CN116077446A - 一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，包括有效量的雷贝拉唑钠、EDTA‑2Na、甘露醇以及pH调节剂氢氧化钠；所述的雷贝拉唑钠、甘露醇、EDTA‑2Na的重量比为1：3：0.05。本发明通过在雷贝拉唑钠溶液配制过程中往药液底部持续通入氮气，在灌装前后向瓶内进行氮气吹扫，以及在预冻前使用氮气置换冻干箱内的空气，并通过超低温快速预冻的方式，极大的降低了药物与空气中二氧化氮接触的可能，保证其较高的pH水平。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
雷贝拉唑钠(Sodium Reheprazole)是第二代质子泵抑制剂，其通过特异性的抑制H+/K+-ATP酶系统的作用而抑制胃酸分泌。是继奥美拉唑、兰索拉唑后最新的苯并咪唑质子泵抑制剂。临床上适用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流对食管炎及卓-艾氏综合征等，具有选择性强烈抑制幽门螺旋杆菌作用。
雷贝拉唑钠对酸、光、热极不稳定，尤其为水溶液时，更易发生剧烈变化。口服雷贝拉唑后，在胃中很快被胃酸破坏，制成肠溶片或肠溶胶囊后口服吸收较慢，且生物利用度低。为了使雷贝拉唑钠充分发挥其治疗作用，应当选择和研究更有利于药品有效成分吸收利用的剂型。
注射用雷贝拉唑钠于2004年7月在印度上市，生产公司为印度Cadila制药公司。与其它注射用质子泵抑制剂类似，注射用雷贝拉唑钠应用于临床所面临的问题主要是其稳定性问题，在长期保存和使用过程中，其主要活性成分容易降解成产生副作用的不利产物，将会带来严重的、急性的临床后果。因此，需要制备和得到一种副作用少、稳定性高的雷贝拉唑钠冻干粉针剂。
雷贝拉唑钠在酸性条件下不稳定，在配制过程中均采用了较高的pH值(通常为10-12)，以提高雷贝拉唑钠在配制、存储、和使用过程中的稳定性。在配制、罐装和冻干的预冻阶段，较高pH的溶液易与空气中的二氧化碳发生反应，在短时间内就会造成溶液pH的下降，造成在存储过程中，雷贝拉唑钠冻干粉针的pH不合格而影响其质量。其次，较高pH的内容物与胶塞长时间接触的过程中会与胶塞的渗出物发生反应，导致可见异物以及不溶性微粒增加，这些微粒随着药液进入人体会导致毛细管栓塞，增加了临床用药的风险。
专利CN02135784.6公开了一种注射用雷贝拉唑钠，该药物包含雷贝拉唑钠以及赋型剂和pH调节剂、抗氧剂等。赋型剂选用甘露醇或氢氧化钠，pH调节剂选用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，抗氧剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或硫代硫酸钠。该雷贝拉唑钠粉针由如下方法制备：取一定量的活性组分雷贝拉唑钠、赋型剂、pH调节剂、抗氧化剂，将其溶解于注射用水中，经0.22um的微孔滤膜过滤，按装量要求分装于西林瓶中，在无菌条件下进行冷冻干燥，-40℃～-35℃预冻5～7小时，然后缓慢升温，低温真空干燥28～32小时，再继续升温至10℃，真空干燥2.5～3.5小时。整个冻干过程耗时40小时以上，冻干过程复杂，能耗高，且较长的预冻时间会让内容物与空气充分接触，造成内容物pH的下降，从而影响药品质量。
专利CN200910305832.3公开了一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，由雷贝拉唑钠、乙二酸四乙酸二钠、甘露醇组成，其冻干过程包括将滤液从室温快速降温至-25～-20℃，维持2.5～3小时，再降至-35～-45℃预冻3～4小时，抽真空，再5～7小时内将冻结的雷贝拉唑钠的温度升至-5～-10℃，维持16～18小时，继续升温，在2～4小时内升至30～35℃，维持5～10小时。整个冻干过程也超40小时以上，能耗高，两次预冻约7小时后才抽真空，使得内容物与空气中的二氧化碳充分接触，增加了内容物pH降低的风险。
专利CN200810024461.7公开了一种雷贝拉唑钠的冻干粉针剂，主要的发明点是加入了葡甲胺，使得冻干粉溶入输液后的不溶性微粒较少，降低了刺激性。但辅料加入新增了其它成分，增加了药品质量的不确定性，且其对稳定性和有关物质没有进行实验考察。
雷贝拉唑钠在酸性条件下不稳定，在配制过程中采用了较高的pH值(通常为10-12)，以提高雷贝拉唑钠在配制、存储和使用过程中的稳定性。已有的制备方法中，在配制、罐装和冻干的预冻阶段，较高pH的溶液易与空气中的二氧化碳发生反应，在短时间内就会造成溶液pH的快速下降，造成在存储过程中，雷贝拉唑钠冻干粉针的pH不合格而影响其质量。其次，较高pH的内容物与胶塞长时间接触的过程中会与胶塞的渗出物发生反应，导致可见异物以及不溶性微粒增加，这些微粒随着药液进入人体会导致毛细管栓塞，增加了临床用药的风险。并且，已有的制备方法整个冻干过程均持续40小时左右，能耗较大。
因此，对雷贝拉唑钠这一类需要保持较高pH条件且极易与胶塞中渗出物反应的注射剂，需要一种既能保证内容物在整个生产过程以及存储过程中保持较高的pH，又可长期有效保证制剂可见异物和不溶性微粒符和注射剂要求的制备工艺。
发明内容
发明目的：为了保证本方法的科学严谨，发明人进行了相关实施例的对比研究以及影响因素考察，确保满足生产研发需求。因此，本发明的目的在于提供一种能耗低、药品质量稳定、在生产和存储过程中可有效保证制剂pH稳定、可见异物和不溶性微粒符和注射剂要求的雷贝拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。
技术方案：一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，包括有效量的雷贝拉唑钠、EDTA-2Na、甘露醇以及pH调节剂氢氧化钠；
所述的雷贝拉唑钠、甘露醇、EDTA-2Na的重量比为1：3：0.05。
一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的配制方法如下：
a.向配制容器中加入处方量的注射用水、甘露醇、EDTA-2Na，搅拌溶解并在溶液底部持续通入氮气；
b.用1mol/L氢氧化钠溶液调节a溶液的pH至11.5-12.5；
c.向上述b溶液中加入处方量的雷贝拉唑钠，搅拌使溶解，补足注射用水至全量并调节pH至11.5-12.5；
d.用0.22um滤芯除菌过滤；
e.用西林瓶进行无菌灌装，整个灌装过程均在氮幕吹扫下进行；
f.使用覆聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞半加塞后送入冻干箱内，并将冻干箱内的空气置换成氮气；
g.冷冻干燥：先将制品快速预冻至-55-50℃，保持1-2小时，抽真空，升温至-5-0℃，保持6-8小时，再升温至35-40℃，保持3-4小时，即得雷贝拉唑钠冻干粉针剂。
有益效果：本发明的具体优势如下：
1.本发明通过在雷贝拉唑钠溶液配制过程中往药液底部持续通入氮气，在灌装前后向瓶内进行氮气吹扫，以及在预冻前使用氮气置换冻干箱内的空气，并通过超低温快速预冻的方式，极大的降低了药物与空气中二氧化氮接触的可能，保证其较高的pH水平。
2.本发明使用覆聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞作为内包材，覆膜材料可明显降低胶塞内的渗出物与内容物发生反应，，能有效的降低药品的可见异物和不溶性微粒水平，保证了可见异物和不溶性微粒符和注射剂要求。
3.本发明通过超低温快速预冻以及优化相关冻干工艺，使整个冻干工艺耗时10～14小时，降低了生产能耗。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以使本领域的技术人员能够更好的理解本发明的优点和特征，从而对本发明的保护范围做出更为清楚的界定。本发明所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
表1实施例1中的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的成分配比表
| 成分 | 用量 |
| 雷贝拉唑钠 | 20g |
| 甘露醇 | 60g |
| EDTA-2Na | 1g |
| 纯化水 | 加至2000g |
制备方法为：向配制容器中加入60g甘露醇和1gEDTA-2Na，加入注射用水，搅拌溶解；用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至12.0，在溶液底部持续通入氮气，加入20g雷贝拉唑，搅拌溶解完全；补加注射用水至2000g并调节pH至12.0。0.22um滤芯过滤，分装于西林瓶内，灌装前后用氮气吹扫西林瓶，用普通胶塞半加塞。制品放入冻干箱后，用氮气置换掉箱内空气，快速预冻至-55℃，保温1小时，抽真空，将温度升至-5℃，保持6小时，再升温至35℃，保持3小时即得雷贝拉唑钠冻干粉针。
实施例2
表2实施例2中的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的成分配比表
| 成分 | 用量 |
| 雷贝拉唑钠 | 20g |
| 甘露醇 | 60g |
| EDTA-2Na | 1g |
| 纯化水 | 加至2000g |
制备方法为：向配制容器中加入60g甘露醇和1gEDTA-2Na，加入注射用水，搅拌溶解；用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至12.0，在溶液底部持续通入氮气，加入20g雷贝拉唑，搅拌溶解完全；补加注射用水至2000g并调节pH至12.0。0.22um滤芯过滤，分装于西林瓶内，灌装前后用氮气吹扫西林瓶，用覆聚四氟乙烯/六氟丙烯得共聚物膜氯化丁基橡胶塞半加塞。制品放入冻干箱后，用氮气置换掉箱内空气，快速预冻至-55℃，保温1小时，抽真空，将温度升至-5℃，保持6小时，再升温至35℃，保持3小时即得雷贝拉唑钠冻干粉针。
对比实施例1
表3对比实施例1中的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的成分配比表
| 成分 | 用量 |
| 雷贝拉唑钠 | 20g |
| 甘露醇 | 60g |
| EDTA-2Na | 1g |
| 纯化水 | 加至2000g |
制备方法为：向配制容器中加入60g甘露醇和1gEDTA-2Na，加入注射用水，搅拌溶解；用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至12.0，加入20g雷贝拉唑，搅拌溶解完全；补加注射用水至2000g并调节pH至12.0。0.22um滤芯过滤，分装于西林瓶内，用普通胶塞半加塞。制品首先快速预冻至-55℃，保温1小时，抽真空，将温度升至-5℃，保持6小时，再升温至35℃，保持3小时即得雷贝拉唑钠冻干粉针。
将实施例1、实施例2、对比实施例1的样品进行影响因素试验，分别放置在高温60℃和光照条件下，分别检测0天和影响因素10天的性状/颜色、pH、含量、有关物质、可见异物和不溶性微粒，结果见表4和表5。
表4高温60℃条件下检测结果
表5光照条件下检测结果
本发明的试验结果分析如下：
1.高温60℃条件下，10天样品与0天比较，配制、灌装和预冻阶段通入氮气的样品pH较高，其中未通氮气的0天样品的pH已出现明显降低。通入氮气的样品颜色和含量变化较小，有关物质水平均优于不通氮气的样品。从不溶性微粒来看，使用覆聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞的样品，不溶性微粒数量明显比使用普通胶塞的少。
2.光照条件下10天样品与0天比较，3个组合的含量和有关物质的变化趋势与高温60℃的条件基本一致，可见异物和不溶性微粒无明显变化，说明温度越高，胶塞内渗出物的渗出越快，覆膜胶塞效果明显。
结论：在本试验所涉及的组合内，样品经高温和光照条件下，考察各项关键质量属性，结果表明，雷贝拉唑钠粉针剂在配制、灌装和预冻过程中使用氮气，可有效的避免产品pH下降从而提高了产品在储存期间的稳定性；内包材使用覆聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞代替普通胶塞，避免了高pH条件下胶塞内容物的渗出，从而较少不溶性微粒产生，显著增加了产品临床应用的安全性。
Claims (2)
1.一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于：包括有效量的雷贝拉唑钠、EDTA-2Na、甘露醇以及pH调节剂氢氧化钠；
所述的雷贝拉唑钠、甘露醇、EDTA-2Na的重量比为1：3：0.05。
2.一种根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的配制方法如下：
a.向配制容器中加入处方量的注射用水、甘露醇、EDTA-2Na，搅拌溶解并在溶液底部持续通入氮气；
b.用1mol/L氢氧化钠溶液调节a溶液的pH至11.5-12.5；
c.向上述b溶液中加入处方量的雷贝拉唑钠，搅拌使溶解，补足注射用水至全量并调节pH至11.5-12.5；
d.用0.22um滤芯除菌过滤；
e.用西林瓶进行无菌灌装，整个灌装过程均在氮幕吹扫下进行；
f.使用覆聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞半加塞后送入冻干箱内，并将冻干箱内的空气置换成氮气；
g.冷冻干燥：先将制品快速预冻至-55-50℃，保持1-2小时，抽真空，升温至-5-0℃，保持6-8小时，再升温至35-40℃，保持3-4小时，即得雷贝拉唑钠冻干粉针剂。
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