CN109568255A - 含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液及其制备方法 - Google Patents

含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109568255A
CN109568255A CN201811553618.5A CN201811553618A CN109568255A CN 109568255 A CN109568255 A CN 109568255A CN 201811553618 A CN201811553618 A CN 201811553618A CN 109568255 A CN109568255 A CN 109568255A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ceftiofur
polyoxyethylene
meloxicam
injection
stearate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201811553618.5A
Other languages
English (en)
Inventor
余祖功
郭凡溪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Agricultural University
Original Assignee
Nanjing Agricultural University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Agricultural University filed Critical Nanjing Agricultural University
Priority to CN201811553618.5A priority Critical patent/CN109568255A/zh
Publication of CN109568255A publication Critical patent/CN109568255A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液，每1000mL注射液含有：头孢噻呋(以头孢噻呋计)20～250g、美洛昔康4～80g、高分子阻滞剂1～50g、润湿剂1～50g、抗氧化剂0.1～10g，余量为分散介质；所述的头孢噻呋的粒度D90≤5μm。所述的美洛昔康的粒度D90≤5μm。本发明注射液药物微粒混合均匀，头孢噻呋稳定性良好；本发明注射液仅注射1次，即可达到常规注射液一个疗程给药3‑5次的治疗作用，标本兼治，节约成本，省时省力，更能减少动物应激，增强动物顺应性，减少动物应激；在实现长效缓释效果的同时，提高了给药安全性。

Description

含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于动物专用药物制剂领域，涉及一种含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液 及其制备方法。
背景技术
感染性疾病，往往引发炎症，且随着感染加重，引起发热、疼痛等症状，如奶牛乳房炎、子宫炎、蹄叶炎等，牛呼吸道疾病(BRD)，猪胸膜肺炎、支气管炎、出血性败血症 等，犬、猫肺炎等。发热、疼痛、炎症影响动物精神状态和饮食，损伤机体，严重制约细菌 性疾病的转归和预后。抗微生物药物能有效清除病原，解热镇痛抗炎药能快速缓解临床症 状，二者联用，标本兼治，促进疾病的转归，改善疾病预后。目前兽医临床已上市的抗菌药 注射剂和解热镇痛抗炎药注射剂多为单方制剂，临床联用需要分别注射，费时费力，增加动 物应激，影响药物疗效。
头孢噻呋(Ceftiorfur)，在丙酮中极微溶解，在水和乙醇中几乎不溶，其盐酸盐和钠 盐，在水中易溶，目前在兽医临床最常用。头孢噻呋为动物专用的第三代头孢菌素，具有广 谱杀菌作用，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌(包括产β-内酰胺酶菌)的抗菌活性较强，敏 感菌主要有多杀性巴氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、胸膜肺炎防线杆菌、沙门菌、大肠杆菌、链 球菌、葡萄球菌等。头孢噻呋对链球菌的抗菌活性强于氟喹诺酮类药物，抗菌活性强于氨苄 西林，且对临床分离的氨苄西林耐药的多数菌株也有较强的抗菌活性。
头孢噻呋具抗菌谱广，抗菌作用强，体内代谢特征优良等诸多优势，自上市以来在奶 牛、肉牛、猪、羊、马、犬、猫、禽等动物临床得到了广泛应用。本品内服不吸收，肌内和 皮下注射吸收迅速，体内分布广泛，但不能通过血脑屏障，注射给药后，吸收迅速，在血液 和组织中的药物浓度高，有效血药浓度能维持较长的时间。在体内能生成具有活性的代谢物脱氧呋喃甲酰头孢噻呋，并进一步代谢为无活性的产物，从尿和粪中排泄。在奶中主要以无活性的游离代谢物半胱氨酸二硫化物存在。在马、牛、羊、猪、犬、鸡体内的半衰期分别为3.2h、7.1h、2.2～3.9h、14.5h、4.1h及6.8h，消除半衰期有明显的种属差异，但大部分可在肌注后24h内由尿和粪便排出。牛：注射给药或乳管注入给药，于干奶前或泌乳期给药防治奶牛乳房炎；奶牛产后注射预防产后感染发生；肌肉注射防治奶牛子宫炎、肌肉注射用于治疗由溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌和睡眠嗜血杆菌等敏感菌引起的奶牛及肉牛的细菌性 呼吸道疾病；也可用于治疗牛的腐蹄病等。猪：用于治疗由多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线 杆菌及猪链球菌等引起的细菌性呼吸道疾病；治疗初生仔猪的大肠杆菌性黄痢等。此外头孢 噻呋还可用于羊、马等的细菌性呼吸道疾病及其他感染。在宠物临床，可用于犬、猫的细菌 性呼吸道疾病及其他感染性疾病，也可配合其他药物治疗犬肾炎等疾病。家禽：对于防止 鸡、鸭、火鸡等的大肠杆菌、巴氏杆菌、葡萄球菌等细菌性疾病有良效。
非甾体类抗炎药(Non-steroids anti-inflammatory drugs,NSAIDs)，又名解热镇痛抗炎 药，是一类不含类固醇皮质激素的甾体结构，除具有退高热、减轻局部钝痛、抗炎作用外， 还有抑制血小板聚集功能。因其能有效缓解发热、疼痛和炎症症状，减少动物应激，增加动 物顺应性，现已广泛用于控制感染或者是非感染性的炎症及疼痛。非甾体类抗炎药主要分为 七大类：(1)水杨酸类，如阿司匹林，水杨酸钠；(2)苯胺类，如非那西汀，对乙酰氨基酚 等；(3)吡唑酮类，如氨基比林，保泰松，安乃近等；(4)吲哚类，如吲哚美辛，苄达明 等；(5)丙酸类，如萘络芬、布洛芬、酮洛芬等；(6)芬那酸类，如甲芬那酸、甲氯那酸、 氯芬那酸、双氯芬酸、氟尼辛葡甲胺等；(7)烯醇酰胺类，如美洛昔康等。七类药物虽具不 同类型的化学结构，但有共同的作用机制，即抑制环氧合酶(COX)，从而抑制花生四烯酸 合成前列腺素。
非甾体类抗炎药通过抑制环氧合酶(COX)，阻止花生四烯酸(AA)转化为前列腺素(PGs)而发挥抗炎、止痛和解热作用。而美洛昔康因其可选择性的抑制炎症相关的环氧合酶-2(COX-2)，对维护正常生理所需的COX-1抑制作用较弱，故具有优良的消炎、镇痛、 解热作用，而对消化道损伤、肾脏的毒副作用较小。
美洛昔康(Meloxicam，MEL)为微黄色至淡黄色或微黄绿色至淡黄绿色的结晶性粉末；无臭无味。本品在二甲基甲酰胺中溶解，在甲醇或者乙醇中极微溶解；在水中几乎不溶，其在水中的溶解度与pH值有关，pH值为4时最低，随着pH值升高而升高，pH值等 于8时溶解度最大，可达10～20mg/ml。
兽医临床上，美洛昔康主要用于防治或缓解各种感染和非感染引发的动物的炎症、疼痛 等，如缓解牛子宫炎、乳房炎、呼吸道疾病、蹄叶炎、关节炎等炎症疼痛，还可用于产后镇 痛；缓解猪多种细菌引起的呼吸道疾病，大肠杆菌性疾病、母猪乳房炎、子宫炎及无乳综合 征等炎症疼痛症状；缓解马的内脏绞痛、筋骨疼痛、疝痛、肌肉反常引起的炎症疼痛，治疗 马驹腹泻、结肠炎、呼吸系统疾病等，与土霉素联用治疗马肺炎；防治犬、猫腐败性腹膜 炎、关节炎、发热、腹泻、眼部感染等发热、炎症、疼痛症状。
目前国内已批准上市的头孢噻呋相关产品为：盐酸头孢噻呋注射液(油混悬)、注射用 头孢噻呋钠(粉针)、头孢噻呋自由酸晶体(油混悬)目前国内已批准上市的美洛昔康相关 产品只有美洛昔康注射液(溶液剂)。未见头孢噻呋和美洛昔康复方制剂上市。
为弥补临床缺陷，发明人拟制备含头孢噻呋和美洛昔康的复方注射剂，仅注射1针即可 有效清除病原同时缓解热痛炎症，达到标本兼治的效果。头孢噻呋和美洛昔康复方制剂，若 制备为常规注射液，一个疗程往往需要重复数次给药，频繁注射和保定动物费时费事，又易 造成动物应激，影响药物疗效。故发明人拟制备含头孢噻呋和美洛昔康的油混悬长效注射 剂，达到一个疗程仅给药1次，使用方便，缓释优良的效果。但在制备过程中出现两个问 题：一、制剂久置药物微粒沉降后，头孢噻呋与美洛昔康明显分层；二、头孢噻呋稳定性 差，有关物质含量常常超标，限制了含头孢噻呋和美洛昔康的复方注射液的开发和应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备简单、使用方便、释药缓慢的含头孢噻呋和美洛昔康的 复方长效注射液，该注射液中采用的头孢噻呋和美洛昔康原料均经微粉化处理，控制粒度 D90≤5μm，并使用高压均质机或高速剪切机处理，使得头孢噻呋和美洛昔康微粒能够均匀混 合，久置不再分层，同时对注射液的挂壁现象有明显改善；本发明添加了抗氧化剂，提高了 头孢噻呋稳定性，有关物质符合规定，实现制剂质量可控，安全有效。
本发明的目的通过如下技术方案实现:
一种含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液，包括头孢噻呋、美洛昔康、高分子阻滞 剂、润湿剂、抗氧化剂、分散介质；每1000mL注射液含有：头孢噻呋(以头孢噻呋计) 20～250g、美洛昔康4～80g、高分子阻滞剂1～50g、润湿剂1～50g、抗氧化剂0.1～10g， 余量为分散介质。
优选的，每1000mL注射液含有：头孢噻呋(以头孢噻呋计)100～200g、美洛昔康 10～50g、高分子阻滞剂5～30g、润湿剂5～20g、抗氧化剂0.2～10g，余量为分散介质。
进一步优选的，每1000mL注射液含有：头孢噻呋(以头孢噻呋计)100～200g、美洛昔康20～50g、高分子阻滞剂5～20g、润湿剂10～20g、抗氧化剂0.2～1g，余量为分散介 质。
所述的头孢噻呋选自盐酸头孢噻呋、头孢噻呋钠、头孢噻呋自由酸晶体的任意一种或多 种，优选为盐酸头孢噻呋。
所述的头孢噻呋的粒度D90≤5μm。
所述的美洛昔康的粒度D90≤5μm。
所述的含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液中微粒粒径D90≤15μm，不应检出 50μm及以上的粒子。
所述的高分子阻滞剂选自聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、羟乙纤维素、羟丙纤维素、羧甲 基纤维素钠、透明质酸、黄原胶、壳聚糖、海藻酸钠、明胶、甲壳素、羧甲基壳聚糖、硬脂酸、单硬脂酸铝、二硬脂酸铝、硬脂酸铝、氢化蓖麻油、蜂蜡、微晶蜡、黄蜡、白蜡、聚乳 酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚氧乙烯蜂蜡、硬脂酸甘油酯、 单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯(75)硬脂酸酯混合物、聚甘油油酸酯、聚乙二醇-7-硬脂酸酯 中的任意一种或多种。
所述的润湿剂选自卵磷脂、大豆磷脂、羟化卵磷脂、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛 沙姆407、司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、司盘80、司盘85、丙二醇二乙酯、丙二 醇单硬脂酸酯、乳酸钠、硬脂酸乳酸钠、聚氧乙烯(30EO)山梨醇四油基醚、聚氧乙烯 (60EO)山梨醇四硬脂醚、聚氧乙烯(40EO)山梨醇四油酸醚、聚氧乙烯(60EO)山梨醇 四油酸酯、聚氧乙烯(8)硬脂酸酯、聚氧乙烯(12)硬脂酸酯、聚氧乙烯(24)硬脂酸 酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯、聚氧乙烯(100)硬脂酸酯、聚 氧乙烯(110)硬脂酸酯、聚氧乙烯(10)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(30)氢化蓖麻油、聚氧 乙烯(400)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、聚氧 乙烯(10)蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻 油、聚氧乙烯(80)蓖麻油、聚氧乙烯(90)蓖麻油、聚氧乙烯(100)蓖麻油、聚氧乙烯 (300)单油酸酯、聚氧乙烯(400)单油酸酯、聚氧乙烯(600)单油酸酯、蓖麻油、辛酸 癸酸聚乙二醇甘油酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油-3双异 硬脂酸酯、硬脂酸聚氧乙烯甘油酯、月桂酸聚氧乙烯甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、亚油酰 聚氧乙烯甘油酯、三鲸蜡硬脂醇聚醚-4-磷酸盐等中的任意一种或多种。
所述的抗氧化剂选自α-生育酚、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、对羟基叔丁基茴香 醚(BHA)、二叔丁基对甲苯酚(BHT)、没食子酸及其酯类等。
所述的分散介质选自麻油、花生油、棉籽油、大豆油、橄榄油、茶油、聚乙二醇300、聚乙二醇400、乳酸乙酯、丙二醇、油酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、三醋酸甘油酯、中链脂 肪酸、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯、甲醛缩甘油、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯等中的 任意一种或多种。
本发明的另一个目的是提供所述的含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液的制备方 法，包括：
(a)、分散介质在150-180℃高温处理0.5～2h；
(b)、当采用的高分子阻滞剂包括单硬脂酸铝、二硬脂酸铝、硬脂酸铝、氢化蓖麻油中 的至少一种时，取占注射液总体积50～70％的分散介质，在120-140℃下，往分散介质中加 入单硬脂酸铝、二硬脂酸铝、硬脂酸铝、氢化蓖麻油中的至少一种，维持1～2h，使高分子阻滞剂完全胶化；冷却至40℃以下，加入除单硬脂酸铝、二硬脂酸铝、硬脂酸铝、氢化蓖 麻油外的高分子阻滞剂、润湿剂、抗氧化剂、头孢噻呋和美洛昔康，高压均质或高速剪切处理；
当采用的高分子阻滞剂不包括单硬脂酸铝、二硬脂酸铝、硬脂酸铝、氢化蓖麻油时，取 占注射液总体积50～70％的分散介质，在温度不超过40℃下，加入高分子阻滞剂、润湿 剂、抗氧化剂、头孢噻呋和美洛昔康，高压均质或高速剪切处理；
(c)、取冷却至室温的分散介质，定容至刻度；检测粒度、有关物质及含量；合格后分 装，即得。
步骤(b)中，所述的头孢噻呋的粒度D90≤5μm；所述的美洛昔康的粒度D90≤5μm。
所述的高压均质的压力为20000～26000psi，时间为0.5～1h；所述的高速剪切的转速 25000转/min，时间为1～2h。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液制备工艺简单，批间重复性好；
(2)本发明含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液药物微粒混合均匀，性状优良；
(3)本发明含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液中头孢噻呋稳定性良好，更为安 全有效；
(4)在单次给药的情况下，与常规盐酸头孢噻呋注射液和常规的美洛昔康注射相比， 犬肌注本发明含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液后，头孢噻呋和美洛昔康在犬体内的 达峰时间均显著后延，消除半衰期和体内滞留时间均显著延长，缓释作用明显，达峰浓度升 高并不明显，显示在实现长效缓释效果的同时，并未出现血药浓度的“波峰”现象，提高了 给药安全性。本发明注射液仅注射1次，即可达到常规注射液一个疗程给药4-7次的治疗作 用，又可标本兼治，节约成本，省时省力，更能减少动物应激，增强动物顺应性，促进和改 善疾病的转归和预后。
(5)本发明含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液，生物相容性好，刺激性小，安 全性高。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1：
处方
制备方法：取1000mL油酸乙酯，加热至170℃，并持续1h，之后降温至120℃，取出600mL，余下油酸乙酯降至室温，用于定容。往600mL温度120℃的油酸乙酯中加入单硬脂 酸铝、氢化蓖麻油，120℃维持1.5h，使单硬脂酸铝、氢化蓖麻油完全胶化；放冷至40℃以 下，加入微晶蜡、吐温80、司盘60、卵磷脂、α-生育酚、盐酸头孢噻呋(粒度 D90≤5μm)、美洛昔康(粒度D90≤5μm)，高压均质(压力为20000psi)处理1.5h；加入冷 却至室温的油酸乙酯定容至1000mL。检测粒度、有关物质及含量；合格后分装，即得。
将所制备的含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液进行体外性能评价，包括性状、粒 度、沉降体积比，再分散性、通针性、有关物质和含量等测定。其测定结果见表3。
粒度检查：按照《中国兽药典》2015年版一部附录0982“粒度和粒度分布测定法”第一法：显微镜法。微粒粒径D90≤5μm，不应检出50μm及以上的粒子。
沉降体积比测定：用具塞量筒量取供试品50mL，密塞，用力震摇1分钟，记下混悬物的开始高度H0，静置，记下3h时混悬物的最终高度H，按照下式计算：沉降体积比 ＝H/H0。
再分散性测定：将混悬剂置于100ml具塞量筒内，密塞，将量筒倒置后再翻正过来(一 反一正算一次，翻动时用力均匀)，量筒底部的沉降物应重新分散均匀。以量筒底部的沉降 物分散均匀所需翻动次数越少，表明再分散性越好。优良的混悬剂经过贮存后再振摇，应能 很快重新分散，方能保证应用时的均匀性和分剂量的准确性。*越多代表再分散性越差。
通针性测定：用连有9#针头的注射器考察制剂的通针性，“+”代表通针性好，“+”越多代表通针性越好；“-”代表通针性差，“-”越多代表通针性越差。
头孢噻呋有关物质和含量测定：《兽药质量标准汇编》(2011版)中盐酸头孢噻呋注射 液项下方法，对头孢噻呋进行有关物质和含量测定。
美洛昔康有关物质和含量测定：《中华人民共和国药典》(2015年版二部)第845-848页 方法，对美洛昔康进行有关物质和含量测定。
实施例2：
处方
制备方法：取1000mL油酸乙酯，加热至160℃，并持续1h，之后降温至130℃，取出600mL，余下油酸乙酯降至室温，用于定容。往600mL温度130℃的油酸乙酯中加入单硬脂 酸铝、氢化蓖麻油，130℃维持1h，使单硬脂酸铝、氢化蓖麻油完全胶化；放冷至40℃以 下，加入吐温80、司盘40、卵磷脂、没食子酸丙酯、盐酸头孢噻呋(粒度D90≤5μm)、美 洛昔康(粒度D90≤5μm)，高速剪切仪(转速25000转/min)处理1.5h；加入冷却至室温的 油酸乙酯定容至1000mL。检测粒度、有关物质及含量；合格后分装，即得含头孢噻呋和美 洛昔康的复方长效注射液，对其进行体外性能评价，包括性状、粒度、3h沉降体积比，再 分散性、通针性、有关物质和含量等测定。体外性能评价方法同实施1。
实施例3：
处方
制备方法：取1000mL肉豆蔻酸异丙酯，加热至160℃，并持续1h，之后降温至 120℃，取出600mL，余下肉豆蔻酸异丙酯降至室温，用于定容。往600mL温度120℃的肉 豆蔻酸异丙酯中加入氢化蓖麻油，120℃维持1h，使其完全胶化；放冷至40℃以下，加入微 晶蜡、吐温80、司盘60、卵磷脂、没食子酸丙酯、盐酸头孢噻呋(粒度D90≤5μm)、美洛 昔康(粒度D90≤5μm)，高压均质(20000psi)处理2h；加入冷却至室温的肉豆蔻酸异丙酯 定容至1000mL。检测粒度、有关物质和含量；合格后分装，即得含头孢噻呋和美洛昔康的 复方长效注射液，对其进行体外性能评价，包括性状、粒度、3h沉降体积比，再分散性、 通针性、有关物质和含量等测定。体外性能评价方法同实施1。
实施例4：
处方
制备方法：取1000mL大豆油，加热至160℃，并持续1h，之后降温至135℃，取出600mL，余下大豆油降至室温，用于定容。往600mL温度135℃的大豆油中加入硬脂酸铝， 135℃维持1h，使其完全胶化；放冷至40℃以下，加入泊洛沙姆188、司盘80、卵磷脂、α- 生育酚、盐酸头孢噻呋(粒度D90≤5μm)、美洛昔康(粒度D90≤5μm)，高压均质(压力 20000psi)处理1h；加入冷却至室温的大豆油定容至1000mL。检测粒度、有关物质和含 量；合格后分装，即得含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液，对其进行体外性能评价， 包括性状、粒度、3h沉降体积比，再分散性、通针性、有关物质和含量等测定。体外性能 评价方法同实施1。
实施例5：
处方
制备方法：取1000mL油酸乙酯，加热至170℃，并持续1h，之后降温至120℃，取出600mL，余下油酸乙酯降至室温，用于定容。往600mL温度120℃的油酸乙酯中加入氢化蓖 麻油，120℃维持1h，使其完全胶化；放冷，加入微晶蜡、泊洛沙姆188、司盘80、卵磷 脂、α-生育酚、头孢噻呋自由酸晶体(粒度D90≤5μm)、美洛昔康(粒度D90≤5μm)，高速 剪切仪(转速为25000转/min)处理2h；加入冷却室温的油酸乙酯定容至1000mL。检测粒 度、有关物质和含量；合格后分装，即得含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液，对其进 行体外性能评价，包括性状、粒度、3h沉降体积比，再分散性、通针性、有关物质和含量 等测定。体外性能评价方法同实施1。
药物微粒粒径对含头孢噻呋和美洛昔康的长效注射液的混悬性能的影响
分别取经处理不同粒度的头孢噻呋和美洛昔康，按照实施例1处方制备样品，考察放置 24h沉降体积比、再分散性和挂壁现象，结果见表1。
表1.微粒粒径对混悬性能的影响
注：*越多代表再分散性越差，#越多代表挂壁现象越严重。
由表1可见，随着微粒粒径的减小，沉降体积比增大，沉降变慢，再分散性变好，头孢 噻呋和美洛昔康的药物微粒更好混合，分层现象极大改善，而当微粒粒径D90≤5μm后，混 悬性能最好，药物微粒均匀混合，混悬液成淡黄色，且挂壁现象也得到极大改善，故优选控 制微粒粒径为D90≤5μm。
添加抗氧化剂对含头孢噻呋和美洛昔康的长效注射液中头孢噻呋稳定性的影响
分别参照实施例1-5的处方，不添加抗氧化剂，作为对比例1-5。将实施例1-5、对比例 1-5的样品置于高温60℃下放置10天，对比头孢噻呋的稳定性，结果见表2。
表2.抗氧化剂对头孢噻呋的影响
由表2可见，添加抗氧化剂的注射液在高温下放置10天后，头孢噻呋的有关物质均符 合规定，而不添加抗氧化剂的样品在高温下放置后，性状发生改变，颜色转变为淡棕色，且 有关物质显著升高，均超出正常限度，含量显著降低。表明添加抗氧化剂能够大大增加头孢 噻呋的稳定性。
含头孢噻呋和美洛昔康的长效注射液的体外性能评价
含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液进行体外性能评价，包括性状、粒度、3h沉 降体积比，再分散性、通针性、有关物质和含量等测定。体外性能评价方法同实施1，测定结果见表3。
表3.含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液体外性能评价
注：*代表再分散性能，*越少再分散性越好。+代表通针性，+越多代表通针性越好。
稳定性考察
取5个实施例制备的样品，分别置于高温(60℃)、高光(光照4500±500lx)、高湿(相 对湿度90％±5％)条件下，放置10天，与0天对比，进行样品稳定性初步考察，结果见表4。由表4可见，放置10天，各指标均符合规定，与0天对比无明显变化，表明含头孢噻呋 和美洛昔康的复方长效注射液质量符合规定，且制剂稳定。
表4.含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液影响因素试验结果
含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液的缓释性能评价
18条健康比格犬随机分为3组，每组6条，给药前称重，试验前12 h及给药后4 h禁食，第1组：按5mg/kg.B.W.剂量(以头孢噻呋计)单次肌肉注射已上市的10％盐酸头孢噻 呋注射液(齐鲁动物保健品有限公司生产)；第2组：按0.5mg/kg.B.W.剂量(以美洛昔康 计)单次肌肉注射已上市的美洛昔康注射液(Labiana生命科学制药厂(Labiana Life SciencesS.A.)生产)；第3组：按10mg/kg.B.W.剂量(以头孢噻呋计)单次肌肉注射实施例 1的含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液(以美洛昔康计，剂量为2 mg/kg.B.W.)。分别 于给药前(0 h)和给药后第10、20、30、45min，1、2、4、6、8、12、24、36、48、60、 72、84、96、108、120、132、144、168、192、216、240h腔静脉采血，每次约4 mL，置于 肝素钠采血管中。采集血样经4000r/min离心10min，吸取上层血浆于聚丙烯管中，标记 后，密封，避光，-20℃保存待测。采用HPLC测定方法检测不同时间点的血浆样品，获得 血药浓度-时间数据，经WinNonlin 5.2软件进行药动学参数分析，头孢噻呋的药动学参数见 表5，美洛昔康的药动学参数见表6。
表5.头孢噻呋在试验犬体内的药代动力学参数(n＝6)
参数 单位 第1组 第3组(头孢噻
消除半衰期(T<sub>1/2λz</sub>) h 5.05±1.13 14.36±2.89
达峰时间T<sub>max</sub> h 2.75±0.76 9.74±4.23
峰浓度C<sub>max</sub> μg/mL 36.97±2.18 50.36±5.11
药时曲线下面积AUC<sub>0→t</sub> h*μg/mL 389.36±6.73 765.25±13.82
滞留时间MRT<sub>0→t</sub> h 96.51±23.05 14.16±2.53
表6.美洛昔康在试验犬体内的药代动力学参数(n＝6)
参数 单位 第2组 第3组(美洛昔
消除半衰期(T<sub>1/2λz</sub>) h 19.83±3.79 34.75±4.26
达峰时间T<sub>max</sub> h 2.21±0.05 6.12±0.07
峰浓度C<sub>max</sub> μg/mL 2.57±0.95 2.91±0.19
药时曲线下面积AUC<sub>0→t</sub> h*μg/mL 9.54±1.04 26.91±2.81
滞留时间MRT<sub>0→t</sub> h 45.63±2.47 87.64±4.18
由表5和表6可知，在单次给药的情况下，与常规盐酸头孢噻呋注射液和常规的美洛昔 康注射相比，犬肌注含头孢噻呋和美洛昔康的长效注射液后，头孢噻呋和美洛昔康在犬体内 的达峰时间均显著后延，消除半衰期和体内滞留时间均显著延长，缓释作用明显。与常规头 孢噻呋注射液及美洛昔康注射液相比，犬肌注含头孢噻呋和美洛昔康的长效注射液后，达峰 浓度升高并不明显，显示在实现长效缓释效果的同时，并未出现血药浓度的“波峰”现象， 提高了给药安全性。
以上结果表明，本发明含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液，一个疗程给药一次， 即可达到常规注射液一个疗程给药4-7次的治疗作用，与常规注射液一个疗程需频繁注射所 致动物应激和血药浓度“波峰波谷”相比，本发明所提供的长效注射液在省时省力之余，能 更好的发挥药物疗效，提高给药安全性，利于疾病转归。

Claims (10)

1.一种含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液，其特征在于包括头孢噻呋、美洛昔康、高分子阻滞剂、润湿剂、抗氧化剂、分散介质；每1000mL注射液含有：头孢噻呋(以头孢噻呋计)20～250g、美洛昔康4～80g、高分子阻滞剂1～50g、润湿剂1～50g、抗氧化剂0.1～10g，余量为分散介质。
2.根据权利要求1所述的含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液，其特征在于每1000mL注射液含有：头孢噻呋(以头孢噻呋计)100～200g、美洛昔康10～50g、高分子阻滞剂5～30g、润湿剂5～20g、抗氧化剂0.2～10g，余量为分散介质。
3.根据权利要求1所述的含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液，其特征在于所述的头孢噻呋选自盐酸头孢噻呋、头孢噻呋钠、头孢噻呋自由酸晶体的任意一种或多种；所述的头孢噻呋的粒度D90≤5μm。
4.根据权利要求1所述的含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液，其特征在于所述的美洛昔康的粒度D90≤5μm。
5.根据权利要求1所述的含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液，其特征在于所述的高分子阻滞剂选自聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、羟乙纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、透明质酸、黄原胶、壳聚糖、海藻酸钠、明胶、甲壳素、羧甲基壳聚糖、硬脂酸、单硬脂酸铝、二硬脂酸铝、硬脂酸铝、氢化蓖麻油、蜂蜡、微晶蜡、黄蜡、白蜡、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚氧乙烯蜂蜡、硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯(75)硬脂酸酯混合物、聚甘油油酸酯、聚乙二醇-7-硬脂酸酯中的任意一种或多种。
6.根据权利要求1所述的含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液，其特征在于所述的润湿剂选自卵磷脂、大豆磷脂、羟化卵磷脂、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、司盘80、司盘85、丙二醇二乙酯、丙二醇单硬脂酸酯、乳酸钠、硬脂酸乳酸钠、聚氧乙烯(30EO)山梨醇四油基醚、聚氧乙烯(60EO)山梨醇四硬脂醚、聚氧乙烯(40EO)山梨醇四油酸醚、聚氧乙烯(60EO)山梨醇四油酸酯、聚氧乙烯(8)硬脂酸酯、聚氧乙烯(12)硬脂酸酯、聚氧乙烯(24)硬脂酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯、聚氧乙烯(100)硬脂酸酯、聚氧乙烯(110)硬脂酸酯、聚氧乙烯(10)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(30)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(400)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(10)蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油、聚氧乙烯(80)蓖麻油、聚氧乙烯(90)蓖麻油、聚氧乙烯(100)蓖麻油、聚氧乙烯(300)单油酸酯、聚氧乙烯(400)单油酸酯、聚氧乙烯(600)单油酸酯、蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油-3双异硬脂酸酯、硬脂酸聚氧乙烯甘油酯、月桂酸聚氧乙烯甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、亚油酰聚氧乙烯甘油酯、三鲸蜡硬脂醇聚醚-4-磷酸盐等中的任意一种或多种。
7.根据权利要求1所述的含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液，其特征在于所述的抗氧化剂选自α-生育酚、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、对羟基叔丁基茴香醚、二叔丁基对甲苯酚、没食子酸及其酯类等。
8.根据权利要求1所述的含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液，其特征在于所述的分散介质选自麻油、花生油、棉籽油、大豆油、橄榄油、茶油、聚乙二醇300、聚乙二醇400、乳酸乙酯、丙二醇、油酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、三醋酸甘油酯、中链脂肪酸、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯、甲醛缩甘油、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯等中的任意一种或多种。
9.权利要求1所述的含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(a)、分散介质在150-180℃高温处理0.5～2h；
(b)、当采用的高分子阻滞剂包括单硬脂酸铝、二硬脂酸铝、硬脂酸铝、氢化蓖麻油中的至少一种时，取占注射液总体积50～70％的分散介质，在120～140℃下，往分散介质中加入单硬脂酸铝、二硬脂酸铝、硬脂酸铝、氢化蓖麻油中的至少一种，维持1～2h，使高分子阻滞剂完全胶化；冷却至40℃以下，加入除单硬脂酸铝、二硬脂酸铝、硬脂酸铝、氢化蓖麻油外的高分子阻滞剂、润湿剂、抗氧化剂、头孢噻呋和美洛昔康，高压均质或高速剪切处理；
当采用的高分子阻滞剂不包括单硬脂酸铝、二硬脂酸铝、硬脂酸铝、氢化蓖麻油时，取占注射液总体积50～70％的分散介质，在温度不超过40℃下，加入高分子阻滞剂、润湿剂、抗氧化剂、头孢噻呋和美洛昔康，高压均质或高速剪切处理；
(c)、取冷却至室温的分散介质，定容至刻度。
10.根据权利要求9所述的含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液的制备方法，其特征在于步骤(b)中，所述的头孢噻呋的粒度D90≤5μm；所述的美洛昔康的粒度D90≤5μm；
所述的高压均质的压力为20000～26000psi，时间为0.5～1h；所述的高速剪切的转速25000转/min，时间为1～2h。
CN201811553618.5A 2018-12-19 2018-12-19 含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液及其制备方法 Withdrawn CN109568255A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811553618.5A CN109568255A (zh) 2018-12-19 2018-12-19 含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811553618.5A CN109568255A (zh) 2018-12-19 2018-12-19 含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109568255A true CN109568255A (zh) 2019-04-05

Family

ID=65930975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811553618.5A Withdrawn CN109568255A (zh) 2018-12-19 2018-12-19 含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109568255A (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110327348A (zh) * 2019-07-19 2019-10-15 余祖功 含恩诺沙星和美洛昔康的复方长效注射液及其制备方法
CN110327294A (zh) * 2019-07-19 2019-10-15 南京农业大学 含恩诺沙星和氟尼辛的复方长效注射液及其制备方法
CN114404365A (zh) * 2022-01-18 2022-04-29 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 头孢洛宁乳房注入剂及其制备方法和应用
CN115844820A (zh) * 2022-11-23 2023-03-28 石家庄四药有限公司 一种美洛昔康混悬注射液及其制备方法
CN117982413A (zh) * 2024-04-03 2024-05-07 山东恒邦中科生物工程有限公司 一种硫酸头孢喹肟注射液的制备方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002066006A1 (en) * 2001-02-19 2002-08-29 Lg Life Sciences Ltd. Sustained-release suspension of ceftiofur hydrochloride
US20040022815A1 (en) * 2002-08-05 2004-02-05 Orchid Health Care Novel pharmaceutical composition of ceftiofur
CN101401787A (zh) * 2008-11-19 2009-04-08 肖希龙 一种头孢噻呋长效注射液及其制备方法
CN101406447A (zh) * 2007-10-12 2009-04-15 河南农业大学 复方头孢噻呋油混悬注射液制备工艺
CN101416968A (zh) * 2007-10-22 2009-04-29 洛阳普莱柯生物工程有限公司 一种头孢噻呋长效注射液的制备方法
CN102397282A (zh) * 2010-09-13 2012-04-04 瑞普（天津）生物药业有限公司 一种长效复方头孢噻呋混悬注射剂及其制备方法
CN103705447A (zh) * 2013-12-24 2014-04-09 山东鲁抗立科药业有限公司 一种长效盐酸头孢噻呋注射液及其制备方法
CN110327294A (zh) * 2019-07-19 2019-10-15 南京农业大学 含恩诺沙星和氟尼辛的复方长效注射液及其制备方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002066006A1 (en) * 2001-02-19 2002-08-29 Lg Life Sciences Ltd. Sustained-release suspension of ceftiofur hydrochloride
US20040022815A1 (en) * 2002-08-05 2004-02-05 Orchid Health Care Novel pharmaceutical composition of ceftiofur
CN101406447A (zh) * 2007-10-12 2009-04-15 河南农业大学 复方头孢噻呋油混悬注射液制备工艺
CN101416968A (zh) * 2007-10-22 2009-04-29 洛阳普莱柯生物工程有限公司 一种头孢噻呋长效注射液的制备方法
CN101401787A (zh) * 2008-11-19 2009-04-08 肖希龙 一种头孢噻呋长效注射液及其制备方法
CN102397282A (zh) * 2010-09-13 2012-04-04 瑞普（天津）生物药业有限公司 一种长效复方头孢噻呋混悬注射剂及其制备方法
CN103705447A (zh) * 2013-12-24 2014-04-09 山东鲁抗立科药业有限公司 一种长效盐酸头孢噻呋注射液及其制备方法
CN110327294A (zh) * 2019-07-19 2019-10-15 南京农业大学 含恩诺沙星和氟尼辛的复方长效注射液及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
全国饲料工作办公室 中国饲料工业协会编: "《中国饲料工业年鉴》", 28 February 2011, 中国商业出版社 *
顾学裘等: "《药物制剂注解》", 31 May 1965, 人民卫生出版社 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110327348A (zh) * 2019-07-19 2019-10-15 余祖功 含恩诺沙星和美洛昔康的复方长效注射液及其制备方法
CN110327294A (zh) * 2019-07-19 2019-10-15 南京农业大学 含恩诺沙星和氟尼辛的复方长效注射液及其制备方法
CN114404365A (zh) * 2022-01-18 2022-04-29 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 头孢洛宁乳房注入剂及其制备方法和应用
CN114404365B (zh) * 2022-01-18 2023-03-14 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 头孢洛宁乳房注入剂及其制备方法和应用
CN115844820A (zh) * 2022-11-23 2023-03-28 石家庄四药有限公司 一种美洛昔康混悬注射液及其制备方法
CN115844820B (zh) * 2022-11-23 2023-08-29 石家庄四药有限公司 一种美洛昔康混悬注射液及其制备方法
CN117982413A (zh) * 2024-04-03 2024-05-07 山东恒邦中科生物工程有限公司 一种硫酸头孢喹肟注射液的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109568255A (zh) 含头孢噻呋和美洛昔康的复方长效注射液及其制备方法
JP2017061512A (ja) 液体配合剤
RU2466715C2 (ru) Фармацевтические композиции и способ лечения воспаления у крупного рогатого скота и других животных
EP2293777B1 (en) Pharmaceutical transdermal compositions and method for treating inflammation in cattle
Papich et al. Doxycycline concentration over time after storage in a compounded veterinary preparation
de Ocenda et al. Pharmacokinetic model of florfenicol in turbot (Scophthalmus maximus): Establishment of optimal dosage and administration in medicated feed
CN109568316A (zh) 含头孢噻呋和氟尼辛的复方长效注射液及其制备方法
WO2022171150A1 (en) Methods and pharmaceutical composition for treating diseases
CN110327294A (zh) 含恩诺沙星和氟尼辛的复方长效注射液及其制备方法
Ma et al. Pharmacokinetics of oxytetracycline in Pacific white shrimp, Penaeus vannamei, after oral administration of a single-dose and multiple-doses
CN102228462B (zh) 兽用土青注射液制备方法及临床应用
Gilliam et al. Pharmacokinetics of florfenicol in serum and synovial fluid after regional intravenous perfusion in the distal portion of the hind limb of adult cows
Song et al. Residue depletion of danofloxacin in Yellow River carp (Cyprinus carpio haematopterus) following multiple oral administration
CN104606218A (zh) 一种治疗奶牛泌乳期乳房炎的乳房注入剂及其制备方法
CA3010097A1 (en) Application of triacetyl-3-hydroxyphenyladenosine in preparation of pharmaceutical drug for preventing or treating non-alcoholic fatty liver disease
CN104095871A (zh) 一种含盐酸林可霉素与硫酸大观霉素的兽用注射液
CN101982173B (zh) 适用于畜禽的甲磺酸达氟沙星-阿莫西林混悬注射液及其制备与应用
CN106236705A (zh) 一种可用于饮水给药的氟苯尼考溶液剂及其制备方法
CN110327348A (zh) 含恩诺沙星和美洛昔康的复方长效注射液及其制备方法
CN102614294B (zh) 一种复方阿莫西林混悬注射剂及其制备方法
CN106924189A (zh) 一种替米考星缓释肠溶粉及其制备方法和应用
CN101422435A (zh) 替米考星脂质体制剂与制备方法
WO2016152519A1 (ja) びまん性神経線維腫用の外用薬
CN102397282A (zh) 一种长效复方头孢噻呋混悬注射剂及其制备方法
Ma et al. Pharmacokinetics of sarafloxacin hydrochloride in the pacific white shrimp, Litopenaeus vannamei, following multiple-dose oral administration

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20190405