CN103705447A - 一种长效盐酸头孢噻呋注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及长效盐酸头孢噻呋注射液，由下述方法制得：将盐酸头孢噻呋乙醇溶液加入至乙基β-环糊精饱和水溶液中，搅拌包合，过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，经喷雾干燥制得到盐酸头孢噻呋包合物。将助悬剂、分散剂、稳定剂、加入部分注射用溶媒中并在100℃下溶解，加注射用溶媒至全量，于150℃干热灭菌1h；将分散液冷却至室温，将盐酸头孢噻呋包合物加入到分散液中，搅拌均匀；再加入灭菌注射用水，搅拌均匀得混合液；然后过高速剪切分散机，制得长效盐酸头孢噻呋注射液。本发明制备工艺操作简单，得到的混悬注射液粒度均匀、流动性好、沉降慢、重分散性好、药液不粘壁、通针性好、长期储存不变色、化学性质稳定。猪肌内注射该制剂后，释放缓慢，消除半衰期长，血药浓度平稳，可延长药物在体内的有效作用时间，减少用药次数，使用方便。

Description

一种长效盐酸头孢噻呋注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及到一种兽药注射剂，具体涉及的是一种长效盐酸头孢噻呋注射液及其制备方法。

背景技术

头孢噻呋具有药效持久的特点，它在动物体内可与蛋白质进行可逆性结合，形成杀菌力库存，其抗菌谱广，对各种革兰氏阴性菌（如大肠杆菌、沙门氏菌、绿脓杆菌）及革兰氏阳性菌（如葡萄球菌、链球菌）均有显著效力。头孢噻呋分子结构稳定，不被β-内酰胺酶破坏，因此不易产生抗药性或交叉抗药性，被广泛应用于兽药领域。

目前我国批准的制剂有头孢噻呋钠粉针和盐酸头孢噻呋混悬注射液，这些产品均为治疗动物疾病发挥了应有的作用。然而由于上述注射液均为油剂，制备工艺多为最终灭菌，由于药物不稳定导致灭菌过程中药物含量降低以及杂质增多，产品颜色较深，且因药液粘稠，大量药物粘附在包装瓶壁造成剂量不准确以及大量药物浪费，本发明通过该进工艺以及配方，保证产品质量，提高产品疗效。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种长效硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法，本发明所提供的长效硫酸头孢喹肟注射液具有作用时间长、稳定性高的优点。

为了实现本发明的目的，本发明所采用的具体方案为：

一种长效盐酸头孢噻呋注射液，由下列组分的原料组成：

每100ml注射液中含有下列组分：

余量为注射用溶媒；

所述助悬剂为氢化蓖麻油或单硬脂酸铝或蜂蜡中的一种；

所述助悬剂，优选为氢化蓖麻油；

所述分散剂为Poloxamer188或RH-40或EL-35或span-60或tween-80或单硬脂酸甘油酯中的一种或两种的混合物；

所述的分散剂，优选为span-60；

所述稳定剂为维生素E或BHA或BHT中的一种或两种的混合物；

所述的稳定剂，优选为BHA；

所述注射用溶媒为注射用大豆油，三乙酸甘油酯或棉籽油或油酸乙酯中的一种；

所述的注射用溶媒，优选为注射用大豆油。

一种长效盐酸头孢噻呋注射液，其制备方法如下：

1）将计量份的盐酸头孢噻呋加入70wt%的乙醇水溶液中，盐酸头孢噻呋与70%的乙醇水溶液的质量体积比为：1g/100ml，搅拌至其溶解完全，备用；

2）称取计量份的乙基β-环糊精，利用注射用水于75℃配制成乙基β-环糊精饱和溶液，将步骤1）配制好的乙醇溶液滴加入上述的乙基β-环糊精饱和水溶液中，滴加完毕，保温在75℃搅拌1h，过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，经喷雾干燥制得到盐酸头孢噻呋包合物；

3）于室温下，将计量份的丙二醇加入到50%计量份的注射用溶媒中，搅拌均匀，制成复合溶媒，并升温至90-100℃，将计量份的助悬剂、分散剂、稳定剂依次加入到上述复合溶媒中，搅拌溶解，之后加注射用溶媒至全量，制成分散液，将分散液于150℃干热灭菌1h，冷却至室温，备用；

4）将步骤2）所得的盐酸头孢噻呋包合物，加入到步骤3）所得的分散液中，搅拌均匀，再缓慢加入计量份的注射用水，搅拌均匀得混合液，过高速剪切分散机分散均匀分散机转速为10000-28000rpm，分散时间为10-30min，制得长效盐酸头孢噻呋注射液。

本发明的有益效果：本发明主要为了克服现有盐酸头孢噻呋注射液药效时间短、稳定性差等缺点，而提供的一种新的长效盐酸头孢噻呋注射液及其制备方法。利用乙基β-环糊精将盐酸头孢噻呋进行包埋，制备盐酸头孢噻呋包合物，从而得到盐酸头孢噻呋缓释载体。本发明采用改进配方、非最终灭菌工艺等手段，提高了盐酸头孢噻呋注射液的稳定性。本发明所提供的盐酸头孢噻呋注射液具有药效时间长、稳定性高、产品色白、沉降缓慢、流动性好、易于再分散等优点。

本发明将盐酸头孢噻呋用乙基β-环糊精于75℃搅拌包合，通过本工艺制备的盐酸头孢噻呋包合物包合率可达90%以上，且经喷雾干燥制备的包合物含水量可达2%以下，经过包合的药物延长了作用时间，达到缓释效果。

本发明中加入丙二醇制成复合溶媒可以增加注射剂溶媒对药物的承载力，减小了密度差，提高了药物的悬浮和分散均匀性，提高了混悬液的沉降比和重分散性。且复合溶媒提高了产品的化学稳定性，长时间放置保持颜色不变，显著提高了药物稳定性。

本发明加入助悬剂与复合溶媒联合应用，可进一步提高混悬液的对药物的承载力，减小密度差，提高药物稳定性，长期放置不变色，杂质增长缓慢，且再分散性好。

本发明通过在每100ml注射液中加入0.001-0.05g注射用水，调节颗粒间相互作用力，避免了颗粒沉降聚结，提高了再分散性，并改善了药物在器壁的附着，显著改善了药液流动性。

本发明通过制备一个复合溶媒提高了混悬液的稳定性和重分散性，通过高速剪切分散机控制转速，将盐酸头孢噻呋混悬液注射液的粒径控制在10μm以下，提高了混悬液的稳定性，提高了沉降容积比，通过注射用水的加入，解决了以往很多混悬液聚集结块，粘底以及粘附器壁的问题。

本发明采用摒弃现有技术中采用的最终灭菌工艺，采用非最终灭菌工艺制备。因最终灭菌工艺对设备要求高，增加了成本，且对操作人员要求高，对药物稳定性产生一定影响，因此本发明采用非最终灭菌工艺，通过无菌工艺制备，无需加入抑菌剂，进一步减少了副作用，提高产品质量，制备工艺操作简单，得到的混悬注射液均匀、流动性好、沉降慢、重分散性好、药液不粘壁、通针性好、长期储存不变色、化学性质稳定。猪肌内注射该制剂后，释放缓慢，消除半衰期长，血药浓度平稳，降低副作用，延长药物在体内的有效作用时间，减少用药次数，使用方便。

附图说明

图1为头孢噻呋的浓度-时间曲线图

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。

实施例一：

一种长效盐酸头孢噻呋注射液，由下列组分的原料组成：

每100ml注射液中含有下列组分：

余量为注射用大豆油；

一种长效盐酸头孢噻呋注射液，其制备方法如下：

1）将1.07g盐酸头孢噻呋（1g，以头孢噻呋计）加入100ml的70wt%的乙醇水溶液中，搅拌至其溶解完全，备用；

2）称取1g乙基β-环糊精，利用注射用水于75℃配制成乙基β-环糊精饱和溶液，将步骤1）配制好的乙醇溶液滴加入上述的乙基β-环糊精饱和水溶液中，滴加完毕，保温在75℃搅拌1h，过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，经喷雾干燥制得到盐酸头孢噻呋包合物,喷雾干燥时进口温度为40℃，空气流速为600%，进样速率为10ml/min，压缩空气压力为0.4KPa；

3）于室温下，将8.33g丙二醇加入到50%计量份的注射用大豆油中，搅拌均匀，制成复合溶媒，并升温至90-100℃，将0.67g氢化蓖麻油，0.17g span-60，0.17g PG依次加入到上述复合溶媒中，搅拌溶解，之后加注射用溶媒至全量，制成分散液，将分散液于150℃干热灭菌1h，冷却至室温，备用；

4）将步骤2）所得的盐酸头孢噻呋包合物，加入到步骤3）所得的分散液中，搅拌均匀，再缓慢加入0.03g的注射用水，搅拌均匀得混合液，过高速剪切分散机分散均匀分散机转速为28000rpm，分散时间为30min，制得长效盐酸头孢噻呋注射液。

实施例二：

一种长效盐酸头孢噻呋注射液，由下列组分的原料组成：

每1000ml注射液中含有下列组分：

余量为注射用油酸乙酯；

一种长效盐酸头孢噻呋注射液，其制备方法如下：

1）将53g（50g，以头孢噻呋计）盐酸头孢噻呋加入5000ml的70wt%的乙醇水溶液中，搅拌至其溶解完全，备用；

2）称取60g乙基β-环糊精，利用注射用水于75℃配制成乙基β-环糊精饱和溶液，将步骤1）配制好的乙醇溶液滴加入上述的乙基β-环糊精饱和水溶液中，滴加完毕，保温在75℃搅拌1h，过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，经喷雾干燥制得到盐酸头孢噻呋包合物,喷雾干燥时进口温度为40℃，空气流速为600%，进样速率为10ml/min，压缩空气压力为0.4KPa；

3）于室温下，将100g丙二醇加入到50%计量份的注射用大豆油中，搅拌均匀，制成复合溶媒，并升温至90-100℃，将10g氢化蓖麻油，1g Poloxamer188，1g BHA

依次加入到上述复合溶媒中，搅拌溶解，之后加注射用溶媒至全量，制成分散液，将分散液于150℃干热灭菌1h，冷却至室温，备用；

4）将步骤2）所得的盐酸头孢噻呋包合物，加入到步骤3）所得的分散液中，搅拌均匀，再缓慢加入0.5g的注射用水，搅拌均匀得混合液，过高速剪切分散机分散均匀分散机转速为28000rpm，分散时间为30min，制得长效盐酸头孢噻呋注射液。

实施例三：

一种长效盐酸头孢噻呋注射液，由下列组分的原料组成：

每10000ml注射液中含有下列组分：

余量为注射用三乙酸甘油酯；

一种长效盐酸头孢噻呋注射液，其制备方法如下：

1）将1060g（1000g，以头孢噻呋计）盐酸头孢噻呋加入100L的70wt%的乙醇水溶液中，搅拌至其溶解完全，备用；

2）将1200g乙基β-环糊精，利用注射用水于75℃配制成乙基β-环糊精饱和溶液，将步骤1）配制好的乙醇溶液滴加入上述的乙基β-环糊精饱和水溶液中，滴加完毕，保温在75℃搅拌1h，过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，经喷雾干燥制得到盐酸头孢噻呋包合物，喷雾干燥时进口温度为40℃，空气流速为600%，进样速率为10ml/min，压缩空气压力为0.4KPa；

3）于室温下，将500g丙二醇加入到50%计量份的注射用大豆油中，搅拌均匀，制成复合溶媒，并升温至90-100℃，将100g硬脂酸铝，10g聚氧乙烯氢化蓖麻油RH-40，10g BHA、10gBHT依次加入到上述复合溶媒中，搅拌溶解，之后加注射用溶媒至全量，制成分散液，将分散液于150℃干热灭菌1h，冷却至室温，备用；

4）将步骤2）所得的盐酸头孢噻呋包合物，加入到步骤3）所得的分散液中，搅拌均匀，再缓慢加入2g的注射用水，搅拌均匀得混合液，过高速剪切分散机分散均匀分散机转速为28000rpm，分散时间为30min，制得长效盐酸头孢噻呋注射液。

实施例四：

一种长效盐酸头孢噻呋注射液，由下列组分的原料组成：

每100ml注射液中含有下列组分：

余量为注射用大豆油；

一种长效盐酸头孢噻呋注射液，其制备方法如下：

1）将1.06g（1g，以头孢噻呋计）盐酸头孢噻呋加入100ml的70wt%的乙醇水溶液中，搅拌至其溶解完全，备用；

2）将1g乙基β-环糊精，利用注射用水于75℃配制成乙基β-环糊精饱和溶液，将步骤1）配制好的乙醇溶液滴加入上述的乙基β-环糊精饱和水溶液中，滴加完毕，保温在75℃搅拌1h，过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，经喷雾干燥制得到盐酸头孢噻呋包合物,喷雾干燥时进口温度为40℃，空气流速为600%，进样速率为10ml/min，压缩空气压力为0.4KPa；

3）于室温下，将1g丙二醇加入到50%计量份的注射用大豆油中，搅拌均匀，制成复合溶媒，并升温至90-100℃，将0.1g氢化蓖麻油，0.01g span-60，0.01gPG依次加入到上述复合溶媒中，搅拌溶解，之后加注射用溶媒至全量，制成分散液，将分散液于150℃干热灭菌1h，冷却至室温，备用；

4）将步骤2）所得的盐酸头孢噻呋包合物，加入到步骤3）所得的分散液中，搅拌均匀，再缓慢加入0.001g的注射用水，搅拌均匀得混合液，过高速剪切分散机分散均匀分散机转速为28000rpm，分散时间为30min，制得长效盐酸头孢噻呋注射液。

实施例五：

一种长效盐酸头孢噻呋注射液，由下列组分的原料组成：

每100ml注射液中含有下列组分：

余量为注射用大豆油；

一种长效盐酸头孢噻呋注射液，其制备方法如下：

1）将10.6g（10g，以头孢噻呋计）盐酸头孢噻呋加入1000ml的70wt%的乙醇水溶液中，搅拌至其溶解完全，备用；

2）将15g乙基β-环糊精，利用注射用水于75℃配制成乙基β-环糊精饱和溶液，将步骤1）配制好的乙醇溶液滴加入上述的乙基β-环糊精饱和水溶液中，滴加完毕，保温在75℃搅拌1h，过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，经喷雾干燥制得到盐酸头孢噻呋包合物,喷雾干燥时进口温度为40℃，空气流速为600%，进样速率为10ml/min，压缩空气压力为0.4KPa；

3）于室温下，将10g丙二醇加入到50%计量份的注射用大豆油中，搅拌均匀，制成复合溶媒，并升温至90-100℃，将2g氢化蓖麻油，1g span-60，1gPG依次加入到上述复合溶媒中，搅拌溶解，之后加注射用溶媒至全量，制成分散液，将分散液于150℃干热灭菌1h，冷却至室温，备用；

4）将步骤2）所得的盐酸头孢噻呋包合物，加入到步骤3）所得的分散液中，搅拌均匀，再缓慢加入0.05g的注射用水，搅拌均匀得混合液，过高速剪切分散机分散均匀分散机转速为28000rpm，分散时间为30min，制得长效盐酸头孢噻呋注射液。

实验例1

长效盐酸头孢噻呋注射液质量评价

将实施例二与美国强普公司生产的速解灵（）无菌混悬注射液（5%）进行对比，二者在同样条件下放置1天后进行对比检测。

粒径分布取摇匀后的供试品，使用激光粒度仪检测。

沉降容积比用100ml具塞量筒量盛供试品50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H0，静置1d，在不同时间点记下混悬物的高度H，沉降体积比用F=H/H0表示。

重分散性取供试品50ml置于100ml具塞量筒内，放置1d后，量筒倒置后翻转过来，一反一正算一次，一定次数翻转后，底部的沉降物应重新均匀分散，记录分散均匀所需要的翻转次数

有关物质取本品适量(约含头孢噻呋3mg)，精密称定，加乙腈-水(1：1)10ml，正己烷10ml，振摇2分钟，离心，取下层作为供试品溶液（供试品溶液的制备需在进样前20分钟内完成）；另取乙腈-水(1：1)10ml，正己烷10ml混匀，振摇2分钟，离心，取下层作为对照溶液。照高效液相色谱法(附录24页)测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水-乙腈-三氟乙酸(950：50：1)为流动相A，水-乙腈-三氟乙酸(200：800：1)为流动相B；检测波长为254nm；取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，用流动相A和B梯度洗脱，记录色谱图。另取对照溶液20μl，同法测定。

梯度洗脱步骤：

计算：

杂质%=[（A1-AB1）×100/RRF1]/（ACEF+SUM）

式中

A1为供试品溶液中杂质峰的峰面积

AB1为空白溶液中的峰面积

RRFl为各杂质单峰的相对响应因子

ACEF为头孢噻呋的峰面积

SUM为所有杂质峰的峰面积与其各自的相对响应因子的商的总和

4种杂质总量不得过3.5％。

含量测定照高效液相色谱法(中国兽药典2010版附录34页)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，检测波长为254nm，头孢噻呋峰与内标物峰之间的分离度应符合要求。

流动相的制备取乙酸铵3.85g，加10％四丁基氢氧化铵溶液54ml，加去离子水至700ml，用冰醋酸调节pH值至6.6～6.8，再加入甲醇200ml及四氢呋喃110ml，即得。

内标溶液的制备取对羟苯甲酸乙酯适量，加0.05mol／L酸铵溶液制成每lml中含50μg的溶液，振摇溶解，即得。

测定法取本品约5ml，精密称定，置25ml量瓶中，用二甲基甲酰胺-正丁醇(1：1)溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取lml，加乙腈-水(1：1)10ml，正己烷5ml，振摇2分钟，离心，精密量取下层溶液lml，再精密加入内标溶液10ml，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸头孢噻呋对照品10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加二甲基甲酰胺-正丁醇(1：1)1ml，用乙腈-水(1：1)溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，再精密加入内标溶液10ml，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按内标法以峰面积计算，另取本品，同时测定密度，将供试品量换算成ml数，计算，即得。

加速1月后稳定性试验检测结果：

表1物理稳定性检测数据

表2物理稳定性检测数据

根据加速1月后自制样品5%与对照品（

5%）稳定性试验数据可知本发明制备的样品沉降缓慢，再分散好，通针顺利，且杂质变化较对照品缓慢。

实验例2

长效盐酸头孢噻呋注射液在猪体内药代动力学生物等效性研究数据

将试验动物随机分成两组，每组6头，第一组肌内注射

5%盐酸头孢噻呋混悬注射液给药组(辉瑞)，第二组肌内注射5%长效盐酸头孢噻呋注射剂。肌内注射的给药方式均为颈部肌内一次性注射头孢噻呋注射液。给药前对每只猪进行称重，经过预试，根据药物在体内吸收、分布及消除规律确定采样时间点及肌内注射的间隔时间，以5mg/kg体重剂量颈部肌内注射

5%和长效盐酸头孢噻呋注射液。

血样采集

从前腔静脉采血，给药前每只猪分别采集一次空白血样，给药后于不同时间点分别对每只猪进行采血，其中，给药动物采血时间点为0.13、0.25、0.5、1、2、4、5、6、8、12、24、48、72、96、120、144、168h。每次采血量约5mL，采集完毕后立即移入加有抗凝剂的离心管中，1500r/min离心15min分离血浆，置于-20℃冰箱保存，待测定。

血浆样品前处理

准确吸取血浆样品2mL，置于15mL具塞塑料离心管中，加入7mL血浆药物提取液，涡旋1min；50℃水浴15min，水浴时每隔3min涡旋10s。振荡涡旋后立即放入水浴中，20min后置于室温，待冷却至室温时加入碘乙酰胺1.5mL涡漩1～2min混匀，室温避光衍生2h，每隔10min涡漩混匀一次。衍生完毕后加入5%磷酸2.5mL调节pH值至2.5～3.0后，10000r/min离心20min，取上清液进行SPE净化。Bond Elut C18固相萃取小柱分别用甲醇3mL、水3mL活化，样品上柱，5%甲醇水溶液3mL淋洗，用真空固相萃取装置抽干后，甲醇3mL洗脱，收集洗脱液，35℃氮气吹干至0.2mL以下，用0.5mL三蒸水定容，9000r/min离心10min后取100μL进行HPLC检测。

建立标准曲线

分别取浓度为0.05、0.1、0.5、2、5、10、20μg/mL的标准工作溶液各100μL进HPLC分析。以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标绘制标准曲线，并求出回归方程和相关系数。

方法学验证

灵敏度( 检测限和定量限的确定)

最低检测限：以仪器能测定的三倍信噪比(S/N) 时的进样药物量为最低检测限，所对应的药物在生物样品中的浓度为其最低检测浓度。

最低定量限：以仪器能测定的十倍信噪比时的进样药物量为最低定量限。

回收率和变异系数的考察

将高、中、低三个浓度的DFC 标准贮备液添加到空白猪血浆中，充分混匀，以获得DFC分别为5.0、1.0 和0.05μg/mL 的血浆，按血浆样品前处理方法进行处理，进行HPLC 检测，每个浓度设置5 份样品，1d 内测定5 次，以考察日内变异系数续重，5d 内连复测定5 次，每天1 次，以考察日间变异系数，并考察方法的绝对回收率。

数据分析

使用Excel、3p97 药动学软件等统计学及药物动力学软件对试验数据进行分析。

试验结果

血浆中药-时数据

长效盐酸头孢噻呋注射液和辉瑞盐酸头孢噻呋注射液给药后血浆中头孢噻呋的浓度- 时间曲线见附图1，从图中可知本发明的长效缓释制剂和辉瑞的盐酸头孢噻呋注射液相比具有较长的半衰期，有效血药浓度维持时间延长。

药物动力学数据分析

给猪分别肌内注射长效盐酸头孢噻呋注射液和辉瑞盐酸头孢噻呋注射液

5%后，药物动力学参数见表3。经过房室模型分析，两种制剂其血药浓度-时间数据均符合一级吸收二室开放模型。

表3 两种制剂的药物动力学参数

长效盐酸头孢噻呋注射液吸收迅速，消除半衰期为24.28较辉瑞盐酸头孢噻呋注射液消除半衰期14.31小时延长了将近10小时，药时曲线下面积较对照品大，说明本发明吸收迅速，分布快，消除缓慢，延长作用时间，提高了生物利用度。

Claims (6)

1.一种长效盐酸头孢噻呋注射液，其特征在于由下列组分的原料组成：

每100ml注射液中含有下列组分：

余量为注射用溶媒；

所述助悬剂为氢化蓖麻油或单硬脂酸铝或蜂蜡中的一种；

所述分散剂为Poloxamer188或RH-40或EL-35或span-60或tween-80或单硬脂酸甘油酯中的一种或两种的混合物；

所述稳定剂为维生素E或BHA或BHT中的一种或两种的混合物；

所述注射用溶媒为注射用大豆油，三乙酸甘油酯或棉籽油或油酸乙酯中的一种。

2.如权利要求1所述的一种长效盐酸头孢噻呋注射液，其特征在于，所述的助悬剂选自氢化蓖麻油。

3.如权利要求1所述的一种长效盐酸头孢噻呋注射液，其特征在于，所述的分散剂选自span-60。

4.如权利要求1所述的一种长效盐酸头孢噻呋注射液，其特征在于，所述的稳定剂选自BHA。

5.如权利要求1所述的一种长效盐酸头孢噻呋注射液，其特征在于，所述的注射用溶媒选自注射用大豆油。

6.权利要求1所述的一种长效盐酸头孢噻呋注射液的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

1.将计量份的盐酸头孢噻呋加入70wt%的乙醇水溶液中，盐酸头孢噻呋与70%的乙醇水溶液的质量体积比为：1g/100ml，搅拌至其溶解完全，备用；

2）称取计量份的乙基β-环糊精，利用注射用水于75℃配制成乙基β-环糊精饱和溶液，将步骤1）配制好的乙醇溶液滴加入上述的乙基β-环糊精饱和水溶液中，滴加完毕，保温在75℃搅拌1h，过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，经喷雾干燥制得到盐酸头孢噻呋包合物；

3）于室温下，将计量份的丙二醇加入到50%计量份的注射用溶媒中，搅拌均匀，制成复合溶媒，并升温至90-100℃，将计量份的助悬剂、分散剂、稳定剂依次加入到上述复合溶媒中，搅拌溶解，之后加注射用溶媒至全量，制成分散液，将分散液于150℃干热灭菌1h，冷却至室温，备用；

4）将步骤2）所得的盐酸头孢噻呋包合物，加入到步骤3）所得的分散液中，搅拌均匀，再缓慢加入计量份的注射用水，搅拌均匀得混合液，过高速剪切分散机分散均匀分散机转速为10000-28000rpm，分散时间为10-30min，制得长效盐酸头孢噻呋注射液。

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