ES2677069T3 - Inyección de 5 alfa-androstano (alquil)-3 beta,5,6 beta-triol y su método de preparación - Google Patents
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Abstract
Una inyección de 5α-androstano-3ß,5,6ß-triol, que incluye una inyección líquida que tiene un disolvente o una inyección sólida, comprende al menos un excipiente soluble, en donde el al menos un excipiente soluble incluye hidroxipropil-ß-ciclodextrina.
Description
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DESCRIPCION
Inyeccion de 5 alfa-androstano (alquil)-3 beta,5,6 beta-triol y su metodo de preparacion Campo de la invencion
La presente invencion pertenece al campo de los productos farmaceuticos y se refiere a la inyeccion de 5a-androstano- 3p,5,6p-triol y a su metodo de preparacion.
Antecedentes de la invencion
El 5a-androstano-3p,5,6p-triol (en lo sucesivo YC-6) es un compuesto neuroprotector recien descubierto. Actualmente, el accidente cerebrovascular isquemico agudo (AIS: Acute Ischemic Stroke) se trata principalmente mediante terapia trombolttica o neuroprotectora. Los agentes neuroprotectores pueden reducir el area del infarto cerebral y evitar las complicaciones hemorragicas que pueden ocurrir durante la terapia trombolttica o anticoagulante. Ademas, pueden usarse incluso sin ningun diagnostico etiologico y hacer posible el tratamiento precoz. Por tanto, los agentes neuroprotectores han atrafdo cada vez mas la atencion en la investigacion del AIS.
Sin embargo, hasta ahora no se ha probado que ningun agente neuroprotector sea seguro y efectivo. Una gran cantidad de compuestos con valor potencial para la aplicacion clmica estan en ensayos cirnicos, incluidos los bloqueadores de los canales de calcio (CCB: Calcium Channel Blockers), moduladores del canal de calcio, inhibidores de la liberacion de glutamato, agonistas del receptor Y-aminobutmco (GABA), eliminadores de radicales libres, anticuerpos de molecula de adhesion anti-intercelular, etc.
Entre un gran numero de compuestos, los esteroides neuroactivos son cada vez mas atractivos debido a su amplio efecto de proteccion neuronal. En particular, el efecto del compuesto YC-6, como una entidad qmmica neuroprotectora recien descubierta, no se limita a la proteccion neuronal. Es eficaz no solo contra la isquemia cerebral sino tambien contra la isquemia de la medula espinal a dosis diarias de 50 a 100 mg.
El YC-6 es insoluble en agua. Aunque su solubilidad aumenta en disolventes no acuosos convencionales o mezclas de los mismos, estos disolventes causan irritacion, y podna ocurrir la precipitacion de YC-6 cuando se diluye con agua. La eficacia y la seguridad de la inyeccion de YC-6 se ven afectadas negativamente y su uso es limitado.
Se describe en el documento que sigue una hemisuccinacion conocida de hidroxiesteroles: CHEN JINGBO ET AL: "Hemisuccination of Hydroxysterols", HECHENG HUAXUE / CHINESE JOURNAL OF SYNTHETIC CHEMISTRY, CHENGDU YUJI HUAXUESUO, CHINA, vol. 8, no. 5, 8 de mayo de 2000 (), paginas 466 - 468, XP008169327, ISSN: 1005 - 1511.
El documento WO 97/17992 A1 describe una formulacion conocida para la administracion de compuestos esteroides. Sumario de la invencion
Para superar las deficiencias expuestas anteriormente, la presente invencion proporciona inyecciones de YC-6 y sus metodos de preparacion. La presente invencion usa hidroxipropil-p-ciclodextrina como agente solubilizante para preparar inyecciones de YC-6. La irritacion causada por disolventes no acuosos se reduce con exito al aumentar la solubilidad del YC-6.
Para lograr esto, se proporcionan inyecciones de YC-6 en forma lfquida o solida. Las inyecciones tienen al menos un excipiente soluble que incluye hidroxipropil-p-ciclodextrina. El al menos un excipiente soluble puede tambien comprender un agente de ajuste isotonico o una carga de liofilizacion.
Preferiblemente, el YC-6 esta presente en una relacion de partes en peso de 1 ~ 20 : 40 ~ 500 respecto a la hidroxipropil-p-ciclodextrina.
Las inyecciones tambien se pueden preparar con los siguientes componentes (en peso): 1 ~ 20 partes de YC-6, 40 ~ 500 partes de hidroxipropil-p-ciclodextrina, 1 ~ 100 partes de un agente de ajuste isotonico, 0 ~ 200 partes de una carga de liofilizacion, y 0 ~ 2000 partes de un disolvente.
El agente de ajuste isotonico se selecciona del grupo que consiste en cloruro sodico, glucosa, manitol, lactosa, xilitol, sorbitol, maltitol y mezclas de los mismos.
La carga de liofilizacion se elige entre el grupo que consiste en cloruro sodico, glucosa, manitol, lactosa, xilitol, sorbitol, maltitol y mezclas de los mismos.
Si se va a preparar una inyeccion de lfquido, el disolvente se elige entre el grupo que consiste en propanodiol, etanol, polietilenglicol 400, polietilenglicol 200, glicerol, agua y mezclas de los mismos.
La inyeccion de la presente invencion se puede preparar mediante un metodo que comprende las etapas de la disolucion de hidroxipropil-p-ciclodextrina, YC-6 y al menos un excipiente soluble en agua para inyeccion en secuencia,
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para obtener una solucion en bruto; y someter la solucion en bruto a decoloracion, filtracion y esterilizacion en secuencia para obtener la inyeccion de la presente invencion.
El polvo de liofilizacion se prepara rellenando una ampolla con un filtrado producido por la etapa de filtracion anterior y sometiendola a liofilizacion.
El polvo esteril se prepara secando por pulverizacion un filtrado producido por la etapa de filtracion anterior, seguido de envasado.
La decoloracion puede realizarse usando 0,1 ~ 0,3% de carbon activado y la esterilizacion puede realizarse a 115 °C durante 30 min o a 121 °C durante 15 min.
Se apreciara que el YC-6 se puede formular tambien en infusiones cargadas con YC-6, mezclando la inyeccion de YC-6 con infusiones convencionales libres de farmaco, tales como infusion de glucosa, infusion de cloruro sodico o infusion de glucosa y cloruro sodico.
La presente invencion es ventajosa sobre las tecnicas convencionales. Los usos de hidroxipropil-p-ciclodextrina o disolventes no acuosos o disolventes mixtos aumentan la solubilidad del YC-6, de modo que el YC-6 se puede preparar en solucion para inyeccion, polvo esteril, polvo de liofilizacion, infusion de glucosa cargada con YC-6, infusion de cloruro de sodio, o infusion de glucosa y cloruro de sodio, que hace posible administrar el YC-6 por inyeccion intravenosa en caso de urgencia. Ademas, el YC-6 tiene suficiente solubilidad y eficacia sin ninguna irritacion cuando se formula en la presente inyeccion. El proceso de preparacion tambien es simple y ampliamente disponible.
Descripcion detallada de la invencion
Ejemplo 1. Preparacion de 200 ampollas de inyeccion de YC-6 (especificacion 5ml: 50 mg).
Formula: YC-6 10 g
2-hidroxipropil-p-ciclodextrina 200 g
Cloruro sodico 1,25 g
Agua para inyeccion, q.s. para 1000 ml
Preparacion: Disolver 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina en 80% del agua dulce para inyeccion y agregar YC-6, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 10 ~ 20 minutos para hacer que YC-6 se disuelva completamente. Anadir cloruro de sodio y hacer que se disuelva agitando, anadir luego agua para inyeccion hasta 1000 ml. Anadir 0,1% de carbon activado a la solucion anterior, agitar durante 15 minutos a 60 °C y luego dejar enfriar la solucion a temperatura ambiente. Se usa un filtro de membrana microporosa de 0,22 pm para filtrar. El filtrado se recoge y se envasa para preparar 5 ml de inyeccion, y se somete a esterilizacion a 121 °C durante 15 min.
- Ejemplo 2.
- Preparacion de 200 ampollas de inyeccion de YC-6 (especificacion 10 ml: 80 mg)
- Formula:
- YC-6 16 g
- 3-hidroxipropil-p-ciclodextrina 400 g
- Glucosa 13,9 g
- Agua para inyeccion, q. s. para 2000 ml
Preparacion: Disolver 3-hidroxipropil-p-ciclodextrina en 80% del agua dulce para inyeccion y anadir YC-6, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 10 ~ 20 minutos para hacer que el YC-6 se disuelva completamente. Anadir la glucosa y disolverla con agitacion, anadir luego agua para inyeccion hasta 2000 ml. Anadir 0,1% de carbon activado a la solucion anterior, y agitar durante 15 minutos a 60 °C, y luego dejar enfriar la solucion a temperatura ambiente. Se usa para filtrar un filtro de membrana microporosa de 0,22 pm. El filtrado se recoge y se introduce para preparar 10 ml de inyeccion, y se somete a esterilizacion a 121 °C durante 15 min.
- Ejemplo 3.
- Preparacion de 200 ampollas de inyeccion de YC-6 (especificacion 5 ml: 100 mg)
- Formula:
- YC-6 20 g
- 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina 400 g
- Agua para inyeccion, q. s. para 1000 ml
Preparacion: Disolver 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina en 80% del agua dulce para inyeccion y anadir el YC-6, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 10 ~ 20 minutos para hacer que el YC-6 se disuelva completamente. Anadir agua para inyeccion hasta 1000 ml. Anadir 0,1% de carbon activado a la solucion anterior, y agitar durante 15
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minutos a 60 °C y luego dejar enfriar la solucion a temperatura ambiente. Se usa un filtro de membrana microporosa de 0,22 pm para filtrar. El filtrado se recoge y se llena para preparar 5 ml de inyeccion y se somete a esterilizacion a 115 °C durante 30 min.
Ejemplo 4. Preparacion de 200 ampollas de polvo esteril de YC-6 (especificacion 80 mg/frasco).
Formula: YC-6 16 g
2-hidroxipropil-p-ciclodextrina 400 g
Cloruro sodico 2,5 g
Envasado en 200 ampollas
Preparacion: Disolver 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina en 80% del agua dulce para inyeccion y anadir YC-6, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 10 ~ 20 min para hacer que el YC-6 se disuelva completamente. Anadir el cloruro de sodio y hacer que se disuelva agitando, y anadir agua para inyeccion hasta 2000 ml. Anadir 0,1% de carbon activado a la solucion anterior, y agitar durante 15 minutos a 60 °C, y luego dejar enfriar la solucion a temperatura ambiente. Se usa para filtrar un filtro de membrana microporosa de 0,22 pm. El filtrado se somete a secado por pulverizacion y luego se envasa en 200 ampollas.
Ejemplo 5. Preparacion de 200 ampollas de polvo de liofilizacion de YC-6 (especificacion 5 ml: 60 mg).
- Formula:
- YC-6 12 g
- 3-hidroxipropil-p-ciclodextrina 200 g
- Glucosa 7 g
- Agua para inyeccion, q.s. para 1000 ml
Preparacion: Disolver 3-hidroxipropil-p-ciclodextrina en 80% del agua dulce para inyeccion y agregar el YC-6, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 10 ~ 20 minutos para que el YC-6 se disuelva completamente. Agregar la glucosa y disolverla agitando, y anadir el agua para inyeccion hasta 1000 ml. Anadir 0,1% de carbon activado a la solucion anterior, y agitar durante 15 minutos a 60 °C y luego dejar enfriar la solucion a temperatura ambiente. Se usa un filtro de membrana microporosa de 0,22 pm para filtrar. El filtrado se envasa en ampollas de 5 ml y luego se somete a liofilizacion.
Ejemplo 6. Estabilidad compatible de la inyeccion de YC-6 e infusiones convencionales.
Se anaden dos ampollas de inyeccion de YC-6 (5 ml X 2) del Ejemplo 1 a infusiones convencionales para evaluar la estabilidad compatible del YC-6 en 8 horas. La evaluacion de elementos de estabilidad compatible incluye el color, la transparencia, el pH y el contenido de YC-6. Los resultados se muestran en las tablas que siguen.
Tabla 1. Pruebas de compatibilidad de la inyeccion de YC-6 e infusiones convencionales.
- ID
- Pruebas de compatibilidad (25 - 30 °C)
- A
- 5 ml de inyeccion de YC-6 X 2 + 250 ml de inyeccion de glucosa al 5%
- B
- 5 ml de inyeccion de YC-6 X 2 + 250 ml de inyeccion de cloruro sodico al 0,9 %
- C
- 5 ml de inyeccion de YC-6 X 2 + 250 ml de inyeccion de glucosa y NaCl
- D
- 5 ml de inyeccion de YC-6 X 2 + 500 ml de inyeccion de NaCl compuesto
- E
- 5 ml de inyeccion de YC-6 X 2 + 250 ml de inyeccion de bicarbonato sodico al 5 %
Tabla 2. Cambios de color y transparencia de infusiones convencionales.
- ID
- Antes de la adicion Despues de la adicion (h)
- 0 2 4 8
- A
- Incolora, Incolora, Incolora, Incolora, Incolora,
- transparente transparente transparente transparente transparente
- B
- Incolora, Incolora, Incolora, Incolora, Incolora,
- transparente transparente transparente transparente transparente
- C
- Incolora, Incolora, Incolora, Incolora, Incolora,
- transparente transparente transparente transparente transparente
- D
- Incolora, Incolora, Incolora, Incolora, Incolora,
- transparente transparente transparente transparente transparente
- E
- Incolora, Incolora, Incolora, Incolora, Incolora,
- transparente transparente transparente transparente transparente
Tabla 3. Cambios de pH de infusiones convencionales.
- ID
- Antes de la adicion Despues de la adicion (h)
- 0
- 2 4 8
- A
- 4,05 4,06 4,05 4,02 4,08
- B
- 5,60 5,62 5,58 5,46 5,58
- C
- 4,02 4,04 4,03 4,00 4,04
- D
- 5,64 5,62 5,60 5,59 5,59
- E
- 7,99 7,94 7,90 8,04 8,00
5 Tabla 4. Cambios de la concentracion de YC-6 en infusiones convencionales.
- ID
- 0 h 2 h 8 h 24 h
- A
- 375,4 364,7 367,7 363,4
- B
- 379,2 373,5 380,4 386,1
- C
- 385,6 387,6 383,4 384,5
- D
- 382,0 383,7 387,2 380,8
- E
- 386,7 375,1 381,3 376,5
Ejemplo 7. Evaluacion preliminar acerca de la seguridad de YC-6.
Se enjaulan por peso ratones Kunming y se dividen en 5 grupos al azar. Cada grupo tiene 10 ratones, con la mitad machos y la otra mitad hembras. La inyeccion de YC-6 preparada en el Ejemplo 3 (20 mg/ml) es administrada i. v. a 10 traves de la vena de la cola en diferentes dosis. Todos los ratones se sacrifican despues de una semana de observacion. La reaccion toxica y el numero de muertes de los animales se registran todos los dfas. Se calcula la LD50 y una confianza del 95%. La LD50 de YC-6 es mas de 400 ± 121 mg/kg.
Las celulas sangumeas se preparan de acuerdo con metodos convencionales con sangre fresca obtenida de conejos de Nueva Zelanda. Las celulas sangumeas se diluyen con solucion salina a una suspension al 2%. La inyeccion de 15 YC-6 preparada en el Ejemplo 1 se anade despues a la suspension al 2% y se incuba a 37 °C durante 3 horas. La tasa de hemolisis se determina usando un metodo colorimetrico. La tasa de hemolisis de la inyeccion de YC-6 es inferior al 1%.
Los cobayos albinos son sometidos a la prueba anafilactica de acuerdo con los procedimientos convencionales. No se observa reaccion anafilactica despues de la administracion intravenosa de la inyeccion de YC-6 preparada en el Ejemplo 1.
Se usan conejos de Nueva Zelanda para llevar a cabo una prueba de estimulacion vascular de la administracion 5 intravenosa de la inyeccion de YC-6 preparada en el Ejemplo 1. Los resultados muestran que los cambios tisulares de la vena del borde de la oreja son similares entre el grupo de tratamiento y el grupo de control. Cada conejo tiene una pared vascular integral de la vena del borde de la oreja y la estructura venosa normal. No se observa ningun cambio patologico, como el dano de las celulas endoteliales o el edema tisular circundante.
Claims (10)
- 51015202530REIVINDICACIONES1. Una inyeccion de 5a-androstano-3p,5,6p-triol, que incluye una inyeccion Kquida que tiene un disolvente o una inyeccion solida, comprende al menos un excipiente soluble, en donde el al menos un excipiente soluble incluye hidroxipropil-p-ciclodextrina.
- 2. La inyeccion segun la reivindicacion 1, en la que el 5a-androstano-3p,5,6p-triol esta presente en una relacion de partes en peso de 1 ~ 20: 40 ~ 500 respecto a hidroxipropil-p-ciclodextrina.
- 3. La inyeccion segun la reivindicacion 1 o 2, en la que el excipiente soluble comprende ademas un agente de ajuste isotonico y/o una carga de liofilizacion.
- 4. La inyeccion segun la reivindicacion 3, en la que el agente de ajuste isotonico se elige entre el grupo queconsiste en cloruro de sodio, glucosa, manitol, lactosa, xilitol, sorbitol, maltitol y mezclas de los mismos.
- 5. La inyeccion segun la reivindicacion 3, en la que la carga de liofilizacion se elige entre el grupo que consisteen cloruro de sodio, glucosa, manitol, lactosa, xilitol, sorbitol, maltitol y mezclas de los mismos.
- 6. La inyeccion segun la reivindicacion 1 o 2, en la que el disolvente de la inyeccion lfquida se elige entre el grupo que consiste en propanodiol, etanol, polietilenglicol 400, polietilenglicol 200, glicerol, agua y mezclas de los mismos.
- 7. La inyeccion segun la reivindicacion 3, en la que la inyeccion esta constituida por (en peso): 1 ~ 20 partes de 5a-androstano-3p,5,6p-triol, 40 ~ 500 partes de hidroxipropil-p-ciclodextrina, 1 ~ 100 partes de un agente de ajuste isotonico, 0 ~ 200 partes de una carga de liofilizacion, y 0 ~ 2000 partes de un disolvente.
- 8. Un metodo para preparar la inyeccion segun la reivindicacion 1, que comprende las etapas de(a) disolver hidroxipropil-p-ciclodextrina, 5a-androstano-3p, 5,6p-triol y excipientes solubles adicionales en agua para inyeccion en secuencia para obtener una solucion de inyeccion en bruto, y(b1) someter la solucion de la inyeccion en bruto a decoloracion, despirogenacion, filtracion y esterilizacion para obtener la inyeccion, o(b2) someter la solucion de la inyeccion en bruto a decoloracion, despirogenacion, filtracion, e introducir en una ampolla un filtrado producido por la filtracion, seguido de liofilizacion para obtener el polvo de liofilizacion, o(b3) someter la solucion de la inyeccion en bruto a decoloracion, despirogenacion, filtracion y secado por pulverizacion de un filtrado producido por la filtracion, seguido de envasado.
- 9. El metodo segun la reivindicacion 8, en el que la decoloracion se logra usando carbon activado en una cantidad de 0,05 ~ 0,3% en peso de la inyeccion.
- 10. El metodo segun la reivindicacion 8 o 9, en el que la esterilizacion se realiza a 115 °C durante 30 min o a 121 °C durante 15 min.
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