KR102398194B1 - 신규한 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 유리 염기, 공결정 또는 염 형태로의 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온 또는 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-2,2-d 2-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온을 포함하거나 또는 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-1,1,2,2-d 4-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온을 포함하는 신규한 점막흡수형 및 피하주사용 약학적 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법을 제공한다.

Description

신규한 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2017년 3월 24일에 출원된 미국 가특허 출원 62/476,538에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전문은 본원에 참조로 편입되어 있다.
기술분야
본 개시내용은 치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카보린을 포함하는 특정 신규한 점막흡수형 및 피하주사용 약학적 제제, 이러한 제제의 제조, 및 예를 들어, 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT), 및/또는 도파민 Di/D2　수용체 신호전달 경로와 관련되거나 또는 이에 의해 매개되는 질환 또는 비정상 병태의 치료에 있어서의 이의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 비제한적으로, 불안, 정신병, 정신분열증, 수면 장애, 성적 장애, 편두통, 두부 통증과 연관된 병태, 사회 공포증, 위장 장애 예컨대 위장관 운동성의 기능이상 및 비만; 우울증(주요 우울 장애(MDD) 포함) 및 정신병 또는 파킨슨병과 관련된 기분 장애; 정신병 예컨대 우울증과 관련된 정신분열증; 양극성 장애(예를 들어, 양극성 우울증); 및 다른 정신과 및 신경적 병태뿐만 아니라 다른 제제와의 조합을 포함하는 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 포함한다.
1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(때때로 4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(7H)-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논, 또는 ITI-007로 지칭됨)은 하기 구조를 가진다:
Figure 112019108778566-pct00001
화학식 I의 화합물은 도파민(DA) D2 수용체(Ki=32 nM) 및 세로토닌 수송체(SERT)(Ki= 26 nM, 인간 재조합 SERT에 대한 3H-이미프라민 결합 변위를 사용하여 측정됨)에 대한 강한 친화도를 갖지만, 항정신병약 약물의 인지 및 대사 부작용과 연관된 수용체(예를 들어, H1 히스타민성, 5-HT2C, 및 무스카린성 수용체)에 대한 무시할만한 결합을 갖는 강력한 5-HT 2 A 수용체 리간드(Ki=0.5 nM)이다. 이러한 화합물은, 즉, 정신분열증, 양극성 장애 및 알츠하이머병을 포함하는 치매의 치료에 대해 현재 임상시험 중에 있다. 화학식 I의 화합물, 및 그의 유사체, 그의 염, 및 이러한 화합물을 포함하는 치료 방법, 및 이러한 화합물의 제조 방법은 예를 들어, 미국 특허 6,548,493; 7,238,690; 6,552,017; 6,713,471; 7,183,282; RE39,680; RE39,679; 미국 특허 공보 2004/209864, 2010/113781, 2011/071080, 2011/112105, 2013/0202692, 2015/0079172, 2017/0183350; 및 PCT 공개 WO 2017/165843 및 WO 2017/117514에 개시되어 있다. 각각의 이러한 미국 특허, 미국 특허 공보, 및 PCT 공개의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 편입되어 있다.
ITI-007의 중수소화된 변이체는 일반적으로 US 2017/0183350 및 WO 2017/165843에 개시되어 있다. 중수소화된 화합물은 대사 활성의 표적인 분자 위치에서 ITI-007의 수소 원자에 대한 치환된 중수소 원자에 의해 생체내 대사를 지연시키거나 또는 억제하도록 설계된다. ITI-007의 천연 대사물은 약리적으로 활성이지만, 어느 정도 상이한 수용체 선택성 프로파일을 가진다. 이러한 중수소화된 유도체는 이에 따라 대사의 변경된 속도 또는 경로로 인한 변형된 약리적 프로파일뿐만 아니라 활성 모체 종과 활성 대사물 종 사이에서의 균형의 변동에 기인한 변경된 변형된 전체적인 약리적 프로파일을 제공할 수 있다.
하나의 이러한 중수소화된 화합물은 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-2,2-d 2-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온, 화학식 II의 화합물이다:
Figure 112019108778566-pct00002
다른 이러한 중수소화된 화합물은 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-1,1,2,2-d 4-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온, 화학식 III의 화합물이다:
Figure 112019108778566-pct00003
화학식 I, II 및 화학식 III의 화합물은 각각 간에서의 유의미한 초회통과 대사가 진행된다. 대사의 높은 속도는 그렇지 않으면 필요한 것보다 더 높은 경구 용량의 약물의 투여를 요구하고, 이는 간에서의 증가된 부담, 제조시의 비용 증가, 제제화의 곤란성 및 용량 반응에서의 잠재적으로 더 높은 환자-대-환자 가변성(patient-to-patient variability)을 야기한다. 따라서, 초회통과-대사를 회피하고, 상응하는 더 낮은 투약 요건을 야기하는 투여의 신규한 경로에 대한 필요성이 존재한다.
다수의 약물 점막흡수형 전달, 예컨대 설하 전달, 구강 전달, 및 비강내 전달, 및 피하 전달에 대해 전통적 투약 형태 예컨대 비경구 및 경구 투약에 대한 효과적인 대안이 개시되어 있다. 비경구(정맥내) 투약은 초회통과 대사를 회피하는데 있어서 매우 효과적이지만, 이는 일반적으로 임상 환경에서 숙련된 전문가에 의한 투여를 요구하기 때문에 그것의 유용성이 제한된다. 그에 반해서, 점막흡수형 전달 시스템은 전문 감독 없이 환자에 의해 취해질 수 있고, 최소 초회통과 대사로의 신속한 약물 흡수를 야기할 수 있는 약물을 제제화하기 위해 사용될 수 있다. 피하 전달은 마찬가지로 또한 (IV 투여와 비교하여) 지연 또는 연장 방출에 대한 잠재력을 제공하면서 최소 초회통과 대사로의 매우 효과적인 약물 흡수을 제공한다.
점막흡수형 약물 전달 제제의 사용은 1847년 이래에 존재하는 니트로글리세린의 설하 제제와 함께 잘 알려져 있다. 이러한 제제는 경구 점막, 비강 점막, 및 질 점막을 포함하는 점막을 통과하는 활성 약물 제제의 수송과 관련된다. 이들 점막 표면은 피부(케라틴화된 상피)보다 약물에 대해 훨씬 더 침투성이고, 약물의 GI 흡수는 대사를 위해 간으로 즉각적으로 통과하는 문제점 없이 위장 점막과 유사한 투과도를 가진다. 경구 점막 전달 시스템은 구강 및 설하 시스템을 포함한다.
기존 점막흡수형 전달 시스템은 속용성 정제 및 웨이퍼, 신(thin), 용해성 필름, 에어로졸 스프레이, 용해성 겔뿐만 아니라 수용액을 포함한다. 용해성 필름 전달 시스템의 예는 Fuchs의 미국 특허 4,136,145, Schmidt의 미국 특허 4,849,246, Horstmann의 미국 특허 5,629,003, Zerbe의 미국 특허 5,948,430, Yang의 미국 특허 9,108,340, Yang의 미국 특허 8,906,277, Yang의 미국 특허 8,900,498, Yang의 미국 특허 8,900,497, Yang의 미국 특허 8,652,378, Yang의 미국 특허 8,603,514, Bryson의 미국 특허 9,427,412, 및 Bryson의 미국 특허 8,414,922에 개시된 것을 포함한다. 다른 점막흡수형 시스템은 하기에 개시되어 있다: Delbressine의 미국 5,763,476(설하 및 구강 용액 및 고체), Amancha의 미국 특허 9,216,175(설하 스프레이), Kottayil의 미국 특허 8,835,459(설하 스프레이), 및 Chen의 미국 6,552,024(다양한 점막 전달 시스템). 일부 약물, 그러나, 예컨대 아포모르핀은 다른 형태가 아닌 일부 점막흡수형 전달 형태로 허용되며 효과적인 것으로 밝혀졌다(미국특허 9,427,412 참조, 설하 필름에 대한 것이 아닌 설하 정제 및 비강내 스프레이에 대한 효능 또는 내성의 결여를 기술함). 또한, 개별 제제는 전달시 신뢰성을 보장하도록 특정 활성 약학적 성분으로 미세 조정되어야 한다. 따라서, 점막흡수형 약물 전달의 분야는 오래된 역사를 가지며, 특정 활성 약학적 성분에 대해 임의의 선택된 점막흡수형 전달 기술을 적용하는데 있어서 상당한 노력이 요구된다.
피하 주사는 또한 당업계에서 잘 알려져 있고, 인슐린, 모르핀, 메토트렉세이트 및 다수의 다른 약물 및 백신의 투여를 위해 대중적으로 사용된다. 피하 주사는 대개 작은 게이지 니들을 갖는 종래의 주사기를 사용하여 의사 및 다른 의료인에 의해 수행되며, 또한 피하 주사의 환자 자기-투여를 위한 다수의 전문 장치, 예컨대 사전 충전된 주사기, 자가-주사기, 및 웨어러블 주사기가 존재한다. 그와 같은 장치는 인슐린 주사를 위한 HumatroPen(Eli Lilly, 미국 인디아나주 인디애나폴리스 소재) 및 메토트렉세이트 주사를 위한 Otrexup 자가-주사기(Antares Pharma, 미국 뉴저지주 뉴잉 소재)를 포함한다.
화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물의 안전하고, 효과적이며, 신뢰할 수 있는 전달을 위한 개선된 약학적 전달 시스템에 대한 필요성이 존재한다. 본 개시내용은 기존 비경구 및 경구 전달 시스템의 단점이 없는 이러한 화합물의 전달을 위한 신규한 점막흡수형 및 피하주사용 제제를 제공한다.
간략한 요약
본 개시내용은 유리 염기, 공결정 또는 염 형태로 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온뿐만 아니라 그의 중수소화된 변이체를 포함하는 신규한 점막흡수형 및 피하주사용 약학적 제제에 관한 것이다. 점막흡수형 제제는 비제한적으로, 설하, 구강, 비강내 및 질내 정제, 웨이퍼, 필름, 스프레이 및 겔을 포함하는 액체, 고체 및/또는 에어로졸 형태로의 경구, 비강, 및 질 제제를 포함한다.
본 발명의 적용가능성의 추가의 분야는 이하에서 제공된 상세한 설명으로부터 자명할 것이다. 상세한 설명 및 특정 예는 바람직한 본 발명의 구현예들을 나타내면서 단지 예시적인 목적을 위한 것으로 의도되며, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
상세한 설명
바람직한 구현예(들)의 하기 설명은 본래 단지 예시적인 것이며, 본 발명, 그것의 응용, 또는 용도를 제한하는 것으로 결코 의도되지 않는다.
전체적으로 사용된 바와 같이, 범위는 범위 내의 각각의 그리고 모든 값을 기술하기 위한 속기(shorthand)로서 사용된다. 범위 내의 임의의 값은 범위의 말단값으로서 선택될 수 있다. 또한, 본원에 인용된 모든 참조는 이로써 그 전문이 본원에 편입되어 있다. 본 개시내용의 정의 및 인용된 참조문헌의 것에 있어서 상충되는 경우, 본 개시내용이 우선한다.
달리 구체화되지 않는 한, 본원 및 본 명세서의 임의의 부분에 표현된 모든 백분율 및 양은 중량 백분율로서 지칭되는 것으로 이해되어야 한다. 주어진 양은 유리 염기 당량 형태로의 물질의 활성 중량에 기초한다.
제1 구현예에서, 본 개시내용은 유리 염기, 공결정 또는 염 형태로 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(화학식 I의 화합물)을 포함하는 점막흡수형 약학적 제제(제제 1)를 제공한다. 본 개시내용은 추가로 하기 제제를 제공한다:
1.1. 제제 1로서, 여기서 제제는 유리 염기 형태로 화학식 I의 화합물을 포함한다.
1.2. 제제 1로서, 여기서 제제는 염 형태, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염 형태, 선택적으로 비결정성 고체 또는 결정성 염 형태; 또는 공결정 형태, 예를 들어, 니코틴아미드 또는 이소니코틴아미드 공결정 형태로 화학식 I의 화합물을 포함한다.
1.3. 제제 1.2로서, 여기서 염 형태는 토실레이트, 옥살레이트, 사이클라메이트, 4-아미노살리실레이트, 또는 하이드로클로라이드 염 형태이고, 선택적으로, 여기서 상기 염 형태는 결정성 염 형태이다.
1.4. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 0.01 내지 100 mg, 예를 들어, 0.01 내지 75 mg, 0.01 내지 50 mg, 0.01 내지 30 mg, 0.01 내지 20 mg, 0.1 내지 20 mg, 5 내지 20 mg, 10 내지 20 mg, 10 내지 30 mg, 20 내지 30 mg, 20 내지 50 mg, 또는 50 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물(유리 염기 당량)을 포함한다.
1.5. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 0.01 내지 10 mg의 화학식 I의 화합물(유리 염기 당량)을 포함한다.
1.6. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 0.05 내지 8 mg, 예를 들어, 0.1 내지 5 mg, 또는 내지 5 내지 10 mg의 화학식 I의 화합물(유리 염기 당량)을 포함한다.
1.7. 임의의 상기 제제로서, 하나 이상의 친수성 수용성 또는 수팽윤성 중합체를 더 포함한다.
1.8. 제제 1.7로서, 여기서 중합체는 천연 또는 개질된 셀룰로오스 중합체, 산화에틸렌 및/또는 산화프로필렌의 중합체, 아크릴산 단량체를 포함하는 중합체, 천연 또는 개질된 검(예를 들어 크산탄 검), 천연 또는 개질된 전분(예를 들어, 호화 전분(pre-gelatinized starch)), 또는 이의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
1.9. 임의의 상기 제제로서, 소수성 중합체 또는 난용성 중합체, 예를 들어, 실리콘 중합체, 또는 폴리알킬렌 중합체(예를 들어, 폴리에틸렌)을 더 포함한다.
1.10. 임의의 상기 제제로서, 가소제, 계면활성제, 건조제, 풍미제, 감미제, 결합제, 붕해제, 휴멕턴트(예를 들어, 폴리올), 습윤제, 산화방지제, 완충제(예를 들어, 산, 염기 및/또는 그의 염), 및 증점제(예를 들어, 겔화제)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 더 포함한다.
1.11. 제제 1.10으로서, 여기서 하나 이상의 부형제는 하기 중 임의의 것으로부터 선택된다: 알코올(에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜), 검(예를 들어, 아카시아, 구아르, 한천, 크산탄, 트라가칸쓰, 카라야, 젤란), 다당류 및 다당류 유도체(예를 들어, 전분, 덱스트란, 펙틴, 알기네이트, 카라기난, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체(예를 들어, 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스(예를 들어, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스)), 비-겔화 및 겔화 유형을 포함하는 젤라틴(예를 들어, 포유동물 젤라틴 예컨대 소과 젤라틴, 돼지 젤라틴, 조류 젤라틴, 어류 젤라틴(예를 들어, 혼합된 고분자량 및 저분자량 젤라틴), 합성 중합체(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 폴리산화에틸렌 및/또는 폴리산화프로필렌 중합체 및 공중합체(예를 들어, 폴록사머, 예컨대 폴록사머 188), 폴리아크릴레이트 중합체(예를 들어, 카보폴), 폴리아미드 중합체), 당류 및 당 알코올(예를 들어, 덱스트로스, 락토스, 갈락토스, 글루코스, 리보오스, 수크로스, 트레할로스, 만니톨, 말티톨, 락티톨, 소르비톨, 자일리톨, 에리트리톨, 갈락티톨, 이노시톨) 폴리펩타이드/단백질, 아미노산, 무기산 또는 유기산(예를 들어, 시트르산, 락트산, 말산, 글루콘산, 벤조산, 톨루엔설폰산, 인산, 황산, 염산, 타르타르산, 옥살산, 사이클라민산, 아스코르브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산) 및 그의 염(예를 들어, 상기 언급된 산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 리튬, 암모늄 염), 무기 또는 유기 염기(예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 카보네이트, 바이카보네이트, 하이드록사이드, 옥사이드), 음이온성 계면활성제(예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 라우레쓰 설페이트, 나트륨 도데실벤젠설포네이트, 나트륨 라우로일 사르코시네이트, 스테아르산나트륨), 양이온성 계면활성제(예를 들어, 벤즈알코늄 할라이드, 세틸피리디늄 할라이드, 세트리모늄 할라이드, 벤즈에토늄 할라이드), 쯔비터이온성 계면활성제(예를 들어, 코카미도알킬 베타인, 예컨대 코카미도프로필 베타인), 비이온성 계면활성제(예를 들어, 지방 알코올 에톡실레이트(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 폴리도데실 에테르), 소르비탄 에스테르(예를 들어, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트), 폴리에톡실화된 소르비탄 에스테르(예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80), 및 산화방지제(예를 들어, 아스코르브산, 나트륨 메타바이설파이트, BHT, BHA, TBHQ, 프로필 갈레이트, 베타-카로텐, 토코페롤, 토코트리엔올).
1.12. 제제 1.11로서, 여기서 상기 부형제 중 임의의 하나 이상은 제제의 0.01 내지 20 중량%, 예를 들어, 0.01 내지 15%, 또는 0.01 내지 10%, 또는 0.1 내지 20%, 또는 0.1 내지 15% 또는 0.1 내지 10%, 또는 0.5 내지 10%, 또는 0.5 내지 5%, 또는 1 내지 5%, 또는 2.5 내지 5%, 또는 1 내지 3%, 또는 0.1 내지 1%의 양으로 존재한다.
1.13. 임의의 상기 제제로서, 첨가된 가소제, 계면활성제 또는 휴멕턴트(예를 들어, 폴리올)를 함유하지 않는다.
1.14. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 0.01 내지 99% 물, 예를 들어, 0.01 내지 10% 물, 또는 0.01 내지 5% 물, 또는 50 내지 99% 물, 또는 75 내지 99% 물, 또는 25 내지 75% 물을 포함한다.
1.15. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 속용성 정제 또는 웨이퍼, 예를 들어, 설하 정제 또는 웨이퍼이다.
1.16. 임의의 제제 1 또는 1.1 내지 1.14로서, 여기서 제제는 경구 스프레이, 예를 들어, 설하 스프레이 또는 구강 스프레이이다.
1.17. 임의의 제제 1 또는 1.1 내지 1.14로서, 여기서 제제는 속용성 필름, 예를 들어, 설하 필름 또는 구강 필름이다.
1.18. 제제 1.17로서, 여기서 필름은 단층 또는 다층 필름이다.
1.19. 제제 1.17 또는 1.18로서, 여기서 필름은 균일한 또는 실질적으로 균일한 두께를 가진다.
1.20. 제제 1.17, 1.18 또는 1.19로서, 여기서 화학식 I의 화합물은 필름에 걸쳐 균일하게 또는 실질적으로 균일하게 분포된다.
1.21. 임의의 제제 1 또는 1.1 내지 1.14로서, 여기서 제제는 비강내 스프레이이다.
1.22. 임의의 제제 1 또는 1.1 내지 1.14로서, 여기서 제제는 경구용 겔, 예를 들어, 속용성 설하 또는 구강 겔이다.
1.23. 임의의 제제 1 또는 1.1 내지 1.14로서, 여기서 제제는 질내 제제, 예를 들어, 질내 속용성 정제, 웨이퍼 또는 겔, 또는 질내 스프레이 또는 질내 속용성 필름이다.
1.24. 임의의 상기 제제로서, 여기서 화학식 I의 화합물은 마이크로입자(예를 들어, 50 ㎛ 미만, 30 ㎛ 미만, 10 ㎛ 미만, 또는 5 ㎛ 미만, 또는 1 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 입자)로서 제제로 혼입된다.
1.25. 임의의 상기 제제로서, 여기서 화학식 I의 화합물은 나노입자(예를 들어, 100 nm 미만, 또는 50 nm 미만, 또는 10 nm 미만의 평균 직경을 갖는 입자)로서 제제로 혼입된다.
1.26. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 투여 이후 30초 미만 내에 점막에 의해 흡수된다 (예를 들어, 용해된다).
1.27. 임의의 상기 제제로서, 여기서 화학식 I의 화합물의 투약량은 1 내지 20%의 경구 투여를 위한 단위 1일 투약량, 예를 들어, 5 내지 15%의 경구 투약량이다.
1.28. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물 또는 이의 조합을 더 포함한다.
1.29. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 1일 1회, 또는 1일 2회, 또는 1일 3회, 또는 1일 4회, 또는 매2일 1회, 또는 매3일 1회로 투여하기 위해 제제화된다.
1.30. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 토실레이트 염 형태, 예를 들어, 모노-토실레이트 염 형태 또는 디-토실레이트 염 형태, 또는 이들의 혼합물로 화학식 I의 화합물을 포함한다.
1.31. 제제 1.30으로서, 여기서 제제는 톨루엔설폰산을 더 포함하고, 예를 들어, 여기서 제제는 1:3 내지 3:1, 또는 1:2 내지 2:1 또는 1:1.5 내지 1.5:1, 또는 약 1:1의 비로 토실레이트 염 형태 및 톨루엔설폰산으로 화학식 I의 화합물을 포함한다.
1.32. 임의의 상기 제제로서, 여기서 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 수소 원자 위치에서 중수소가 풍부하며, 예를 들어, 여기서 임의의 하나 이상의 수소 원자 위치에서, 구조의 이러한 위치에서의 중수소의 혼입의 자연 수준보다 실질적으로 높다(예를 들어, 0.1% 초과, 또는 0.5% 초과, 또는 1% 초과, 또는 5% 초과).
1.33. 제제 1.32로서, 여기서 화학식 I의 화합물은 구조의 임의의 하나 이상의 수소 원자 위치에서 50% 초과, (즉, 50 원자% 초과의 D), 예를 들어, 60% 초과, 또는 70% 초과, 또는 80% 초과, 또는 90% 또는 초과, 95% 초과, 또는 96% 초과, 또는 97% 초과, 또는 98% 초과, 또는 99% 초과로 혼입된 중수소를 가진다.
1.34. 임의의 제제 1 또는 1.1 내지 1.31로서, 여기서 화학식 I의 화합물의 모든 수소 원자 위치는 중수소가 풍부하지 않다(즉, 모든 수소 원자 위치는 중수소의 자연 존재비 또는 0.1% 미만의 중수소를 함유한다).
제2 구현예에서, 본 개시내용은 유리 염기, 공결정 또는 염 형태로 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-2,2-d 2-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(화학식 II의 화합물)을 포함하는 점막흡수형 약학적 제제(제제 2)를 제공한다. 본 개시내용 추가로 하기 제제를 제공한다:
2.1. 제제 2로서, 여기서 제제는 유리 염기 형태로 화학식 II의 화합물을 포함한다.
2.2. 제제 2로서, 여기서 제제는 염 형태, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염 형태로, 선택적으로 비결정성 고체 또는 결정성 염 형태로; 또는 공결정 형태, 예를 들어, 니코틴아미드 또는 이소니코틴아미드 공결정 형태로 화학식 II의 화합물을 포함한다.
2.3. 제제 2.2로서, 여기서 염 형태는 토실레이트, 옥살레이트, 사이클라메이트, 4-아미노살리실레이트, 또는 하이드로클로라이드 염 형태이고, 선택적으로, 여기서 상기 염 형태는 결정성 염 형태이다.
2.4. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 0.01 내지 100 mg, 예를 들어, 0.01 내지 75 mg, 0.01 내지 50 mg, 0.01 내지 30 mg, 0.01 내지 20 mg, 0.1 내지 20 mg, 5 내지 20 mg, 10 내지 20 mg, 10 내지 30 mg, 20 내지 30 mg, 20 내지 50 mg, 또는 50 내지 100 mg의 화학식 II의 화합물(유리 염기 당량)을 포함한다.
2.5. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 0.01 내지 10 mg의 화학식 II의 화합물(유리 염기 당량)을 포함한다.
2.6. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 0.05 내지 8 mg, 예를 들어, 0.1 내지 5 mg, 또는 내지 5 내지 10 mg의 화학식 II의 화합물(유리 염기 당량)을 포함한다.
2.7. 임의의 상기 제제로서, 하나 이상의 친수성 수용성 또는 수팽윤성 중합체를 더 포함한다.
2.8. 제제 2.7로서, 여기서 중합체는 천연 또는 개질된 셀룰로오스 중합체, 산화에틸렌 및/또는 산화프로필렌의 중합체, 아크릴산 단량체를 포함하는 중합체, 천연 또는 개질된 검(예를 들어 크산탄 검), 천연 또는 개질된 전분(예를 들어, 호화 전분), 또는 임의의 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
2.9. 임의의 상기 제제로서, 소수성 중합체 또는 난용성 중합체, 예를 들어, 실리콘 중합체, 또는 폴리알킬렌 중합체(예를 들어, 폴리에틸렌)를 더 포함한다.
2.10. 임의의 상기 제제로서, 가소제, 계면활성제, 건조제, 풍미제, 감미제, 결합제, 붕해제, 휴멕턴트(예를 들어, 폴리올), 습윤제, 산화방지제, 완충제(예를 들어, 산, 염기 및/또는 그의 염), 및 증점제(예를 들어, 겔화제)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 더 포함한다.
2.11. 제제 2.10으로서, 여기서 하나 이상의 부형제는 임의의 하기의 것으로부터 선택된다: 알코올(에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜), 검(예를 들어, 아카시아, 구아르, 한천, 크산탄, 트라가칸쓰, 카라야, 젤란), 다당류 및 다당류 유도체(예를 들어, 전분, 덱스트란, 펙틴, 알기네이트, 카라기난, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체(예를 들어, 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스(예를 들어, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스)), 비-겔화 및 겔화 유형을 포함하는 젤라틴(예를 들어, 포유동물 젤라틴 예컨대 소과 젤라틴, 돼지 젤라틴, 조류 젤라틴, 어류 젤라틴(예를 들어, 혼합된 고분자량 및 저분자량 젤라틴), 합성 중합체(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 폴리산화에틸렌 및/또는 폴리산화프로필렌 중합체 및 공중합체(예를 들어, 폴록사머, 예컨대 폴록사머 188), 폴리아크릴레이트 중합체(예를 들어, 카보폴), 폴리아미드 중합체), 당류 및 당 알코올(예를 들어, 덱스트로스, 락토스, 갈락토스, 글루코스, 리보오스, 수크로스, 트레할로스, 만니톨, 말티톨, 락티톨, 소르비톨, 자일리톨, 에리트리톨, 갈락티톨, 이노시톨) 폴리펩타이드/단백질, 아미노산, 무기산 또는 유기산(예를 들어, 시트르산, 락트산, 말산, 글루콘산, 벤조산, 톨루엔설폰산, 인산, 황산, 염산, 타르타르산, 옥살산, 사이클라민산, 아스코르브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산) 및 그의 염(예를 들어, 상기 언급된 산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 리튬, 암모늄 염), 무기 또는 유기 염기(예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 카보네이트, 바이카보네이트, 하이드록사이드, 옥사이드), 음이온성 계면활성제(예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 라우레쓰 설페이트, 나트륨 도데실벤젠설포네이트, 나트륨 라우로일 사르코시네이트, 스테아르산나트륨), 양이온성 계면활성제(예를 들어, 벤즈알코늄 할라이드, 세틸피리디늄 할라이드, 세트리모늄 할라이드, 벤즈에토늄 할라이드), 쯔비터이온성 계면활성제(예를 들어, 코카미도알킬 베타인, 예컨대 코카미도프로필 베타인), 비이온성 계면활성제(예를 들어, 지방 알코올 에톡실레이트(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 폴리도데실 에테르), 소르비탄 에스테르(예를 들어, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트), 폴리에톡실화된 소르비탄 에스테르(예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80), 및 산화방지제(예를 들어, 아스코르브산, 나트륨 메타바이설파이트, BHT, BHA, TBHQ, 프로필 갈레이트, 베타-카로텐, 토코페롤, 토코트리엔올).
2.12. 제제 2.11로서, 상기 부형제 중 임의의 하나 이상은 제제의 0.01 내지 20 중량%, 예를 들어, 0.01 내지 15%, 또는 0.01 내지 10%, 또는 0.1 내지 20%, 또는 0.1 내지 15% 또는 0.1 내지 10%, 또는 0.5 내지 10%, 또는 0.5 내지 5%, 또는 1 내지 5%, 또는 2.5 내지 5%, 또는 1 내지 3%, 또는 0.1 내지 1%의 양으로 존재한다.
2.13. 임의의 상기 제제로서, 첨가된 가소제, 계면활성제 또는 휴멕턴트(예를 들어, 폴리올)를 함유하지 않는다.
2.14. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 0.01 내지 99% 물, 예를 들어, 0.01 내지 10% 물, 또는 0.01 내지 5% 물, 또는 50 내지 99% 물, 또는 75 내지 99% 물, 또는 25 내지 75% 물을 포함한다.
2.15. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 속용성 정제 또는 웨이퍼, 예를 들어, 설하 정제 또는 웨이퍼이다.
2.16. 임의의 제제 2 또는 2.1 내지 2.14로서, 여기서 제제는 경구 스프레이, 예를 들어, 설하 스프레이 또는 구강 스프레이이다.
2.17. 임의의 제제 2 또는 2.1 내지 2.14로서, 여기서 제제는 속용성 필름, 예를 들어, 설하 필름 또는 구강 필름이다.
2.18. 제제 2.17로서, 여기서 필름은 단층 또는 다층 필름이다.
2.19. 제제 2.17 또는 2.18로서, 여기서 필름은 균일한 또는 실질적으로 균일한 두께이다.
2.20. 제제 2.17, 2.18 또는 2.19로서 여기서 화학식 II의 화합물은 필름에 걸쳐 균일하게 또는 실질적으로 균일하게 분포된다.
2.21. 임의의 제제 2 또는 2.1 내지 2.14로서, 여기서 제제는 비강내 스프레이이다.
2.22. 임의의 제제 2 또는 2.1 내지 2.14로서, 여기서 제제는 경구용 겔, 예를 들어, 속용성 설하 또는 구강 겔이다.
2.23. 임의의 제제 2 또는 2.1 내지 2.14로서, 여기서 제제는 질내 제제, 예를 들어, 질내 속용성 정제, 웨이퍼 또는 겔, 또는 질내 스프레이 또는 질내 속용성 필름이다.
2.24. 임의의 상기 제제로서, 여기서 화학식 II의 화합물은 마이크로입자(예를 들어, 50 ㎛ 미만, 30 ㎛ 미만, 10 ㎛ 미만, 또는 5 ㎛ 미만, 또는 1 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 입자)로서 제제로 혼입된다.
2.25. 임의의 상기 제제로서, 여기서 화학식 II의 화합물은 나노입자(예를 들어, 100 nm 미만, 또는 50 nm 미만, 또는 10 nm 미만의 평균 직경을 갖는 입자)로서 제제로 혼입된다.
2.26. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 투여 이후 30초 미만 내에 점막에 의해 흡수된다 (예를 들어, 용해된다).
2.27. 임의의 상기 제제로서, 여기서 화학식 II의 화합물의 투약량은 1 내지 20%의 경구 투여를 위한 단위 1일 투약량, 예를 들어, 5 내지 15%의 경구 투약량이다.
2.28. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 화학식 I의 화합물 또는 화학식 III의 화합물 또는 이의 조합을 더 포함한다.
2.29. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 1일 1회, 또는 1일 2회, 또는 1일 3회, 또는 1일 4회, 또는 매2일 1회, 또는 매3일 1회로 투여하기 위해 제제화된다.
2.30. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 토실레이트 염 형태, 예를 들어, 모노-토실레이트 염 형태 또는 디-토실레이트 염 형태, 또는 이들의 혼합물로 화학식 II의 화합물을 포함한다.
2.31. 제제 2.30으로서, 여기서 제제는 톨루엔설폰산을 더 포함하고, 예를 들어, 여기서 제제는 1:3 내지 3:1, 또는 1:2 내지 2:1 또는 1:1.5 내지 1.5:1, 또는 약 1:1의 비로 토실레이트 염 형태 및 톨루엔설폰산으로 화학식 II의 화합물을 포함한다.
제3 구현예에서, 본 개시내용은 유리 염기, 공결정 또는 염 형태로 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(화학식 I의 화합물)을 포함하는 피하주사용 약학적 제제(제제 3)를 제공한다. 본 개시내용은 추가로 하기 제제를 제공한다.
3.1. 제제 3으로서, 여기서 제제는 유리 염기 형태로 화학식 I의 화합물을 포함한다.
3.2. 제제 3으로서, 여기서 제제는 염 형태, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염 형태로, 선택적으로 비결정성 고체 또는 결정성 염 형태로; 또는 공결정 형태, 예를 들어, 니코틴아미드 또는 이소니코틴아미드 공결정 형태로 화학식 I의 화합물을 포함한다.
3.3. 제제 2.2로서, 여기서 염 형태는 토실레이트, 옥살레이트, 사이클라메이트, 4-아미노살리실레이트, 또는 하이드로클로라이드 염 형태이고, 선택적으로, 여기서 상기 염 형태는 결정성 염 형태이다.
3.4. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 0.01 내지 100 mg, 예를 들어, 0.01 내지 75 mg, 0.01 내지 50 mg, 0.01 내지 30 mg, 0.01 내지 20 mg, 0.1 내지 20 mg, 5 내지 20 mg, 10 내지 20 mg, 10 내지 30 mg, 20 내지 30 mg, 20 내지 50 mg, 또는 50 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물(유리 염기 당량)을 포함한다.
3.5. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 0.01 내지 10 mg의 화학식 I의 화합물(유리 염기 당량)을 포함한다.
3.6. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 0.05 내지 8 mg, 예를 들어, 0.1 내지 5 mg, 또는 내지 5 내지 10 mg의 화학식 I의 화합물(유리 염기 당량)을 포함한다.
3.7. 임의의 상기 제제로서, 물, 수용성-중합체(예를 들어, 개질된 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜), 수-혼화성 알코올(예를 들어, 에탄올, 글리세린 및 프로필렌 글리콜), 증량제(예를 들어, 당, 당 알코올, 및 아미노산), 무기염(예를 들어 염화나트륨, 염화칼슘, 염화칼륨), 완충액(예를 들어, 카보네이트 및 바이카보네이트 염, 시트레이트 염, 포스페이트 염, 트리스 염), 보존제, 산화방지제, 킬레이트제, 및 이들의 혼합물 중 하나 이상을 더 포함한다.
3.8. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 0.01 내지 99% 물, 예를 들어, 0.01 내지 10% 물, 또는 0.01 내지 5% 물, 또는 50 내지 99% 물, 또는 75 내지 99% 물, 또는 25 내지 75% 물을 포함한다.
3.9. 임의의 상기 제제로서, 여기서 상당한 양(예를 들어, 75% 초과 또는 85% 초과, 또는 90% 초과)의 화학식 I의 화합물은 즉시 흡수된다(예를 들어, 1분 미만, 또는 5분 미만).
3.10. 임의의 상기 제제로서, 여기서 상당한 양(예를 들어, 25% 초과, 또는 50% 초과 또는 75% 초과)의 화학식 I의 화합물은 즉시 흡수되지 않는다(예를 들어, 5분 초과, 또는 10분 초과, 또는 30분 초과, 또는 1 시간 초과, 또는 5시간 초과).
3.11. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 사전 충전된 주사기, 사전 충전된 오토-주사기, 또는 밀봉된 바이알 또는 유사한 컨테이너에서의 사용을 위해 패키징된다.
3.12. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 사용 지점에서 약학적으로 허용가능한 용매(예를 들어, 주사용 멸균수)에서의 재구성을 위한 건조 고체, 예를 들어, 동결건조된 고체로서 사용하기 위해 패키징된다.
3.13. 임의의 상기 제제로서, 여기서 화학식 I의 화합물의 투약량은 경구 투여를 위한 1 내지 20%의 단위 1일 투약량, 예를 들어, 5 내지 15%의 경구 투약량이다.
3.14. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물 또는 이의 조합을 더 포함한다.
3.15. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 1일 1회, 또는 매2일 1회, 또는 매3일 1회, 또는 1주 1회, 또는 매2주 1회, 또는 매3주 1회, 또는 1개월 1회, 또는 매2개월 1회, 또는 매3개월 1회, 또는 매6개월 1회로 투여하기 위해 제제화된다.
3.16. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 토실레이트 염 형태, 예를 들어, 모노-토실레이트 염 형태 또는 디-토실레이트 염 형태, 또는 이들의 혼합물로 화학식 I의 화합물을 포함한다.
3.17. 제제 3.16로서, 여기서 제제는 더 톨루엔설폰산을 더 포함하고, 예를 들어, 여기서 제제는 1:3 내지 3:1, 또는 1:2 내지 2:1 또는 1:1.5 내지 1.5:1, 또는 약 1:1의 비로 토실레이트 염 형태 및 톨루엔설폰산으로 화학식 I의 화합물을 포함한다.
3.18. 임의의 상기 제제로서, 여기서 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 수소 원자 위치에서 중수소가 풍부하며, 예를 들어, 여기서 임의의 하나 이상의 수소 원자 위치에서, 구조의 이러한 위치에서의 중수소의 혼입의 자연 수준보다 실질적으로 높다(예를 들어, 0.1% 초과, 또는 0.5% 초과, 또는 1% 초과, 또는 5% 초과).
3.19. 제제 3.18로서, 여기서 화학식 I의 화합물은 구조의 임의의 하나 이상의 수소 원자 위치에서, 50% 초과, (즉, 50 원자% 초과의 D), 예를 들어, 60% 초과, 또는 70% 초과, 또는 80% 초과, 또는 90% 초과, 또는 95% 초과, 또는 96% 초과, 또는 97% 초과, 또는 98% 초과, 또는 99% 초과로 혼입된 중수소를 가진다.
3.20. 임의의 제제 3 또는 3.1 내지 3.17로서, 여기서 화학식 I의 화합물의 모든 수소 원자 위치는 중수소가 풍부하지 않다(즉, 모든 수소 원자 위치는 중수소의 자연 존재비 또는 0.1% 미만의 중수소를 함유한다).
제4 구현예에서, 본 개시내용은 유리 염기, 공결정 또는 염 형태로 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-2,2-d 2-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(화학식 II의 화합물)을 포함하는 피하주사용 약학적 제제(제제 4)를 제공한다. 본 개시내용은 추가로 하기 제제를 제공한다:
4.1. 제제 4로서, 여기서 제제는 유리 염기 형태로 화학식 II의 화합물을 포함한다.
4.2. 제제 4로서, 여기서 제제는 염 형태, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염 형태로, 선택적으로 비결정성 고체 또는 결정성 염 형태로; 또는 공결정 형태, 예를 들어, 니코틴아미드 또는 이소니코틴아미드 공결정 형태로 화학식 II의 화합물을 포함한다.
4.3. 제제 4.2로서, 여기서 염 형태는 토실레이트, 옥살레이트, 사이클라메이트, 4-아미노살리실레이트, 또는 하이드로클로라이드 염 형태이고, 선택적으로, 여기서 상기 염 형태는 결정성 염 형태이다.
4.4. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 0.01 내지 100 mg, 예를 들어, 0.01 내지 75 mg, 0.01 내지 50 mg, 0.01 내지 30 mg, 0.01 내지 20 mg, 0.1 내지 20 mg, 5 내지 20 mg, 10 내지 20 mg, 10 내지 30 mg, 20 내지 30 mg, 20 내지 50 mg, 또는 50 내지 100 mg의 화학식 II의 화합물(유리 염기 당량)을 포함한다.
4.5. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 0.01 내지 10 mg의 화학식 II의 화합물(유리 염기 당량)을 포함한다.
4.6. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 0.05 내지 8 mg, 예를 들어, 0.1 내지 5 mg, 또는 내지 5 내지 10 mg의 화학식 II의 화합물(유리 염기 당량)을 포함한다.
4.7. 임의의 상기 제제로서, 물, 수용성-중합체(예를 들어, 개질된 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜), 수-혼화성 알코올(예를 들어, 에탄올, 글리세린 및 프로필렌 글리콜), 증량제(예를 들어, 당, 당 알코올, 및 아미노산), 무기염(예를 들어 염화나트륨, 염화칼슘, 염화칼륨), 완충액(예를 들어, 카보네이트 및 바이카보네이트 염, 시트레이트 염, 포스페이트 염, 트리스 염), 보존제, 산화방지제, 킬레이트제, 및 이들의 혼합물 중 하나 이상을 더 포함한다.
4.8. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 0.01 내지 99% 물, 예를 들어, 0.01 내지 10% 물, 또는 0.01 내지 5% 물, 또는 50 내지 99% 물, 또는 75 내지 99% 물, 또는 25 내지 75% 물을 포함한다.
4.9. 임의의 상기 제제로서, 여기서 상당한 양(예를 들어, 75% 초과 또는 85% 초과, 또는 90% 초과)의 화학식 II의 화합물은 즉시 흡수된다(예를 들어, 1분 미만, 또는 5분 미만).
4.10. 임의의 상기 제제로서, 여기서 상당한 양(예를 들어, 25% 초과, 또는 50% 초과 또는 75% 초과)의 화학식 II의 화합물은 즉시 흡수되지 않는다(예를 들어, 5분 초과, 또는 10분 초과, 또는 30분 초과, 또는 1 시간 초과, 또는 5시간 초과).
4.11. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 사전 충전된 주사기, 사전 충전된 오토-주사기, 또는 밀봉된 바이알 또는 유사한 컨테이너에서의 사용을 위해 패키징된다.
4.12. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 사용 지점에서 약학적으로 허용가능한 용매(예를 들어, 주사용 멸균수)에서의 재구성을 위한 건조 고체, 예를 들어, 동결건조된 고체로서 사용하기 위해 패키징된다.
4.13. 임의의 상기 제제로서, 여기서 화학식 II의 화합물의 투약량은 경구 투여를 위한 1 내지 20%의 단위 1일 투약량, 예를 들어, 5 내지 15%의 경구 투약량이다.
4.14. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 화학식 I의 화합물 또는 화학식 III의 화합물 또는 이의 조합을 더 포함한다.
4.15. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 1일 1회, 또는 매2일 1회, 또는 매3일 1회, 또는 1주 1회, 또는 매2주 1회, 또는 매3주 1회, 또는 1개월 1회, 또는 매2개월 1회, 또는 매3개월 1회, 또는 매6개월 1회로 투여하기 위해 제제화된다.
4.16. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 토실레이트 염 형태, 예를 들어, 모노-토실레이트 염 형태 또는 디-토실레이트 염 형태, 또는 이들의 혼합물로 화학식 II의 화합물을 포함한다.
4.17. 제제 4.16으로서, 여기서 제제는 톨루엔설폰산을 더 포함하고, 예를 들어, 여기서 제제는 1:3 내지 3:1, 또는 1:2 내지 2:1 또는 1:1.5 내지 1.5:1, 또는 약 1:1의 비로 토실레이트 염 형태 및 톨루엔설폰산으로 화학식 II의 화합물을 포함한다.
제5 구현예에서, 본 개시내용은 유리 염기, 공결정 또는 염 형태로 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-1,1,2,2-d 4-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(화학식 III의 화합물)을 포함하는 점막흡수형 약학적 제제(제제 5)를 제공한다. 본 개시내용은 추가로 하기 제제를 제공한다:
5.1. 제제 5로서, 여기서 제제는 유리 염기 형태로 화학식 III의 화합물을 포함한다.
5.2. 제제 5로서, 여기서 제제는 염 형태, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염 형태로, 선택적으로 비결정성 고체 또는 결정성 염 형태로; 또는 공결정 형태, 예를 들어, 니코틴아미드 또는 이소니코틴아미드 공결정 형태로 화학식 III의 화합물을 포함한다.
5.3. 제제 5.2로서, 여기서 염 형태는 토실레이트, 옥살레이트, 사이클라메이트, 4-아미노살리실레이트, 또는 하이드로클로라이드 염 형태이고, 선택적으로, 여기서 상기 염 형태는 결정성 염 형태이다.
5.4. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 0.01 내지 100 mg, 예를 들어, 0.01 내지 75 mg, 0.01 내지 50 mg, 0.01 내지 30 mg, 0.01 내지 20 mg, 0.1 내지 20 mg, 5 내지 20 mg, 10 내지 20 mg, 10 내지 30 mg, 20 내지 30 mg, 20 내지 50 mg, 또는 50 내지 100 mg의 화학식 III의 화합물(유리 염기 당량)을 포함한다.
5.5. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 0.01 내지 10 mg의 화학식 III의 화합물(유리 염기 당량)을 포함한다.
5.6. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 0.05 내지 8 mg, 예를 들어, 0.1 내지 5 mg, 또는 내지 5 내지 10 mg의 화학식 III의 화합물(유리 염기 당량)을 포함한다.
5.7. 임의의 상기 제제로서, 하나 이상의 친수성 수용성 또는 수팽윤성 중합체를 더 포함한다.
5.8. 제제 51.7로서, 여기서 중합체는 천연 또는 개질된 셀룰로오스 중합체, 산화에틸렌 및/또는 산화프로필렌의 중합체, 아크릴산 단량체를 포함하는 중합체, 천연 또는 개질된 검(예를 들어 크산탄 검), 천연 또는 개질된 전분(예를 들어, 호화 전분), 또는 임의의 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
5.9. 임의의 상기 제제로서, 소수성 중합체 또는 난용성 중합체, 예를 들어, 실리콘 중합체, 또는 폴리알킬렌 중합체(예를 들어, 폴리에틸렌)을 더 포함한다.
5.10. 임의의 상기 제제로서, 가소제, 계면활성제, 건조제, 풍미제, 감미제, 결합제, 붕해제, 휴멕턴트(예를 들어, 폴리올), 습윤제, 산화방지제, 완충제(예를 들어, 산, 염기 및/또는 그의 염), 및 증점제(예를 들어, 겔화제)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 더 포함한다.
5.11. 제제 5.10으로서, 여기서 하나 이상의 부형제는 하기의 임의의 것으로부터 선택된다: 알코올(에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜), 검(예를 들어, 아카시아, 구아르, 한천, 크산탄, 트라가칸쓰, 카라야, 젤란), 다당류 및 다당류 유도체(예를 들어, 전분, 덱스트란, 펙틴, 알기네이트, 카라기난, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체(예를 들어, 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스(예를 들어, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스)), 비-겔화 및 겔화 유형을 포함하는 젤라틴(예를 들어, 포유동물 젤라틴 예컨대 소과 젤라틴, 돼지 젤라틴, 조류 젤라틴, 어류 젤라틴(예를 들어, 혼합된 고분자량 및 저분자량 젤라틴), 합성 중합체(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 폴리산화에틸렌 및/또는 폴리산화프로필렌 중합체 및 공중합체(예를 들어, 폴록사머, 예컨대 폴록사머 188), 폴리아크릴레이트 중합체(예를 들어, 카보폴), 폴리아미드 중합체), 당류 및 당 알코올(예를 들어, 덱스트로스, 락토스, 갈락토스, 글루코스, 리보오스, 수크로스, 트레할로스, 만니톨, 말티톨, 락티톨, 소르비톨, 자일리톨, 에리트리톨, 갈락티톨, 이노시톨) 폴리펩타이드/단백질, 아미노산, 무기산 또는 유기산(예를 들어, 시트르산, 락트산, 말산, 글루콘산, 벤조산, 톨루엔설폰산, 인산, 황산, 염산, 타르타르산, 옥살산, 사이클라민산, 아스코르브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산) 및 그의 염(예를 들어, 상기 언급된 산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 리튬, 암모늄 염), 무기 또는 유기 염기(예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 카보네이트, 바이카보네이트, 하이드록사이드, 옥사이드), 음이온성 계면활성제(예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 라우레쓰 설페이트, 나트륨 도데실벤젠설포네이트, 나트륨 라우로일 사르코시네이트, 스테아르산나트륨), 양이온성 계면활성제(예를 들어, 벤즈알코늄 할라이드, 세틸피리디늄 할라이드, 세트리모늄 할라이드, 벤즈에토늄 할라이드), 쯔비터이온성 계면활성제(예를 들어, 코카미도알킬 베타인, 예컨대 코카미도프로필 베타인), 비이온성 계면활성제(예를 들어, 지방 알코올 에톡실레이트(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 폴리도데실 에테르), 소르비탄 에스테르(예를 들어, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트), 폴리에톡실화된 소르비탄 에스테르(예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80), 및 산화방지제(예를 들어, 아스코르브산, 나트륨 메타바이설파이트, BHT, BHA, TBHQ, 프로필 갈레이트, 베타-카로텐, 토코페롤, 토코트리엔올).
5.12. 제제 5.11로서, 상기 부형제 중 임의의 하나 이상은 제제의 0.01 내지 20 중량%, 예를 들어, 0.01 내지 15%, 또는 0.01 내지 10%, 또는 0.1 내지 20%, 또는 0.1 내지 15% 또는 0.1 내지 10%, 또는 0.5 내지 10%, 또는 0.5 내지 5%, 또는 1 내지 5%, 또는 2.5 내지 5%, 또는 1 내지 3%, 또는 0.1 내지 1%의 양으로 존재한다.
5.13. 임의의 상기 제제로서, 첨가된 가소제, 계면활성제 또는 휴멕턴트(예를 들어, 폴리올)를 함유하지 않는다.
5.14. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 0.01 내지 99% 물, 예를 들어, 0.01 내지 10% 물, 또는 0.01 내지 5% 물, 또는 50 내지 99% 물, 또는 75 내지 99% 물, 또는 25 내지 75% 물을 포함한다.
5.15. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 속용성 정제 또는 웨이퍼, 예를 들어, 설하 정제 또는 웨이퍼이다.
5.16. 임의의 제제 5 또는 5.1 내지 5.14로서, 여기서 제제는 경구 스프레이, 예를 들어, 설하 스프레이 또는 구강 스프레이이다.
5.17. 임의의 제제 5 또는 5.1 내지 5.14로서, 여기서 제제는 속용성 필름, 예를 들어, 설하 필름 또는 구강 필름이다.
5.18. 제제 5.17로서, 여기서 필름은 단층 또는 다층 필름이다.
5.19. 제제 5.17 또는 5.18로서, 여기서 필름은 균일한 또는 실질적으로 균일한 두께를 가진다.
5.20. 제제 5.17, 5.18 또는 5.19로서, 여기서 화학식 III의 화합물은 필름에 걸쳐 균일하게 또는 실질적으로 균일하게 분포된다.
5.21. 임의의 제제 5 또는 5.1 내지 5.14로서, 여기서 제제는 비강내 스프레이이다.
5.22. 임의의 제제 5 또는 5.1 내지 5.14로서, 여기서 제제는 경구용 겔, 예를 들어, 속용성 설하 또는 구강 겔이다.
5.23. 임의의 제제 5 또는 5.1 내지 5.14로서, 여기서 제제는 질내 제제, 예를 들어, 질내 속용성 정제, 웨이퍼 또는 겔, 또는 질내 스프레이 또는 질내 속용성 필름이다.
5.24. 임의의 상기 제제로서, 여기서 화학식 III의 화합물은 마이크로입자(예를 들어, 50 ㎛ 미만, 30 ㎛ 미만, 10 ㎛ 미만, 또는 5 ㎛ 미만, 또는 1 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 입자)로서 제제로 혼입된다.
5.25. 임의의 상기 제제로서, 여기서 화학식 III의 화합물은 나노입자(예를 들어, 100 nm 미만, 또는 50 nm 미만, 또는 10 nm 미만의 평균 직경을 갖는 입자)로서 제제로 혼입된다.
5.26. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 투여 이후 30초 미만 내에 점막에 의해 흡수된다 (예를 들어, 용해된다).
5.27. 임의의 상기 제제로서, 여기서 화학식 III의 화합물의 투약량은 1 내지 20%의 경구 투여를 위한 단위 1일 투약량, 예를 들어, 5 내지 15%의 경구 투약량이다.
5.28. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 화학식 II의 화합물 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 조합을 더 포함한다.
5.29. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 1일 1회, 또는 1일 2회, 또는 1일 3회, 또는 1일 4회, 또는 매2일 1회, 또는 매3일 1회로 투여하기 위해 제제화된다.
5.30. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 토실레이트 염 형태, 예를 들어, 모노-토실레이트 염 형태 또는 디-토실레이트 염 형태, 또는 이들의 혼합물로 화학식 III의 화합물을 포함한다.
5.31. 제제 5.30로서, 여기서 제제는 톨루엔설폰산을 더 포함하고, 예를 들어, 여기서 제제는 1:3 내지 3:1, 또는 1:2 내지 2:1 또는 1:1.5 내지 1.5:1, 또는 약 1:1의 비로 토실레이트 염 형태 및 톨루엔설폰산으로 화학식 III의 화합물을 포함한다.
제6 구현예에서, 본 개시내용은 유리 염기, 공결정 또는 염 형태로 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-1,1,2,2-d 4-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(화학식 III의 화합물)을 포함하는 피하주사용 약학적 제제(제제 6)을 제공한다. 본 개시내용은 추가로 하기 제제를 제공한다:
6.1. 제제 6으로서, 여기서 제제는 유리 염기 형태로 화학식 III의 화합물을 포함한다.
6.2. 제제 6으로서, 여기서 제제는 염 형태, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염 형태로, 선택적으로 비결정성 고체 또는 결정성 염 형태로; 또는 공결정 형태, 예를 들어, 니코틴아미드 또는 이소니코틴아미드 공결정 형태로 화학식 III의 화합물을 포함한다.
6.3. 제제 6.2로서, 여기서 염 형태는 토실레이트, 옥살레이트, 사이클라메이트, 4-아미노살리실레이트, 또는 하이드로클로라이드 염 형태이고, 선택적으로, 여기서 상기 염 형태는 결정성 염 형태이다.
6.4. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 0.01 내지 100 mg, 예를 들어, 0.01 내지 75 mg, 0.01 내지 50 mg, 0.01 내지 30 mg, 0.01 내지 20 mg, 0.1 내지 20 mg, 5 내지 20 mg, 10 내지 20 mg, 10 내지 30 mg, 20 내지 30 mg, 20 내지 50 mg, 또는 50 내지 100 mg의 화학식 III의 화합물(유리 염기 당량)을 포함한다.
6.5. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 0.01 내지 10 mg의 화학식 III의 화합물(유리 염기 당량)을 포함한다.
6.6. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 0.05 내지 8 mg, 예를 들어, 0.1 내지 5 mg, 또는 내지 5 내지 10 mg의 화학식 III의 화합물(유리 염기 당량)을 포함한다.
6.7. 임의의 상기 제제로서, 물, 수용성-중합체(예를 들어, 개질된 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜), 수-혼화성 알코올(예를 들어, 에탄올, 글리세린 및 프로필렌 글리콜), 증량제(예를 들어, 당, 당 알코올, 및 아미노산), 무기염(예를 들어 염화나트륨, 염화칼슘, 염화칼륨), 완충액(예를 들어, 카보네이트 및 바이카보네이트 염, 시트레이트 염, 포스페이트 염, 트리스 염), 보존제, 산화방지제, 킬레이트제, 및 이들의 혼합물 중 하나 이상을 더 포함한다.
6.8. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 0.01 내지 99% 물, 예를 들어, 0.01 내지 10% 물, 또는 0.01 내지 5% 물, 또는 50 내지 99% 물, 또는 75 내지 99% 물, 또는 25 내지 75% 물을 포함한다.
6.9. 임의의 상기 제제로서, 여기서 상당한 양(예를 들어, 75% 초과 또는 85% 초과, 또는 90% 초과)의 화학식 III의 화합물은 즉시 흡수된다(예를 들어, 1분 미만, 또는 5분 미만).
6.10. 임의의 상기 제제로서, 여기서 상당한 양(예를 들어, 25% 초과, 또는 50% 초과 또는 75% 초과)의 화학식 III의 화합물은 즉시 흡수되지 않는다(예를 들어, 5분 초과, 또는 10분 초과, 또는 30분 초과, 또는 1 시간 초과, 또는 5시간 초과).
6.11. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 사전 충전된 주사기, 사전 충전된 오토-주사기, 또는 밀봉된 바이알 또는 유사한 컨테이너에서의 사용을 위해 패키징된다.
6.12. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 사용 지점에서 약학적으로 허용가능한 용매(예를 들어, 주사용 멸균수)에서의 재구성을 위한 건조 고체, 예를 들어, 동결건조된 고체로서 사용하기 위해 패키징된다.
6.13. 임의의 상기 제제로서, 여기서 화학식 III의 화합물의 투약량은 경구 투여를 위한 1 내지 20%의 단위 1일 투약량, 예를 들어, 5 내지 15%의 경구 투약량이다.
6.14. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 화학식 II의 화합물 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 조합을 더 포함한다.
6.15. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 1일 1회, 또는 1일 2회, 또는 1일 3회, 또는 1일 4회, 또는 매2일 1회, 또는 매3일 1회로 투여하기 위해 제제화된다.
6.16. 임의의 상기 제제로서, 여기서 제제는 토실레이트 염 형태, 예를 들어, 모노-토실레이트 염 형태 또는 디-토실레이트 염 형태, 또는 이들의 혼합물로 화학식 III의 화합물을 포함한다.
6.17. 제제 4.16으로서, 여기서 제제는 톨루엔설폰산을 더 포함하고, 예를 들어, 여기서 제제는 1:3 내지 3:1, 또는 1:2 내지 2:1 또는 1:1.5 내지 1.5:1, 또는 약 1:1의 비로 토실레이트 염 형태 및 톨루엔설폰산으로 화학식 III의 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "중수소화"는 중수소 원자(2H)를 갖는 화학적 구조에서 수소(프로튬, 1H) 원자의 치환을 지칭한다. 구조의 수소 원자 위치는 이 위치에서의 중수소의 존재가 풍부한 경우 중수소로 치환되는 것으로 간주된다. 중수소의 자연 존재비는 약 0.02%이고, 이러한 화합물은 이 위치에서의 중수소의 혼입의 빈도가 0.02%를 초과하는 경우에 특정 위치에서 중수소가 "풍부하다". 따라서, 본원에 제공된 중수소화된 화합물의 임의의 구현예에서, 임의의 하나 이상의 수소 원자는 0.1% 초과, 또는 0.5% 초과, 또는 1% 초과, 또는 5% 초과, 예컨대, 50% 초과, 또는 60% 초과, 또는 70% 초과, 또는 80% 초과, 또는 90% 초과 또는 95% 초과, 또는 96% 초과, 또는 97% 초과, 또는 98% 초과, 또는 99% 초과의 수준으로 중수소가 풍부할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 본 개시내용의 모든 양태 및 구현예에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 수소 원자 위치에서 선택적으로 중수소화될 수 있다.
화학식 II의 화합물을 포함하는 본 개시내용의 모든 양태 및 구현예에서, 상기 화학식 II의 화합물은 표시된 위치(2,2-d 2)에서만 풍부할 수 있다.
화학식 II의 화합물을 포함하는 본 개시내용의 모든 양태 및 구현예에서, 상기 화학식 II의 화합물은 표시된 위치(1,1,2,2-d 4)에서만 풍부할 수 있다.
제2 양태에서, 본 개시내용은 하기 단계를 포함하는 하기 참조되는 제제 1, 또는 하기 참조되는 제제 2, 또는 하기 참조되는 제제 5의 점막흡수형 제제의 제조를 위한 방법(방법 1)을 제공한다:
(a) 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로의 화학식 I의 화합물, 및/또는 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로의 화학식 II의 화합물, 및/또는 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로의 화학식 III의 화합물을 선택적으로 적합한 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제와 배합시키는 단계; 및
(b) (1) 용매를 제거하여 건조된 필름을 제공하거나, 또는 (2) 용매를 제거하여 정제 또는 웨이퍼로의 압축에 적합한 건조된 분말을 제공하거나, 또는 (3) 용매, 또는 이의 일부분을 제거하여 에어로졸 스프레이 장치를 통한 투여에 적합한 용액을 제공하는 단계.
제3 양태에서, 본 개시내용은 하기 단계를 포함하는 하기 참조되는 제제 3, 또는 하기 참조되는 제제 4, 또는 하기 참조되는 제제 6의 피하주사용 제제의 제조를 위한 방법(방법 2)을 제공한다:
(a) 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로의 화학식 I의 화합물, 및/또는 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로의 화학식 II의 화합물, 및/또는 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로의 화학식 III의 화합물을 주사를 위한 적합한 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제와 배합시키는 단계, 및 이후 (예를 들어, 사전 충전된 주사기에서, 또는 밀봉된 바이알 또는 유사한 컨테이너에서, 또는 사전 충전된 오토-주사기에서) 사용하기 위해 생성된 용액을 패키징하는 단계; 또는
(b) 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로의 화학식 I의 화합물, 및/또는 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로의 화학식 II의 화합물, 및/또는 유리 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로의 화학식 III의 화합물을 적합한 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 선택적으로 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제와 배합시키는 단계, 및 이후 상기 용매(들)을 제거하여 패키징을 위해 건조 고체(예를 들어, 동결건조된 고체)를 수득하는 단계.
본원에 개시된 약학적 제제, 예를 들어, 하기 참조되는 제제 1, 하기 참조되는 제제 2, 하기 참조되는 제제 3, 하기 참조되는 제제 4, 하기 참조되는 제제 5, 및 하기 참조되는 제제 6은 하기를 비제한적으로 포함하는 임의의 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다: 희석제 예컨대 전분, 회분 전분, 락토스, 분말화된 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 인산제2칼슘, 인산삼칼슘, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 당 등; 결합제 예컨대 아카시아, 구아르 검, 트라가칸쓰검, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 예컨대 폴리비닐피롤리돈(PVP K-30,K-90), 폴리(비닐 피롤리돈-코-비닐 아세테이트)(PVP-VA) 및 등, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS) 등; 붕해제 예컨대 전분, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 회분 전분, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨 등; 윤활제 예컨대 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연 등; 활택제 예컨대 콜로이드성 이산화규소 등; 용해도 또는 습윤 향상제 예컨대 음이온성 또는 양이온성 또는 중성 계면활성제; 말토덱스트린, 착물 형성 제제 예컨대 다양한 등급의 사이클로덱스트린 및 수지; 방출 속도 조절 제제 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 다양한 등급의 메틸 메타크릴레이트, 왁스 등; 및 피막형성제, 가소제, 착색제, 풍미제, 감미제, 점도 증강제, 보존제, 산화방지제, 완충제, 증량제, 등.
일부 구현예에서, 제제는 추가로 하나 이상의 산화방지제, 예를 들어, 토코페롤, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 프로필 갈레이트(OPG), 또는 및 아스코르브산 등을 포함할 수 있다. 산화방지제의 혼입은 추가로 활성 성분의 산화 화학적 분해를 방지함으로써 제제의 화학적 안정성을 개선할 수 있다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 5-HT 2 A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT), 및/또는 도파민 Di/D2　수용체 신호전달 경로와 관련되거나 또는 이에 의해 매개된 질환 또는 비정상 병태, 예를 들어, 비만, 식욕부진, 게걸증, 우울증(주요 우울 장애(MDD) 포함), 불안, 정신병, 정신분열증, 강박 장애, 성적 장애, 편두통, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 수면 장애, 두부 통증과 연관된 병태, 사회 공포증, 치매(알츠하이머병 및 파킨슨 치매 포함), 위장 장애 예컨대 위장관 운동성의 기능이상 및 비만, 또는 양극성 장애(예를 들어, 양극성 우울증)로부터 선택된 장애를 치료하기 위해 사용되는 하기 참조되는 제제 1, 하기 참조되는 제제 2, 하기 참조되는 제제 3, 하기 참조되는 제제 4, 하기 참조되는 제제 5, 하기 참조되는 제제 6를 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 5-HT 2 A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT), 및/또는 도파민 Di/D2　수용체 신호전달 경로와 관련되거나 또는 또는 이에 의해 매개된 질환 또는 비정상 병태의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에서의 이의 예방 또는 치료를 위한 방법(방법 1)을 제공하고, 이는 점막흡수형 또는 피하 경로에 의해 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 III의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 방법 1의 추가의 구현예는 하기를 포함한다:
1.1 방법 1로서, 여기서 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 III의 화합물은 점막흡수형 경로를 통해(예를 들어, 경구내로, 비강내로, 구강 흡수에 의해 또는 설하 흡수에 의해) 투여된다.
1.2 방법 1.1로서, 여기서 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 III의 화합물은 이하 참조되는 임의의 제제 1, 또는 이하 참조되는 제제 2, 또는 이하 참조되는 제제 4로부터 선택된 조성물의 형태로 투연된다.
1.3 방법 1.1 또는 1.2로서, 여기서 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 III의 화합물은 설하로, 예를 들어, 설하 필름, 설하 스프레이, 설하 정제 또는 웨이퍼(예를 들어, 속용성 정제 또는 웨이퍼), 또는 설하 용액(예를 들어, 수용액)을 통해 투여된다.
1.4 방법 1.1 또는 1.2로서, 여기서 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 III의 화합물은 협측으로, 예를 들어, 구강 필름, 구강 스프레이, 구강 설하 정제 또는 웨이퍼(예를 들어, 속용성 정제 또는 웨이퍼)를 통해 투여된다.
1.5 방법 1.1 또는 1.2로서, 여기서 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 III의 화합물은 경구내로, 예를 들어 경구내 스프레이(예를 들어, 에어로졸 스프레이)를 통해 투여된다.
1.6 방법 1.1 또는 1.2로서, 여기서 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 III의 화합물은 비강내로, 예를 들어, 비강내 스프레이(예를 들어, 에어로졸 스프레이)로 투여된다.
1.7 방법 1로서, 여기서 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 III의 화합물은 피하 경로(예를 들어, 피하 주사)를 통해 투여된다.
1.8 방법 1.7로서, 여기서 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 III의 화합물은 이하 참조되는 임의의 제제 3, 또는 이하 참조되는 제제 4, 또는 이하 참조되는 제제 6으로부터 선택된 조성물의 형태로 투여된다.
1.9 방법 1.7 또는 1.8로서, 여기서 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물은 사전 충전된 주사기, 오토-주사기, 웨어러블 주사기를 통해 투여된다.
1.10 방법 1.7, 1.8 또는 1.9로서, 여기서 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물은 환자에 의해 투여된다(예를 들어 자가 투여된다).
1.11 이하 참조되는 방법 1 또는 임의의 1.1로서, 여기서 질환 또는 병태는 하기로부터 선택된다: 비만, 식욕부진, 폭식증, 우울증(주요 우울 장애(MDD) 포함), 불안, 정신병, 정신분열증, 강박 장애, 성적 장애, 편두통, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 수면 장애, 두부 통증과 관련된 병태, 사회 공포증, 치매(알츠하이머병 및 파킨슨 치매 포함), 위장 장애 예컨대 위장관 운동성의 기능이상 및 비만, 또는 양극성 장애(예를 들어, 양극성 우울증).
1.12 이하 참조되는 방법 1 또는 임의의 1.1로서, 여기서 예를 들어, 급성 불안, 급성 초조, 또는 급성 정신병과 같은 치료되는 질환 또는 병태는 신속한 개입을 요구한다.
1.13 이하 참조되는 방법 1 또는 임의의 1.1에서, 여기서 경점막(예를 들어, 설하, 구강, 비강내 또는 경구내 경로) 또는 피하 경로를 통해 투여된 투약량은 경구 경로에 의해 동일한 병태에 대해 투여된 투약략의 1 내지 20%, 예를 들어, 경구 투약량의 5 내지 15%이다.
이하 참조되는 방법 1 또는 임의의 방법 1.1에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 III의 화합물.
이하 참조되는 방법 1 또는 임의의 방법 1.1에서 사용하기 위한 이하 참조되는 임의의 제제 1, 이하 참조되는 제제 2, 이하 참조되는 제제 3, 이하 참조되는 제제 4, 이하 참조되는 제제 5, 또는 이하 참조되는 제제 6으로부터 선택된 약학적 조성물.
이하 참조되는 방법 1 또는 임의의 방법 1.1에 따른 치료 방법에서 사용하기 위한 점막흡수형 또는 피하 투여를 위한 약제, 예를 들어 이하 참조되는 임의의 제제 1, 이하 참조되는 제제 2, 이하 참조되는 제제 3, 이하 참조되는 제제 4, 이하 참조되는 제제 5, 또는 이하 참조되는 제제 6에 따른 약제의 제조시의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물의 용도.
화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물을 합성하기 위한 방법이 본 기술분야에 알려져 있고, 이는 WO PCT/US08/03340(WO 2008/112280); 미국 출원 일련 번호 10/786,935; 미국 특허 번호 6,548,493; 7,238,690; 6,552,017; 6,713,471; 7,183,282; U.S. RE39680, 및 U.S. RE39679, 및 WO 2015/154025에 개시된 방법을 포함하며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 참조로 편입되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 염은 미국 특허 번호 6,548,493; 7,238,690; 6,552,017; 6,713,471; 7,183,282; U.S. RE39680; U.S. RE39679; 및 WO 2009/114181에 마찬가지로 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 편입되어 있다.
본 발명의 화합물의 부분입체이성질체의 단리 또는 정제는 종래의 당해 분야에서 알려진 방법, 예를 들어, 칼럼 정제, 분취 박층 크로마토그래피, 분취 HPLC, 결정화, 분쇄, 모사 이동층 등에 의해 달성될 수 있다.
화학식 I, II 및 III의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물 중의 화학양론적 양의 적절한 산과 유리 염기 형태의 이러한 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비-수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 이러한 염, 예를 들어 비결정성 또는 결정성 형태의 톨루엔설폰산 염의 제조에 대한 추가의 세부사항은 하기에서 찾을 수 있다: PCT/US08/03340 및/또는 미국 가출원 번호 61/036,069.
점막흡수형 투약 형태는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 이러한 투약 형태가 제조될 수 있는 일반 절차는 기재되어 있다. 용해성 필름 전달 시스템의 예는 Fuchs의 미국 특허 4,136,145, Schmidt의 미국 특허 4,849,246, Horstmann의 미국 특허 5,629,003, Zerbe의 미국 특허 5,948,430, Yang의 미국 특허 9,108,340, Yang의 미국 특허 8,906,277, Yang의 미국 특허 8,900,498, Yang의 미국 특허 8,900,497, Yang의 미국 특허 8,652,378, Yang의 미국 특허 8,603,514, Bryson의 미국 특허 9,427,412, 및 Bryson의 미국 특허 8,414,922에 개시된 것을 포함한다. 다른 점막흡수형 시스템의 제조는 Delbressine의 미국 특허 5,763,476(설하 및 구강 용액 및 고체), Amancha의 미국 특허 9,216,175(설하 스프레이), Kottayil의 미국 특허 8,835,459(설하 스프레이), 및 Chen의 미국 특허 6,552,024(다양한 점막 전달 시스템)에 개시되어 있다. 각각의 이들 참조문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 편입되어 있다.
실시예
실시예 1A: 개에서의 피하(SC)와 설하(SL) 투약 사이의 약동학의 비교
화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물, 그의 토실레이트 염 형태로의 둘 모두의 생체내 흡수 및 분포는 개에서의 비-교차 순차 연구에서 피하와 설하 투여 사이에서 비교된다.
SC 투여: 2 내지 5년생의 6마리의 수컷 비이글 개를 각각 3마리의 개의 2 그룹으로 무작위화하였다. 그룹 1의 개는 0.5% 메틸셀룰로오스/증류수 비히클 중의 1 mg/kg(유리 염기 당량)의 용량으로 화학식 I의 화합물을 투여받는다. 그룹 2의 개는 0.5% 메틸셀룰로오스/증류수 비히클 중의 1 mg/kg(유리 염기 당량)의 용량으로 화학식 II의 화합물을 투여받는다. 22 또는 23 게이지 바늘을 통해 견갑골 사이 영역에서 피하로 투여된다. 투여전 및 투여후 5, 15 및 30분, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간 시점에서 개의 두부 정맥을 통해 전혈 샘플을 수집한다. 최소 7-일 휴약기 이후, 개는 설하 부분의 연구로 옮겨진다.
SL 투여: 그룹 1의 개는 0.5% 메틸셀룰로오스/증류수 비히클 중의 1 mg/kg(유리 염기 당량)의 용량으로 화학식 I의 화합물을 투여받는다. 그룹 2의 개는 0.5% 메틸셀룰로오스/증류수 비히클 중의 1 mg/kg(유리 염기 당량)의 용량으로 화학식 II의 화합물을 투여받는다. 동물은 프로포폴(6 mg/kg)을 사용하여 용량의 투여 이전에 마취되고, 3-4.5% 이소플루란을 사용하여 30분 동안 마취를 유지한다. 설하로 투여되고, 투약을 30분 동안 적용하고, 이후 부직포 거즈를 사용하여 닦아낸다. 투여전, 및 투약후 5, 15 및 30분, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 36 및 48시간 시점에서 개의 두부 정맥을 통해 전혈 샘플을 수집한다.
모든 혈액 샘플을 혈장으로 처리하고, 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 약물 농도에 대해 분석한다. 혈장 대 시간 데이터에 기초한 모체 및 대사물의 곡선하 면적(AUC)을 Prism 5.04 소프트웨어(GraphPad Software, Inc.)를 사용하여 계산한다.
결과는 하기 표 1A에 요약되어 있다(AUC는 0-24시간에 대해 나타난다):
Figure 112019108778566-pct00004
상기 결과는 SC 및 SL 투약 둘 모두가 높은 혈장 농도 및 높은 혈장 AUC를 초래하는 것을 실증한다. 또한, SL 투약은 두 화합물에 대한 SC 투약과 비교하여 상당하게 더 높은 약물의 최대 혈장 농도(Cmax)를 초래한다. 화학식 II의 화합물의 경우, 또한, SL 투약은 상당히 더 높은 전체적인 AUC를 초래하며, 한편 화학식 I의 화합물에 대한 AUC는 SC와 SL 투약 사이에서 비슷한 AUC를 나타낸다. 또한, 최대 혈장 농도에 대한 시간은 또한 두 화합물에 대해 SC와 SL 투약 사이에서 동일하다.
실시예 1B: 대사물 분석을 사용한 개에서의 피하와 설하 투약 사이의 약동학의 비교
혈장 샘플을 모(parent) (투여된) 화합물뿐만 아니라 주요 공지된 대사물에 대해 분석한 것을 제외하고, 실시예 1A에 대해 기재된 바에 따라 실질적으로 제2 연구를 수행한다. 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 투여 이후, 주요 순환 종은 모체 및 N-데스메틸 대사물인 것으로 밝혀졌다. 결과는 하기 표 1B에 요약되어 있다(AUC는 0-24시간에 대해 나타난다):
Figure 112019108778566-pct00005
이러한 결과는 SC 및 SL 투약 둘 모두가 투여된 화합물에 대해 높은 혈장 농도 및 높은 혈장 AUC를 초래하는 것을 실증한다. 또한, SL 투약은 두 화합물에 대한 SC 투약과 비교하여 더 높은 약물의 최대 혈장 농도를 초래한다. 또한, 상기 결과는 SC 및 SL 투약 둘 모두가 대사물 형성의 최저 속도를 초래하고, 이는 이러한 경로가 이들 화합물의 대사 분해(간 대사)의 원발 부위(primary site)를 효과적으로 우회하는 것을 나타낸다. 화학식 I의 화합물은 SL 투약 이후의 대사물보다 모체에 대해 대략 22배 더 높은 그리고 SC 투약에 대해 27배 더 높은 AUC로 혈장에서 순환되었다. 그에 반해서, 경구로 투여되는 경우, 화학식 I의 화합물 및 그것의 데스메틸 대사물은 약 1:1 이하의 AUC로 혈장에서 순환하는 것으로 밝혀졌다. 유사하게는, 상기 결과는 화학식 II의 화합물(SL의 경우에 약 12 그리고 SC 경우에 약 16의 모체/대사물 비)에 대해 나타난다.
실시예 2: 개에서의 경구 투약의 약동학
실시예 1에 제시된 피하 및 설하 약동학에 대해, 본 실시예는 경구 투여가 높은 정도의 간 초회통과 대사로 인하여 약물에 대해 상당하게 더 낮은 전신 노출을 초래하는 것을 실증한다. 이는 심지어 SC 및 SL 연구에서 사용되는 용량보다 2.5배 내지 15배의 용량을 사용하는 경우에도 적용된다.
더 큰 장기간 독성학 연구의 일부로서, 20마리 수컷 및 암컷 비이글 개에 2.5, 5, 10, 또는 15 mg/kg의 용량으로 대조군, 또는 화학식 I의 화합물, 토실레이트 염 형태를 투여한다. 대조군의 경우, 개에 비어있는 캡슐을 투여한다. 화학식 I의 화합물의 경우, 개에 정상-방출 경구 캡(normal-release oral capsule)슐이 투여된다. 혈액 샘플은 0.25시간, 0.5시간, 1 시간, 4시간, 8 시간 및 24시간 시점에서 수득된다. 혈액 샘플은 혈장으로 처리되어 고-성능 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법에 의해 화학식 I의 화합물의 농도에 대해 분석된다. Cmax, Tmax 및 곡선하 면적(AUC, 0-24시간)은 Phoenix WinNonlin 소프트웨어를 사용하여 계산된다. 결과는 하기 표 1에 나타난다:
Figure 112019108778566-pct00006
화학식 I의 화합물은 용량-의존적 경구 흡수를 나타내고, 심지어 최고-경구 용량으로 달성된 혈장 농도는 실시예 1에 나타난 바와 같이 설하 및 피하 투여로부터 달성된 혈장 농도 및 AUC보다 훨씬 낮다. 단지 1.0 mg/kg로의 화학식 I의 화합물의 설하 및 피하 투약은 2.5 mg/kg로의 경구 투약보다 18x 더 높은 24-시간 AUC를 초래한다. 설하 및 피하 투여는 심지어 15 mg/kg로의 경구 투약보다 1.0 mg/kg에서 약 3배 더 높은 24-시간 AUC를 제공한다.
함께 취합된 이러한 결과는 간 초회통과 대사로부터 야기된 노출에 있어서의 큰 손실, 및 점막흡수형 투약 시스템을 사용하여 달성된 노출의 예상외로 높은 개선을 분명하게 실증한다.
실시예 3: 원숭이에서의 SC 및 IV 투약의 약동학
또한, 0.5 mg/kg로의 SL 및 SC 투약 둘 모두 이후에 화학식 I의 화합물 및 그의 주요 대사물 둘 모두의 혈장 농도를 결정하기 위해 원숭이에서 연구를 수행한다. 6마리의 사이노몰구스 원숭이를 화학식 I의 화합물로의 IV 및 SC 투약에 대해 2개의 그룹으로 나눈다. 상기 동물은 공복 상태에서 투약된다. 혈액 샘플은 투여전, 및 투약후 5분, 15분, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 36 및 48시간 시점에서 수집된다. 모든 혈액 샘플은 혈장으로 처리되고, 이후 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광분석법에 의해 분석된다. 화학식 I의 화합물의 농도뿐만 아니라 그것의 5개의 주요 공지된 대사물에 대해 샘플을 시험한다. PK 파라미터는 PK Solutions 2.0 소프트웨어(Summit Research Services, 미국 콜로라도 소재)를 사용하여 계산된다.
상기 결과는 생체이용률(SC 약동학에 대한 IV의 비교에 기초함)은 화학식 I의 화합물 또는 SC 투여에 대해 약 74%이다. 대부분 시험된 대사물은 정량화의 한계값 미만의 수준으로 존재하는 것으로 밝혀졌다. 유일하게 데스-메틸 대사물 및 아미드 대사물(카보닐로의 N-메틸기에 인접한 메틸렌의 산화)은 상당한 농도로 존재하는 것으로 밝혀졌다. 두 대사물의 농도는 IV 투약 이후보다 SC 투약 이후에 낮은 것으로 밝혀졌다. 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
Figure 112019108778566-pct00007
상기 결과는 원숭이에서의 SC 투여가 IV 투여와 비교하여 상당하게 더 낮은 수준의 주요 대사물의 형성을 초래하는 것을 나타낸다.

Claims (24)

  1. 유리 염기 또는 염 형태로 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(화학식 I의 화합물)을 포함하거나, 또는 유리 염기, 또는 염 형태로 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-2,2-d2-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(화학식 II의 화합물)을 포함하거나, 또는 유리 염기 또는 염 형태로 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-1,1,2,2-d4-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(화학식 III의 화합물)을 포함하는 경구 점막흡수형 약학적 제제로서,
    여기서 제제는 경구 속용성 정제 또는 웨이퍼, 설하 정제 또는 웨이퍼, 경구 속용성 필름, 설하 필름, 구강 필름, 경구용 겔, 또는 속용성 설하 또는 구강 겔인 경구 점막흡수형 약학적 제제.
  2. 제1항에 있어서, 유리 염기 형태로 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물을 포함하는 경구 점막흡수형 약학적 제제.
  3. 제1항에 있어서, 염 형태로 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물을 포함하는 경구 점막흡수형 약학적 제제.
  4. 제3항에 있어서, 염 형태는 토실레이트인 경구 점막흡수형 약학적 제제.
  5. 제1항에 있어서, 0.01 내지 10 mg의 화학식 I의 화합물(유리 염기 당량) 또는 화학식 II의 화합물(유리 염기 당량) 또는 화학식 III의 화합물(유리 염기 당량)을 포함하는 경구 점막흡수형 약학적 제제.
  6. 제1항에 있어서, 하나 이상의 친수성 수용성 또는 수팽윤성 중합체를 더 포함하는 경구 점막흡수형 약학적 제제.
  7. 제6항에 있어서, 중합체는 천연 또는 개질된 셀룰로오스 중합체, 산화에틸렌 및/또는 산화프로필렌의 중합체, 아크릴산 단량체를 포함하는 중합체, 천연 또는 개질된 검, 천연 또는 개질된 전분, 또는 임의의 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 경구 점막흡수형 약학적 제제.
  8. 제7항에 있어서, 중합체는 아카시아 검, 구아르 검, 한천, 크산탄 검, 검 트라가칸쓰, 카라야 검, 젤란 검, 전분, 덱스트란, 펙틴, 알기네이트, 카라기난, 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머, 폴리아크릴레이트 중합체, 폴리아미드 중합체, 또는 임의의 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 경구 점막흡수형 약학적 제제.
  9. 제1항에 있어서, 가소제, 계면활성제, 건조제, 풍미제, 감미제, 결합제, 붕해제, 휴멕턴트, 습윤제, 산화방지제, 완충제, 및 증점제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 더 포함하는 경구 점막흡수형 약학적 제제.
  10. 제9항에 있어서, 하나 이상의 부형제는 하나 이상의 소과 젤라틴, 돼지 젤라틴, 조류 젤라틴, 어류 젤라틴, 덱스트로스, 락토스, 갈락토스, 글루코스, 리보오스, 수크로스, 트레할로스, 만니톨, 말티톨, 락티톨, 소르비톨, 자일리톨, 에리트리톨, 갈락티톨, 이노시톨, 지방 에틸 에톡실레이트, 소르비탄 에스테르 및 폴리에톡실화된 소르비탄 에스테르를 포함하는 경구 점막흡수형 약학적 제제.
  11. 제1항에 있어서, 경구 속용성 정제 또는 웨이퍼, 또는 설하 정제 또는 웨이퍼인 경구 점막흡수형 약학적 제제.
  12. 제1항에 있어서, 경구 속용성 필름 또는 설하 필름 또는 구강 필름인 경구 점막흡수형 약학적 제제.
  13. 제12항에 있어서, 필름이 균일한 두께를 갖는 경구 점막흡수형 약학적 제제.
  14. 제12항에 있어서, 화학식 I 또는 II 또는 III의 화합물이 필름에 걸쳐 균일하게 분포된 경구 점막흡수형 약학적 제제.
  15. 제1항에 있어서, 경구용 겔 또는 속용성 설하 또는 구강 겔인 경구 점막흡수형 약학적 제제.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물이 마이크로입자로서 제제로 혼입되는 경구 점막흡수형 약학적 제제.
  17. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물이 나노입자로서 제제로 혼입되는 경구 점막흡수형 약학적 제제.
  18. 제1항에 있어서, 투여 이후에 30초 미만 내에 점막에 의해 흡수되거나 또는 용해되는 경구 점막흡수형 약학적 제제.
  19. 제1항에 있어서, 토실레이트 염 형태로 화학식 I의 화합물을 포함하는 경구 점막흡수형 약학적 제제.
  20. 제11항에 있어서, 토실레이트 염 형태로 화학식 I의 화합물을 포함하는 경구 점막흡수형 약학적 제제.
  21. 제12항에 있어서, 토실레이트 염 형태로 화학식 I의 화합물을 포함하는 경구 점막흡수형 약학적 제제.
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