CN107669622B - 一种比伐卢定注射液及其制备方法 - Google Patents

一种比伐卢定注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种比伐卢定注射液及其制备方法，所述比伐卢定注射液包括比伐卢定、海藻糖、pH调节剂、渗透压调节剂和赋形剂；其中，所述pH调节剂为药学上可接受的氢氧化钠，所述渗透压调节剂为药学上可接受的氯化钠或葡萄糖，所述赋形剂为注射用水。本发明提高了比伐卢定水溶液在室温条件下长期储存的稳定性，避免了现有比伐卢定无菌冻干粉针剂在临床使用时复溶、稀释过程中产品多次转移过程，提高了比伐卢定临床用药安全性。

Description

一种比伐卢定注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种比伐卢定注射液及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
比伐卢定(Bivalimdin)为凝血酶(thrombin)直接的、特异的、可逆性抑制剂。无论凝血酶处于血循环中还是与血栓结合，本品均可与其催化位点和阴离子结合位点(又称底物识别位点)发生特异性结合，从而直接抑制凝血酶的活性，临床上主要用于预防血管成型介入治疗不稳定性心绞痛，前后的缺血性并发症。比伐卢定的作用机理与肝素不同，它不依赖于抗凝血酶1V(NI1_IV)、肝素辅因子II等。凝血酶是凝血反应中起核心作用的丝氨酸蛋白酶：它水解纤维蛋白原生成纤维蛋白单体；激活凝血因子XIII；促进纤维蛋白交联形成稳定血栓的共价结构。同时，凝血酶激活凝血因子V，VIII；激活血小板，促进血小板聚集和颗粒释放。因凝血酶可水解本品多肽顺序中Arg3和Pro4之间的肽键，使本品失活，所以比伐卢定对凝血酶的抑制作用是可逆而短暂的。
比伐卢定是由20个氨基酸组成的多肽，分子量为2180.33，分子式为C98H138N24O33，CAS号为128270-60-0。比伐卢定稳定性差、在胃肠道中易被蛋白质水解酶水解、半衰期短、生物屏障通过性差等特点。
比伐卢定最早由美国The Medicines Company以注射用冻干粉针剂的形式于2000年在美国申请上市，商品名为
Figure BDA0001067322330000021
规格为250mg/瓶(以比伐卢定计)。
Figure BDA0001067322330000022
以甘露醇为稳定剂和冻干填充剂、以氢氧化钠为pH调节剂调节产品pH值至5～6，采用冷冻干燥工艺制备成冻干粉针剂。
Figure BDA0001067322330000023
临床使用时需先用5ml注射用水将含有250mg比伐卢定的冻干饼状物复溶，再抽取5ml复溶后溶液注入50ml输液袋中，再加入5％葡萄糖注射液或者0.9％氯化钠注射液配成比伐卢定浓度为5mg/ml的注射液作为首剂量进行静脉滴注(根据给药量的不同，例如1瓶
Figure BDA0001067322330000024
稀配至50ml；2瓶
Figure BDA0001067322330000025
稀配至100ml；5瓶
Figure BDA0001067322330000026
稀配至250ml)；首剂量给药后，需采用比伐卢定浓度为0.5mg/ml的注射液进行后续静脉滴注给药(例如用5％葡萄糖注射液或者0.9％氯化钠注射液将1瓶
Figure BDA0001067322330000027
复溶后稀配成500ml)。
比伐卢定冻干制剂(如
Figure BDA0001067322330000028
)普遍存在临床用药时复溶和稀配时间较长、药品需多次转移、无菌保障度差、临床静脉给药安全风险高的缺陷。
中国专利200810084299.8，采用甘露醇、山梨醇、乳糖、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、右旋糖酐、多元醇、肌醇、葡聚糖、聚乙二醇、氯化钠、羟丙基-β-环糊精中的一种以上为辅料，同时采用碳酸钠为pH调节剂调节pH值，可显著降低比伐卢定的降解，提高产品稳定性，但由于溶液状态下长期放置时比伐卢定依旧降解明显，因此最终产品仍为冻干粉针剂，临床使用方式与
Figure BDA0001067322330000029
相同。
中国专利201303200689.1，提供了一种注射用比伐卢定的制备方法，通过预先制备好碱性水溶液并加入冻干保护剂，再向其中加入比伐卢定溶解，减少在制备过程中比伐卢定析出的风险，但最终产品认为冻干粉针剂，临床使用方式与
Figure BDA0001067322330000031
相同。
无论是比伐卢定原研制剂产品
Figure BDA0001067322330000032
还是后续其它研究者公布的研究方案，其共同特点是比伐卢定在水溶液中长期储存时容易发生降解，因此必须制备成冻干粉针剂，以比伐卢定固体状态保证产品在长期储存过程中的稳定性。
比伐卢定临床给药时需要根据患者的体重严格控制比伐卢定给药速度进行静脉滴注，现有比伐卢定冻干粉针剂在临床使用前需要在无菌保证度很低的环境下对冻干粉针剂进行复溶和稀配、无菌溶液需要多次转移、产品无菌保证度低，临床用药安全风险现巨大。
发明内容
针对注射用比伐卢定冻干粉针剂在临床使用过程中存在的不足，本发明的目的在于提供了一种比伐卢定注射液及其制备方法，该注射液采用海藻糖为稳定剂。
根据本发明的一方面，本发明提供了一种比伐卢定注射液，所述比伐卢定注射液包括比伐卢定、海藻糖、pH调节剂、渗透压调节剂和赋形剂；其中，所述pH调节剂为药学上可接受的任一一种碱性化合物，优选但不限于氢氧化钠，所述渗透压调节剂为药学上可接受的任一一种化合物，优选但不限于氯化钠、葡萄糖，所述赋形剂为注射用水。
在本发明所提供的比伐卢定注射液中，优选地，所述比伐卢定的浓度为0.25mg/ml～100mg/ml。更优选地，所述比伐卢定的浓度为0.5mg/ml～50mg/ml。
在本发明所提供的比伐卢定注射液中，优选地，所述海藻糖的浓度为0.1mg/ml～100mg/ml。更优选地，所述海藻糖的浓度为1mg/ml～80mg/ml。最优选地，所述海藻糖的浓度为10mg/ml～50mg/ml。
在本发明所提供的比伐卢定注射液中，优选地，所述比伐卢定注射液的pH值为4.0～7.0。更优选地，所述比伐卢定注射液的pH值为4.5～6.5。最优选地，所述比伐卢定注射液的pH值为5.0～6.0。
根据本发明的另一方面，本发明还提供了一种制备比伐卢定注射液的方法，所述方法包括如下步骤：1)将比伐卢定、海藻糖、渗透压调节剂用注射用水溶解；2)用pH调节剂调节步骤(1)所得溶液的pH至4.0～7.0，定容；以及3)将步骤(2)所得溶液经0.22um滤膜除菌过滤、分装、加塞、轧盖，制得比伐卢定注射液。
与现有技术相比，本专利研究者惊奇地发现，改用海藻糖为稳定剂后，比伐卢定能在水溶液溶液状态下、在25℃以下长期储存过程中保持良好的稳定性，满足比伐卢定注射液生产、存储、运输、临床使用过程中的稳定性需求，从而实现了以比伐卢定注射液剂型替代现有注射用冻干粉针剂剂型。
相比于比伐卢定冻干粉针剂，比伐卢定注射液具有以下两方面技术优势：1)产品仅需经过配液、无菌过滤、无菌灌装及包装即可，无需进行复杂的冷冻干燥工序，简化了生产工艺、提高了生产效率；
2)产品在临床使用时可直接进行静脉滴注(如比伐卢定浓度为5mg/ml和0.5mg/ml时)或者简单的稀配(如将比伐卢定浓度为50mg/ml用5％葡萄糖注射液或者0.9％氯化钠注射液稀配成5mg/ml或者0.5mg/ml)，无需进行复溶、转移、稀配等复杂的预处理过程，产品在临床使用过程中的无菌保证度高，提高了比伐卢定临床用药的安全性。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明做进一步说明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。
实施例1
首先称取比伐卢定29.25g(相当于比伐卢定游离碱25.0g)、海藻糖10.0g、氯化钠900g，加入到80000ml注射用水，搅拌至溶解完全，以得到溶液(1)。取适量氢氧化钠，精密称定，用注射用水溶解制成1％(w/v)碱液，缓慢滴加至溶液(1)中，调节pH值至7.0，补加注射用水至100000ml，以得到溶液(2)。然后将溶液(2)用0.22um滤膜除菌过滤，于百级层流下分装称1000ml/瓶，加塞、轧盖，制成规格为250mg/1000ml的比伐卢定注射液。
本实施例所制备的比伐卢定注射液中，比伐卢定浓度为0.25mg/ml、海藻糖浓度为0.1mg/ml、用氢氧化钠调节pH值至7.0、用氯化钠调节至等渗，临床使用时无需另行复溶和稀释即可直接用于静脉滴注给药。
实施例2
首先称取比伐卢定29.25g(相当于比伐卢定游离碱25.0g)、海藻糖50.0g、氯化钠450g，加入到40000ml注射用水，搅拌至溶解完全，以得到溶液(1)。取适量氢氧化钠，精密称定，用注射用水溶解制成1％(w/v)碱液，缓慢滴加至溶液(1)中，调节pH值至6.5，补加注射用水至50000ml，以得到溶液(2)。然后将溶液(2)用0.22um滤膜除菌过滤，于百级层流下分装称500ml/瓶，加塞、轧盖，制成规格为250mg/500ml的比伐卢定注射液。
本实施例所制备的比伐卢定注射液中，比伐卢定浓度为0.5mg/ml、海藻糖浓度为1mg/ml、用氢氧化钠调节pH值至6.5、用氯化钠调节至等渗，临床使用时无需另行复溶和稀释即可直接用于静脉滴注给药。
实施例3
首先称取比伐卢定29.25g(相当于比伐卢定游离碱25.0g)、海藻糖25.0g、葡萄糖1250g，加入到20000ml注射用水，搅拌至溶解完全，以得到溶液(1)。取适量氢氧化钠，精密称定，用注射用水溶解制成1％(w/v)碱液，缓慢滴加至溶液(1)中，调节pH值至6.0，补加注射用水至25000ml，以得到溶液(2)。然后将溶液(2)用0.22um滤膜除菌过滤，于百级层流下分装称250ml/瓶，加塞、轧盖，制成规格为250mg/250ml的比伐卢定注射液。
本实施例所制备的比伐卢定注射液中，比伐卢定浓度为1.0mg/ml、海藻糖浓度为1mg/ml、用氢氧化钠调节pH值至6.0、用葡萄糖调节至等渗，临床使用时无需另行复溶和稀释即可直接用于静脉滴注给药。
实施例4
首先称取比伐卢定14.625g(相当于比伐卢定游离碱12.5g)、海藻糖12.5g、氯化钠11.25g，加入到1000ml注射用水，搅拌至溶解完全，以得到溶液(1)。取适量氢氧化钠，精密称定，用注射用水溶解制成5％(w/v)碱液，缓慢滴加至溶液(1)中，调节pH值至5.5，补加注射用水至1250ml，以得到溶液(2)。然后将溶液(2)用0.22um滤膜除菌过滤，于百级层流下分装称5ml/瓶，加塞、轧盖，制成规格为250mg/5ml的比伐卢定注射液。
本实施例所制备的比伐卢定注射液中，比伐卢定浓度为50mg/ml、海藻糖浓度为10mg/ml、用氢氧化钠调节pH值至5.5、用氯化钠调节至等渗，临床使用时直接注入50ml和/或100ml氯化钠注射液(0.9％)或葡萄糖注射液(5％)稀配后即可直接用于静脉滴注给药。
实施例5
首先称取比伐卢定14.625g(相当于比伐卢定游离碱12.5g)、海藻糖12.5g，加入到1000ml注射用水，搅拌至溶解完全，以得到溶液(1)。取适量氢氧化钠，精密称定，用注射用水溶解制成5％(w/v)碱液，缓慢滴加至溶液(1)中，调节pH值至5.5，补加注射用水至1250ml，以得到溶液(2)。然后将溶液(2)用0.22um滤膜除菌过滤，于百级层流下分装称5ml/瓶，加塞、轧盖，制成规格为250mg/5ml的比伐卢定注射液。
本实施例所制备的比伐卢定注射液中，比伐卢定浓度为50mg/ml、海藻糖浓度为10mg/ml、用氢氧化钠调节pH值至5.5，由于容量仅5ml，未额外添加等渗调节剂，临床使用时直接注入50ml和/或100ml氯化钠注射液(0.9％)或葡萄糖注射液(5％)稀配后即可直接用于静脉滴注给药。(注：由于注射液体积仅为5ml/瓶，临床上稀配后不影响稀配液的等渗，因此可不添加渗透压调节剂。)
实施例6
首先称取比伐卢定14.625g(相当于比伐卢定游离碱12.5g)、海藻糖62.5g、氯化钠5.625g，加入到1000ml注射用水，搅拌至溶解完全，以得到溶液(1)。取适量氢氧化钠，精密称定，用注射用水溶解制成5％(w/v)碱液，缓慢滴加至溶液(1)中，调节pH值至5.0，补加注射用水至1250ml，以得到溶液(2)。然后将溶液(2)用0.22um滤膜除菌过滤，于百级层流下分装称5ml/瓶，加塞、轧盖，制成规格为250mg/5ml的比伐卢定注射液。
本实施例所制备的比伐卢定注射液中，比伐卢定浓度为50mg/ml、海藻糖浓度为50mg/ml、用氢氧化钠调节pH值至5.0、用氯化钠调节至等渗，临床使用时直接注入50ml和/或100ml氯化钠注射液(0.9％)或葡萄糖注射液(5％)稀配后即可直接用于静脉滴注给药。
实施例7
首先称取比伐卢定58.5g(相当于比伐卢定游离碱50g)、海藻糖40g，加入到400ml注射用水，搅拌至溶解完全，以得到溶液(1)。取适量氢氧化钠，精密称定，用注射用水溶解制成5％(w/v)碱液，缓慢滴加至溶液(1)中，调节pH值至4.5，补加注射用水至500ml，以得到溶液(2)。然后将溶液(2)用0.22um滤膜除菌过滤，于百级层流下分装称2.5ml/瓶，加塞、轧盖，制成规格为250mg/2.5ml的比伐卢定注射液。
本实施例所制备的比伐卢定注射液中，比伐卢定浓度为100mg/ml、海藻糖浓度为80mg/ml、用氢氧化钠调节pH值至4.5，临床使用时直接注入50ml和/或100ml氯化钠注射液(0.9％)或葡萄糖注射液(5％)稀配后即可直接用于静脉滴注给药。
(注：由于海藻糖添加比例为8％，注射液本底渗透压较高，且注射液体积仅为2.5ml/瓶，临床上稀配后不影响稀配液的等渗，因此无需添加渗透压调节剂。)
实施例8
首先称取比伐卢定58.5g(相当于比伐卢定游离碱50g)、甘露醇50g，加入到400ml注射用水，搅拌至溶解完全，以得到溶液(1)。取适量氢氧化钠，精密称定，用注射用水溶解制成5％(w/v)碱液，缓慢滴加至溶液(1)中，调节pH值至4.0，补加注射用水至500ml，以得到溶液(2)。然后将溶液(2)用0.22um滤膜除菌过滤，于百级层流下分装称2.5ml/瓶，加塞、轧盖，制成规格为250mg/2.5ml的比伐卢定注射液。
本实施例所制备的比伐卢定注射液中，比伐卢定浓度为100mg/ml、海藻糖浓度为100mg/ml、用氢氧化钠调节pH值至4.0，临床使用时直接注入50ml和/或100ml氯化钠注射液(0.9％)或葡萄糖注射液(5％)稀配后即可直接用于静脉滴注给药。
(注：由于海藻糖添加比例为10％，注射液本底渗透压较高，且注射液体积仅为2.5ml/瓶，临床上稀配后不影响稀配液的等渗，因此无需添加渗透压调节剂。)
对比实施例1
首先称取比伐卢定14.625g(相当于比伐卢定游离碱12.5g)、甘露醇31.25g，加入到1000ml注射用水，搅拌至溶解完全，以得到溶液(1)。取适量氢氧化钠，精密称定，用注射用水溶解制成5％(w/v)碱液，缓慢滴加至溶液(1)中，调节pH值至5.5，补加注射用水至1250ml，以得到溶液(2)。然后将溶液(2)用0.22um滤膜除菌过滤，于百级层流下分装称5ml/瓶，加塞、轧盖，制成规格为250mg/5ml的比伐卢定注射液。
本对比实施例参考比伐卢定原研市售品
Figure BDA0001067322330000101
说明书所列处方制备成比伐卢定注射液，其中比伐卢定浓度为50mg/ml、甘露醇浓度为25mg/ml、用氢氧化钠调节pH值至5.5(每瓶含比伐卢定250mg、甘露醇125mg)，用于与本专利实施例样品稳定性对比考察。
对比实施例2
首先称取比伐卢定14.625g(相当于比伐卢定游离碱12.5g)、甘露醇31.25g，加入到1000ml注射用水，搅拌至溶解完全，以得到溶液(1)。取适量氢氧化钠，精密称定，用注射用水溶解制成5％(w/v)碱液，缓慢滴加至溶液(1)中，调节pH值至5.5，补加注射用水至1250ml，以得到溶液(2)。然后将溶液(2)用0.22um滤膜除菌过滤，于百级层流下分装称5ml/瓶，半加塞，以得到比伐卢定注射液。根据本技术领域技术人员公知的冷冻干燥方法将该比伐卢定注射液进行冷冻干燥、全加塞、轧盖。
本对比实施例参考比伐卢定原研市售品
Figure BDA0001067322330000111
说明书所列处方，根据本技术凝固技术人员公知的冷冻干燥方法制备成比伐卢定冻干粉针剂，每瓶含比伐卢定250mg、甘露醇125mg，用于与本专利实施例样品稳定性对比考察。
产品性能测试
本发明实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8模拟上市包装，并与对比实施例1、对比实施例2样品模拟上市包装后一起进行加速(40℃)和长期(25℃)稳定性考察，加速稳定性考察样品放置后于0月、1个月、2个月、3个月、6个月取样分析；长期稳定性考察样品放置后于0月、3个月、6个月、9个月、12个月取样分析，考察实施例样品和对比实施例样品的含量、有关物质，检测方法参照DMF标准。实验结果请参见表1和表2。
Figure BDA0001067322330000121
Figure BDA0001067322330000131
如上所述的实施例的产品性能测试结果表1和表2表明：1)在加速(40℃)稳定性考察中，采用本发明专利技术方案制备的样品(实施例1～实施例8)，考察前后产品标识含量无显著变化，总有关物质和单个最大有关物质略有增加，增加幅度与对比实施例2(按照原研市售品
Figure BDA0001067322330000141
处方制备而成的250mg/瓶冻干粉针剂)一致，但显著低于对比实施例2(按照原研市售品
Figure BDA0001067322330000142
处方制备而成的250mg/5ml规格比伐卢定注射液)，说明本发明专利技术方案中采用的海藻糖，能有效提高比伐卢定在溶液中的稳定性，效果与比伐卢定冻干粉针剂基本一致。2)在长期(25℃)稳定性考察中，采用本发明专利技术方案制备的样品(实施例1～实施例8)，考察12个月后，产品标识含量、总有关物质和单个最大有关物质均无明显增加，对比实施例2(按照原研市售品
Figure BDA0001067322330000143
处方制备而成的250mg/瓶冻干粉针剂)一致，但相同条件下对比实施例2(按照原研市售品
Figure BDA0001067322330000144
处方制备而成的250mg/5ml规格比伐卢定注射液)考察12个月后，含量明显下降，有关物质和单个最大有关物质显著增加，进一步说明本发明专利技术方案中采用的海藻糖，能有效提高比伐卢定在溶液中的稳定性，效果与比伐卢定冻干粉针剂基本一致。
以上内容是结合本发明的优选十四行诗对所提供的技术方案作的进一步详细说明，不能认定本发明具体实施只限于上述这些说明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应视为属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种比伐卢定注射液，所述比伐卢定注射液由比伐卢定、海藻糖、pH调节剂、渗透压调节剂和赋形剂组成；其中，所述pH调节剂为药学上可接受的氢氧化钠，所述渗透压调节剂为药学上可接受的氯化钠或葡萄糖，所述赋形剂为注射用水；其中：所述比伐卢定的浓度为0.25mg/ml～100mg/ml，所述海藻糖的浓度为0.1mg/ml～100mg/ml，所述比伐卢定注射液的pH值为4.0～7.0。
2.根据权利要求1所述的比伐卢定注射液，其中，所述比伐卢定的浓度为0.5mg/ml～50mg/ml。
3.根据权利要求1所述的比伐卢定注射液，其中，所述海藻糖的浓度为1mg/ml～80mg/ml。
4.根据权利要求3所述的比伐卢定注射液，其中，所述海藻糖的浓度为10mg/ml～50mg/ml。
5.根据权利要求1所述的比伐卢定注射液，其中，所述比伐卢定注射液的pH值为4.5～6.5。
6.根据权利要求5所述的比伐卢定注射液，其中，所述比伐卢定注射液的pH值为5.0～6.0。
7.一种制备如权利要求1～6任一所述的比伐卢定注射液的方法，所述方法包括如下步骤：
1)将比伐卢定、海藻糖、渗透压调节剂用注射用水溶解；
2)用pH调节剂调节步骤(1)所得溶液的pH至4.0～7.0，定容；以及
3)将步骤(2)所得溶液经0.22um滤膜除菌过滤、分装、加塞、轧盖，制得比伐卢定注射液。
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