 개선하는 전제 하에서, 예컨대 멜록시캄 액체 제제의 용해도를 추가로 개선할 수 있는데, 이는 멜록시캄의 적용 방식을 확장시키는데 유리하고, 환자의 순응도를 개선하며, 또한 그 제제 안전성 및 유효성을 향상시킨다.
그러나, 멜록시캄 주사제의 경우, 일반적으로 혼합 용매 또는 클라스레이트화합물(clathrate compound) 기술을 사용하여 난용성 약물의 용해도를 향상시킨다. 현재, 중국 내외는 이미 상기 방법을 통해 멜록시캄에 대해 연구하였지만, 모두 제제 공법이 복잡하고, 안정성이 떨어지며, 정맥 주사에서 안전성 문제가 쉽게 발생하여 주사제의 품질 제어 가능성 및 안전성에 심한 영향을 미친다.
따라서, 현재 안전성, 안정성 및 불순물 함량이 개선되거나, 심지어 용해도도 더 개선되어 제제 처방 공법이 간편해지는 멜록시캄 액체 조성물을 시급히 개발해야 한다.
상술한 기술적 문제를 개선하기 위해, 본 발명의 일 양태에 따르면, 멜록시캄 조성물을 제공하되, 상기 조성물은 멜록시캄 및 공용매를 포함하고, 상기 공용매는 물 및 유기 용매를 포함하는 혼합 용매이다.
본 발명의 실시 형태에 따르면, 공용매 중 유기 용매의 부피 농도는 1 % ~ 80 %이며, 바람직하게 5 % ~ 80 %이고, 예를 들어 10 % ~ 60 %이며, 예컨대 15 % ~ 50 %이고, 예컨대 20 % ~ 40 %이며, 이의 구현예는 15 %, 18 %, 19 %, 20 %, 25 % 또는 30 %일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 유기 용매는 에탄올, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 부틸렌글리콜(butylene glycol), 이소프로판올(isopropanol), 테트라히드로푸르푸릴알코올(tetrahydrofurfuryl alcohol), 테트라히드로푸란폴리에틸렌글리콜에테르(tetrahydrofuran polyethylene glycol ether), 글리세린, 디메틸아세트아미드(dimethylacetamide), 폴리에틸렌글리콜(PEG로 지칭되기도 하며, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜300, 폴리에틸렌글리콜400, 폴리에틸렌글리콜600) 중 하나, 둘 또는 그 이상; 바람직하게, 에탄올, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 부틸렌글리콜(butylene glycol), 테트라히드로푸르푸릴알코올(tetrahydrofurfuryl alcohol), 글리세린, 폴리에틸렌글리콜300, 폴리에틸렌글리콜400 중 하나, 둘 또는 그 이상; 예를 들어, 에탄올, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜300, 폴리에틸렌글리콜400 중 하나, 둘 또는 그 이상으로부터 선택되며; 예시적으로, 상기 유기 용매는 폴리에틸렌글리콜300 및/또는 폴리에틸렌글리콜400으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 상기 공용매 중 물은 정제수, 주사용수와 같은 의약 용도에 적합한 물일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 조성물의 pH값에 대해 특별히 한정하지 않으며, 바람직하게 상기 pH값을 선택하여 상기 조성물이 주사제, 특히 정맥 주사제로서 사용될 수 있도록 한다.
바람직하게, 상기 조성물은 멜록시캄 정맥 주사제와 같은 주사제이다.
본 발명의 실시 형태에 따르면, 상기 조성물의 pH는 3.0 ~ 10.0, 바람직하게 6.5 ~ 10.0, 예를 들어 6.8 ~ 9.0, 예컨대 7.2 ~ 9.0일 수 있으며, 이의 구현예는 7.4 ~ 9.0일 수 있다.
선택 가능하게, 상기 조성물은 pH 조절제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따르면, 상기 pH 조절제는 알칼리성 pH 조절제 및/또는 산성 pH 조절제로부터 선택될 수 있으며, 예를 들어 주사제 또는 정맥 주사제 pH 조절제의 시약으로서 사용하기에 적합하다.
본 발명의 실시 형태에 따르면, 상기 알칼리성 pH 조절제는 수산화 나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민(Triethylamine), 디에탄올아민(Diethanolamine), 인산나트륨, 인산수소이나트륨(Disodium hydrogen phosphate), 인산이수소나트륨(Sodium dihydrogen phosphate), 트리스(히드록시메틸아미노메탄(trihydroxymethylaminomethane)), 아르기닌, 리신, 히스티딘 및 글리신 중 하나, 둘 또는 그 이상으로부터 선택될 수 있고; 바람직하게, 상기 알칼리성 pH 조절제는 수산화 나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산수소이나트륨(Disodium hydrogen phosphate), 인산이수소나트륨(Sodium dihydrogen phosphate), 인산나트륨, Tris, 아르기닌, 리신, 글리신 및 트리에틸아민(Triethylamine) 중 하나, 둘 또는 그 이상으로부터 선택되며; 보다 바람직하게, 상기 알칼리성 pH 조절제는 수산화 나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨, Tris 또는 리신으로부터 선택되고; 예시적으로, 상기 알칼리성 pH 조절제는 수산화 나트륨 또는 리신으로부터 선택된다.
본 발명의 실시 형태에 따르면, 상기 산성 pH 조절제는 비타민C(아스코르브산(ascorbic acid)으로도 지칭됨), 락트산, 말산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 염산, 인산 및 아세트산 중 하나, 둘 또는 그 이상으로부터 선택될 수 있고; 바람직하게, 상기 산성 pH 조절제는 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 염산, 인산 및 아세트산 중 하나, 둘 또는 그 이상으로부터 선택된다.
본 발명의 실시 형태에 따르면, 상기 멜록시캄과 공용매의 질량 부피 비는 5 ~ 35 mg/mL, 예를 들어 7 ~ 32 mg/mL, 예컨대 10 ~ 30 mg/mL, 15 ~ 30 mg/mL, 20 ~ 25 mg/mL 등일 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따르면, 상기 멜록시캄 조성물은 멜록시캄, 공용매 및 pH 조절제를 포함하되;
여기서, 상기 공용매는 물과 유기 용매를 포함한 혼합 용매이고, 상기 유기 용매는 에탄올, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜300, 폴리에틸렌글리콜400 중 하나, 둘 또는 그 이상으로부터 선택되며, 바람직하게 폴리에틸렌글리콜300 및/또는 폴리에틸렌글리콜400이고;
공용매 중 상기 유기 용매의 부피 농도는 5 % ~ 80 %, 예를 들어 10 % ~ 60 %, 예컨대 15 % ~ 50 %, 예컨대 20 % ~ 40 %이며, 이의 구현예는 15 %, 18 %, 19 %, 20 %, 25 % 또는 30 %일 수 있고;
상기 pH 조절제는 알칼리성 pH 조절제 및/또는 산성 pH 조절제로부터 선택되며, 상기 알칼리성 pH 조절제는 수산화 나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨, Tris 또는 리신으로부터 선택되고, 바람직하게 수산화 나트륨 또는 리신이며; 상기 산성 pH 조절제는 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 염산, 인산 및 아세트산 중 하나, 둘 또는 그 이상으로부터 선택되고;
상기 멜록시캄과 공용매의 질량 부피 비는 5 ~ 35 mg/mL, 예를 들어 7 ~ 32 mg/mL, 예컨대 10 ~ 30 mg/mL, 15 ~ 30 mg/mL, 20 ~ 25 mg/mL 등일 수 있다.
본 발명에서 제공된 멜록시캄 조성물에서, 멜록시캄 용량에 대해 특별히 한정하지 않으며, 예를 들어 10 g 이상, 50 g 이상, 100 g 이상, 200 g 이상, 300 g 이상에 달할 수 있고, 그 구체적인 용량은 생산 규모와 결합하여 결정할 수 있다.
본 발명에서 제공된 멜록시캄 조성물에서, 공용매의 용량에 대해 특별히 한정하지 않으며, 예를 들어 1 L 이상, 5 L 이상, 10 L 이상, 15 L 이상, 20 L 이상에 달할 수 있고, 그 구체적인 용량은 생산 규모와 결합하여 결정할 수 있다.
바람직하게, 상기 멜록시캄은 공용매에 용해된다.
본 발명의 실시 형태에 따르면, 상기 멜록시캄 액체 조성물에, 바람직하게 가용화제 및/또는 계면 활성제가 함유되지 않으며; 바람직하게, 상기 조성물에 가용화제 및 계면 활성제가 함유되지 않는다. 여기서, 상기 가용화제는 약물 제제에 사용되는 가용화제를 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 예를 들어 기존의 주사제에 사용될 수 있는 가용화제로부터 선택되고, 예를 들어 사이클로덱스트린(cyclodextrin) 및 그 유도체로부터 선택된다. 구현예로서, 상기 사이클로덱스트린(cyclodextrin)은 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린(cyclodextrin)을 포함하고, 상기 유도체는 α-, β-, γ-사이클로덱스트린(cyclodextrin) 에테르 유도체, 에스테르 유도체, 폴리머 중 하나, 둘 또는 그 이상을 포함하지만 이에 한정되지 않으며; 예를 들어, 상기 에테르 유도체는 포도당 유도체, 히드록시프로필 유도체, 메틸 유도체 중 하나, 둘 또는 그 이상으로부터 선택되고; 예시적으로, 상기 유도체는 히드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 히드록시프로필-β-사이클로 덱스트린, 설포부틸-β-사이클로덱스트린 중 하나, 둘 또는 그 이상으로부터 선택되며; 여기서, 상기 계면 활성제는 기존의 약물 제제 또는 조성물에 사용될 수 있는 계면 활성제를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 예를 들어 주사제에 사용될 수 있는 계면 활성제로부터 선택되며, 예컨대 폴리소르베이트80(Polysorbate 80), 폴리옥시에틸렌피마자유 유도체, 폴록사머(Polosham), 폴리에틸렌글리콜15-히드록시스테아레이트 중 하나, 둘 또는 그 이상으로부터 선택된다.
본 발명은 멜록시캄, 물, 유기 용매, 및 임의로 존재하거나 존재하지 않는 pH 조절제를 혼합하는 단계를 포함하는 상기 멜록시캄 조성물의 제조 방법을 더 제공하며, 여기서, 상기 유기 용매는 상술한 설명의 정의를 갖는다.
본 발명의 일부 실시형태에 따르면, 상기 제조 방법은 멜록시캄 및 공용매를 혼합하는 단계를 포함하되, 여기서 상기 공용매는 물과 유기 용매를 포함한 혼합 용매이다.
본 발명에 따르면, 상기 제조 방법은 상기 공용매를 제공하는 단계, 예를 들어 물과 공용매를 혼합하는 단계를 더 추가로 포함할 수 있다.
상기 조성물이 pH 조절제를 포함할 경우, 상기 제조 방법은 먼저 물을 제1 pH 조절제와 혼합한 다음 유기 용매와 추가로 혼합하여 혼합 용액을 얻거나; 먼저 물을 유기 용매와 혼합한 다음 pH 조절제와 추가로 혼합하여 혼합 용액을 얻는 단계를 더 포함한다.
바람직하게, 상기 제조 방법은 상기 혼합 용액과 멜록시캄을 혼합하여 멜록시캄을 함유한 혼합 용액을 얻는 단계를 더 추가로 포함한다.
바람직하게, 상기 제조 방법은 상기 멜록시캄을 함유한 혼합 용액과 제2 pH 조절제를 혼합하는 단계를 더 포함하되, 여기서 상기 제1 pH 조절제 및 제2 pH 조절제는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 상술한 pH 조절제의 정의로부터 선택된다. 바람직하게, 상기 제1 pH 조절제는 알칼리성 조절제이고, 상기 제2 pH 조절제는 산성 조절제이다.
본 발명의 다른 일부 실시형태에 따르면, 상기 제조 방법은 멜록시캄을 함유한 알칼리성 수용액과 유기 용매를 혼합하는 단계를 포함할 수 있다.
바람직하게, 상기 제조 방법은 멜록시캄을 함유한 알칼리성 수용액을 제공하는 단계, 예를 들어 먼저 제1 pH 조절제를 물과 혼합한 다음 멜록시캄과 혼합하여 멜록시캄을 함유한 알칼리성 수용액을 얻는 단계를 더 포함한다.
바람직하게, 상기 제조 방법은 멜록시캄을 함유한 알칼리성 수용액과 유기 용매를 혼합한 후, 멜록시캄을 함유한 혼합 용액을 얻고, 다음 제2 pH 조절제와 혼합하는 단계를 더 포함하되, 여기서 상기 제1 pH 조절제 및 제2 pH 조절제는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 상술한 pH 조절제의 정의로부터 선택된다.
본 발명의 실시 형태에 따르면, 상기 제조 방법은 하기와 같은 단계를 포함할 수 있다.
1) 제1 pH 조절제와 물을 혼합하여 물의 pH≥10.0, 예를 들어 pH≥11.0, pH≥12.0, pH≥12.5, pH≥13.0이 되도록 하여 알칼리성 수용액을 얻는다.
2) 유기 용매와 단계 1)에서 얻은 알칼리성 수용액을 혼합하여 혼합 용액을 얻는다.
3) 단계 2)에서 얻은 혼합 용액에 멜록시캄을 첨가하여, 멜록시캄을 함유한 혼합 용액을 얻는다.
4) 단계 3)에서 얻은 용액의 pH값을 조절하여, 멜록시캄 조성물을 얻는다.
또는, 본 발명의 실시 형태에 따르면, 상기 제조 방법은 하기와 같은 단계를 포함할 수 있다.
1) 제1 pH 조절제와 물을 혼합하여 물의 pH≥10.0, 예를 들어 pH≥11.0, pH≥12.0, pH≥12.5, pH≥13.0이 되도록 하여 알칼리성 수용액을 얻는다.
2) 멜록시캄과 단계 1)에서 얻은 알칼리성 수용액을 혼합하여 멜록시캄을 함유한 알칼리성 수용액을 얻는다.
3) 단계 2)에서 얻은 혼합 용매와 유기 용매를 혼합하여 멜록시캄을 함유한 혼합 용액을 얻는다.
4) 단계 3)에서 얻은 용액의 pH값을 조절하여, 멜록시캄 조성물을 얻는다.
일반적으로, 상기 제조 방법의 온도에 대해 특별히 한정하지 않는다. 예를 들어, 단계 1), 2), 3) 또는 4)의 온도는 5 ℃ ~ 80 ℃일 수 있고, 이러한 온도는 본 발명의 기초상에서 구체적인 경우에 따라 조정될 수 있다. 본 발명의 예시적인 제조 방법에 따르면, 상기 알칼리성 수용액이 냉각될 때까지 기다리지 않아도, 유기 용매를 첨가하여 교반할 수 있으며, 바람직하게 단계 1), 2), 3) 또는 4)의 온도는 10 ℃ ~ 60 ℃이고, 보다 바람직하게 20 ℃ ~ 60 ℃이며; 구현예로서, 상기 온도는 20 ℃, 25 ℃, 30 ℃, 40 ℃, 50 ℃ 또는 60 ℃일 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따르면, 상기 상이한 실시형태에서, 단계 1), 2), 3) 또는 4)와 같은 각 단계에서, 혼합을 촉진하기 위해 교반할 수 있으며, 상기 교반 시간은 10분 이상일 수 있고, 예를 들어 20분, 30분, 40분, 50분, 60분 또는 그 이상일 수 있다.
본 발명은 예컨대 주사제, 바람직하게 정맥 주사제와 같은 액체 제제를 더 제공하며, 상기 주사제는 상기 멜록시캄 조성물을 포함한다.
본 발명의 주사제에 따르면, 상기 주사제는 앰풀, 바이알 또는 다회 용량 용기와 같은 상기 멜록시캄 조성물을 수용하는 용기를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 주사제에 따르면, 이는 소용량 주사제(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20mL와 같은 20 mL 이하) 및 대용량 주사제(50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 250, 500 mL와 같은 50 m L 이상)를 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 멜록시캄 조성물을 용기 내에 넣는 단계를 포함하고; 바람직하게, 용기 내에 넣기 이전 또는 이후에, 또한 상기 조성물에 대해 멸균 처리를 수행하는 주사제의 제조 방법을 더 제공한다. 상기 멸균은 습열 멸균 또는 필터 멸균일 수 있다.
본 발명은 질환(예컨대 수술후 진통, 류마티스 관절염, 통증성 골관절염, 강직성 척추염) 치료에서 상기 멜록시캄 조성물의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 약물, 특히 수술후 진통, 류마티스 관절염, 통증성 골관절염, 강직성 척추염의 치료를 위한 약물의 제조에서 상기 멜록시캄 조성물의 용도를 더 제공한다.
바람직하게, 상기 약물은 주사제이고, 특히 정맥 주사제이다.
상술한 기술적 문제를 개선하기 위해, 본 발명의 제2 양태에 따르면, 멜록시캄 조성물을 더 제공하되, 상기 조성물은 멜록시캄, 용매 및 pH 조절제를 포함하고, 상기 pH 조절제는 적어도 시트르산을 포함한다.
본 발명에 따르면, 상기 용매는 물, 유기 용매 또는 공용매로부터 선택될 수 있고, 상기 공용매는 물과 유기 용매의 혼합 용매이다.
본 발명의 실시 형태에 따르면, 공용매 중 유기 용매의 부피 농도는 1 ~ 80 %, 바람직하게 5 % ~ 80 %, 예를 들어 10 % ~ 60 %, 예컨대 15 % ~ 50 %, 예컨대 15 % ~ 25 % 또는 20 % ~ 40 %이고, 이의 구현예는 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 25 % 또는 30 %일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 유기 용매는 에탄올, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 부틸렌글리콜(butylene glycol), 이소프로판올(isopropanol), 테트라히드로푸르푸릴알코올(tetrahydrofurfuryl alcohol), 테트라히드로푸란폴리에틸렌글리콜에테르(tetrahydrofuran polyethylene glycol ether), 글리세린, 폴리에틸렌글리콜(PEG로도 지칭됨, 예컨대 폴리에틸렌글리콜300, 폴리에틸렌글리콜400, 폴리에틸렌글리콜600) 중 하나, 둘 또는 그 이상; 바람직하게 에탄올, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 부틸렌글리콜(butylene glycol), 테트라히드로푸르푸릴알코올(tetrahydrofurfuryl alcohol), 글리세린, 폴리에틸렌글리콜300, 폴리에틸렌글리콜400 중 하나, 둘 또는 그 이상; 예를 들어 에탄올, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜300, 폴리에틸렌글리콜400 중 하나, 둘 또는 그 이상으로부터 선택되며; 예시적으로, 상기 유기 용매는 폴리에틸렌글리콜300 및/또는 폴리에틸렌글리콜400로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 상기 공용매 중 물은 정제수, 주사용수와 같은 의약 용도에 적합한 물일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 조성물의 pH값에 대해 특별히 한정하지 않으며, 바람직하게 상기 pH값을 선택하여 상기 조성물이 주사제, 특히 정맥 주사제로서 사용될 수 있도록 한다.
바람직하게, 상기 조성물은 멜록시캄 정맥 주사제와 같은 주사제이다.
본 발명의 실시 형태에 따르면, 상기 조성물의 pH는 3.0 ~ 10.0, 바람직하게 6.5 ~ 10.0, 예를 들어 6.8 ~ 9.0, 예컨대 7.2 ~ 9.0일 수 있으며, 이의 구현예는 7.4 ~ 9.0, 예컨대 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8 또는 8.9일 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따르면, 상기 pH 조절제는 산성 pH 조절제 또는 산성 pH 조절제와 알칼리성 pH 조절제의 조합으로부터 선택될 수 있고, 조건은 상기 산성 pH 조절제가 적어도 시트르산을 포함하는 것이다.
본 발명의 실시 형태에 따르면, 상기 산성 pH 조절제는 시트르산으로부터 선택될 수 있거나, 시트르산과 비타민C(아스코르브산(ascorbic acid)으로도 지칭됨), 락트산, 말산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 염산, 인산 및 아세트산으로부터 선택된 하나, 둘 또는 그 이상의 산으로 조성된 혼합물이다.
본 발명의 실시 형태에 따르면, 상기 알칼리성 pH 조절제는 수산화 나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민(Triethylamine), 디에탄올아민(Diethanolamine), 인산나트륨, 인산수소이나트륨(Disodium hydrogen phosphate), 인산이수소나트륨(Sodium dihydrogen phosphate), 트리스(히드록시메틸아미노메탄(trihydroxymethylaminomethane)), 메글루민(Meglumine), 아르기닌, 리신, 히스티딘 및 글리신 중 하나, 둘 또는 그 이상으로부터 선택될 수 있고; 바람직하게, 상기 알칼리성 pH 조절제는 수산화 나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산수소이나트륨(Disodium hydrogen phosphate), 인산이수소나트륨(Sodium dihydrogen phosphate), 인산나트륨, Tris, 메글루민(Meglumine), 아르기닌, 리신, 글리신 및 트리에틸아민(Triethylamine) 중 하나, 둘 또는 그 이상으로부터 선택되며; 보다 바람직하게, 상기 알칼리성 pH 조절제는 수산화 나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨, Tris 또는 리신으로부터 선택되고; 예시적으로, 상기 알칼리성 pH 조절제는 수산화 나트륨 또는 리신으로부터 선택된다.
본 발명의 예시적인 기술적 해결수단에 따르면, 상기 pH 조절제는 수산화 나트륨 및/또는 메글루민(Meglumine) 및 시트르산을 포함하거나; 상기 pH 조절제는 수산화 나트륨 및 시트르산으로 조성되거나, 메글루민(Meglumine) 및 시트르산으로 조성된다.
본 발명의 실시 형태에 따르면, 상기 멜록시캄과 용매의 질량 부피 비는 5 ~ 35 mg/mL, 예를 들어 7 ~ 32 mg/mL, 예컨대 10 ~ 30 mg/mL, 15 ~ 30 mg/mL, 20 ~ 25 mg/mL일 수 있다.
바람직하게, 상기 멜록시캄은 공용매에 용해된다.
본 발명의 실시 형태에 따르면, 상기 멜록시캄 액체 조성물에, 바람직하게 가용화제 및/또는 계면 활성제가 함유되지 않으며; 바람직하게, 상기 조성물에 가용화제 및 계면 활성제가 함유되지 않는다. 여기서, 상기 가용화제는 약물 제제에 사용되는 가용화제를 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 예를 들어 기존의 주사제에 사용될 수 있는 가용화제로부터 선택되고, 예를 들어 사이클로덱스트린(cyclodextrin) 및 그 유도체로부터 선택된다. 구현예로서, 상기 사이클로덱스트린(cyclodextrin)은 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린(cyclodextrin)을 포함하고, 상기 유도체는 α-, β-, γ-사이클로덱스트린(cyclodextrin) 에테르 유도체, 에스테르 유도체, 폴리머 중 하나, 둘 또는 그 이상을 포함하지만 이에 한정되지 않으며; 예를 들어, 상기 에테르 유도체는 포도당 유도체, 히드록시프로필 유도체, 메틸 유도체 중 하나, 둘 또는 그 이상으로부터 선택되고; 예시적으로, 상기 유도체는 히드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 히드록시프로필-β-사이클로 덱스트린, 설포부틸-β-사이클로덱스트린 중 하나, 둘 또는 그 이상으로부터 선택되며; 여기서, 상기 계면 활성제는 기존의 약물 제제 또는 조성물에 사용될 수 있는 계면 활성제를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 예를 들어 주사제에 사용될 수 있는 계면 활성제로부터 선택되며, 예컨대 폴리소르베이트80(Polysorbate 80), 폴리옥시에틸렌피마자유 유도체, 폴록사머(Polosham), 폴리에틸렌글리콜15-히드록시스테아레이트 중 하나, 둘 또는 그 이상으로부터 선택된다.
본 발명은 멜록시캄, 용매(예컨대 물 및/또는 유기 용매) 및 pH 조절제를 혼합하는 단계를 포함하는 상기 멜록시캄 조성물의 제조 방법을 더 제공하며, 여기서, 상기 용매 및 pH 조절제는 상술한 설명의 정의를 갖는다.
본 발명의 일부 실시형태에 따르면, 상기 제조 방법은 멜록시캄 및 공용매를 혼합하는 단계를 포함하되, 여기서 상기 공용매는 물과 유기 용매를 포함한 혼합 용매이다.
본 발명에 따르면, 상기 제조 방법은 상기 공용매를 제공하는 단계, 예를 들어 물과 공용매를 혼합하는 단계를 더 추가로 포함할 수 있다.
상기 조성물이 pH 조절제를 포함할 경우, 상기 제조 방법은 먼저 물을 제1 pH 조절제와 혼합한 다음 유기 용매와 추가로 혼합하여 혼합 용액을 얻거나; 먼저 물을 유기 용매와 혼합한 다음 제2 pH 조절제와 추가로 혼합하여 혼합 용액을 얻는 단계를 더 포함한다.
바람직하게, 상기 제조 방법은 상기 혼합 용액과 멜록시캄을 혼합하여 멜록시캄을 함유한 혼합 용액을 얻는 단계를 더 추가로 포함한다.
바람직하게, 상기 제조 방법은 상기 멜록시캄을 함유한 혼합 용액과 제2 pH 조절제를 혼합하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 다른 일부 실시형태에 따르면, 상기 제조 방법은 멜록시캄을 함유한 알칼리성 수용액과 유기 용매를 혼합하는 단계를 포함할 수 있다.
바람직하게, 상기 제조 방법은 멜록시캄을 함유한 알칼리성 수용액을 제공하는 단계, 예를 들어 먼저 제1 pH 조절제를 물과 혼합한 다음 멜록시캄과 혼합하여 멜록시캄을 함유한 알칼리성 수용액을 얻는 단계를 더 포함한다.
바람직하게, 상기 제조 방법은 멜록시캄을 함유한 알칼리성 수용액과 유기 용매를 혼합한 후, 멜록시캄을 함유한 혼합 용액을 얻고, 다음 제2 pH 조절제와 혼합하는 단계를 더 포함한다.
본 발명에 따르면, 상기 제1 pH 조절제 및 제2 pH 조절제는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 상술한 pH 조절제의 정의로부터 선택되고, 조건은 제2 조절제는 시트르산을 포함한 산성 조절제인 것이다. 바람직하게, 상기 제1 pH 조절제는 알칼리성 조절제이고, 상기 제2 조절제는 시트르산을 포함한 산성 조절제이다.
본 발명의 실시 형태에 따르면, 상기 제조 방법은 하기와 같은 단계를 포함할 수 있다.
1) 제1 pH 조절제와 물을 혼합하여 물의 pH≥10.0, 예를 들어 pH≥11.0, pH≥12.0, pH≥12.5 또는 pH≥13.0이 되도록 하여 알칼리성 수용액을 얻는다.
2) 유기 용매와 단계 1)에서 얻은 알칼리성 수용액을 혼합하여 혼합 용액을 얻는다.
3) 단계 2)에서 얻은 혼합 용액에 멜록시캄을 첨가하여, 멜록시캄을 함유한 혼합 용액을 얻는다.
4) 제2 pH 조절제를 사용하여 단계 3)에서 얻은 용액의 pH값을 조절하여, 멜록시캄 조성물을 얻는다.
또는, 본 발명의 실시 형태에 따르면, 상기 제조 방법은 하기와 같은 단계를 포함할 수 있다.
1) 제1 pH 조절제와 물을 혼합하여 물의 pH≥10.0, 예를 들어 pH≥11.0, pH≥12.0, pH≥12.5가 되도록 하여 알칼리성 수용액을 얻는다.
2) 멜록시캄과 단계 1)에서 얻은 알칼리성 수용액을 혼합하여 멜록시캄을 함유한 알칼리성 수용액을 얻는다.
3) 단계 2)에서 얻은 혼합 용매와 유기 용매를 혼합하여 멜록시캄을 함유한 혼합 용액을 얻는다.
4) 제2 pH 조절제를 사용하여 단계 3)에서 얻은 용액의 pH값을 조절하여, 멜록시캄 조성물을 얻는다.
일반적으로, 상기 제조 방법의 온도에 대해 특별히 한정하지 않는다. 예를 들어, 단계 1), 2), 3) 또는 4)의 온도는 5 ℃ ~ 80 ℃일 수 있고, 이러한 온도는 본 발명의 기초상에서 구체적인 경우에 따라 조정될 수 있다. 본 발명의 예시적인 제조 방법에 따르면, 상기 알칼리성 수용액이 냉각될 때까지 기다리지 않아도, 유기 용매를 첨가하여 교반할 수 있으며, 바람직하게 단계 1), 2), 3) 또는 4)의 온도는 10 ℃ ~ 60 ℃이고, 보다 바람직하게 20 ℃ ~ 60 ℃이며; 구현예로서, 상기 온도는 20 ℃, 25 ℃, 30 ℃, 40 ℃, 50 ℃ 또는 60 ℃일 수 있다.
본 발명의 실시 형태에 따르면, 상기 상이한 실시형태에서, 단계 1), 2), 3) 또는 4)와 같은 각 단계에서, 혼합을 촉진하기 위해 교반할 수 있으며, 상기 교반 시간은 10분 이상일 수 있고, 예를 들어 20분, 30분, 40분, 50분, 60분 또는 그 이상일 수 있다.
본 발명은 예컨대 주사제, 바람직하게 정맥 주사제와 같은 액체 제제를 더 제공하며, 상기 주사제는 상기 멜록시캄 조성물을 포함한다.
본 발명의 주사제에 따르면, 상기 주사제는 앰풀, 바이알 또는 다회 용량 용기와 같은 상기 멜록시캄 조성물을 수용하는 용기를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 주사제에 따르면, 이는 소용량 주사제(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20mL와 같은 20 mL 이하) 및 대용량 주사제(50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 250, 500 mL와 같은 50 m L 이상)를 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 멜록시캄 조성물을 용기 내에 넣는 단계를 포함하고; 바람직하게, 용기 내에 넣기 이전 또는 이후에, 또한 상기 조성물에 대해 멸균 처리를 수행하는 주사제의 제조 방법을 더 제공한다. 상기 멸균은 습열 멸균 또는 필터 멸균일 수 있다.
본 발명은 질환(예컨대 수술후 진통, 류마티스 관절염, 통증성 골관절염, 강직성 척추염) 치료에서 상기 멜록시캄 조성물의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 약물, 특히 수술후 진통, 류마티스 관절염, 통증성 골관절염, 강직성 척추염의 치료를 위한 약물의 제조에서 상기 멜록시캄 조성물의 용도를 더 제공한다.
바람직하게, 상기 약물은 주사제이고, 특히 정맥 주사제이다.
본 발명의 유익한 효과는 하기와 같다.
본 발명은 본 발명의 제1 양태에 의해 제공된 약물 조성물은 액체 제제에서 멜록시캄의 용해도를 현저하게 향상시킬 수 있음을 예상치 못하게 발견하였다. 예를 들어, 멜록시캄이 용해되기 전에 용액 시스템의 pH를 12.0 이상으로 조정하고 공용매 중 유기 용매의 부피비가 ≥5 %일 경우, 멜록시캄의 농도는 10 mg/mL, 심지어 그 이상에 도달할 수 있으며, 이는 약물의 용해도를 크게 향상시킨다.
동시에, 본 발명은 또한 본 발명의 조성물이 우수한 안정성을 갖는다는 것을 예상치 못하게 발견하였다. 예를 들어, 사용된 유기 용매가 공용매에서 동일한 비율을 차지할 때, 폴리에틸렌글리콜(예컨대 PEG300 또는 PEG400 등)이 공용매의 성분 중 하나로서 사용될 때, 안정성이 현저히 개선되고 장기간 방치 과정에서 침전 현상이 나타나지 않아, 분해 산물과 같은 불순물의 함량을 효과적으로 감소시키고, 주사제 조건(특히 정맥 주사제 조건)에서 안정적인 액체 조성물을 얻는다. 다시 말해서, 본 발명에서 선택된 공용매는 약물의 용해도를 현저하게 개선하는 동시에 약물의 안정성도 현저하게 향상시킨다.
본 발명의 조성물은 가용화제, 계면 활성제 등과 같은 보조 성분을 함유하지 않기 때문에, 상기 조성물의 자극성을 감소시키고, 보다 좋은 안전성을 갖도록 한다. 본 발명에서 제공된 멜록시캄 조성물은 심지어 정맥 투여에 직접 사용될 수 있어, 수술 후 진통의 효과적인 치료 농도에 신속하게 도달한다.
이밖에, 상기 조성물의 제조 공법은 간단하고, 실온에서 단시간 내에 교반 및 분산을 완료하기에 확대 생산을 구현하기 쉽다.
본 발명은 또한 본 발명의 제2 양태에 의해 제공되는 조성물의 안정성이 현저하게 개선되고, 특히 시트르산을 산성 pH 조절제로서 사용하여 분해 산물 B의 함량이 효과적으로 감소되도록 함으로써 액체 제제의 안전성을 현저하게 향상시키고, 또한 장시간 방치 과정에서 침전 현상이 나타나지 않는다는 것을 예상치 못하게 발견하였다.
동시에, 본 발명의 조성물에서 멜록시캄의 용해도는 현저하게 개선되고, 10 mg/mL, 심지어 그 이상에 도달할 수 있으며, 이는 주사제(특히 정맥 주사제)로서 멜록시캄의 적용에 매우 유리하다.
이밖에, 상기 조성물의 제조 공법은 간단하고, 실온에서 단시간 내에 교반 및 분산을 완료하기에 확대 생산을 구현하기 쉽다.
아래에 구체적인 실시예를 결부하여 본 발명의 기술적 해결수단에 대해 보다 더 상세하게 설명한다. 아래 실시예는 단지 본 발명을 예시적으로 설명 및 해석하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 보호 범위를 한정하려는 것으로 해석되어서는 아니된다. 본 발명에 기반하여 서술된 내용에 의해 구현되는 기술은 모두 본 발명의 보호 범위 내에 포함된다.
달리 설명되지 않는 한, 아래 실시예에서 사용되는 원료 약 및 시약은 모두 시중 판매되는 상품이거나, 기존의 방법에 의해 제조될 수 있다.
여기서, 실시예A1-A15 및 비교예A1-A15에서 멜록시캄 원료 함량은 99.9 %이고, 총 불순물은 0.03 %이다.
본 발명의 실시예와 비교예에서 서술된 멜록시캄 함량의 측정 방법은 USP40-NF35 Monographs: Meloxicam 함량 측정 방법을 참조한다.
실시예A1 멜록시캄 조성물
처방: 멜록시캄 1.0 g
PEG400 15 mL
물 100 mL까지 첨가
수산화 나트륨/인산(pH 조절제) 적절한 양
제조 방법: pH 12.0의 수산화 나트륨 용액을 제조하고, 처방 양 만큼의 PEG400을 첨가하고, 실온에서 균일하게 교반한 다음, 멜록시캄을 첨가하고, 이가 용해되도록 교반하며, 인산을 사용하여 용액의 pH를 7.8로 조절하여 얻는다. 실온에 놓았을 때 불용성 미립자/보이는 이물질이 나타나지 않았으며, 2 ~ 8 ℃에서 15일 동안 관찰해본 결과, 불용성 입자/보이는 이물질이 나타나지 않았다.
실시예A2 멜록시캄 조성물
처방: 멜록시캄 1.0 g
PEG400 15 mL
물 100 mL까지 첨가
수산화 나트륨/인산(pH 조절제) 적절한 양
제조 방법: pH 12.0의 수산화 나트륨 용액을 제조하고, 멜록시캄을 첨가하고, 실온에서 이가 용해되도록 교반하며, 다시 처방 양 만큼의 PEG400을 첨가하고, 균일하게 교반하며 인산을 사용하여 용액의 pH를 7.4로 조절하여 얻는다. 실온에 놓았을 때 불용성 미립자/보이는 이물질이 나타나지 않았으며, 2 ~ 8 ℃에서 15일 동안 관찰해본 결과, 불용성 입자/보이는 이물질이 나타나지 않았다.
실시예A3 멜록시캄 조성물
처방: 멜록시캄 1.0 g
PEG300 15 mL
물 100 mL까지 첨가
수산화 나트륨/인산(pH 조절제) 적절한 양
제조 방법: pH 12.0의 수산화 나트륨 용액을 제조하고, 처방 양 만큼의 PEG300을 첨가하고, 균일하게 교반한 다음, 멜록시캄을 첨가하고, 실온에서 이가 용해되도록 교반하며, 인산을 사용하여 용액의 pH를 8.0으로 조절하여 얻는다. 실온에 놓았을 때 불용성 미립자/보이는 이물질이 나타나지 않았으며, 2 ~ 8 ℃에서 15일 동안 관찰해본 결과, 불용성 입자/보이는 이물질이 나타나지 않았다.
실시예A4 멜록시캄 조성물
처방: 멜록시캄 1.0 g
PEG400 15 mL
물 100 mL까지 첨가
수산화 나트륨/인산(pH 조절제) 적절한 양
제조 방법: pH 12.0의 수산화 나트륨 용액을 제조하고, 처방 양 만큼의 PEG400을 첨가하고, 균일하게 교반한 다음, 멜록시캄을 첨가하고, 실온에서 이가 용해되도록 교반하며, 인산을 사용하여 용액의 pH를 8.2로 조절하여 얻는다. 실온에 놓았을 때 불용성 미립자/보이는 이물질이 나타나지 않았으며, 2 ~ 8 ℃에서 15일 동안 관찰해본 결과, 불용성 입자/보이는 이물질이 나타나지 않았다.
실시예A5멜록시캄 조성물
처방: 멜록시캄 0.938 g
PEG400 10 mL
물 50 mL까지 첨가
수산화 나트륨/락트산(pH 조절제) 적절한 양
제조 방법: pH 12.0의 수산화 나트륨 용액을 제조하고, 처방 양 만큼의 PEG400을 첨가하고, 균일하게 교반한 다음, 멜록시캄을 첨가하고, 이가 용해되도록 교반하며, 락트산을 사용하여 용액의 pH를 7.8로 조절하여 얻는다. 실온에 놓았을 때 불용성 미립자/보이는 이물질이 나타나지 않았으며, 2 ~ 8 ℃에서 15일 동안 관찰해본 결과, 불용성 입자/보이는 이물질이 나타나지 않았다.
실시예A6멜록시캄 조성물
처방: 멜록시캄 0.938 g
PEG400 10 mL
물 50 mL까지 첨가
수산화 나트륨/말산(pH 조절제) 적절한 양
제조 방법: pH 12.0의 수산화 나트륨 용액을 제조하고, 처방 양 만큼의 PEG400을 첨가하고, 균일하게 교반한 다음, 멜록시캄을 첨가하고, 이가 용해되도록 교반하며, 말산을 사용하여 용액의 pH를 8.4로 조절하여 얻는다. 실온에 놓았을 때 불용성 미립자/보이는 이물질이 나타나지 않았으며, 2 ~ 8 ℃에서 15일 동안 관찰해본 결과, 불용성 입자/보이는 이물질이 나타나지 않았다.
실시예A7멜록시캄 조성물
처방: 멜록시캄 0.938 g
PEG400 10 mL
물 50 mL까지 첨가
수산화 나트륨/타르타르산(pH 조절제) 적절한 양
제조 방법: pH 12.0의 수산화 나트륨 용액을 제조하고, 처방 양 만큼의 PEG400을 첨가하고, 균일하게 교반한 다음, 멜록시캄을 첨가하고, 이가 용해되도록 교반하며, 타르타르산을 사용하여 용액의 pH를 8.2로 조절하여 얻는다. 실온에 놓았을 때 불용성 미립자/보이는 이물질이 나타나지 않았으며, 2 ~ 8 ℃에서 15일 동안 관찰해본 결과, 불용성 입자/보이는 이물질이 나타나지 않았다.
실시예A8 멜록시캄 조성물
처방: 멜록시캄 1.0 g
프로필렌글리콜(propylene glycol) 15 mL
물 100 mL까지 첨가
수산화 나트륨/인산(pH 조절제) 적절한 양
제조 방법: pH 12.0의 수산화 나트륨 용액을 제조하고, 처방 양 만큼의 프로필렌글리콜(propylene glycol)을 첨가하고, 균일하게 교반한 다음, 멜록시캄을 첨가하고, 이가 용해되도록 교반하며, 인산을 사용하여 용액의 pH를 8.4로 조절하여 얻는다. 실온에 놓았을 때 불용성 미립자/보이는 이물질이 나타나지 않았으며, 2 ~ 8 ℃에서 15일 동안 관찰해본 결과, 소량의 불용성 입자가 나타났다.
실시예A9 멜록시캄 조성물
처방: 멜록시캄 1.0 g
글리세린 15 mL
물 100 mL까지 첨가
수산화 나트륨/인산(pH 조절제) 적절한 양
제조 방법: pH 12.0의 수산화 나트륨 용액을 제조하고, 처방 양 만큼의 글리세린을 첨가하고, 균일하게 교반한 다음, 멜록시캄을 첨가하고, 이가 용해되도록 교반하며, 인산을 사용하여 용액의 pH를 8.6으로 조절하여 얻는다. 실온에 놓았을 때 불용성 미립자/보이는 이물질이 나타나지 않았으며, 2 ~ 8 ℃에서 15일 동안 관찰해본 결과, 소량의 불용성 입자가 나타났다.
실시예A10 멜록시캄 조성물
처방: 멜록시캄 1.0 g
부틸렌글리콜(butylene glycol) 15 mL
물 100 mL까지 첨가
수산화 나트륨/인산(pH 조절제) 적절한 양
제조 방법: pH 12.0의 수산화 나트륨 용액을 제조하고, 처방 양 만큼의 부틸렌글리콜(butylene glycol)을 첨가하고, 균일하게 교반한 다음, 멜록시캄을 첨가하고, 이가 용해되도록 교반하며, 인산을 사용하여 용액의 pH를 8.2로 조절하여 얻는다. 실온에 놓았을 때 불용성 미립자/보이는 이물질이 나타나지 않았으며, 2 ~ 8 ℃에서 15일 동안 관찰해본 결과, 소량의 불용성 입자가 나타났다.
실시예A11 멜록시캄 조성물
처방: 멜록시캄 1.0 g 또는 1.5g
PEG400 15 mL
수산화 나트륨/시트르산(pH 조절제) 적절한 양
물 100 mL까지 첨가
제조 방법: pH 12.0의 수산화 나트륨 용액을 제조하고, 2가지 처방 양 만큼의 PEG400을 첨가하고, 균일하게 교반한 다음, 멜록시캄을 첨가하고, 이가 용해되도록 교반하며, 시트르산을 사용하여 용액의 pH를 pH=7.8, 8.0, 8.2, 8.4, 8.6, 8.8 및 9.0으로 조정한다. 실온에 놓았을 때 불용성 미립자/보이는 이물질이 나타나지 않았으며, 2 ~ 8 ℃에서 15일 동안 관찰해본 결과, 불용성 입자/보이는 이물질이 나타나지 않았다.
실시예A12 본 발명의 멜록시캄 조성물의 확대 제조
하기 표에 표시된 배합F1 ~ F14에 따라, 250 mL의 양으로 상이한 처방을 갖는 액체 조성물을 제조한다. pH 13.0의 수산화 나트륨 수용액을 제조하고, 처방 양 만큼의 유기 용매를 첨가하여, 균일하게 교반한 다음 멜록시캄을 첨가하고, 이가 용해되도록 교반하며, 인산을 사용하여 용액의 pH를 대응값으로 조절하여 얻는다.
표A1 멜록시캄 액체 조성물 처방
Figure pct00002
실시예A13 멜록시캄 조성물의 안정성 관찰
실시예A12 중 F1 ~ F14 각 샘플 용액을 취하여, 0.22 μm 미세 다공성 필름으로 여과하고, 5 mL를 취하여 10 mL 바이알에 넣고 프레스 및 밀봉한다. 각각 실온, 2 ~ 8 ℃ 냉장고, 60 ℃ 항온 항습 박스에 넣어, 결정화 및 관련 물질의 변화 상황을 관찰하면 결과는 하기 표에 표시된 바와 같다.
표A2 멜록시캄 액체 조성물의 안정성 관찰
Figure pct00003
실시예A14 본 발명의 멜록시캄 조성물의 확대 제조
하기 표에 표시된 배합에 따라 상이한 처방을 갖는 액체 조성물을 제조한다. pH 13.0의 수산화 나트륨 수용액을 제조하고, 처방 양 만큼의 유기 용매를 첨가하여, 균일하게 교반한 다음 상이한 회차의 멜록시캄을 첨가하고, 이가 용해되도록 교반하며, 인산을 사용하여 용액의 pH를 대응값으로 조정하여 멸균하여 얻는다.
표A3 멜록시캄 액체 조성물 처방
Figure pct00004
여기서, S1 및 S2는 동일한 회차의 샘플이며, S3은 다른 회차의 샘플이다.
실시예A15 멜록시캄 조성물의 안정성 관찰
실시예A14 중 샘플을 취하여 장기간 및 가속 안정성을 관찰하면, 결과는 하기 표에 표시된 바와 같다.
장기간 안정성 관찰의 동작: 중국 약전 2015버전 4부 9001 원료 약물과 제제 안정성 시험 가이드 원칙 중 규정에 따라, 실시예A14 중 샘플 S1 및 S2에 대해 장기간 안정성 관찰을 진행하며, 테스트 온도는 30 ℃±2 ℃이고, RH 65 %±5 %이고, 3, 6, 9, 12개월 관찰한다.
가속 안정성 관찰의 동작: 중국 약전 2015버전 4부 9001 원료 약물과 제제 안정성 시험 가이드 원칙 중 규정에 따라, 실시예A14 중 샘플 S1, S2 및 S3에 대해 가속 안정성 관찰을 진행하며, 테스트 온도는 40 ℃±2 ℃이고, RH 75 %±5 %이며, 1, 2, 3, 6개월 관찰한다.
표A4 멜록시캄 액체 조성물의 안정성 관찰
Figure pct00005
Figure pct00006
비고: 0일 측정 데이터는 샘플이 제조된 후 즉시 검출하여 얻은 측정값이다.
이상 실험 결과, 실시예A14에서 대규모로 제조된 멜록시캄 조성물의 장기간 안정성 및 가속 안정성 관찰 과정에서, 분해 불순물 및 총 불순물의 함량이 여전히 낮은 수준으로 유지될 수 있고, 우수한 안정성을 갖고 있음을 보여준다.
비교예A1 멜록시캄 액체 조성물
처방: 멜록시캄 0.938 g
리신 0.730 g
PEG400 10 mL
물 50 mL까지 첨가
인산(pH 조절제) 적절한 양
제조 방법: 리신, PEG400을 수용액에 용해한 후, 균일하게 교반하고, 멜록시캄을 첨가하며, 40 ℃에서 이가 용해되도록 교반하고, 인산으로 용액의 pH를 7.5로 조절하여 얻는다. 실온에 놓았을 때 불용성 미립자/보이는 이물질이 나타나지 않았으며, 2 ~ 8 ℃에서 15일 동안 관찰해본 결과, 불용성 입자/보이는 이물질이 나타나지 않았다.
비교예A2 멜록시캄 액체 조성물
처방: 멜록시캄 0.938 g
메글루민(Meglumine) 0.975 g
PEG400 10 mL
물 50 mL까지 첨가
인산(pH 조절제) 적절한 양
제조 방법: 메글루민(Meglumine), PEG400을 수용액에 용해한 후, 균일하게 교반하고, 멜록시캄을 첨가하며, 40 ℃ 이상에서 이가 용해되도록 장시간 교반하고, 인산으로 용액의 pH를 7.5로 조절하여 얻는다. 실온에 놓았을 때 불용성 미립자/보이는 이물질이 나타나지 않았으며, 2 ~ 8 ℃에서 15일 동안 관찰해본 결과, 불용성 입자/보이는 이물질이 나타나지 않았다.
비교예A3 멜록시캄 액체 조성물
처방: 멜록시캄 0.938 g
아르기닌 0.870 g
PEG400 10 mL
물 50 mL까지 첨가
인산(pH 조절제) 적절한 양
제조 방법: 아르기닌, PEG400을 수용액에 용해한 후, 균일하게 교반하고, 멜록시캄을 첨가하며, 40 ℃ 이상에서 이가 용해되도록 장시간 교반하고, 인산으로 용액의 pH를 7.5로 조절하여 얻는다. 2 ~ 8 ℃에서 7일간 관찰해보면, 소량의 불용성 입자가 나타났다.
비교예A4
알칼리 또는 알칼리성 아미노산 용액(메글루민(Meglumine), Tris, 아르기닌 또는 리신)에서 멜록시캄의 용해도에 대해 연구하였으며, 용해도는 하기 표를 참조한다. 실험결과로부터 보다시피, 되었으며, 고농도 유기 염기 또는 알칼리성 아미노산에서 멜록시캄의 용해도는 10 mg/m L 이상에 도달할 수 있지만, 실온에서는 장시간(6 시간 이상) 동안에 제조될 수 있거나, 비교적 높은 온도(40 ℃)에서 용해되며, 제조 공정이 복잡하고, 실온에 놓았을 때 밤새 동안 결정이 석출되어, 용액 안정성이 떨어진다.
표A5 상이한 농도의 유기 염기 또는 알칼리성 아미노산 중 멜록시캄의 용해도
Figure pct00007
비교예A5
상이한 비율의 PEG400 수용액에서 멜록시캄의 용해도에 대해 연구하였으며, 용해도는 하기 표를 참조한다. 결과, 순수 PEG400에서 멜록시캄의 용해도는 단지 2.27 mg/mL이고, 정맥 주사의 요구를 충족시킬 수 없다.
표A6 상이한 비율의 PEG400 수용액 중 멜록시캄의 용해도
Figure pct00008
이상 실험 결과에 따르면, 본 발명은 PEG400, PEG300과 같은 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 공용매를 유기 용매의 조성물로서 사용하고, 제조된 조성물에서 멜록시캄의 함량을 예상치 못하게 현저히 개선시켰는데, 이는 멜록시캄의 액체 제제, 특히 정맥 주사제가 보다 양호한 응용 전망과 보다 광범위한 응용 범위를 갖도록 하며, 의료 효과 및 환자 순응도를 현저하게 개선한다. 또한, 멜록시캄 함량이 동일한 경우, 이러한 효과는 폴리에틸렌글리콜의 농도가 증가함에 따라 보다 명백해질 것이다.
또한, 놀랍게도, 본 발명의 조성물은 또한 우수한 안정성을 가질 뿐만 아니라, 장시간 저장 동안에도 침전 현상이 발생하지 않으며, 심지어 분해 산물 및 총 불순물 함량이 비교적 낮은 수준에 있도록 한다. 특히, 공용매 중 유기 용매의 비율이 동일할 경우, 폴리에틸렌글리콜, 특히 PEG400을 함유하는 공용매로 제조된 멜록시캄 조성물은 양호한 안정성을 가지며 장기간 저장 동안 침전 현상이 발생하지 않는다.
실시예B1-B6, 비교예B1-B4에서 멜록시캄 원료 함량은 99.2 %이고, 총 불순물은 0.06 %이다.
아래에 서술되는 “동결 해동” 방법은,
샘플을 -20 ℃ 온도의 냉장고에 넣어 2일 동안 관찰한 다음 취하여, 40 ℃의 가속 조건에서 2일 동안 관찰하고, 동결 해동 실험은 3회 순환하여 순환이 종료된 마지막 회의 결과를 기준으로 하는 것이다.
실시예B1 멜록시캄 액체 조성물
처방: 멜록시캄 1.0 g 또는 1.5g
PEG400 15 mL
수산화 나트륨/인산 또는 시트르산(pH 조절제) 적절한 양
물 100 mL까지 첨가
제조 방법: pH 12.0의 수산화 나트륨 용액을 제조하고, 처방 양 만큼의 PEG400을 첨가하여 균일하게 교반한 다음, 2가지 처방 양 만큼의 멜록시캄을 첨가하여, 이가 용해되도록 교반하며, 인산 또는 시트르산으로 용액의 pH를 7.8로 조절하여 얻는다. 실온에 놓았을 때 불용성 미립자/보이는 이물질이 나타나지 않았으며, 2 ~ 8 ℃에서 15일 동안 관찰해본 결과, 불용성 입자/보이는 이물질이 나타나지 않았다.
실시예B2멜록시캄 액체 조성물의 안정성 관찰
실시예B1에서 제조된 각 샘플 용액을 취하여, 각각 0.22 μm 미세 다공성 필름으로 여과하고, 5 mL를 취하여 10 mL 바이알에 넣고 프레스 및 밀봉한다. 60 ℃ 항온 항습 박스에 넣어, 관련 물질의 증가 상황을 관찰하면 결과는 하기 표1에 표시된 바와 같다.
표B1 멜록시캄 액체 조성물의 안정성 관찰
Figure pct00009
이상의 시험으로부터 보다시피, 기타 pH 조절제에 비해, 시트르산을 선택하여 산성 pH 조절제로서 사용하면 멜록시캄의 안정성을 현저하게 향상시킬 수 있고, 분해 산물 B의 형성을 효과적으로 감소시킨다.
이밖에, 에탄올, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 부틸렌글리콜(butylene glycol), 이소프로판올(isopropanol), 글리세린, 폴리에틸렌글리콜300 등 유기 용매를 사용하여 실시예B1 중 PEG400을 대체하면, 결과는 마찬가지로, pH 조절제로서 시트르산을 함유하는 조성물이 분해 불순물 B 및 총 불순물 함량을 효과적으로 감소시킬 수 있음을 보여준다.
실시예B3 멜록시캄 액체 조성물
처방: 멜록시캄 1.5 g
PEG400 20 mL
수산화 나트륨/시트르산(pH 조절제) 적절한 양
물 100 mL까지 첨가
제조 방법: pH 12.0의 수산화 나트륨 용액을 제조하고, 처방 양 만큼의 PEG400을 첨가하여 균일하게 교반한 다음 멜록시캄을 첨가하여, 이가 용해되도록 교반하며, 시트르산으로 용액의 pH를 수요에 따른 요구(pH=8.0, 8.2, 8.4, 8.6, 8.8, 9.0)로 조절하여 얻는다. 실온에 놓았을 때 불용성 미립자/보이는 이물질이 나타나지 않았으며, 2 ~ 8 ℃에서 15일 동안 관찰해본 결과, 불용성 입자/보이는 이물질이 나타나지 않았다.
실시예B4 멜록시캄 액체 조성물의 안정성 관찰
실시예B3에서 제조된 각 샘플 용액을 취하여, 각각 0.22 μm 미세 다공성 필름으로 여과하고, 5 mL를 취하여 10 mL 바이알에 넣고 프레스 및 밀봉한다. 60 ℃ 항온 항습 박스에 10일 동안 넣어, 관련 물질의 증가 상황을 관찰하면 결과는 분해 산물 B 함량이 0.2 % 이하에서 안정적으로 유지된다. 결과, pH 조절제로서 시트르산을 사용하면, 샘플 pH값이 폭 범위내에서 변화할 경우, 분해 산물 B의 함량이 저 함량 범위내에서 제어될 수 있을 지라도, 조성물에서 멜록시캄의 안정성 및 제제 안전성을 현저하게 개선한다.
실시예B5
실시예B1 제조 방법을 참조한 멜록시캄 조성물 제조: PEG400부피 농도는 10 %이고, 멜록시캄 농도는 18.75 mg/mL이며, pH 조절제로서 메글루민(Meglumine)(NaOH 대체) 및 시트르산을 사용하고, 조성물 pH를 8.2로 조절한다. 실온에 놓았을 때 불용성 미립자/보이는 이물질이 나타나지 않았으며, 2 ~ 8 ℃에서 15일 동안 관찰해본 결과, 불용성 입자/보이는 이물질이 나타나지 않았다. 상기 제품은 1회의 동결 해동 처리를 거치고, 바닥에 미세한 입자가 나타나지만 세이킹 후 빠르게 용해된다.
이밖에, 알칼리성 pH 조절제로서 수산화 나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민(Triethylamine), 디에탄올아민(Diethanolamine), 인산나트륨, 인산수소이나트륨(Disodium hydrogen phosphate), 인산이수소나트륨(Sodium dihydrogen phosphate), 트리스(히드록시메틸아미노메탄(trihydroxymethylaminomethane)), 아르기닌, 리신, 히스티딘 또는 글리신 등을 사용하여 상기 메글루민(Meglumine)을 대체하면, 마찬가지로 불용성 미립자/보이는 이물질이 나타나지 않았다.
실시예B6
실시예B1 제조 방법을 참조한 멜록시캄 조성물 제조: PEG400부피 농도는 10 %이고, 멜록시캄 농도는 18.75 mg/mL이며, pH 조절제로서 수산화 나트륨 및 시트르산을 사용하고, 조성물 pH를 8.2로 조절한다. 실온에 놓았을 때 불용성 미립자/보이는 이물질이 나타나지 않았으며, 2 ~ 8 ℃에서 15일 동안 관찰해본 결과, 불용성 입자/보이는 이물질이 나타나지 않았다. 상기 제품은 1회의 동결 해동 처리를 거치고, 불용성 입자/보이는 이물질이 나타나지 않았다.
비교예B1
실시예B1 제조 방법을 참조한 멜록시캄 조성물 제조: PEG400부피 농도는 10 %이고, 멜록시캄 농도는 18.75 mg/mL이며, pH 조절제로서 수산화 나트륨 및 염산을 사용하고, 조성물 pH를 8.2로 조절한다. 2 ~ 8 ℃에서 1일 동안 관찰해본 결과, 조성물에 불용성 입자/보이는 이물질이 나타났다.
비교예B2
실시예B1 제조 방법을 참조한 멜록시캄 조성물 제조: PEG400부피 농도는 10 %이고, 멜록시캄 농도는 18.75 mg/mL이며, pH 조절제로서 수산화 나트륨 및 아세트산을 사용하고, 조성물 pH를 8.2로 조절한다. 2 ~ 8 ℃에서 1일 동안 관찰해본 결과, 조성물에 불용성 입자/보이는 이물질이 나타났다.
비교예B3
실시예B1 제조 방법을 참조한 멜록시캄 조성물 제조: PEG400부피 농도는 10 %이고, 멜록시캄 농도는 18.75 mg/mL이며, pH 조절제로서 수산화 나트륨 및 인산을 사용하고, 조성물 pH를 8.2로 조절한다. 2 ~ 8 ℃에서 6일 동안 관찰해본 결과, 조성물에 불용성 입자/보이는 이물질이 나타났다. 1회의 동결 해동 처리를 거치고 정치한 후 여전히 결정체가 나타났으며, 세이킹하여도 기본적으로 용해되지 않았다.
비교예B4
실시예B1 제조 방법을 참조한 멜록시캄 조성물 제조: PEG400부피 농도는 10 %이고, 멜록시캄 농도는 18.75 mg/mL이며, pH 조절제로서 메글루민(Meglumine) 및 인산을 사용하고, 조성물 pH를 8.2로 조절한다. 실온에 놓았을 때 불용성 미립자/보이는 이물질이 나타나지 않았으며, 2 ~ 8 ℃에서 10일 동안 관찰해본 결과, 불용성 입자/보이는 이물질이 나타났다. 상기 제품은 1회의 동결 해동 처리를 거치고 정치한 후 대량의 미세 고체가 석출되었으며, 세이킹하면 빠르게 용해되었다.
상기 실험 결과, 기타 pH 조절제에 비해, 시트르산을 선택하여 산성 pH 조절제로서 사용하여 멜록시캄 액체 조성물을 제조하면, 멜록시캄의 안정성을 현저하게 향상시킬 수 있고, 불순물의 형성을 효과적으로 감소시키며, 놀랍게도, 제제 안전성 및 유효성을 개선시킨다.
이상, 본 발명의 실시 형태에 대해 설명한다. 그러나, 본 발명은 상기 실시형태에 한정되지 않는다. 본 발명의 사상 및 원칙 이내에서 이루어진 임의의 수정, 등가 교체, 개선 등은 모두 본 발명의 보호 범위내에 포함되어야 한다.

Claims (10)

  1. 멜록시캄 조성물로서,
    상기 조성물은 멜록시캄 및 공용매를 포함하되, 상기 공용매는 물 및 유기 용매를 포함하는 혼합 용매이고;
    바람직하게, 공용매 중 유기 용매의 부피 농도는 1 % ~ 80 %이며, 바람직하게 5 % ~ 80 %이고, 예를 들어 10 % ~ 60 %이며, 예컨대 15 % ~ 50 %이고, 예컨대 20 % ~ 40 %인 멜록시캄 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 유기 용매는 에탄올, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 부틸렌글리콜(butylene glycol), 이소프로판올(isopropanol), 테트라히드로푸르푸릴알코올(tetrahydrofurfuryl alcohol), 테트라히드로푸란폴리에틸렌글리콜에테르(tetrahydrofuran polyethylene glycol ether), 글리세린, 디메틸아세트아미드(dimethylacetamide), 폴리에틸렌글리콜(PEG로 지칭되기도 하며, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜300, 폴리에틸렌글리콜400, 폴리에틸렌글리콜600) 중 하나, 둘 또는 그 이상; 바람직하게, 에탄올, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 테트라히드로푸르푸릴알코올, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜300, 폴리에틸렌글리콜400 중 하나, 둘 또는 그 이상; 예를 들어, 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜300, 폴리에틸렌글리콜400 중 하나, 둘 또는 그 이상으로부터 선택되며; 예시적으로, 상기 유기 용매는 폴리에틸렌글리콜300 및/또는 폴리에틸렌글리콜400으로부터 선택되고;
    상기 공용매 중 물은 정제수, 주사용수와 같은 의약 용도에 적합한 물일 수 있으며;
    바람직하게, 상기 조성물은 멜록시캄 정맥 주사제와 같은 주사제이고;
    바람직하게, 상기 조성물의 pH는 3.0 ~ 10.0, 바람직하게 6.5 ~ 10.0, 예를 들어 6.8 ~ 9.0, 예컨대 7.2 ~ 9.0일 수 있으며, 이의 구현예는 7.4 ~ 9.0일 수 있고;
    바람직하게, 상기 조성물은 pH 조절제를 추가로 포함하며; 상기 pH 조절제는 알칼리성 pH 조절제 및/또는 산성 pH 조절제로부터 선택될 수 있고; 상기 알칼리성 pH 조절제는 수산화 나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민(Triethylamine), 디에탄올아민(Diethanolamine), 인산나트륨, 인산수소이나트륨(Disodium hydrogen phosphate), 인산이수소나트륨(Sodium dihydrogen phosphate), 트리스(히드록시메틸아미노메탄(trihydroxymethylaminomethane)), 아르기닌, 리신, 히스티딘 및 글리신 중 하나, 둘 또는 그 이상으로부터 선택될 수 있으며; 상기 산성 pH 조절제는 아스코르브산(ascorbic acid), 락트산, 말산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 염산, 인산 및 아세트산 중 하나, 둘 또는 그 이상으로부터 선택될 수 있고; 바람직하게, 상기 멜록시캄과 공용매의 질량 부피 비는 5 ~ 35 mg/mL이며, 예를 들어 7 ~ 32 mg/mL이고, 예컨대 10 ~ 30 mg/mL이며;
    바람직하게, 상기 조성물에는 가용화제 및/또는 계면 활성제가 포함되지 않는 멜록시캄 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 따른 조성물의 제조 방법으로서,
    멜록시캄, 물, 유기 용매, 및 임의로 존재하거나 존재하지 않는 pH 조절제를 혼합하는 단계를 포함하는 조성물의 제조 방법.
  4. 약물, 특히 수술후 진통, 류마티스 관절염, 통증성 골관절염, 강직성 척추염의 치료를 위한 약물의 제조에서 제1항 또는 제2항에 따른 조성물의 용도에 있어서,
    바람직하게, 상기 약물은 주사제, 특히 정맥 주사제와 같은 액체 제제인 조성물의 용도.
  5. 멜록시캄 조성물로서,
    상기 조성물은 멜록시캄, 용매 및 pH 조절제를 포함하고, 상기 pH 조절제는 적어도 시트르산을 포함하며;
    상기 용매는 공용매로부터 선택될 수 있고, 상기 공용매는 물과 유기 용매의 혼합 용매이며;
    공용매 중 상기 유기 용매의 부피 농도는 1 ~ 80 %, 바람직하게 5 % ~ 80 %, 예를 들어 10 % ~ 60 %, 예컨대 15 % ~ 50 %, 예컨대 20 % ~ 40 %이고, 이의 구현예는 15 %, 20 %, 25 % 또는 30 %일 수 있으며;
    상기 유기 용매는 에탄올, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 이소프로판올, 테트라히드로푸르푸릴알코올, 테트라히드로푸란폴리에틸렌글리콜에테르, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜(예컨대 폴리에틸렌글리콜300, 폴리에틸렌글리콜400, 폴리에틸렌글리콜600) 중 하나, 둘 또는 그 이상으로부터 선택되고;
    상기 공용매 중 물은 정제수, 주사용수와 같은 의약 용도에 적합한 물일 수 있는 멜록시캄 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 조성물의 pH는 3.0 ~ 10.0, 바람직하게 6.5 ~ 10.0, 예를 들어 6.8 ~ 9.0, 예컨대 7.2 ~ 9.0이고, 이의 구현예는 7.4 ~ 9.0일 수 있으며;
    상기 pH 조절제는 산성 pH 조절제 또는 산성 pH 조절제와 알칼리성 pH 조절제의 조합으로부터 선택될 수 있고, 조건은 상기 산성 pH 조절제가 적어도 시트르산을 포함하는 것이며;
    상기 산성 pH 조절제는 시트르산으로부터 선택될 수 있거나, 시트르산과, 아스코르브산, 락트산, 말산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 염산, 인산 및 아세트산으로부터 선택된 하나, 둘 또는 그 이상의 산으로 조성된 혼합물이고;
    바람직하게, 상기 알칼리성 pH 조절제는 수산화 나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 디에탄올아민, 인산나트륨, 인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨, 트리스(히드록시메틸아미노메탄), 메글루민(Meglumine), 아르기닌, 리신, 히스티딘 및 글리신 중 하나, 둘 또는 그 이상으로부터 선택될 수 있으며;
    바람직하게, 상기 pH 조절제는 수산화 나트륨 및/또는 메글루민 및 시트르산을 포함하고; 바람직하게, 상기 pH 조절제는 수산화 나트륨 및 시트르산으로 조성되거나, 메글루민 및 시트르산으로 조성되며;
    바람직하게, 상기 멜록시캄과 공용매의 질량 부피 비는 5 ~ 35 mg/mL, 예를 들어 7 ~ 32 mg/mL, 예컨대 10 ~ 30 mg/mL이고;
    바람직하게, 상기 조성물에는 가용화제 및/또는 계면 활성제가 포함되지 않는 멜록시캄 조성물.
  7. 제5항 또는 제6항에 따른 조성물의 제조 방법으로서,
    멜록시캄, 용매(예컨대 물 및 유기 용매) 및 pH 조절제를 혼합하는 단계를 포함하고;
    바람직하게, 상기 제조 방법은,
    1) 제1 pH 조절제와 물을 혼합하여 물의 pH≥10.0, 예를 들어 pH≥11.0, pH≥12.0, pH≥12.5가 되도록 하여 알칼리성 수용액을 얻는 단계;
    2) 유기 용매와 단계 1)에서 얻은 알칼리성 수용액을 혼합하여 혼합 용액을 얻는 단계;
    3) 단계 2)에서 얻은 혼합 용액에 멜록시캄을 첨가하여, 멜록시캄을 함유한 혼합 용액을 얻는 단계; 및
    4) 제2 pH 조절제를 사용하여 단계 3)에서 얻은 용액의 pH값을 조절하여, 멜록시캄 조성물을 얻는 단계를 포함하거나;
    상기 제조 방법은,
    1) 제1 pH 조절제와 물을 혼합하여 물의 pH≥10.0, 예를 들어 pH≥11.0, pH≥12.0, pH≥12.5가 되도록 하여 알칼리성 수용액을 얻는 단계;
    2) 멜록시캄과 단계 1)에서 얻은 알칼리성 수용액을 혼합하여 멜록시캄을 함유한 알칼리성 수용액을 얻는 단계;
    3) 단계 2)에서 얻은 혼합 용매와 유기 용매를 혼합하여 멜록시캄을 함유한 혼합 용액을 얻는 단계; 및
    4) 제2 pH 조절제를 사용하여 단계 3)에서 얻은 용액의 pH값을 조절하여, 멜록시캄 조성물을 얻는 단계를 포함하며;
    바람직하게, 상기 제1 pH 조절제는 알칼리성 조절제이고, 상기 제2 pH 조절제는 시트르산을 포함한 산성 조절제인 조성물의 제조 방법.
  8. 액체 제제로서,
    예컨대 주사제, 바람직하게 정맥 주사제이고, 상기 주사제는 제1항, 제2항, 제5항 또는 제6항에 따른 조성물을 포함하는 액체 제제.
  9. 제8항에 따른 주사제의 제조 방법으로서,
    제1항, 제2항, 제5항 또는 제6항에 따른 멜록시캄 조성물을 용기 내에 넣는 단계를 포함하고; 바람직하게, 용기 내에 넣기 이전 또는 이후에, 상기 조성물에 대해 멸균 처리하는 단계를 더 수행하는 주사제의 제조 방법.
  10. 약물, 특히 수술후 진통, 류마티스 관절염, 통증성 골관절염, 강직성 척추염의 치료를 위한 약물의 제조에서 제5항 또는 제6항에 따른 조성물의 용도에 있어서,
    바람직하게, 상기 약물은 주사제, 특히 정맥 주사제와 같은 액체 제제인 조성물의 용도.
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