BR112013005763A2 - injeção de 5 - androstano-3b, 5, 6b-triol e método para preparação de injeção - Google Patents
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Abstract
INJEÇÃO DE 5alfa-ANDROSTANO-3beta,5,6beta-TRIOL E MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DA INJEÇÃO
São reveladas uma injeção de 5alfa-androstano-3beta,5,6beta-triol e sua preparação. A injeção usa hidroxipropil-beta-ciclodextrina como agente de solubilização e o princípio ativo está presente em uma razão de partes em peso de 1~20:40~500 em relação à hidroxipropil-beta-ciclodextrina. A injeção pode também compreender 1~100 partes de um agente de ajuste isotônico, 0~200 partes de uma carga liofilizada, e 0~2000 partes de um solvente. O método de preparação compreende a dissolução da solução de hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 5alfa-androstano-3beta,5,6beta-triol e excipientes solúveis em água para injeção em sequência para obter uma solução bruta de injeção, e submeter a solução bruta de injeção à descoração, depirogenação, filtração e esterilização para obter a injeção. A secagem do filtrado produz um sólido para injeção.
Description
EE 1/10 en INJEÇÃO DE 50-ANDROSTANO-3B,5,6B-TRIOL E MÉTODO
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção serve ao campo dos produtos farmacêuticos e se refere à injeção de 5Sa-androstano-38,5,66- triol e seu método de preparação.
HISTÓRICO DA INVENÇÃO O 5a-androstano-3f,5,68-triol (doravante denominado - YC-6) é um composto neuroprotetor .—. recém-descoberto. .-10 Atualmente, o Ataque Isquêmico Agudo (AIS) é principalmente tratado com terapia trombolítica ou neuroprotetora. OS PE agentes neuroprotetores podem reduzir a área do infarto cerebral e evitar a complicação hemorrágica que pode ocorrer durante a terapia trombolítica ou anticoagulante. Além disso, podem ser usados mesmo sem qualquer diagnóstico etiológico e tornam possível o tratamento prévio. Portanto, os agentes neuroprotetores têm atraído crescente atenção na pesquisa AIS. Entretanto, nenhum agente neuroprotetor comprovou ser seguro e efetivo até o momento. Muitos compostos de valor potencial para a aplicação clínica estão passando por experimentos clínicos, incluindo os bloqueadores de canal de cálcio (CCB), os moduladores de canal de cálcio, inibidores da liberação de glutamato, agonistas do receptor do ácido y- | “25 aminobutírico (GABA), varredores de radicais livres, W anticorpos da molécula de adesão anti-intercelular e assim i por diante. 7 Entre um grande número de compostos, os esteroides neuroativos são crescentemente atraentes devido a seu grande efeito de proteção neuronal. Em particular, o efeito do composto YC-6, como entidade química neuroprotetora recém- i descoberta não se limita à proteção neuronal. É efetivo À contra não somente a isquemia cerebral, como também na e 2/10 . isquemia da coluna vertebral com dose diária de 50-100 mg. O YC-6 é insolúvel em água. Apesar de sua Solubilidade ter aumentado com os solventes convencionais não aquosos ou suas misturas, esses solventes causam irritações, ea precipitação do YC-6 pode ocorrer quando diluído em água. A eficácia e a segurança da injeção de YC-6 são, portanto, adversamente afetadas e seu uso é limitado.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO ms Para superar as deficiências acima indicadas, as -.10 injeções de YC-6 e seus métodos de preparação são providos pela presente invenção. A presente invenção usa O ' hidroxipropil-g-ciclodextrina como agente de solubilização | para preparar as injeções de YC-6. A irritação causada pelos | solventes não aquosos é diminuída com sucesso enquanto aumenta à solubilidade do YC-6. Para tanto, as injeções de YC-6 são providas na forma líquida ou sólida. As injeções têm pelo menos um | excipiente solúvel que inclui a hidroxipropil-fg- ciclodextrina. O pelo menos um excipiente solúvel também pode compreender um agente de ajuste isotônico ou uma carga | liofilizada. De preferência, o YC-6 está presente em uma razão de partes em peso de 1-20:40-500 em relação à hidroxipropil- B-ciclodextrina.
25. Às injeções também podem ser preparadas pelos a seguintes componentes (em peso): 1-20 partes de YC-6, 40-500 partes de hidroxipropil-fg-ciclodextrina, 1-100 partes de um 7 agente de ajuste isotônico, 0-200 partes de uma carga liofilizada e 0-2000 partes de um solvente.
O agente de ajuste isotônico é selecionado do grupo que consiste em cloreto de sódio, glicose, manitol, lactose, xilitol, sorbitol, maltitol e suas misturas.
A carga liofilizada é selecionada do grupo que
3/10 EE consiste em cloreto de sódio, glicose, manitol, lactose, xilitol, sorbitol, maltitol e suas misturas.
Se for preparada uma injeção líquida, O solvente é selecionado do grupo que consiste em propanodiol, etanol, polietilenoglicol 400, polietilenoglicol 200, glicerol, água e suas misturas.
A injeção da presente invenção pode ser preparada por um método que compreende as etapas de dissolução da hidroxipropil-gB-ciclodextrina, YCc-6 e pelo menos um .- 10 excipiente solúvel em água para injeção em sequência para obter uma solução bruta; e submetendo a solução bruta à ME descoração, filtração e esterilização em sequência para obter a injeção da presente invenção. O pó liofilizado é preparado pelo carregamento de um filtrado produzido pela etapa de filtração acima em uma ampola e submetendo à liofilização.
O pó estéril é preparado por atomização do filtrado produzido pela etapa de filtração acima e seguido por embalagem.
A descoração pode ser feita usando 0,1- 0,3% de carvão ativado e a esterilização pode ser feita a 115 ºC por min ou a 121 ºC por 15 min.
Será entendido que o YC-6 também pode ser formulado em infusões carregadas com YC-6, por meio da mistura da á 25 injeção de YC-6 com infusões convencionais isentas de . medicamentos, como a infusão de glicose, infusão de cloreto de sódio ou glicose e infusão de cloreto de sódio. ' A presente invenção é vantajosa em relação às técnicas convencionais. o uso de hidroxipropil-f- 30 ciclodextrina ou solventes não aquosos/solventes mistos aumenta a solubilidade do YC-6, de maneira que Oo YC-6 pode ser preparado em solução de injeção, pó estéril, pó liofilizado, infusão de glicose carregada com YC-6, infusão e. + E 4/10 Ú " de cloreto de sódio, ou glicose e infusão de cloreto de sódio, o que torna possível para o YC-6 ser administrado por injeção intravenosa em casos de urgência. Além disso, o YC-6 tem solubilidade e eficácia suficientes sem qualquer irritação quando formulado na presente injeção. O processo de preparação é também simples e amplamente disponível.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Exemplo 1 Preparação de 200 ampolas de injeção de YC-6 (especificação 5 ml: 50 mg) ...
.- 10 Fórmula: aee Sa aa eee PE Cloreto de sódio SA araEA tr Água para injeções, adicionada até irc css lana | Preparação: Dissolver 2-hidroxipropil-f- ciclodextrina em 80% da água fresca para injeção e adicionar YC-6, seguido por agitação em temperatura ambiente por 10-20 min para tornar o YC-6 completamente dissolvido. Adicionar cloreto de sódio e dissolvê-lo por agitação, depois adicionar água para injeção até 1000 ml. Adicionar 0,1% de carvão - ativado na solução acima, agitar por 15 min a 60º*C e então . resfriar naturalmente a solução até a temperatura ambiente. É usado um filtro de membrana microporosa de 0,22 pm para O “20 filtrado. O filtrado é coletado e carregado para preparar a injeção de 5 ml, e submeter à esterilização a 121 ºC por 15 min. Exemplo 2 Preparação de 200 ampolas de injeção de YC-6 (especificação 10 ml: 80 mg) Fórmula:
5/10 : í a 9 Ed a ascender Glicose Ee Água para injeções, adicionada até
AP —= - Preparação: Dissolver 3-hidroxipropil-bg- e ciclodextrina em 80% da água fresca para injeção e adicionar | YC-6, seguido por agitação em temperatura ambiente por 10-20 is min para tornar o YC-6 completamente dissolvido. Adicionar glicose e dissolvê-lo por agitação, depois adicionar água para injeção até 2000 ml. Adicionar 0,1% de carvão ativado na solução acima, e agitar por 15 min a 60ºC e então resfriar naturalmente a solução até a temperatura ambiente. É usado um filtro de membrana microporosa de 0,22 um para o filtrado. O filtrado é coletado e carregado para preparar a injeção de 10 ml, e submeter à esterilização a 121 ºC por 15 min. | Exemplo 3 Preparação de 200 ampolas de injeção de YC-6 (especificação 5 ml: 100 mg) Fórmula: E Fe A : 2-hidroxipropil-g- 400 g | | seen || Água para injeções, 1000 ml | weseese” [SO] Preparação: Dissolver 2-hidroxipropil-6g- ciclodextrina em 80% da água fresca para injeção e adicionar YC-6, seguido por agitação em temperatura ambiente por 10-20 min para tornar o YC-6 completamente dissolvido. Adicionar água para injeção até 1000 ml. Adicionar 0,1% de carvão
Ú 6/10 ' ativado na solução acima, e agitar por 15 min a 60ºC e então resfriar naturalmente a solução até a temperatura ambiente. É usado um filtro de membrana microporosa de 0,22 um para O filtrado. O filtrado é coletado e carregado para preparar a injeção de 5 ml, e submeter à esterilização a 115 ºC por 30 min. Exemplo 4 Preparação de 200 ampolas de pó estéril YC-6 (especificação 80 mg/frasco) - T Fórmula: Ú '
É " 2-hidroxipropil-bB- 400 g
EEE Embalado em 200 o ee Preparação: Dissolver 2-hidroxipropil-b- ciclodextrina em 80% da água fresca para injeção e adicionar YC-6, seguido por agitação em temperatura ambiente por 10-20 min para tornar o YC-6 completamente dissolvido. Adicionar cloreto de sódio e dissolvê-lo por agitação, e adicionar água para injeção até 2000 ml. Adicionar 0,1% de carvão ativado na solução acima, e agitar por 15 min a 60ºC e então resfriar naturalmente a solução até a temperatura ambiente. É usado um filtro de membrana microporosa de 0,22 um para o filtrado. O . filtrado é submetido à atomização e então embalado em 200 ampolas. ' Exemplo 5 Preparação de 200 ampolas de pó liofilizado YC-6 (especificação 5 ml: 60 mg) Fórmula:
A. 7/10 í Ú Preparação: Dissolver 3-hidroxipropil-bB- ciclodextrina em 80% da água fresca para injeção e adicionar YC-6, seguido por agitação em temperatura ambiente por 10-20 min para tornar o YC-6 completamente dissolvido.
Adicionar glicose e dissolvê-lo por agitação, e adicionar água para injeção até 1000 ml.
Adicionar 0,1% de carvão ativado na solução acima, e agitar por 15 min a 60ºC e então resfriar a naturalmente a solução até a temperatura ambiente.
É usado um = filtro de membrana microporosa de 0,22 um para o filtrado.
O filtrado é embalado em ampolas de 5 ml e então submetido à liofilização.
Exemplo 6 Estabilidade compatível da injeção de YC- 6 e infusões convencionais Duas ampolas de injeção de YC-6 (5 ml X 2) do Exemplo 1 são adicionadas a infusões convencionais para avaliar a estabilidade compatível do YC-6 nelas em 8 horas.
Os itens de avaliação da estabilidade compatível incluem cor, transparência, pH e teor de YC-6. Os resultados são mostrados nas seguintes tabelas.
Tabela 1. Testes de compatibilidade da injeção de YC-6 e de infusões convencionais f A Injeção de YC-6 5 ml X 2 + injeção de glicose 5% E ss ae EEE Injeção de YC-6 5 ml X 2 + injeção de cloreto de ssa aa Cc Injeção de YC-6 5 ml X 2 + injeção de glicose e ns aa [EITA SRI O nei e mms a
8/10 — - EEE Erro EAA Injeção de YC-6 5 ml X 2 + injeção de O ess derra Tabela 2. Alterações de cor e transparência de infusões convencionais
[5] são TI Incolor, Incolor, Incolor, Incolor, Incolor, — transpa- |transpa- transpa- transpa- | transpa- e A rente rente rente rente rente Incolor, | Incolor, Incolor, Incolor, Incolor, ás transpa- |transpa- transpa- transpa- transpa- rente rente rente rente rente Incolor, Incolor, Incolor, Incolor, Incolor, transpa- |transpa- transpa- transpa- transpa- Cc rente rente rente rente rente Incolor, Incolor, Incolor, Incolor, Incolor, transpa- |transpa- transpa- transpa- transpa- rente rente rente rente rente Incolor, Incolor, Incolor, Incolor, Incolor, transpa- |transpa- transpa- transpa- transpa- rente rente rente rente rente Tabela 3- Alterações de pH das infusões E convencionais a e esses POTE TE ELE Eos re Des — ECA Ge es eso EEE A es e Tr CET ER Is es ED a se [es | 55 Tabela 4. Alterações de concentração de YC-6 nas aa ear — 9/10 me eo = dO == a a a. — a À infusões convencionais !
ETR | Ee TEA FS)
EEE Exemplo 7 Avaliação Preliminar da Segurança do YC-6 camundongos Kunming são mantidos em gaiolas por ” peso e divididos randomicamente em 5 grupos. Cada grupo tem camundongos, com metade de machos e metade de fêmeas. A À injeção de YC-6 preparada no Exemplo 3 (20 mg/ml) é administrada de forma intravenosa pela veia da cauda em diferentes doses. Todos os camundongos são sacrificados após observação de uma semana. A reação tóxica e O número de | 10 mortes dos animais são registrados diariamente. É calculada a LDs, e 95% de confiança. LDso do YC-6 é maior que 400+121 mg/kg. p As células sanguíneas são preparadas de acordo com os métodos convencionais com o sangue fresco obtido de coelhos New Zealand. As células sanguíneas são diluídas com soro salino em uma suspensão de 2%. A injeção de YC-6 preparada no Exemplo 1 é então adicionada à suspensão de 2% e | incubada a 37 ºC por 3 horas. A taxa de hemólise é Ã determinada usando o método colorimétrico. A taxa de hemólise Ô "20 da injeção de YC-6 é menor que 1%. Cobaias Albino são submetidas ao teste anafilático | ; ; de acordo com procedimentos convencionais. Não foi observada 1 nenhuma reação anafilática após a administração intravenosa : da injeção de YC-6 preparada no Exemplo 1. W 25 Os coelhos New Zealand são usados para realizar O | teste de estimulação vascular de administração intravenosa da | injeção de YC-6 preparada no Exemplo 1. Os resultados mostram que alterações do tecido da veia da borda da orelha são similares entre o grupo de tratamento e o grupo de controle.
Cada Coelho tem parede vascular integral da veia da borda da orelha e estrutura normal da veia. Não foi observada alteração patológica como o dano de células endoteliais ou edema de tecido circundante.
Claims (9)
1.INJEÇÃO DE 5A-ANDROSTANO-3B,5,6B-TRIOL, incluindo uma injeção líquida provida de um solvente ou de uma injeção sólida, caracterizada por compreender pelo menos um excipiente solúvel, em que o pelo menos um excipiente solúvel inclui hidroxipropil-B-ciclodextrina.
2.INJEÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada em que o Sa-androstano-3f8,5,66-triol está "e presente em uma razão de partes em peso de 1-20:40-500 em .: 10 relação ã hidroxipropil-fg-ciclodextrina.
3. INJEÇÃO, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em AM que o excipiente solúvel é caracterizado por ainda compreender um agente de ajuste isotônico e/ou uma carga liofilizada.
4. INJEÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, em que o agente de ajuste isotônico é selecionado do grupo caracterizado por consistir em cloreto de sódio, glicose, manitol, lactose, xilitol, sorbitol, maltitol e suas misturas.
5.INJEÇÃOo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada em que a carga liofilizada é selecionada do grupo que consiste em cloreto de sódio, glicose, manitol, lactose, xilitol, sorbitol, maltitol e suas misturas.
6. INJEÇÃO, de acordo com a reivindicação 1. ou 2, em , “7 25 que o solvente da injeção líquida é selecionado do grupo + caracterizado por consistir em propanodiol, etanol, polietilenoglicol 400, polietilenoglicol 200, glicerol, água 7 e suas misturas.
7.INJEÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada em que a injeção consiste em (em peso): 1-20 partes de 5Soa-androstano-38,5,66-triol, 4-500 partes de hidroxipropil-B-ciclodextrina, 1-100 partes de um agente de ajuste isotônico, 0-200 partes de uma carga liofilizada, e
2/2 k ' 0-2000 partes de um solvente.
8.MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DA INJEÇÃO, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por compreender as etapas de: (a) dissolver a hidroxipropil-B-ciclodextrina, 5a- androstano-38, 5,6f-triol e dos demais excipientes solúveis em água para injeção em sequência para obter uma solução bruta de injeção, e - e (bl) submeter a solução bruta de injeção à .: 10 descoração, depirogenação, filtração e esterilização para obter a injeção, ou Pr (b2) submeter a solução bruta de injeção à descoração, depirogenação, filtração e carregamento de um filtrado produzido pela filtração em uma ampola, seguido por liofilização para obter um pó liofilizado, ou (b3) submeter a solução bruta de injeção à descoração, depirogenação, filtração e atomização de um filtrado produzido pela filtração, seguido por embalagem.
9 . MÉTODO, de acordo com a reivindicação &8, caracterizado em que a descoração é obtida usando carvão ativado em uma quantidade de 0,05-0,3 % em peso da injeção.
.10.MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado em que a esterilização é feita a 115 ºC por 30 min ou a 121 ºC por 15 min.
. ” .
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