CN104107434A - 戈舍瑞林缓释微球药物组合物 - Google Patents

戈舍瑞林缓释微球药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN104107434A
CN104107434A CN201410152866.4A CN201410152866A CN104107434A CN 104107434 A CN104107434 A CN 104107434A CN 201410152866 A CN201410152866 A CN 201410152866A CN 104107434 A CN104107434 A CN 104107434A
Authority
CN
China
Prior art keywords
goserelin
microsphere
pharmaceutical composition
polyethylene glycol
poloxamer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410152866.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104107434B (zh
Inventor
孙伟
张雪梅
王涛
冷广意
孙考祥
李又欣
刘万卉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Luye Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong Luye Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Luye Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shandong Luye Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201410152866.4A priority Critical patent/CN104107434B/zh
Publication of CN104107434A publication Critical patent/CN104107434A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104107434B publication Critical patent/CN104107434B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种戈舍瑞林长效缓释微球组合物，所述微球含有戈舍瑞林，至少一种丙交酯-乙交酯共聚物，和泊洛沙姆或聚乙二醇。所提供的戈舍瑞林缓释微球给药后有较高的生物利用度，促使药物完全发挥药效；同时制备的微球包封率能够达到90%以上。

Description

戈舍瑞林缓释微球药物组合物
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及戈舍瑞林长效缓释微球组合物及其制备方法和应用。
背景技术
促性腺激素释放激素（GnRH），又称黄体激素释放激素（LHRH），是与生殖功能密切相关的激素。当外源性LHRH或其类似物以生理脉冲频率（每90min一次）短期、小剂量给药时，对垂体性腺系统起促进作用，临床用于治疗性功能低下、不排卵、青春期延缓等症状；而以非生理脉冲频率长期、大剂量给药时，可抑制垂体分泌黄体生成素和卵泡刺激素，导致性腺分泌激素能力下降，性器官萎缩，临床用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等。
促黄体激素释放激素类似物通过竞争结合垂体黄体激素释放激素的大部分受体，反馈性抑制LH和FSH的分泌，从而抑制卵巢雌激素的生成，达到药物性卵巢切除的治疗作用。研究表明，在放射治疗后，给予促黄体激素释放激素类似物（如戈舍瑞林），可以延长前列腺癌患者的生命。现有资料表明它们至少能达到同外科去势或CMF化疗相同的疗效，用作绝经前乳腺癌患者术后辅助治疗，对雌激素受体阳性腋淋巴结有转移的患者，可获得和CMF化疗方案同样的疗效，且副作用较小，更易为患者所接受。近年来，戈舍瑞林被用于控制子宫内膜异位症及子宫腺肌病的临床症状和体征，预防子宫内膜异位症术后复发，均有良好的效果。此外，戈舍瑞林还可以用于使子宫内膜变薄和子宫肌瘤等症状。相关的临床产品已有上市，如：戈舍瑞林制剂已经于1987年在法国获准上市，1989年12月29日获FDA批准上市，商品名为“诺雷德”。其剂型是植入剂，每月注射一次剂量：3.6mg/支，成人3.6mg每28日1次，作腹前壁皮下注射，但“诺雷德腹部皮下注射，其药栓预置于一次性针筒内，注射针头相当于16号穿刺针头，长度约30mm，因此与一般药物皮下注射相比，注射时引起的疼痛程度要大，注射后致皮下出血情况要多。”--《中华现代临床医学杂志》>2008年7月6卷7期。
根据戈舍瑞林临床适应症的用药特点，患者往往需要长期给药，因此为了提高患者的顺应性，被开发成长效缓释制剂。采用微球制剂比植入体制剂在为患者注射时，会大幅降低患者的疼痛及出血情况，上市的几种LHRH类似物微球多为这种释药模式，如亮丙瑞林微球。但是研究发现采用未预处理的戈舍瑞林制备的微球，药物包封率低，制备过程损耗较大，增加制备成本；对其制备的微球在动物体内药动学研究表明，其生物利用度较低，不能完全发挥药效。
发明内容
通过深入研究，发现将戈舍瑞林添加泊洛沙姆或聚乙二醇预处理再制备成微球，药物包封率高，同时可以提高药物的生物利用度，促使药物完全发挥药效。
本发明提供了一种戈舍瑞林缓释微球药物组合物，含有戈舍瑞林或其盐、丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA）和泊洛沙姆或聚乙二醇；其中泊洛沙姆或聚乙二醇重量含量为1-10%，优选为1-6%，更优选为1-4%。
药物组合物中戈舍瑞林或其盐重量含量为1-10%，优选为1-8%，更优选为1-5%；丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为80-98%，优选为86-98%，更优选为91-98%。
丙交酯-乙交酯共聚物，英文名称为Poly(lactide-co-glycolide)，简称PLGA。所述PLGA的丙交酯和乙交酯的摩尔比为90：10－10：90，优选75：25－25：75，更优选60：40-40：60，尤其是50:50。
丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA）的特性粘度为0.10-0.40dL/g，优选范围0.10-0.35dL/g，更优选范围0.10-0.30dL/g。PLGA的特性粘度（inherent viscosity）测定方法：将PLGA用氯仿配制成约0.5％（w/v）的溶液，于30℃采用Cannon-Fenske玻璃毛细管粘度计测定其特性粘度。
本发明所说的丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA）分子量为4000-45000道尔顿，优选为4000-35000道尔顿，更优选为4000-30000道尔顿。所述分子量指“重均分子量”，简称为“分子量”。
为方便描述，下文对丙交酯和乙交酯的摩尔比以及特性粘度在其括号中进行表示。如“PLGA（50/50，0.14，7200）”表示丙交酯和乙交酯的摩尔比为50:50，特性粘度为0.14dl/g，分子量为7200道尔顿的丙交酯-乙交酯共聚物。
本发明所述泊洛沙姆为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，由适当量的聚氧丙烯与适当量的聚氧乙烯共聚成亲油水平衡值不同的化合物，优选为泊洛沙姆188或泊洛沙姆407，更优选泊洛沙姆188。
本发明所述聚乙二醇又名α-氢-ω-羟基（氧-1,2-乙二基）的聚合物、聚氧化乙烯（PEO-LS），是乙二醇高聚物的总称。优选为聚乙二醇2000，聚乙二醇4000或聚乙二醇6000，更优选聚乙二醇6000。
本发明所述载药量为实际载药量，按照以下方式计算：载药量=[微球中药物量/（微球中药物量＋高分子量）]×100％。
本发明所述包封率，按照以下方式计算：包封率（%）=微球中药物的测得载药量/制备时微球中药物的理论载药量（mg/mg）×100％。
本发明所提供的缓释微球中戈舍瑞林的盐可以是醋酸盐等水溶性盐。
本发明提供的戈舍瑞林缓释微球采用s/o/w溶剂挥发法制备，方法如下：称取醋酸戈舍瑞林、泊洛沙姆或聚乙二醇混合进行预处理，形成固体粉末混合物；将PLGA溶于有机溶剂形成油相，将固体粉末混合物加入油相中，剪切乳化，得s/o初乳。初乳再加入到含有乳化剂的水溶液中，均质乳化，得s/o/w复乳，然后除去有机溶剂，洗涤、过滤得到微球。
本发明所述有机溶剂可以是乙酸乙酯，氯仿或二氯甲烷；优选二氯甲烷。
本发明所述乳化剂为亲水性乳化剂，可以是吐温类、聚乙二醇辛基苯基醚（Triton）、苄泽（Brij）、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇，优选聚乙烯醇（PVA）。
本发明所述乳化剂在水溶液的浓度范围是0.01%-5%，优选0.02-2%，更优选0.5%-1.0%。
本发明进一步提供了戈舍瑞林微球在制备治疗前列腺癌、性早熟、子宫内膜异位症、女性不孕症、子宫肌瘤药物中的应用。
本发明所提供的微球可以制备成无菌粉末形式，所述无菌粉末含有戈舍瑞林微球组合物和甘露醇，可以采取如下方法制备：取缓释微球组合物，注射用水冲洗，转移至冻干盘中，加入甘露醇和适量注射用水，置冷冻干燥机中冻干；冻干品经过筛混匀，无菌分装，轧盖，即得无菌粉末。在向患者给药前，将无菌粉末混悬于一种可接受的分散溶媒中，所述分散溶媒由助悬剂、pH调节剂、等渗调节剂、表面活性剂中的一种、或几种及注射用水组成，所述助悬剂可以是羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、甘油中的一种或多种，所述等渗调节剂可以是氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种等，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，如聚山梨酯系列（如聚山梨酯80、聚山梨酯60等）。本发明提供的戈舍瑞林缓释微球采取肌肉或皮下注射。
本发明所提供的戈舍瑞林缓释微球具有以下优势：1、添加泊洛沙姆或聚乙二醇与戈舍瑞林预处理制备的微球，药物包封率能够达到90%以上；2、微球给药后在体内有较高的生物利用度，促使药物完全发挥药效。
附本发明所述粒度跨距参照中国药典2010附录XIX E微囊、微球与脂质体制剂指导原则
跨距=(D90-D10)/D50
式中，D90、D50、D10分别指粒径累积分布图中90%、50%、10%处所对应的粒径，跨距愈小分别愈窄，即粒子大小愈均匀。
附图说明
图1：添加不同比例泊洛沙姆或聚乙二醇与不添加的戈舍瑞林微球大鼠体内释药对比
图2：不同PLGA制备添加不同比例泊洛沙姆或聚乙二醇与不添加的戈舍瑞林微球大鼠体内释药对比
图3：没有控制醋酸含量戈舍瑞林微球6个月稳定性实验前后大鼠体内释药对比
图4：控制醋酸含量戈舍瑞林微球6个月稳定性实验前后大鼠体内释药对比
具体实施方式
以下通过实施例和试验例来进一步说明本发明，但并不限于此。
实施例1
称取戈舍瑞林和泊洛沙姆188适量进行球磨混合，频率15Hz，时间5min，球磨后得到固体粉末混合物；精密称取戈舍瑞林和泊洛沙姆188混合物430mg（测定含戈舍瑞林215mg）备用。称取1.721gPLGA（75/25，0.35，42000），溶于10ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的1000ml0.5%的PVA溶液中，乳化2min，形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为9.01%，包封率为90.1％。
实施例2
将热熔挤出机的热熔温度设置为80℃，待温度达到预设值后，将戈舍瑞林和泊洛沙姆407适量过筛混合后加入机器的腔体中，设置搅拌转速n=40，搅拌混合时间3min，然后打开手柄阀门挤出熔融的物料，使其自然冷却。之后将物料进行球磨粉碎，时间2min，精密称取球磨后的戈舍瑞林和泊洛沙姆188混合物316mg（测定含戈舍瑞林158mg）备用。称取1.672gPLGA（25/75，0.24，25000），溶于10ml二氯甲烷形成油相。将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的1000ml0.5%的PVA溶液中，乳化2min形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为7.21%，包封率为90.7％。
实施例3
称取醋酸戈舍瑞林和泊洛沙姆188适量溶于水中形成澄清溶液，将所得溶液喷雾干燥得到固体粉末混合物。精密称取喷雾干燥后的戈舍瑞林和泊洛沙姆188混合物47mg（测定含戈舍瑞林23mg）置西林瓶中。称取1.951gPLGA（65/35，0.29，32000），溶于10ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的1000ml0.5%的PVA溶液中，乳化2min形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为1.02%，包封率为90.1％。
实施例4
称取92mg醋酸戈舍瑞林（测定含戈舍瑞林80mg）、21mg泊洛沙姆188溶于10ml水形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1.908gPLGA（50/50，0.14，7200），溶于10ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的1000ml0.5%的PVA溶液中，乳化2min形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为3.62%，包封率为91.4％。
实施例5
称取83mg醋酸戈舍瑞林（测定含戈舍瑞林72mg），41mg泊洛沙姆188溶于10ml水形成澄清溶液；所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1.876gPLGA（50/50，0.14，7200），溶于10ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的1000ml0.5%的PVA溶液中，乳化2min形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为3.56%，包封率为98.6％。
实施例6
称取91mg醋酸戈舍瑞林（测定含戈舍瑞林79mg）、101mg泊洛沙姆188溶于20ml水形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末混合物。称取1.811gPLGA（50/50，0.14，7200），溶于10ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的1000ml0.5%的PVA溶液中，乳化2min形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为3.61%，包封率为91.3％。
实施例7
称取92mg醋酸戈舍瑞林（测定含戈舍瑞林80mg）、201mg泊洛沙姆188溶于20ml水形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1.723gPLGA（50/50，0.14，7200），溶于10ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的1000ml0.5%的PVA溶液中，乳化2min形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为3.58%，包封率为90.2％。
实施例8
称取62mg醋酸戈舍瑞林（测定含戈舍瑞林54mg）、41mg泊洛沙姆188溶于10ml水形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1.964gPLGA（50/50，0.14，7200:50/50，0.20，18000=1:1），溶于10ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的1000ml0.5%的PVA溶液中，乳化2min形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为2.54%，包封率为97.3%。
实施例9
称取26mg醋酸戈舍瑞林（测定含戈舍瑞林23mg）、58mg泊洛沙姆188溶于10ml水形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末混合物。称取1.801gPLGA（50/50，0.14，7200:50/50，0.20，18000=1:3），溶于10ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的1000ml0.5%的PVA溶液中，乳化2min形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为1.15%，包封率为95.8%。
实施例10
称取129mg醋酸戈舍瑞林（测定含戈舍瑞林112mg）、82mg泊洛沙姆188溶于10ml水形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1.861gPLGA（50/50，0.14，7200:50/50，0.20，18000=3:1），溶于10ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的1000ml0.5%的PVA溶液中，乳化2min形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为5.31%，包封率为98.0%。
实施例11
称取91mg醋酸戈舍瑞林（测定含戈舍瑞林79mg）、6mg泊洛沙姆188溶于10ml水形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1.924gPLGA（50/50，0.14，7200），溶于10ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的1000ml0.5%的PVA溶液中，乳化2min形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为2.98%，包封率为76.1％。
实施例12
称取93mg醋酸戈舍瑞林（测定含戈舍瑞林81mg）、41mgPEG6000溶于10ml水形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1.931gPLGA（50/50，0.14，7200），溶于10ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的1000ml0.5%的PVA溶液中，乳化2min形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为3.64%，包封率为92.9％。
实施例13
称取90mg醋酸戈舍瑞林（测定含戈舍瑞林78mg）、42mgPEG4000溶于10ml水形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1.925gPLGA（85/15，0.36，44000），溶于10ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的1000ml0.5%的PVA溶液中，乳化2min形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为3.43%，包封率为90.1％。
实施例14
称取94mg醋酸戈舍瑞林（测定含戈舍瑞林82mg）、42mg PEG2000溶于20ml水形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1.923gPLGA（10/90，0.27，29000），溶于10ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的1000ml0.5%的PVA溶液中，乳化2min形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为3.59%，包封率为90.4％。
对照例1
称取93mg醋酸戈舍瑞林（测定含戈舍瑞林81mg）溶于4ml水形成澄清溶液；所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1.908gPLGA（50/50，0.14，7200），溶于10ml二氯甲烷形成油相，将固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的1000ml0.5%的PVA溶液中，乳化2min形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为2.12%，包封率为52.4％。
试验例1实施例、对照例包封率检测
检测方法：精密称取戈舍瑞林对照品约25mg，加纯水溶解制成每1ml中约0.02mg戈舍瑞林的溶液，作为对照品溶液；称取戈舍瑞林微球约20mg置于10ml的容量瓶中，用适量纯醋酸溶解，然后缓慢加入纯水到刻度，离心处理取上清液进行高效液相色谱仪分析。
色谱柱：C18柱（25cm×4.6mm，5μm）；柱温：40℃±0.5℃
流动相：0.5％磷酸乙腈-0.5％磷酸水溶液（25：75）(V：V)
流速：1.0ml/min；检测波长：220nm；进样体积：10μl
分别精密吸取上述供试品溶液和对照品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，记录色谱图峰保留时间和峰面积，按外标法计算获得微球中戈舍瑞林的量，按前述公式计算包封率。具体实施例、对照例包封率见表1.
表1：实施例、对照例包封率检测结果
名称 包封率 泊洛沙姆或聚乙二醇含量
实施例1 90.1% 10.00%
实施例2 90.7% 7.95%
实施例3 90.1% 1.05%
实施例4 91.4% 1.04%
实施例5 98.6% 2.05%
实施例6 91.3% 5.04%
实施例7 90.2% 9.97%
实施例8 97.3% 1.98%
实施例9 95.8% 3.08%
实施例10 98.0% 3.96%
实施例11 76.1% 0.30%
实施例12 92.9% 1.99%
实施例13 90.1% 2.04%
实施例14 90.4% 2.04%
对照例1 52.4% 无
从表1可以归纳出，戈舍瑞林与泊洛沙姆或聚乙二醇预处理制备戈舍瑞林微球，同时泊洛沙姆或聚乙二醇在微球重量占总重量1%以上，微球的包封率能够达到90%以上；未添加泊洛沙姆或聚乙二醇的戈舍瑞林微球包封率50%左右。
试验例2添加不同比例泊洛沙姆或聚乙二醇与不添加的戈舍瑞林微球体内释放对比试验
试验材料：
试验药物：按实施例11、4、5、6、7制备的戈舍瑞林微球，分别含有0.3%（w/w）、1%（w/w）、2%（w/w）、5%（w/w）、10%（w/w）泊洛沙姆188的戈舍瑞林微球；按实施例12制备含有2%PEG6000的戈舍瑞林微球；样品中所使用的高分子均为PLGA(50/50，0.14，7200)。
对照组：按对照例1制备的载药量约2.42%的不含泊洛沙姆或聚乙二醇的戈舍瑞林微球。
实验动物：
SD大鼠（山东绿叶制药有限公司动物房）。
实验仪器：
QTRAP5500型质谱仪，配有离子喷雾离子化源，美国Applied Biosystem公司；Agilent1290高效液相色谱系统，包括二元输液泵，自动进样器，柱温箱；Anke TGL-16G飞鸽台式离心机，上海安亭科学仪器厂；Turbo Vap LV氮吹仪，Biotage公司生产。
实验方法：
a)实验动物：SD大鼠，体重190±10g，雄性，每组4只；
b)给药途径和剂量：肌肉注射，给药剂量0.9mg/只，给药体积0.5mL/只；
c)采血时间点：于给药前（0小时）及给药后1h、6h、1d、4d、7d、9d、11d、13d、15d、17d、19d、23d、28d；
d)生物样品测定：LC-MS/MS法测定大鼠血中游离药物；
e)数据处理：DAS2.0软件。
结果见表2和图1
表2：大鼠肌肉注射微球后不同时间的戈舍瑞林浓度(ng/mL)
结果显示：戈舍瑞林微球进入体内后立即释放，含有泊洛沙姆或聚乙二醇的戈舍瑞林微球的AUC明显高于不含泊洛沙姆或聚乙二醇的戈舍瑞林微球的AUC，即添加泊洛沙姆或聚乙二醇可提高戈舍瑞林微球在体内的生物利用度；微球生物利用度同时与泊洛沙姆或聚乙二醇含量相关，泊洛沙姆或聚乙二醇含量在1%以上时，戈舍瑞林微球相对于不添加泊洛沙姆或聚乙二醇的戈舍瑞林微球生物利用度提高20%以上。
实施例15
称取92mg醋酸戈舍瑞林（测定含戈舍瑞林80mg）、6mg泊洛沙姆188溶于4ml水形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1.902gPLGA（50/50，0.20，16000），溶于8ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的1000ml1.0%的PVA溶液中，乳化2min形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为2.76%，包封率为74.6％。
实施例16
称取92mg醋酸戈舍瑞林（测定含戈舍瑞林80mg）、20mg泊洛沙姆188溶于10ml水形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1.888gPLGA（50/50，0.20，16000），溶于8ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的1000ml1.0%的PVA溶液中，乳化2min形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为3.49%，包封率为90.1％。
实施例17
称取92mg醋酸戈舍瑞林（测定含戈舍瑞林80mg）、39mg泊洛沙姆188溶于10ml水形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1.870gPLGA（50/50，0.20，16000），溶于8ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的1000ml1.0%的PVA溶液中，乳化2min形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为3.67%，包封率为95.7％。
实施例18
称取92mg醋酸戈舍瑞林（测定含戈舍瑞林80mg）、70mg泊洛沙姆188溶于4ml水形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1.838gPLGA（50/50，0.20，16000），溶于8ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的1000ml1.0%的PVA溶液中，乳化2min形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为3.74%，包封率为99.3％。
实施例19
称取92mg醋酸戈舍瑞林（测定含戈舍瑞林80mg）、121mg泊洛沙姆188溶于4ml水形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1.786gPLGA（50/50，0.20，16000），溶于8ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的1000ml1.0%的PVA溶液中，乳化2min形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为3.38%，包封率为91.2％。
实施例20
称取92mg醋酸戈舍瑞林（测定含戈舍瑞林80mg）、201mg泊洛沙姆188溶于10ml水形成澄清溶液；所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1.693gPLGA（50/50，0.20，16000），溶于8ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的1000ml1.0%的PVA溶液中，乳化2min形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为3.51%，包封率为90.1％。
实施例21
称取92mg醋酸戈舍瑞林（测定含戈舍瑞林80mg）、70mgPEG6000溶于4ml水形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1.838gPLGA（50/50，0.20，16000），溶于8ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的1000ml1.0%的PVA溶液中，乳化2min形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为3.57%，包封率为90.7％。
对照例2
称取92mg醋酸戈舍瑞林（测定含戈舍瑞林80mg）溶于4ml水形成澄清溶液；所得溶液冻干得到固体粉末备用。称取1.908gPLGA（50/50，0.20，16000），溶于8ml二氯甲烷形成油相，将固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的1000ml1.0%的PVA溶液中，乳化2min形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为2.86%，包封率为57.1％。
试验例3添加不同比例泊洛沙姆或聚乙二醇与不添加的戈舍瑞林微球体内释放对比试验
试验材料：
试验药物：按实施例15、16、17、18、19、20制备的戈舍瑞林微球，分别含有0.3%（w/w）、1%（w/w）、2%（w/w）、3.5%（w/w）、6.0%（w/w）、10%（w/w）泊洛沙姆188的戈舍瑞林微球；按实施例21制备含有3.5%PEG6000的戈舍瑞林微球；样品中所使用的高分子均为PLGA(50/50，0.20，16000)。
对照组：按对照例2制备的载药量约2.74%的不含泊洛沙姆或聚乙二醇的戈舍瑞林微球。
实验动物：
SD大鼠（山东绿叶制药有限公司动物房）。
实验仪器：
QTRAP5500型质谱仪，配有离子喷雾离子化源，美国Applied Biosystem公司；Agilent1290高效液相色谱系统，包括二元输液泵，自动进样器，柱温箱；Anke TGL-16G飞鸽台式离心机，上海安亭科学仪器厂；Turbo Vap LV氮吹仪，Biotage公司生产。
实验方法：
a)实验动物：SD大鼠，体重190±10g，雄性，每组4只；
b)给药途径和剂量：肌肉注射，给药剂量0.9mg/只，给药体积0.5mL/只；
c)采血时间点：于给药前（0小时）及给药后1h、6h、1d、4d、7d、9d、11d、13d、15d、17d、19d、23d、28d；
d)生物样品测定：LC-MS/MS法测定大鼠血中游离药物；
e)数据处理：DAS2.0软件。
结果见表3和图2
表3：大鼠肌肉注射微球后不同时间的戈舍瑞林浓度(ng/mL)
结果显示：戈舍瑞林微球进入体内后立即释放，含有泊洛沙姆或聚乙二醇的戈舍瑞林微球的AUC明显高于不含泊洛沙姆或聚乙二醇的戈舍瑞林微球的AUC，即添加泊洛沙姆或聚乙二醇可提高戈舍瑞林微球在体内的生物利用度；微球生物利用度同时与泊洛沙姆或聚乙二醇含量相关，泊洛沙姆或聚乙二醇含量在1%以上时，戈舍瑞林微球相对于不添加泊洛沙姆或聚乙二醇的戈舍瑞林微球生物利用度提高20%以上。
实施例22
称取9.2g醋酸戈舍瑞林（测定含戈舍瑞林8.0g）、7.0g泊洛沙姆188溶于400ml水形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末混合物（检测中间体即醋酸戈舍瑞林和泊洛沙姆冻干粉末的醋酸含量，具体检测方法见试验例4）。称取183.8gPLGA（50/50，0.20，16000），溶于800ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的100L1.0%的PVA溶液中，乳化2min形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为3.73%，包封率为97.4％。
实施例23
称取9.2g醋酸戈舍瑞林（测定含戈舍瑞林8.0g）、7.0g泊洛沙姆188溶于400ml水形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末混合物（检测中间体即醋酸戈舍瑞林和泊洛沙姆冻干粉末的醋酸含量，具体检测方法见试验例4，延长冻干时间，提高干燥温度，直到检测醋酸含量小于0.5%停止）。称取183.8gPLGA（50/50，0.20，16000），溶于800ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的100L1.0%的PVA溶液中，乳化2min形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为3.71%，包封率为99.6％。
实施例24
称取9.2g醋酸戈舍瑞林（测定含戈舍瑞林8.0g）、7.0g泊洛沙姆188溶于400ml0.1%的氨水形成澄清溶液，所得溶液冻干得到固体粉末混合物（检测中间体即醋酸戈舍瑞林和泊洛沙姆冻干粉末的醋酸含量，具体检测方法见试验例4）。称取183.8gPLGA（50/50，0.20，16000），溶于800ml二氯甲烷形成油相，将已处理的药物固体粉末加入到上述油相，于高剪切乳化机中乳化（6500rpm，3min），得S/O初乳。在1800rpm的均质下将初乳加入到6℃的100L1.0%的PVA溶液中，乳化2min形成S/O/W复乳。继续搅拌挥发除去有机溶剂，收集清洗后冻干，得粉末状微球。微球载药量为3.73%，包封率为99.4％。
试验例4不同戈舍瑞林微球醋酸含量检测及对体内释放的影响
检测方法：照气相色谱法[中国药典2000年版二部附录V E第（3）法]测定。
色谱条件与系统适用性试验色谱柱为长10米，内径0.32mm，内层涂有0.33μm的FFAP—CB熔融石英毛细管柱。进样口温度：220℃；检测器温度：250℃；分流比10O：1；柱温程序：起始温度50℃，停留时间0.1O分钟，升温速率30℃／分钟，最终温度230℃，停留时间5分钟；进样量1μl；理论塔板数按乙酸峰计算应不低于5000，乙酸峰与内标峰的分离度应符合规定。
校正因子测定取正十六烷1.0ml置50ml量瓶中，加二甲基甲酰胺30ml溶解并稀释至刻度，摇匀，作为内标溶液。另取乙酸对照品约625mg，精密称定，置100ml量瓶中，用二甲基甲酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。精密量取上述溶液10ml至100ml量瓶中，精密加入内标溶液5ml，用二甲基甲酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀。取1μl注入气相色谱仪，连续进样3一5次，按平均峰面积计算校正因子。
供试品溶液的制备与测定按实施例22、23、24制备的戈舍瑞林微球取约50mg，精密称定，置2ml量瓶中，加二甲基甲酰胺lml溶解，精密加入100μl内标溶液，用二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀。取1μl注入气相色谱仪，按内标法计算。
检测结果见表4
实例名称 实施例22 实施例23 实施例24
固体粉末醋酸含量 2.79% 0.47% 0.36%
微球醋酸含量 0.39% 0.0057% 0.0048%
对实施例22、23、24制备的戈舍瑞林微球进行制备完成及稳定性考察（25℃温度，75%的湿度条件放置六个月）完成后样品体内释放对比试验，具体检测方法见试验例2，检测结果见表5和图3、图4
表5大鼠肌肉注射微球后不同时间的戈舍瑞林浓度(ng/mL)
结果显示：醋酸戈舍瑞林在制备微球过程中，控制醋酸的含量对产品包封率和载药量没有影响，但是在稳定性考察后（25℃温度，75%的湿度条件放置六个月），体内释放有变化，醋酸含量小于0.01%的微球体内释放没有变化，而醋酸含量没有控制的微球体内释放下降20%以上。
试验例5测定固体粉末在油相中的粒径及制备成微球的粒径
试验药物：按实施例15、16、17、18、19、20制备的戈舍瑞林微球，分别含有0.3%（w/w）、1%（w/w）、2%（w/w）、3.5%（w/w）、6.0%（w/w）、10%（w/w）泊洛沙姆188的戈舍瑞林微球；样品中所使用的高分子均为PLGA(50/50，0.20，16000)。
对照组：按对照例2制备的载药量约2.74%的不含泊洛沙姆或聚乙二醇的戈舍瑞林微球。
实验方法：照粒度及粒度分布测定法（中国药典2010年版二部附录IX E第三法）测定，以0.1%吐温20溶液为分散剂，将分散剂约120ml置于粒度仪的样品分散装置中，调节转速控制装置，以每分钟2100转的转速搅拌，首先测定分散剂的背景，然后取初乳0.1ml或冻干粉末微球50mg，加入分散剂中，待样品分散均匀后，测其粒径，平行测定3次，测量结果取平均值。
测定结果见表6
结果显示：在制备微球过程中，控制初乳的粒径对微球的粒径有较大影响，控制初乳的粒径制备的微球相对不控制初乳制备的微球跨距最大相差10倍，因此控制初乳粒径可以获得粒径更均匀的微球产品。

Claims (15)

1.一种戈舍瑞林缓释微球药物组合物，含有戈舍瑞林，丙交酯-乙交酯共聚物，和泊洛沙姆或聚乙二醇。 
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述泊洛沙姆为泊洛沙姆188或泊洛沙姆407；所述聚乙二醇为聚乙二醇2000，聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。 
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于戈舍瑞林缓释微球中泊洛沙姆或聚乙二醇重量含量为1-10%，优选1-6%，更优选1-4%。 
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于戈舍瑞林重量含量为1-10%，优选为1-8%，更优选为1-5%。 
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述丙交酯-乙交酯共聚物的丙交酯和乙 
交酯的摩尔比为90：10－10：90，优选75：25－25：75，更优选60：40-40：60，尤其是50：50。 
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度为0.10-0.40dL/g，优选范围0.10-0.35dL/g，更优选范围0.10-0.30dL/g。 
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为4000-45000道尔顿，优选为4000-35000道尔顿，更优选为4000-30000道尔顿。 
8.根据权利要求7所述的药物组合物，丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为80-98%，优选为86-98%，更优选为91-98%。 
9.根据权利要求1-8任一所述的药物组合物，其特征在于戈舍瑞林缓释微球组合物中醋酸含量小于0.01%。 
10.根据权利要求1-8任一所述的药物组合物，其特征在于戈舍瑞林微球中戈舍瑞林重量含量为1-10%，戈舍瑞林微球中丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为80-98%，戈舍瑞林微球中泊洛沙姆或聚乙二醇重量含量为1-10%。 
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于戈舍瑞林微球中戈舍瑞林重量含量为1-8%，戈舍瑞林微球中丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为86-98%，戈舍瑞林微球中泊洛沙姆或聚乙二醇重量含量为1-6%。 
12.根据权利要求11任一所述的药物组合物，其特征在于戈舍瑞林微球中戈舍瑞林重量含量为1-5%，戈舍瑞林微球中丙交酯-乙交酯共聚物重量含量为91-98%，戈舍瑞林微球中泊洛沙姆或聚乙二醇重量含量为1-4%。 
13.根据权利要求1所述药物组合物的制备方法，其特征在于组合物采用S/O/W乳化-溶剂挥 发法制备，包括泊洛沙姆或聚乙二醇与醋酸戈舍瑞林预处理后，再添加至油相。 
14.根据权利要求12所述药物组合物的制备方法，其特征在于所述泊洛沙姆或聚乙二醇与戈舍瑞林醋酸盐预处理后，添加至油相中检测颗粒粒径，检测值d(0.5)=0.01-2微米。 
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物在制备治疗前列腺癌、性早熟、子宫内膜异位症、女性不孕症、子宫肌瘤药物中的应用。 
CN201410152866.4A 2013-04-18 2014-04-16 戈舍瑞林缓释微球药物组合物 Active CN104107434B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410152866.4A CN104107434B (zh) 2013-04-18 2014-04-16 戈舍瑞林缓释微球药物组合物

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310136505.6 2013-04-18
CN2013101365056 2013-04-18
CN201310136505 2013-04-18
CN201410152866.4A CN104107434B (zh) 2013-04-18 2014-04-16 戈舍瑞林缓释微球药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104107434A true CN104107434A (zh) 2014-10-22
CN104107434B CN104107434B (zh) 2017-02-01

Family

ID=51704550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410152866.4A Active CN104107434B (zh) 2013-04-18 2014-04-16 戈舍瑞林缓释微球药物组合物

Country Status (8)

Country Link
US (2) US20160022584A1 (zh)
EP (1) EP2987484B1 (zh)
JP (1) JP6151848B2 (zh)
CN (1) CN104107434B (zh)
ES (1) ES2716384T3 (zh)
PL (1) PL2987484T3 (zh)
RU (1) RU2694901C2 (zh)
WO (1) WO2014169816A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201805191D0 (en) * 2018-03-29 2018-05-16 Camurus Ab Compositions
KR20200051916A (ko) * 2018-11-05 2020-05-14 주식회사 메디포럼제약 고세렐린을 포함하는 실리카 하이드로겔 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0058481A1 (en) * 1981-02-16 1982-08-25 Zeneca Limited Continuous release pharmaceutical compositions
WO2006123361A2 (en) * 2005-03-01 2006-11-23 Sun Pharmaceutical Industries Limited Microspheres containing goserelin or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN101721370A (zh) * 2008-10-10 2010-06-09 深圳清华大学研究院 戈舍瑞林缓释微球制剂及其制备方法、检测方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY118835A (en) * 1997-04-18 2005-01-31 Ipsen Pharma Biotech Sustained release compositions and the process for their preparation
IE980115A1 (en) * 1998-02-16 2000-02-09 Biovail Internat Ltd Solubilizing delivery systems and method of manufacture
EP1341522B1 (de) * 2000-12-13 2005-11-16 Merckle Gmbh Mikropartikel mit verbessertem freisetzungsprofil und verfahren zu deren herstellung
US8293819B2 (en) 2006-11-24 2012-10-23 Canon Kabushiki Kaisha Method for producing particles and particles
JP5350620B2 (ja) * 2006-11-24 2013-11-27 キヤノン株式会社 粒子の製造方法、及び粒子
KR100816065B1 (ko) 2006-11-27 2008-03-24 동국제약 주식회사 초기 방출억제 특성이 우수한 서방출성 마이크로캡슐의제조방법 및 이에 의해 제조되는 마이크로캡슐
JP5158835B2 (ja) * 2006-12-06 2013-03-06 独立行政法人産業技術総合研究所 生分解性高分子リン酸カルシウム複合ナノ粒子及びその製造方法
GB0625322D0 (en) 2006-12-19 2007-01-24 Pharmakodex Ltd Pharmaceutical compositions
US20100015240A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Danielle Biggs Process for preparing microparticles containing bioactive peptides
KR101113044B1 (ko) * 2008-08-29 2012-02-27 동국제약 주식회사 용매교류증발법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법
CN102238946B (zh) * 2008-11-07 2014-11-26 株式会社三养生物制药 用于哌醋甲酯的控制释放的药物组合物
CN101461786A (zh) * 2009-01-08 2009-06-24 上海交通大学 用水包油－油包固体制备的pla/plga壳－核微球及其制备方法
GB201110601D0 (en) * 2011-06-23 2011-08-03 Controlled Therapeutics Scotland Ltd Improved bioresorbable
ES2899701T3 (es) * 2011-07-22 2022-03-14 Innocore Tech B V Copolímeros multibloques termoplásticos, con separación de fases, semicristalinos, biodegradables para liberación controlada de compuestos biológicamente activos

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0058481A1 (en) * 1981-02-16 1982-08-25 Zeneca Limited Continuous release pharmaceutical compositions
WO2006123361A2 (en) * 2005-03-01 2006-11-23 Sun Pharmaceutical Industries Limited Microspheres containing goserelin or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN101721370A (zh) * 2008-10-10 2010-06-09 深圳清华大学研究院 戈舍瑞林缓释微球制剂及其制备方法、检测方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JAMES M. ANDERSON ET AL: "Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres", 《ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS 》, vol. 64, 13 September 2012 (2012-09-13), pages 72 - 82 *
TAKAHIRO MORITA ET AL: "Protein encapsulation into biodegradable microspheres by a novel S/O/W emulsion method using poly(ethylene glycol) as a protein micronization adjuvant", 《JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE》, vol. 69, no. 3, 29 November 2000 (2000-11-29) *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2716384T3 (es) 2019-06-12
JP2016516785A (ja) 2016-06-09
PL2987484T3 (pl) 2019-07-31
US20160022584A1 (en) 2016-01-28
CN104107434B (zh) 2017-02-01
RU2694901C2 (ru) 2019-07-18
EP2987484A4 (en) 2017-03-08
WO2014169816A1 (zh) 2014-10-23
RU2015149431A (ru) 2017-05-24
EP2987484B1 (en) 2018-12-19
EP2987484A1 (en) 2016-02-24
US10258572B2 (en) 2019-04-16
US20180036246A1 (en) 2018-02-08
JP6151848B2 (ja) 2017-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2653085C (en) Aqueous solution of 20(r)-ginsenoside rg3 pharmaceutical composition and process thereof
CN103458895B (zh) 罗替戈汀、其衍生物或罗替戈汀或其衍生物药用盐的组合物
US8956659B2 (en) Fulvestrant nanosphere/microsphere and preparative method and use thereof
EP2793865B1 (en) Pharmaceutical compositions of triptorelin microspheres
CN102204889B (zh) 一种醋酸地加瑞克冻干粉针剂及其制备方法
CN102755627B (zh) 一种戈舍瑞林缓释植入剂的制备方法
CN104586817A (zh) 一种多西他赛固体脂质纳米粒冻干制剂及其制备方法
CN102113996B (zh) 一种含有蛋白质或多肽的口服制剂、其制备方法及用途
CN104107434B (zh) 戈舍瑞林缓释微球药物组合物
CN106727362A (zh) 一种曲普瑞林微球及其制备方法与应用
CN105726496A (zh) 一种帕瑞昔布钠冻干粉剂、其制备方法及其粉剂产品
CN102614498A (zh) 一种胰岛素纳米粒及其制备方法
Xie et al. Preparation of esomeprazole zinc solid dispersion and study on its pharmacokinetics
CN102488650B (zh) 一种环磷腺苷药物组合物及其制备方法
CN104667258A (zh) 醋酸奥曲肽片剂及其制备方法
CN109985248A (zh) 甲氨蝶呤经皮给药局部控释制剂及其制备方法和应用
CN104436169A (zh) 戈舍瑞林组合物缓释微球制剂
CN104800172A (zh) 注射用卡络磺钠粉针剂和制法
CN110812335B (zh) 装载疏水药物的丝素蛋白微纳米颗粒缓释制剂及制备方法
CN103142489A (zh) 一种人α-心房肽缓释微球制剂及其制备方法
CN112423775B (zh) 替维瑞克-tfa组合物
CN114656527A (zh) 4-(二羟乙酰-l-丝氨酸)-戈舍瑞林及其制备方法和用途
CN100402087C (zh) 冻干混悬性粉针剂及其制备方法
CN102430093A (zh) 一种开窍醒脑的微球注射剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: 264003 Yantai hi tech Zone, Shandong venture Road No. 15

Applicant after: Shandong Luye Pharma Co., Ltd.

Address before: 264003 Laishan, Shandong Province Bao Road, No. 9 District, No.

Applicant before: Shandong Luye Pharma Co., Ltd.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant