CN116421569B - 一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制剂领域，具体公开了一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物及其制备方法，该组合物包含帕瑞昔布钠、磺丁基‑β‑环糊精和pH调节剂，其中，帕瑞昔布钠和磺丁基‑β‑环糊精的重量比为1:5～10。该组合物克服了现有帕瑞昔布钠冻干制剂存在对光和水不稳定的技术问题。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物及其制备方法。
背景技术
帕瑞昔布是由瑞典法玛西亚公司和美国辉瑞公司联合推出的一种注射用选择性环氧酶（COX）抑制剂，商品名“特耐®”，用于预防和治疗中重度术后疼痛。帕瑞昔布是强效特异性COX-2抑制剂伐地昔布的前药，是首个可用于外科手术镇痛的注射用COX-2抑制剂，在进入人体数分钟内可完全转变为活性成分伐地昔布。帕瑞昔布可选择性地抑制COX-2，临床研究证实其安全、有效，且患者耐受性好，可静脉注射或肌内注射给药，用于预防和治疗术后疼痛。
帕瑞昔布钠在水中具有较高的溶解度，但帕瑞昔布钠容易水解为伐地昔布，而伐地昔布在水中溶解较差，因此，注射用帕瑞昔布钠冻干制剂需严格控制水分，避免造成明显水解，影响产品稳定性。另外，在光照条件下本品易产生光降解杂质。然而，冻干制剂难以将水分彻底除去，光照在药品生产、贮存等过程中也难以完全避免。
CN103550168B发明公开了一种帕瑞昔布钠冻干组合物，由含有磷酸盐缓冲剂的帕瑞昔布钠溶液经冷冻干燥制得，通过预冻、升华、干燥等步骤，制备得到稳定性高地帕瑞昔布钠冻干组合物。通过优化干燥工艺，使产品水分可以降低到1%以下，但未能充分解决光对本品的影响。
CN109568277A公开了一种对光稳定的帕瑞昔布钠冻干制剂组合物，包括药学可接受量的帕瑞昔布钠、药学可接受量的pH值调节剂、药学可接受量的磷酸钠盐，药学可接受量的光稳定剂枸橼酸，通过在处方中添加枸橼酸增加产品对光的稳定性，但未能充分解决水分对本品的影响。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物及其制备方法，该组合物不但解决了水分问题，也解决了光稳定性问题。
在一实施方案中，本发明的注射用帕瑞昔布钠药物组合物，包括帕瑞昔布钠、磺丁基-β-环糊精和pH调节剂。
优选的，本发明的注射用帕瑞昔布钠药物组合物，帕瑞昔布钠和磺丁基-β-环糊精的重量比为1:5～10，所述pH调节剂为氢氧化钠。
优选的，本发明的注射用帕瑞昔布钠药物组合物，所述药物组合物为注射用冻干制剂。
优选的，本发明的注射用帕瑞昔布钠药物组合物，所述药物组合物为注射用冻干制剂帕瑞昔布钠含量为20mg（以帕瑞昔布计）。
在另一实施方案中，本发明提供一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）磺丁基-β-环糊精溶于注射用水中，75-85℃恒温搅拌至完全溶解成溶液；
（2）取帕瑞昔布钠溶于注射用水中，用氢氧化钠调节pH至9.0-9.5，搅拌至完全溶解成溶液；
（3）将步骤（2）所得的溶液缓慢加入到步骤（1）所得的溶液中，75-85℃恒温搅拌0.8-1.5小时，冷却至室温，加注射用水至处方量，制得混合液；
（4）步骤（3）所得混合液0.22µm过滤，滤液分装于西林瓶中，冷冻干燥，充入氮气，轧塞，制备得到冻干粉针剂。
优选的，上述本发明的制备方法，步骤（1）和步骤（3）所述恒温，温度为80℃。
优选的，上述本发明的制备方法，步骤（3）的搅拌时间为1小时。
优选的，上述本发明的制备方法，步骤（3）所述的混合液，帕瑞昔布钠的浓度为20mg/ml, 以帕瑞昔布计。
优选的，上述本发明的制备方法，步骤（4）中，西林瓶中帕瑞昔布钠为20mg，以帕瑞昔布计。
本发明的注射用帕瑞昔布钠药物组合物，通过添加磺丁基-β-环糊精，将帕瑞昔布钠包合，使药物处于磺丁基-β-环糊精腔体结构中，有效解决了药物与制剂中残留水分的接触，不但解决了水分对帕瑞昔布钠稳定性的影响，同时也显著减小了药物帕瑞昔布钠受光的影响，同时克服了现有技术存在的技术问题，使帕瑞昔布钠更稳定。
具体实施方式
以下实施例是典型的，用于进一步理解本发明的精神实质，但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1帕瑞昔布钠环糊精冻干制剂
处方（1000瓶）：
帕瑞昔布钠（以帕瑞昔布计） 20g
磺丁基-β-环糊精 100g
氢氧化钠适量
注射用水加至1000ml
制备工艺：
（1）按处方量称取磺丁基-β-环糊精，加入200g注射用水中，80℃恒温搅拌至完全溶解；
（2）称取50g注射用水，加入处方量的帕瑞昔布钠，用氢氧化钠调节pH至9.0-9.5，搅拌至完全溶解；
（3）将步骤（2）所得的溶液缓慢加入到步骤（1）所得的溶液中，80℃恒温搅拌1小时，冷却至室温，加注射用水至1000ml；
（4）步骤（3）所得溶液0.22µm过滤，滤液分装于西林瓶中，冷冻干燥，充入氮气，轧塞，制备得到冻干粉针剂。
实施例2帕瑞昔布钠环糊精冻干制剂
处方（1000瓶）：
帕瑞昔布钠（以帕瑞昔布计） 20g
磺丁基-β-环糊精 200g
氢氧化钠适量
注射用水加至1000ml
制备工艺：
（1）按处方量称取磺丁基-β-环糊精，加入200g注射用水中，80℃恒温搅拌至完全溶解；
（2）称取50g注射液用水，加入处方量的帕瑞昔布钠，用氢氧化钠调节pH至9.0-9.5，搅拌至完全溶解；
（3）将步骤（2）所得的溶液缓慢加入到步骤（1）所得的溶液中，80℃恒温搅拌1小时，冷却至室温，加注射用水至1000ml；
（4）步骤（3）所得溶液0.22µm过滤，滤液分装于西林瓶中，冷冻干燥，充入氮气，轧塞，制备得到冻干粉针剂。
比较例1帕瑞昔布钠不加磺丁基-β-环糊精冻干制剂
处方（1000瓶）：
帕瑞昔布钠（以帕瑞昔布计） 20g
氢氧化钠适量
注射用水加至1000ml
制备工艺：
（1）取50g注射液用水，加入处方量的帕瑞昔布钠，用氢氧化钠调节pH至9.0-9.5，搅拌至完全溶解成溶液，加注射用水至1000ml；
（2）步骤（2）所得溶液0.22µm过滤，滤液分装于西林瓶中，冷冻干燥，充入氮气，轧塞，制备得到冻干粉针剂。
比较例2专利CN103550168B实施例2 帕瑞昔布钠冻干制剂
处方（1000瓶）：
帕瑞昔布钠（以帕瑞昔布计） 20g
无水磷酸氢二钠 1.42g
磷酸/氢氧化钠适量
注射用水加至1000ml
制备工艺：
（1）将处方量无水磷酸氢二钠加入占配液总体积80%的注射用水中（40℃以下），溶解，调节pH值至8.0-8.3，得辅料溶液，将帕瑞昔布钠加入辅料溶液中溶解，调节pH值至8.2左右，用注射用水定容至全量，经0.22μm滤膜无菌过滤，滤液灌装于西林瓶中半压塞送入冻干设备；
（2）将帕瑞昔布钠注射液0.5小时内降温至约-18℃，开始温差振荡冷冻，振幅-15~-20℃，时间20分钟，然后产品温度降至-40℃，保温2小时；
（3）制品预冻过程完成后，开启真空机抽真空至约120帕，将制品温度1.5小时内升温至0℃，保温6小时，将真空控制在110~130帕，振荡1小时；
（4）将制品逐渐升温至40℃，待制品升温至32℃以上时保温6小时，充入氮气，轧塞，制备得到冻干粉针剂。
比较例3专利CN109568277A实施例1 帕瑞昔布钠冻干制剂
处方（1000瓶）：
帕瑞昔布钠（以帕瑞昔布计） 20g
无水磷酸氢二钠 1.4g
枸橼酸一水合物 0.30g
磷酸/氢氧化钠适量
注射用水加至1000ml
制备工艺：
（1）称取处方全量95±2%的注射用水，加入处方量的无水磷酸氢二钠和枸橼酸一水合物，开启搅拌溶解；再加入处方量的帕瑞昔布钠，搅拌完全溶解后，混匀，将药液冷却至40℃以下，备用；
（2）根据药液pH值情况，使用磷酸/氢氧化钠溶液调节药液pH至7.5~8.5；
（3）用注射用水补足至生产处方全量搅拌均匀，药液经0.45μm、0.22μm滤芯除菌过滤；
（4）将1ml药液灌装在5ml中硼硅管制瓶中，半加塞后转移到冻干机中，按以下冻干参数进行生产：
预冻过程：
降温速度：30℃/小时
预冻温度：-55℃~-45℃
预冻时间维持：维持6小时
干燥过程：
真空度：15Pa±5Pa
升温速率：20℃/小时
第一阶段升华温度：-20℃
第一阶段升华时间：-20℃维持16小时
第二阶段干燥温度：42℃
第二阶段干燥时间：42℃维持15小时
（5）压盖冻干结束，通入无菌氮气（0.22μm滤芯过滤除菌），至箱内为常压，箱内压塞，出箱。
稳定性试验
将实施例1-2和比较例1-3的样品以及上市产品特耐R制剂进行稳定性加速试验和光照稳定性试验，比较样品稳定性。
稳定性加速试验试验方法：在温度40±2℃，相对湿度75±5%的条件下放置6个月，在实验的第1、2、3、6个月各取样一次，分别用高效液相色谱法测定有关物质、含量等，与0月结果对比，结果见表1。
光照稳定性试验：样品分别在自然光、紫外光和光照（5000±500lx）条件下放置，分别用高效液相色谱法测定光降解杂质U和T。结果见表2。
表1 稳定性考察样品加速试验杂质、含量检测结果
注：表1中杂质F为伐地昔布。
表2 稳定性考察样品光照试验杂质检测结果
注：表2中N.D为未检出。
稳定性考察结果表明：稳定性加速试验和光照试验表明，与比较例1-3样品和上市样品（特耐®制剂）相比，本发明的帕瑞昔布钠药物组合物即实施例1和实施例2的帕瑞昔布钠环糊精冻干制剂，水解杂质F（伐地昔布）和总杂质增加趋势显著减缓，对光也更加稳定。
Claims (5)
1.一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物，其特征在于，由帕瑞昔布钠、磺丁基-β-环糊精和pH调节剂组成，其中，帕瑞昔布钠和磺丁基-β-环糊精的重量比为1:5～10，所述药物组合物为冻干制剂，其中，所述药物组合物由以下制备方法制得，该方法包括以下步骤：
（1）磺丁基-β-环糊精溶于注射用水中，75-85℃恒温搅拌至完全溶解成溶液；
（2）取帕瑞昔布钠溶于注射用水中，用氢氧化钠调节pH至9.0-9.5，搅拌至完全溶解成溶液；
（3）将步骤（2）所得的溶液缓慢加入到步骤（1）所得的溶液中，75-85℃恒温搅拌0.8-1.5小时，冷却至室温，加注射用水至处方量，制得混合液；
（4）步骤（3）所得混合液0.22µm过滤，滤液分装于西林瓶中，冷冻干燥，充入氮气，轧塞，制备得到冻干粉针剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，所述冻干制剂，含帕瑞昔布钠20mg，以帕瑞昔布计。
3.如权利要求1所述的药物组合物,所述方法中步骤（1）和步骤（3）所述恒温温度为80℃。
4.如权利要求1所述的药物组合物，所述方法中步骤（3）的搅拌时间为1小时。
5.如权利要求1所述的药物组合物，所述方法中步骤（3）所述的混合液，帕瑞昔布钠的浓度为20mg/ml，以帕瑞昔布计。
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