CN105726496A

CN105726496A - 一种帕瑞昔布钠冻干粉剂、其制备方法及其粉剂产品

Info

Publication number: CN105726496A
Application number: CN201410767878.8A
Authority: CN
Inventors: 朱朝清; 熊冠军; 何苗; 田添; 王利春; 胡思玉; 赵栋; 王晶翼; 程志鹏
Original assignee: Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Current assignee: Hunan Kelun Pharmaceutical Co Ltd; Hunan Kelun Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date: 2014-12-12
Filing date: 2014-12-12
Publication date: 2016-07-06
Anticipated expiration: 2034-12-12
Also published as: CN105726496B

Abstract

本发明公开了一种帕瑞昔布钠冻干粉剂、其制备方法以及帕瑞昔布钠粉剂产品。95-100wt％的帕瑞昔布钠，和0-5wt％的pH调节剂；或者40-100wt％的帕瑞昔布钠，和0-60wt％的L-苹果酸盐。本发明的冻干粉剂制备方法简单，不含辅料或辅料种类更少，成本降低；储存稳定性、临床使用稳定性和安全性均符合国家药品标准。

Description

一种帕瑞昔布钠冻干粉剂、其制备方法及其粉剂产品

技术领域

本发明涉及一种改进的帕瑞昔布钠冻干粉剂、其制备方法及冻干粉剂产品。

背景技术

非甾体抗炎药(NSAID)的作用机制是通过抑制环加氧酶(COX)的活性而抑制前列腺素合成，从而发挥抗炎、退热和镇痛效应。常规非甾体抗炎药例如酮咯酸、双氯芬酸、萘普生及其盐，既抑制组成型表达的COX-1，又抑制炎症相关的或诱导型的COX-2。COX-1会催化产生正常细胞功能所需的前列腺素，因而应用常规NSAID会抑制COX-1从而引起某些毒副作用。与此不同，若药物能够选择性抑制COX-2而基本上不抑制COX-1，则会获得抗炎、退热、镇痛和其它有用的治疗效果，同时降低或消除所述毒副作用。因此，选择性COX-2抑制药物是本领域内一大进步。

帕瑞昔布钠是选择性COX-2抑制药物伐地昔布的水溶性前体药物。帕瑞昔布钠在静注或肌注后经肝脏酶水解，迅速转化为有药理学活性的物质伐地昔布。已上市的帕瑞昔布钠冻干粉剂的原研公司是法玛西亚普强公司(PharmaciaandUpjohnCompany)，该公司的中国专利申请CN1512882A提供了一种帕瑞昔布钠冻干粉剂及其制备方法。该冻干粉剂的制备方法是将七水合磷酸氢二钠溶于合适体积的注射用水中，用磷酸或氢氧化钠溶液将pH调到8.1，再将帕瑞昔布钠溶于该溶液中，如果需要，进一步用磷酸溶液或氢氧化钠溶液再次调节pH，最后加入水至目标体积，形成用于冻干的溶液，然后将所述溶液冻干制得冻干粉剂。

在该制备方法中，缓冲剂(比如磷酸氢二钠)是必须的，而且根据需要还需加入诸如膨胀剂等其它辅剂，这导致最终获得的粉剂的成分复杂，且配制过程也较为复杂；同时，缓冲剂具有临床安全风险。因此，需要开发成分以及制备方法更为简单的帕瑞昔布钠冻干粉剂。

发明内容

本发明针对上述现有技术中存在的问题，提供了一种帕瑞昔布钠冻干粉剂，该组合物在达到与现有技术等同的质量水平的前提下，减少了辅料的种类和用量，安全性更有保障；同时还提供所述帕瑞昔布钠冻干粉剂的配制工艺更为简便的制备方法。

根据本发明的第一方面，提供一种帕瑞昔布钠冻干粉剂，

根据本发明的第二方面，提供所述帕瑞昔布钠冻干粉剂的制备方法。

根据本发明的第三方面，提供一种包含所述帕瑞昔布钠冻干粉剂的注射溶液。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种帕瑞昔布钠冻干粉剂，由如下成分组成：

95-100wt％的帕瑞昔布钠，和0-5wt％的pH调节剂；或者

40-100wt％的帕瑞昔布钠，和0-60wt％的L-苹果酸盐。

所述pH调节剂优选为氢氧化钠，所述L-苹果酸盐优选为L-苹果酸钠。

根据本发明的一种优选实施方式，所述帕瑞昔布钠冻干粉剂由95-100wt％的帕瑞昔布钠和0-5wt％的氢氧化钠组成。

更优选地，所述帕瑞昔布钠冻干粉剂由97-100wt％的帕瑞昔布钠和0-3wt％的氢氧化钠组成。

在某些实施方式中，所述帕瑞昔布钠冻干粉剂由97-99wt％的帕瑞昔布钠和1-3wt％的氢氧化钠组成，最优选由97-98wt％的帕瑞昔布钠和2-3wt％的氢氧化钠组成。

根据本发明的另一种优选实施方式，所述帕瑞昔布钠冻干粉剂由几乎100wt％的帕瑞昔布钠组成。

根据本发明的再一种优选实施方式，所述帕瑞昔布钠冻干粉剂由80-90wt％的帕瑞昔布钠和10-20wt％的L-苹果酸钠组成。

优选地，所述冻干粉剂溶于水所得溶液的pH在7.5-8.5的范围内。

本领域技术人员应当理解，本发明中提到的帕瑞昔布钠冻干粉剂的成分及其组成比例，是针对帕瑞昔布钠冻干粉剂固态物质而言的。应当理解，在所述冻干粉剂中，还可含有可接受量的水分，优选地，水分含量低于5wt％，更优选低于3.5wt％。另外，所述帕瑞昔布钠冻干粉剂中还可含有可接受的微量的杂质成分。

本发明还提供制备所述帕瑞昔布钠冻干粉剂的方法，所述方法包括：

(1)将帕瑞昔布钠溶解在注射用水或L-苹果酸的水溶液中，得到帕瑞昔布钠溶液；其中所述L-苹果酸的水溶液预先调节pH值至7.0-9.0；可选地，调节所得帕瑞昔布钠溶液的pH值范围；和

(2)冻干步骤(1)所得的帕瑞昔布钠溶液；

其中，步骤(1)中所述的调节所得帕瑞昔布钠溶液的pH值范围，以使冻干后的帕瑞昔布钠冻干粉剂复溶在注射用水中的pH值在7.5-8.5范围内为准。

根据本发明第一种优选实施方式，本发明的帕瑞昔布钠冻干粉剂可通过将帕瑞昔布钠直接溶解在注射用水中来配制，即，步骤(1)中，将帕瑞昔布钠溶解在注射用水中，得到帕瑞昔布钠溶液。

具体地，将需要量的帕瑞昔布钠溶解在一定量水中，并测定所得溶液的pH值。如果pH值低于8.5，则用pH调节剂，如碱性溶液，优选氢氧化钠溶液(例如1M的氢氧化钠溶液)调节溶液pH值至8.5-9.5。如果pH值已经在8.5-9.5的范围内，则不需进行调节。

需要说明的是，帕瑞昔布钠水溶液的pH值通常在7.5-9.5范围内。

根据这种实施方式，最终得到的冻干粉剂中基本上仅含帕瑞昔布钠，或者还含有5wt％以下、优选3wt％以下的pH调节剂，例如氢氧化钠。

在某些情况下，最终得到的冻干粉剂中含有帕瑞昔布钠和1-3wt％、优选2-3wt％的pH调节剂，例如氢氧化钠。

在某些情况下，不需调节溶液pH值，则最终冻干粉剂中基本上仅包含帕瑞昔布钠。

因此，该实施方式制得的帕瑞昔布钠冻干粉剂的组成更简单。

根据本发明第二种优选实施方式，本发明的帕瑞昔布钠冻干粉剂可通过将帕瑞昔布钠溶解在L-苹果酸的水溶液中来配制，即，步骤(1)中，将帕瑞昔布钠溶解在L-苹果酸的水溶液中，得到帕瑞昔布钠溶液。

具体地，将一定量的L-苹果酸溶解在水中，用pH调节剂，如碱性溶液，优选氢氧化钠溶液(例如1M的氢氧化钠溶液)调节溶液pH值至7.0-9.0，然后将帕瑞昔布钠溶解在所述溶液中。在这种情况下，可保证所得的帕瑞昔布钠溶液的pH在合适的范围内，不需再次调节pH值。

根据第二种实施方式获得的冻干粉剂中，含有帕瑞昔布钠和10-60wt％、优选10-20wt％的L-苹果酸盐。该方法将帕瑞昔布钠直接溶解在调节好pH值的L-苹果酸溶液中，无需多次测定和调节pH值，使配制溶液的过程得到简化。

所述方法还包括在步骤(2)之前将所述帕瑞昔布钠溶液过滤除菌的步骤。

具体地，将通过上述任何一种方法配制的溶液用滤膜(例如0.22μm)过滤除菌，然后分装至无热原小瓶中。

用于分装的小瓶的体积可为5-10ml，例如5ml、7ml或10ml。每瓶中帕瑞昔布钠的剂量优选为静脉注射给药的一次给药剂量，例如10-80mg，具体可为10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg等规格。

小瓶可以是任何冻干粉剂常用的容器形式，例如硼硅管制玻璃注射液瓶、安瓿瓶等。

在本发明一种优选的实施方式中，步骤(2)的冻干方法包括如下步骤：

(a)将步骤(1)所得的帕瑞昔布钠溶液在2小时内从室温降至-40℃至-50℃的冷冻温度，并在该温度下保持2-3小时；

(b)在10-25Pa下，在15小时内、优选10-12小时内将温度从所述冷冻温度升至约0℃；

(c)在10-25Pa下，在10小时内、优选5-10小时内、更优选经过5小时将温度从0℃升至不高于50℃、优选40-45℃、更优选升至40℃，并保持4-10小时、优选4-6小时，得到帕瑞昔布钠冻干粉剂。

冻干后，每个分装小瓶中的冻干粉剂含帕瑞昔布钠的剂量为10-80mg。

本发明还提供上述方法制备得到的帕瑞昔布钠冻干粉剂。

本发明还提供一种帕瑞昔布钠粉剂产品，所述产品包括容量为5-10ml的小瓶，以及容纳在小瓶中的包含治疗有效量的帕瑞昔布的上述帕瑞昔布钠冻干粉剂。

优选地，所述含有治疗有效量的帕瑞昔布的帕瑞昔布钠粉剂为10-80mg。

本发明还提供一种注射液，所述注射液由上述帕瑞昔布钠冻干粉剂与0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液配制而成。

在临床使用时，通常将帕瑞昔布钠冻干制剂与0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液混合形成注射液使用。

帕瑞昔布钠性质不稳定，容易转化为伐地昔布，因此，帕瑞昔布钠冻干制剂与0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液混合后需要在一定时间内保持稳定，才能适用于临床应用。实验证明，本发明的帕瑞昔布钠冻干粉剂与0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液混合形成注射液后24小时内，注射液的性状、澄清度、pH值和有关物质含量均符合规定，表明本发明的帕瑞昔布钠冻干粉剂在复溶后性质稳定，适合临床应用。

本发明的冻干粉剂制备方法简单，不含辅料或辅料种类和用量少，成本降低；储存稳定性、安全性均符合国家药品标准，并与市售制剂相当，适用于临床应用。

具体实施方式

以下以具体实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受限于这些具体的实施例。

实施例及对比例中所用原料帕瑞昔布钠为申请人研制，质量符合国家药品标准；微孔滤膜由上海新亚净化器件厂生产，规格为0.22μm；冻干机由北京博医康实验仪器有限公司生产，型号为VFD-3000；氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L。

帕瑞昔布钠原料制备方法为：

第一步伐地昔布的合成

5L三口烧瓶中加入SM(300g，1275mmol)，二氯甲烷300ml冰浴搅拌均匀。温度控制在0-5度左右，滴加氯磺酸的二氯甲烷溶液(氯磺酸1486g，12750mmol，二氯甲烷700ml)，2小时后滴加完毕。升温至60度，搅拌3h，TLC点板显示反应完全(PE:EA＝4：1)。将体系滴加到1200ml冰水中，控温10度左右，分液萃取，有机相用水洗两次，有机相加入氨水(700ml)常温搅拌，点板显示反应完全，(PE:EA＝4：1)，50℃旋蒸体系除去有机相，剩余体系加入2L乙酸乙酯、1L的水搅拌至溶清，分液萃取，水相用乙酸乙酯反萃，合并有机相，用纯化水清洗，旋蒸除去有机相得到粗品。加入乙醇1L，加热至溶清，重结晶，抽滤得到粗品(350g)，得到最终产品310g(986.13mmol)(HPLC>99.5％)，白色固体，收率77％。

第二步帕瑞昔布的合成

在5L三口烧瓶中加入化合物(PCB-2)(310g,986.13mmol)，加3LDCM溶解，加入丙酸酐(256.7g,1972.34mmol)，加入三乙胺(400g,3952.96mmol)。室温下反应5-6小时，TLC点板显示反应完毕(PE:EA＝3:1)，加入1L水，分液萃取，有机相用400ml水洗三次。旋干溶剂得到粗品。加入丙酮1800ml回流至溶清，缓慢降温析晶，抽滤得到产品340g，得到产品再加入1.5L的丙酮加热回流至溶清，热过滤，母液降温搅拌析晶，得到白色固体粉末(320g863.8mmol)(HPLC>99.5％，单杂<0.1％),收率87.6％。

第三步终产品帕瑞昔布钠的合成

5L单口烧瓶加入320g帕瑞昔布与2560ml乙醇，65℃下搅拌溶清，将氢氧化钠34.83g的乙醇(658g)溶液直接加入到上述体系，加热至溶清，搅拌60分钟，缓慢降温至0℃，有固体析出，再搅拌1小时，抽滤，150℃鼓风烘干得到250g(638mmol)白色固体，收率73.9％。HPLC>99.5％单杂<0.1％。

以下实施例中采用了不同批次的帕瑞昔布钠原料，均是采用上述方法制备得到的。

实施例1-10中帕瑞昔布冻干钠粉剂中帕瑞昔布钠的含量测定方法与试验例2中帕瑞昔布钠的含量测定方法相同。

实施例1-4中帕瑞昔布冻干钠粉剂中氢氧化钠的含量测定方法为：

取帕瑞昔布钠冻干粉剂，按装量差异测定法(《中国药典》2010年版附录ⅠB装量差异项)测得其平均装量W(单位：mg)，然后根据冻干粉剂中帕瑞昔布含量值A、规格值B(单位：mg)以及水分值C，即可计算得到对应的氢氧化钠含量。计算公式如下：

实施例6-10中帕瑞昔布冻干钠粉剂中L-苹果酸钠的含量测定方法为：

取帕瑞昔布钠冻干粉剂，按装量差异测定法(《中国药典》2010年版附录ⅠB装量差异项)测得其平均装量W(单位：mg)，然后根据冻干粉剂中帕瑞昔布含量值A、规格值B(单位：mg)以及水分值C，即可计算得到对应的L-苹果酸钠含量。计算公式如下：

实施例1

在烧杯中加入约160ml注射用水并控制水温在40℃以下，加入帕瑞昔布钠2.12g，搅拌至溶解完全，加注射用水至总量200ml。用氢氧化钠溶液调节溶液pH值为8.5，搅拌均匀后经微孔滤膜过滤，滤液经可见异物检查合格后，分装于5ml中硼硅管制玻璃注射液瓶中，每瓶1ml溶液，且以帕瑞昔布计，每瓶含帕瑞昔布10mg/1ml。分装完毕后，半压胶塞，将制品送入冻干箱进行冻干。控制制品温度在2小时内从室温降至-40℃，保温3小时。然后抽真空至真空度约为25Pa，并控制温度经12小时升至0℃，再控制温度经5小时升至40℃，并在40℃保温4小时，得到冻干粉剂，冻干后每瓶含帕瑞昔布10mg。

经测定，所得冻干粉剂由97.6wt％的帕瑞昔布钠和2.4wt％的氢氧化钠组成。

实施例2

在烧杯中加入约160ml注射用水并控制水温在40℃以下，加入帕瑞昔布钠4.24g，搅拌至溶解完全，加注射用水至总量200ml，加氢氧化钠溶液调节溶液pH值为8.5。搅拌均匀后经微孔滤膜过滤，滤液经可见异物检查合格后，分装于5ml中硼硅管制玻璃注射液瓶中，每瓶1ml溶液，且以帕瑞昔布计，每瓶含帕瑞昔布20mg/1ml。分装完毕后，半压胶塞，将制品送入冻干箱进行冻干。控制制品温度在2小时内从室温降至-40℃，保温3小时。然后抽真空至真空度约为25Pa，并控制温度经12小时升至0℃，再控制温度经5小时升至40℃，并在40℃保温4小时。冻干后每瓶含帕瑞昔布20mg。

经测定，所得冻干粉剂由97.3wt％的帕瑞昔布钠和2.7wt％的氢氧化钠组成。

实施例3

在烧杯中加入约160ml注射用水并控制水温在40℃以下，加入帕瑞昔布钠4.24g，搅拌至溶解完全，加注射用水至总量200ml，加氢氧化钠溶液调节溶液pH值为9.0，搅拌均匀后经微孔滤膜过滤，滤液经可见异物检查合格后，分装于7ml中硼硅管制玻璃注射液瓶中，每瓶2ml溶液，且以帕瑞昔布计，每瓶含帕瑞昔布40mg/2ml。分装完毕后，半压胶塞，将制品送入冻干箱进行冻干。控制制品温度在2小时内从室温降至-45℃，保温3小时。然后抽真空至真空度约为10Pa，并控制温度经12小时升至0℃，再控制温度在5小时升至40℃，并在40℃保温5小时。冻干后每瓶含帕瑞昔布40mg。

经测定，所得冻干粉剂由97.1wt％的帕瑞昔布钠和2.9wt％的氢氧化钠组成。

实施例4

在烧杯中加入约160ml注射用水并控制水温在40℃以下，加入帕瑞昔布钠4.24g，搅拌至溶解完全，加注射用水至总量200ml，加氢氧化钠溶液调节溶液pH值为9.5，搅拌均匀后经微孔滤膜过滤，滤液经可见异物检查合格后，分装于7ml中硼硅管制玻璃注射液瓶中，每瓶4ml溶液，且以帕瑞昔布计，含帕瑞昔布每瓶80mg/4ml。分装完毕后，半压胶塞，将制品送入冻干箱进行冻干。控制制品温度在2小时内从室温降至-50℃，保温2小时。然后抽真空至真空度约为15Pa，并控制温度经12小时升至0℃，再控制温度经5小时升至40℃，并在40℃保温6小时。冻干后每瓶含帕瑞昔布80mg。

经测定，所得冻干粉剂由97.0wt％的帕瑞昔布钠和3.0wt％的氢氧化钠组成。

实施例5

在烧杯中加入约160ml注射用水并控制水温在40℃以下，加入帕瑞昔布钠4.24g，搅拌至溶解完全，加注射用水至总量200ml，溶液pH值为9.5，溶液经微孔滤膜过滤，滤液经可见异物检查合格后，分装于7ml中硼硅管制玻璃注射液瓶中，每瓶2ml溶液，且以帕瑞昔布计，每瓶含帕瑞昔布40mg/2ml。分装完毕后，半压胶塞，将制品送入冻干箱进行冻干。控制制品温度在2小时内从室温降至-45℃，保温3小时。然后抽真空至真空度约为10Pa，并控制温度经12小时升至0℃，再控制温度经5小时升至40℃，并在40℃保温6小时。冻干后每瓶含帕瑞昔布40mg。

经测定，所得冻干粉剂由100.0wt％的帕瑞昔布钠组成。

实施例6

在烧杯中加入约160ml注射用水并控制水温在40℃以下。加入L-苹果酸0.3g，用氢氧化钠溶液调节溶液pH值为7.0，加入帕瑞昔布钠2.12g，搅拌至溶解完全，加注射用水至总量200ml。搅拌均匀后经微孔滤膜过滤，滤液经可见异物检查合格后，分装于5ml中硼硅管制玻璃注射液瓶中，每瓶含1ml帕瑞昔布钠溶液，以帕瑞昔布计每瓶含帕瑞昔布10mg/1ml。分装完毕后，半压胶塞，将制品送入冻干箱进行冻干。控制制品温度在2小时内从室温降至-40℃，保温3小时。然后抽真空至真空度约为25Pa，并控制温度经12小时升至0℃，再控制温度经5小时升至40℃，并在40℃保温4小时。冻干后每瓶含帕瑞昔布10mg。

经测定，所得冻干粉剂由85.7wt％的帕瑞昔布钠和14.3wt％的L-苹果酸钠组成。

实施例7

在烧杯中加入约160ml注射用水并控制水温在40℃以下，加入L-苹果酸0.6g，并用氢氧化钠溶液调节溶液pH值为7.5，加入帕瑞昔布钠4.24g，搅拌至溶解完全，加注射用水至总量200ml，搅拌均匀后经微孔滤膜过滤，滤液经可见异物检查合格后，分装于5ml中硼硅管制玻璃注射液瓶中，每瓶含1ml帕瑞昔布钠溶液，以帕瑞昔布计每瓶含帕瑞昔布20mg/1ml。分装完毕后，半压胶塞，将制品送入冻干箱进行冻干。控制制品温度在2小时内从室温降至-40℃，保温3小时。然后抽真空至真空度约为25Pa，并控制温度经12小时升至0℃，再控制温度经5小时升至40℃，并在40℃保温4小时。冻干后每瓶含帕瑞昔布20mg。

经测定，所得冻干粉剂由85.3wt％的帕瑞昔布钠和14.7wt％的L-苹果酸钠组成。

实施例8

在烧杯中加入约160ml注射用水并控制水温在40℃以下，加入L-苹果酸0.6g，并用氢氧化钠溶液调节溶液pH值为8.0，加入帕瑞昔布钠4.24g，搅拌至溶解完全，加注射用水至总量200ml，搅拌均匀后经微孔滤膜过滤，滤液经可见异物检查合格后，分装于7ml中硼硅管制玻璃注射液瓶中，每瓶含2ml帕瑞昔布钠溶液，以帕瑞昔布计每瓶含帕瑞昔布40mg/2ml。分装完毕后，半压胶塞，将制品送入冻干箱进行冻干。控制制品温度在2小时内从室温降至-45℃，保温3小时。然后抽真空至真空度约为10Pa，并控制温度经12小时升至0℃，再控制温度经5小时升至40℃，并在40℃保温5小时。冻干后每瓶含帕瑞昔布40mg。

经测定，所得冻干粉剂由84.9wt％的帕瑞昔布钠和15.1wt％的L-苹果酸钠组成。

实施例9

在烧杯中加入约160ml注射用水并控制水温在40℃以下，加入L-苹果酸0.6g，并用氢氧化钠溶液调节溶液pH值为8.5，加入帕瑞昔布钠4.24g，搅拌至溶解完全，加注射用水至总量200ml，搅拌均匀后经微孔滤膜过滤，滤液经可见异物检查合格后，分装于7ml中硼硅管制玻璃注射液瓶中，每瓶含4ml帕瑞昔布钠溶液，以帕瑞昔布计每瓶含帕瑞昔布80mg/4ml。分装完毕后，半压胶塞，将制品送入冻干箱进行冻干。控制制品温度在2小时内从室温降至-50℃，保温2小时。然后抽真空至真空度约为15Pa，并控制温度经12小时升至0℃，再控制温度经5小时升至40℃，并在40℃保温6小时。冻干后每瓶含帕瑞昔布80mg。

经测定，所得冻干粉剂由84.2wt％的帕瑞昔布钠和15.8wt％的L-苹果酸钠组成。

实施例10

在烧杯中加入约160ml注射用水并控制水温在40℃以下，加入L-苹果酸0.6g，并用氢氧化钠溶液调节溶液pH值为9.0，加入帕瑞昔布钠4.24g，搅拌至溶解完全，加注射用水至总量200ml，搅拌均匀后经微孔滤膜过滤，滤液经可见异物检查合格后，分装于7ml中硼硅管制玻璃注射液瓶中，每瓶含4ml帕瑞昔布钠溶液，以帕瑞昔布计每瓶含帕瑞昔布80mg/4ml。分装完毕后，半压胶塞，将制品送入冻干箱进行冻干。控制制品温度在2小时内从室温降至-50℃，保温2小时。然后抽真空至真空度约为15Pa，并控制温度经12小时升至0℃，再控制温度经5小时升至40℃，并在40℃保温6小时。冻干后每瓶含帕瑞昔布80mg。

经测定，所得冻干粉剂由83.6wt％的帕瑞昔布钠和16.4wt％的L-苹果酸钠组成。

对比例1

根据专利文献CN1512882A实施例1公开的方法，在烧杯中加入约160ml注射用水并控制水温在40℃以下，加入七水合磷酸氢二钠0.268g，用1mol/L磷酸调节pH值为8.1，加入帕瑞昔布钠4.24g，搅拌至溶解完全，检查pH值(如果需要，用1mol/L磷酸或1mol/L氢氧化钠再次调节pH值)。加注射用水至全量200ml，搅拌均匀后经微孔滤膜过滤，滤液经可见异物检查合格后，分装于5ml中硼硅管制玻璃注射液瓶中，每瓶含1ml帕瑞昔布钠溶液，以帕瑞昔布计每瓶含帕瑞昔布20mg/1ml。分装完毕后，半压胶塞，将制品送入冻干箱进行冻干。控制制品温度在2小时内从室温降至-45℃，保温3小时。然后抽真空至真空度约为10Pa，并控制温度经12小时升至0℃，再控制温度经5小时升至40℃，并在40℃保温5小时。冻干后每瓶含帕瑞昔布20mg。

对比例2

根据专利文献CN1512882A实施例1公开的方法，在烧杯中加入约160ml注射用水并控制水温在40℃以下，加入七水合磷酸氢二钠0.268g，，用1mol/L磷酸调节pH值为8.1，加入帕瑞昔布钠4.24g，搅拌至溶解完全，检查pH值(如果需要，用1mol/L磷酸或1mol/L氢氧化钠再次调节pH值)。加注射用水至全量200ml，搅拌均匀后经微孔滤膜过滤，滤液经可见异物检查合格后，分装于7ml中硼硅管制玻璃注射液瓶中，每瓶含2ml帕瑞昔布钠溶液，以帕瑞昔布计每瓶含帕瑞昔布每瓶40mg/2ml。分装完毕后，半压胶塞，将制品送入冻干箱进行冻干。控制制品温度在2小时内从室温降至-45℃，保温3小时。然后抽真空至真空度约为10Pa，并控制温度经12小时升至0℃，再控制温度经5小时升至40℃，并在40℃保温5小时。冻干后每瓶含帕瑞昔布40mg。

试验例1冻干产物杂质含量测试

测定实施例1-10以及对比例1-2冻干产物的水分，以及复溶于注射用水后(配制成每ml含帕瑞昔布20mg的溶液)的澄清度、pH值以及伐地昔布、总杂以及帕瑞昔布的含量。结果见下表1。

表1

试验例2储存稳定性测试

测定实施例2、实施例7以及对比例1冻干粉剂的储存稳定性。将实施例2、实施例7及对比例1的冻干产物在40℃储存6个月，定期检测产品的杂质含量。结果见表2。

检测方法：

1、pH值：取各冻干粉剂，加水溶解配制成每ml含帕瑞昔布20mg的溶液，然后依照《中国药典》2010年版二部附录VIH的方法检测。

2、水分：取各冻干粉剂，依照《中国药典》2010年版二部附录VIIIM水分测定法第一法A的方法检测。

3、有关物质

色谱柱：PhenomenexC₁₈4.6×150mm5μm；

检测波长：215nm；

流动相：流动相A：乙腈-0.01mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节pH值至3.0±0.1)(10:90，v/v)；流动相B：乙腈。

梯度：

流速：1.0ml/min；

进样量：10μl。

供试品溶液制备：取冻干粉剂5瓶，加乙腈-水(40∶60，v/v)溶解并定量转移至同一100ml量瓶中，加乙腈-水(40∶60，v/v)稀释制成每1ml含帕瑞昔布1mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液。

对照品溶液：取伐地昔布对照品与帕瑞昔布钠对照品各约12.5mg，置25ml量瓶中，加乙腈-水(40:60，v/v)溶解并稀释至刻度，精密量取1.0ml，置100ml量瓶中，加乙腈-水(40:60，v/v)溶稀释至刻度，摇匀，即得。

系统适用性试验：精密量取对照品溶液10μl，注入液相色谱仪，伐地昔布峰与帕瑞昔布峰的分离度应符合规定，对照品溶液中帕瑞昔布峰的拖尾因子应不大于2.0。

供试品测定：精密量取对照品溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使帕瑞昔布峰的峰高约为满量程的10-20％，再精密量取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，含伐地昔布不得过0.5％，其他单个杂质(用帕瑞昔布的校正因子)不得过0.2％，杂质总量不得过1.0％。

4、帕瑞昔布钠的含量

色谱柱：PhenomenexC₁₈4.6×150mm5μm

柱温：35℃

检测波长：215nm

流动相：乙腈-0.01mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节pH值至3.0)(40∶60)

供试品溶液制备：取冻干粉剂5瓶，加乙腈-水(40∶60，v/v)溶解并定量转移至同一100ml量瓶中，加乙腈-水(40∶60，v/v)稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用乙腈-水(40∶60，v/v)定量稀释成每1ml中含帕瑞昔布0.2mg的溶液，摇匀，即得。

对照品溶液制备：另精密称取帕瑞昔布钠对照品适量，用乙腈-水(40∶60，v/v)溶解并定量稀释至成每1ml中约含帕瑞昔布0.2mg的溶液，即得。

系统适用性试验：取有关物质项下的对照溶液10μl，注入液相色谱仪，伐地昔布峰与帕瑞昔布峰的分离度应符合规定，对照溶液中帕瑞昔布峰的拖尾因子应不得过2.0。

供试品测定：精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

表2

试验例3储存稳定性测试

按照试验例2相同的方法，测定实施例3、实施例8和对比例2以及市售帕瑞昔布钠冻干产品(来自法玛西亚普强公司(PharmaciaandUpjohnCompany)，规格：40mg)的储存稳定性。结果见表3。

表3

试验例4临床配伍溶液稳定性试验

将实施例2、实施例5、实施例8以及对比例1的冻干粉剂与0.9％氯化钠注射液复溶，按照试验例2记载的相同的方法测定复溶溶液的稳定性。实验结果见表4。

表4

试验例5安全性测试

用实施例7和实施例8的冻干粉剂参照《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》进行产品的安全性试验。

全身过敏性试验：注射用帕瑞昔布钠腹腔注射分别给予豚鼠4mg/2ml/kg、1.34mg/2ml/kg致敏，隔日致敏1次，连续致敏3次，末次致敏后10天静脉注射分别给予10mg/5ml/kg、3.35mg/5ml/kg的注射用帕瑞昔布钠进行激发，豚鼠未出现过敏反应。

血管刺激性试验：注射用帕瑞昔布钠家兔耳缘静脉注射给予10mg/0.5ml/只，每天1次，连续给药3天，家兔耳缘血管无刺激性反应。

溶血性试验：家兔心脏取血，除去纤维蛋白原，使之成为脱纤血液，加入0.9％氯化钠注射液离心除去上清液，至上清液不显红色为止。将1ml压积红细胞用0.9％氯化钠注射液配成2％的混悬液，供试验用。注射用帕瑞昔布钠配制成浓度为20mg/ml的溶液加入上述供试液中，不引起溶血和红细胞凝聚反应，溶血性检查合格。

被动皮肤过敏试验：腹腔注射给予大鼠注射用帕瑞昔布钠4mg/kg和1.34mg/kg致敏3次制备抗血清，大鼠皮内注射1∶4、1∶8和1∶16稀释的抗血清0.1ml进行被动致敏，48h后静脉注射与制备抗血清致敏剂量相同的抗原剂量进行激发，结果未引起大鼠被动皮肤过敏反应。

全身主动过敏试验：注射用帕瑞昔布钠腹腔注射分别给予豚鼠4mg/2ml/kg、1.34mg/2ml/kg致敏，隔日致敏1次，连续致敏3次，末次致敏后10天静脉注射分别给予10mg/5ml/kg、3.35mg/5ml/kg的注射用帕瑞昔布钠进行激发，豚鼠未出现过敏反应，注射用帕瑞昔布钠无全身过敏性作用。

测试结果均为阴性(见表5)，说明本发明的冻干粉剂在刺激性、过敏性和溶血性方面符合要求，能满足临床使用要求。

表5

以上已经通过优选的实施例描述了本发明的实施方式，但本领域的技术人员应理解，可以在这些实施方式中进行改变而不背离本发明的原理和精神，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims

1.一种帕瑞昔布钠冻干粉剂，所述冻干粉剂由以下成分组成：

95-100wt％的帕瑞昔布钠，和0-5wt％的pH调节剂；或者

40-100wt％的帕瑞昔布钠，和0-60wt％的L-苹果酸盐。

2.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠冻干粉剂，其特征在于，所述pH调节剂为氢氧化钠，所述L-苹果酸盐为L-苹果酸钠。

3.根据权利要求2所述的帕瑞昔布钠冻干粉剂，其特征在于，所述帕瑞昔布钠冻干粉剂由97-100wt％的帕瑞昔布钠和0-3wt％的氢氧化钠组成；优选由97-99wt％的帕瑞昔布钠和1-3wt％的氢氧化钠组成。

4.根据权利要求2所述的帕瑞昔布钠冻干粉剂，其特征在于，所述帕瑞昔布钠冻干粉剂由几乎100wt％的帕瑞昔布钠组成。

5.根据权利要求2所述的帕瑞昔布钠冻干粉剂，其特征在于，所述组合物由80-90wt％的帕瑞昔布钠和10-20wt％的L-苹果酸钠组成。

6.根据权利要求1-5任意一项所述的帕瑞昔布钠冻干粉剂，其特征在于，所述冻干粉剂溶于水所得溶液的pH在7.5-8.5的范围内。

7.根据权利要求1-5任意一项所述的帕瑞昔布钠冻干粉剂，其特征在于，所述冻干粉剂中水分含量低于5％，优选低于3.5％。

8.一种制备权利要求1-7任一项所述的帕瑞昔布钠冻干粉剂的方法，所述方法包括以下步骤：

(2)冻干步骤(1)所得的帕瑞昔布钠溶液；

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述方法包括以下步骤：

(1)将帕瑞昔布钠溶解在注射用水中；可选地，加入pH调节剂，使帕瑞昔布钠溶液的pH值在8.5-9.5的范围内；和

(2)冻干步骤(1)所得的帕瑞昔布钠溶液。

10.根据权利要求8所述的方法，其中所述方法包括以下步骤：

(1)将L-苹果酸溶解在注射用水中，调节pH至7.0-9.0，加入帕瑞昔布钠溶解；和

(2)冻干步骤(1)所得的帕瑞昔布钠溶液。

11.根据权利要求8-10中任一项所述的方法，所述步骤(2)具体包括：

(a)将步骤(1)所得帕瑞昔布钠溶液在2小时内从室温降至-40℃至-50℃的冷冻温度，并在该温度下保持2-3小时；

12.根据权利要求8-11任一项所述的方法，还包括所述步骤(2)之前将所得帕瑞昔布钠溶液过滤除菌的步骤。

13.根据权利要求8-12中任一项所述方法制备的帕瑞昔布钠冻干粉剂。

14.一种帕瑞昔布钠冻干粉剂产品，所述产品包括容量为5-10ml的小瓶中，以及容纳在小瓶中的含有治疗有效量的帕瑞昔布的根据权利要求1-7和13中任一项所述的帕瑞昔布钠冻干粉剂。

15.一种注射液，所述注射液由根据权利要求1-7和13中任一项所述的帕瑞昔布钠冻干粉剂与0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液配制而成。