CZ284633B6 - Farmaceutický prostředek a použití trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu pro výrobu farmaceutického prostředku - Google Patents
Farmaceutický prostředek a použití trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu pro výrobu farmaceutického prostředku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284633B6 CZ284633B6 CZ962541A CZ254196A CZ284633B6 CZ 284633 B6 CZ284633 B6 CZ 284633B6 CZ 962541 A CZ962541 A CZ 962541A CZ 254196 A CZ254196 A CZ 254196A CZ 284633 B6 CZ284633 B6 CZ 284633B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- oxepino
- dibenz
- chloro
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 5
- VSWBSWWIRNCQIJ-HUUCEWRRSA-N (S,S)-asenapine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@H]2CN(C)C[C@@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-HUUCEWRRSA-N 0.000 title claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 12
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 12
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 12
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 12
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 9
- DRRDYPWDPCULPC-UHFFFAOYSA-N 13-oxa-4-azatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(18),2(6),3,7,9,11,14,16-octaene Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C2C2=C1CN=C2 DRRDYPWDPCULPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 3
- GMDCDXMAFMEDAG-CHHFXETESA-N (S,S)-asenapine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.O1C2=CC=CC=C2[C@H]2CN(C)C[C@@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 GMDCDXMAFMEDAG-CHHFXETESA-N 0.000 description 24
- 229960005245 asenapine Drugs 0.000 description 23
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 8
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GMDCDXMAFMEDAG-BTJKTKAUSA-N db06216 Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.O1C2=CC=CC=C2C2CN(C)CC2C2=CC(Cl)=CC=C21 GMDCDXMAFMEDAG-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- VSWBSWWIRNCQIJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydrodibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2CN(C)CC2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000003965 capillary gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- NALWAKMXVXNWCO-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;1h-pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1.OC(=O)\C=C/C(O)=O NALWAKMXVXNWCO-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 5-chloro-2-methyl-2,3,3a, 12-tetrahydro-1H-dibenz [2,3: 6,7] oxepino [4,5-c] pyrrole maleate Chemical compound 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000005279 excitation period Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Vynález se týká sublingválního nebo bukálního farmaceutického prostředku, obsahujícího trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz|2,3:6,7|oxepino|4,5-c|pyrrol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelné pomocné látky, vhodné pro použití u sublingválních nebo bukálních prostředků, a použití trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz|2,3:6,7|oxepino|4,5-c|pyrrolu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mentálních poruch, jako je psychoza a schizofrenie.ŕ
Description
Farmaceutický prostředek a použití trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lHdibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu pro výrobu farmaceutického prostředku
Oblast techniky
Vynález se týká sublingválního nebo bukálního farmaceutického prostředku s obsahem trans-5chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu a zvláště sublingválního nebo bukálního prostředku pro léčení různých mentálních poruch.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5cjpyrrol a její příprava se popisují v US patentu č. 4,145,434. U sloučeniny jsou popsány účinky, tlumící CNS a antihistaminové a antiserotoninové účinky.
Farmakologický profil trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu, jeho kinetika a metabolismus, stejně jako první studie jeho bezpečnosti a účinnosti na dobrovolnících au schizofrenních pacientů se souhrnně popisují u: DeBoer a další (Drugs of the Future 1993, 18(12), 1117- 1123). Bylo zjištěno, že Org 5222 (trans-5chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolmaleát(l.l)) je velmi silný antagonista dopaminu a serotoninu s potenciální antipsychotickou účinností.
V první fázi klinických studií účinků perorálně podávaného trans-5-chloro-2-methyl2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu se však ukázalo, že se vyskytují vážné kardiotoxické účinky, např. postojová hypotenze a/nebo zhoršení funkce receptorů tlaku.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že při sublingválním nebo bukálním podávání má trans-5— chloro-2-methyl-2,3,3a, 12b-tetrahydrol-l H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol podstatně méně kardiovaskulárních vedlejších účinků.
Podstata vynálezu
Vynález se proto týká sublingválního nebo bukálního farmaceutického prostředku, který obsahuje trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelné pomocné látky, vhodné pro použití u sublingválních nebo bukálních prostředků.
Prostředky podle vynálezu se používají pro léčení savců, včetně člověka, trpících poruchami, ovlivnitelnými trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a, 12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolem. Tato onemocnění zahrnují mentální poruchy, jako je napětí, vzrušení, úzkost, psychóza a schizofrenie. Prostředky je možno použít také v případě onemocnění se vztahem k antihistaminovým a antiserotoninovým účinkům.
V nejjednodušší formě obsahuje farmaceutický prostředek podle vynálezu vodný roztok, např. obsahující 0,9 % (hmotnost/objem) chloridu sodného a aktivní sloučeninu 5-chloro-2-methyl2,3,3a, 12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. Výhodnou solí je maleát (Org 5222). Aktivní sloučenina se z těchto vodných farmaceutických prostředků rychle absorbuje, pokud se drží pod jazykem nebo v ústech pacienta.
Výhodnými farmaceutickými prostředky jsou pevné farmaceutické prostředky, které se v ústech pacienta rychle rozpadají po vložení do bukálního vaku nebo po uložení pod jazykem. Rychlé
-1 CZ 284633 B6 rozpadání znamená, že se farmaceutický prostředek rozpadne v průběhu 30 sekund ve vodě při 37 °C, s výhodou v průběhu 10 sekund, přičemž měření se provádí postupem, popsaným v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18. vydání (vyd. A. R. Genaro), 1990, str. 1640 - 1641, viz také US Pharmacopeia, Chapter <701>.
Ve výhodném provedení je farmaceutický prostředek podle vynálezu ve formě tablet nebo pastilek, které obsahují rychle se rozpadající směs farmaceuticky přijatelných ve vodě rozpustných nebo vodou dispergovatelných nosných materiálů. Tablety a pastilky, obsahující rychle se rozpadající směs farmaceuticky přijatelného ve vodě rozpustného nebo vodou dispergovatelného nosného materiálu jsou v oboru známy, např. se popisují v US patentu 4,371,516. Takové tablety mohou být připraveny lyofilizací vodného roztoku, obsahujícího 5-chloro-2-methyl-2,3,3a, 12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol, ve vodě rozpustný nebo vodou dispergovatelný nosný materiál a popřípadě farmaceuticky přijatelné pomocné látky. Takové pomocné látky jsou v oboru známy, viz např. Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18. vydání (vyd. A. R. Genaro), 1990, str. 1635 - 1638, ave farmaceutických prostředcích se běžně používají; jde např. o povrchově aktivní látky, barviva, ochucovací prostředky, ochranné látky apod.
Ve vodě rozpustný nebo vodou dispergovatelný nosný materiál je s výhodou ve vodě rozpustný. Vhodnými ve vodě rozpustnými materiály jsou (poly)sacharidy, jako hydrolyzovaný dextran, dextrin, mannitol aalgináty nebo jejich směsi, nebo jejich směsi s jinými nosnými materiály, jako je polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon a ve vodě rozpustné deriváty celulózy, jako je hydroxypropylcelulóza.
Výhodným nosným materiálem je želatina, zvláště želatina částečně hydro lyžovaná. Částečně hydrolyzovaná želatina může být připravena zahříváním roztoku želatiny ve vodě, např. v autoklávu při přibližně 120 °C po dobu dvou hodin. Hydrolyzovaná želatina se používá v koncentracích přibližně 1 až 6 % (hmotnost/objem) a s výhodou v koncentracích přibližně 2 až 4 % (hmotnost/objem).
Výhodné dávkovači formy prostředku podle vynálezu, tj. tablety nebo pastilky, mohou být připraveny v oboru známými způsoby. Například podle způsobu, popisovaného v britském patentu 2,111,423,se vodný roztok, obsahující předem určené množství 5-chloro-2-methyl2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu, farmaceuticky přijatelného ve vodě rozpustného nebo vodou dispergovatelného nosného materiálu a popřípadě farmaceuticky přijatelných pomocných a nosných látek, převede do matrice, prostředek se potom zmrazí a rozpouštědlo vysublimuje, s výhodou lyofilizací. Prostředek s výhodou obsahuje povrchově aktivní látku, například Tween 80 (polyoxyethylen(20) sorbitan monooleát), který může pomoci zabránit lyofilizovanému produktu ulpět na povrchu matrice.
Matrice může obsahovat řadu válcových prohlubní nebo prohlubní jiného tvaru, které mají velikost, odpovídající požadované velikosti dávkovači formy. Alternativně může mít matrice větší velikost než požadovaná velikost dávkovači formy a po lyofilizací může být produkt nařezán na požadovanou velikost. S výhodou je dávkovači forma lyofilizována ve formě lyosféry, což je lyofilizovaná kapka sférického tvaru s obsahem aktivní složky.
Výhodná matrice bude odpovídat prohlubni ve vrstvě materiálu nebo filmu materiálu, jak se např. popisuje v US patentu 4,305,502 a US patentu 5,046,618. Materiál filmu může být takový, jaký se používá v běžných blisterových obalech.
Každá dávkovači forma farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu obsahuje jako aktivní složku jednu dávkovači jednotku 5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lHdibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu. Dávkovači jednotka může obsahovat mezi 0,005 mg
-2CZ 284633 B6 a 15 mg aktivní složky. S výhodou obsahuje dávkovači jednotka 0,03 až 0,50 mg 5-chloro-2methy 1-2,3,3 a, 12b-tetrahydro-l H-dibenz[2,3:6,7]oxepino [4,5-c] pyrrolu.
Vynález se dále týká použití trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu pro výrobu sublingválního nebo bukálního farmaceutického prostředku pro léčení mentálních poruch, jako je psychóza nebo schizofrenie.
Léčení s použitím farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu se provádí vložením dávkovači formy podle vynálezu do bukálního vaku nebo pod jazyk pacienta, jako je člověk. Konečná dávka pro dosažení úlevy u pacienta závisí, mimo individuálních vlastností, na pacientově hmotnosti, kondici a věku. Pro dosažení terapeutického účinkuje obvykle dostatečné podání 1 až 4 dávkovačích jednotek farmaceutického prostředku podle vynálezu za den. Léčení může pokračovat, jak dlouho je to nutné nebo požadované.
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 a: Příprava hydrolyzované želatiny (3 % hmotnost/objem)
Želatina (30 g) byla rozpuštěna v 1 1 destilované vody za trvalého zahřívání a míchání. Výsledný roztok byl autoklávován 1 hodinu při 121 °C (105 Pa) a roztok byl potom ponechán ochladit na pokojovou teplotu za poskytnutí hydrolyzované želatiny (3 % hmotnost/objem).
b: Příprava pevné farmaceutické dávkovači formy
Fólie polyvínylchloridu (PVC) s válcovými prohlubněmi byla ochlazena pevným oxidem uhličitým. V 1 1 hydrolyzované želatiny bylo za míchání rozpuštěno 0,2 g Org 5222 (5-chloro2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol maleátu (1:1)). Za stálého míchání bylo do každé prohlubně vloženo 0,5 ml roztoku. Když byl obsah prohlubní zmrazen, PVC fólie byla vložena do lyofilizačního přístroje. Nakonec byla na PVC fólii přivařena hliníková fólie, aby byly prohlubně, obsahující lyofilizované farmaceutické dávkovači formy, uzavřeny. Každá prohlubeň obsahuje farmaceutickou dávkovači jednotku, obsahující 0,10 mg 5-chloro-2-methyl-2,3,3a, 12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol maleátu (1:1).
Příklad 2
Způsobem popsaným v příkladu lb byl připraven farmaceutický prostředek, obsahující:
0,2 g 5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol maleátu (1:1) (Org 5222), 0,50 g Tweenu 80 (polyoxyethylen(20) sorbitan monooleát), 30 g sacharózy a 1 1 hydrolyzované želatiny (3 % hmotnost/objem).
Příklad 3
Způsobem popsaným v příkladu lb byl připraven farmaceutický prostředek, obsahující:
-3CZ 284633 B6 g 5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pyrrol maleátu (1:1) (Org 5222), 0,50 g Tweenu 80 (polyoxyethylen(20)sorbitan monooleát), 30 g sacharózy a 1 1 hydrolyzované želatiny (3 % hmotnost/objem).
Příklad 4
Byl připraven farmaceutický prostředek, obsahující: 0,2 g 5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol maleátu (1:1) (Org 5222), 17 g alginátu sodného, 35 g dextranu (molekulová hmotnost přibližně 40 000), 17,5 g dextrózy a destilovanou vodu do objemu 1 1, tato směs byla lyofilizována do jednotlivých dávkovačích forem.
Příklad 5
Byl připraven farmaceutický prostředek, obsahující: 0,4 g 5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol maleátu (1:1) (Org 5222), 50 g dextrinu, 0,20 g Tweenu 80 (polyoxyethylen(20) sorbitan monooleát), 30 g polyvinylpyrrolidonu a destilovanou vodu do objemu 1 1, směs byla lyofilizována do jednotlivých dávkovačích forem.
Příklad 6
Byly připraveny lyosféry rozpuštěním 138,9 g sacharózy, 40,8 g citrátu sodného a 111 mg polysorbátu 20 ve 300 ml destilované vody, pH bylo použitím 1 N kyseliny chlorovodíkové a 1 N hydroxidu sodného nastaveno na 7 a byla doplněna voda do 500 ml. Roztok byl homogenizován mícháním a filtrován sterilním 0,22 pm filtrem a potom byl roztok zmrazen do kapiček po 0,1 ml, které byly ve zmrazeném stavu přeneseny do lyofilizačního zařízení a potom lyofilizovány do sférických lyofilizovaných dávkovačích jednotek (lyosfér) bez obsahu účinné látky.
V 1 ml ethanolu bylo rozpuštěno 120 mg 5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lHdibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol maleátu (1:1) (Org 5222) a vždy 83 μΐ tohoto roztoku bylo přidáno ke každé lyosféře; potom byl ethanol odstraněn mírným zahřátím, čímž byla získána lyosféra, obsahující 10 mg Org 5222. Lyosféry, obsahující 1 a 0,1 mg Org 5222, byly připraveny podobným způsobem rozpuštěním 60 nebo 6 mg Org 5222 v 1 ml ethanolu, přičemž k jedné lyosféře bylo přidáno 16,6 μΐ tohoto roztoku.
Příklad 7
Byl připraven farmaceutický prostředek, obsahující: 0,094 g 5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12btetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol maleátu (1:1) (Org 5222), 30 g mannitolu, 40 g želatiny a destilovanou vodu do objemu 1 1, směs poté byla způsobem popsaným v příkladu lb lyofilizována do jednotlivých dávkovačích forem, z nichž každá obsahuje 10 pg Org 5222.
Příklad 8
Ortostatická hypotenze (odezva na naklonění) a přímé hemodynamické a elektrofyziologické účinky byly určovány následujícím způsobem:
-4CZ 284633 B6
Metoda
V anestézii byly psům bígl (10 až 20 kg, Harlan, Francie) zavedeny následující přístroje: do aorty v blízkosti oblouku aorty byl zaveden mikromanometr (Konigsberg Instruments) a druhý byl umístěn do levého ventrikula. Pár piezoelektrických krystalů o délce segmentu (Triton Technology) byl všit do endokardiální levé ventrikulámí stěny ve vzdálenosti přibližně 1 cm od sebe. Všechny propojovací dráty byly vedeny podkožně a vyvedeny na zadní straně krku. Dva týdny po operaci byli psi umístěni v Pavlovově stojanu a převodníky připojeny k osmikanálovému zapisovači (Gould ES3000). Byl rovněž zaznamenán elektrokardiogram (standardní svod II) s použitím běžných bipolámích končetinových svodů.
Psům při vědomí bylo podáno buď orálně (1, 2,5, 5, 10 nebo 50 mg/kg) nebo sublingválně (0,01, 0,1 nebo 1 mg/kg) látky Org 5222 (nebo placeba).
Trvale registrovány a automaticky analyzovány každých 15 min v průběhu pětihodinového pozorování po podání Org 5222 byly aortický arteriální systolický, diastolický a střední krevní tlak (mmHg), tepová frekvence (tep/min), ventrikulámí systolické segmentální zkraty (mm) a intervaly QT. QTc (které odráží dobu srdeční repolarizace) bylo vypočteno podle Bazettova vzorce.
Psi byli nakláněni do vzpřímené polohy 90 stupňů po 30 sekundách zvedáním jejich předních končetin. Odezvy na naklánění se vztahují k maximálním změnám, pozorovaným uaortického krevního tlaku a pulzu v průběhu třicetisekundové doby pozorování a byly stanoveny 30 minut a těsně před podáním Org 5222 a potom 15,30, 60, 90, 120, 180, 240 a 300 minut po podání.
Vzorky krve byly odebrány těsně před podáním léčiva a potom 15, 30, 60, 90, 120, 240, 300, 360 minut a 21 hodin po podání, v každém případě těsně po odezvě na naklonění. K plazmě, připravené ze vzorků krve, byl přidán vnitřní standard (cis-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12btetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolmaleát (1:1); Org 5033), a Org 5222 a vnitřní standard byly izolovány extrakcí alkalizované plazmy n-hexanem. Koncentrace Org 5222 byla určena kapilární plynovou chromatografii (cGC) s detekcí NPD.
Výsledky
Hypotenzivní odpověď na podání byla u Org 5222 mírná a v závislosti na dávce zvýšená, nezávisle na způsobu podání. Avšak pro stejné plazmatické úrovně Org 5222 byla doprovázející tachykardie vždy více vyznačená po orálním podání Org 5222 než po sublingválním podání (tab. 1).
Tabulka 1: střední změna tepové frekvence v důsledku naklánění (opravená na placebo efekty), vypočtená pro rozmezí koncentrací (ng/ml) a pro každou ze dvou cest podávání, orální (po) a sublingvální (sl).
| Koncentrace Org 5222 v plazmě | Střední změna tepové frekvence v koncentračním rozmezí | |
| (ng/ml) | PO | sl |
| 0-3 | 5,7 | 4,6 |
| 3-10 | 21,3 | 0,6 |
| 10-30 | 21,1 | 18,3 |
| 30-100 | 47,8 | 14,9 |
| 100-300 | 52,8 | 8,9 |
-5CZ 284633 B6
Závěry
Tachykardie, doprovázející ortostatickou hypotenzi byla více vyznačena po orálním než po sublingválním podání Org 5222. Přímé hemodynamické a elektrofyziologické účinky byly 5 rovněž méně vyznačeny po sublingválním než po orálním podání s ohledem na negativní inotropii a prodloužení QTc.
Navíc psi, kterým byla látka podávána orálně, měli vyznačené vedlejší efekty, jako dlouhodobá excitace, zatímco psi, kterým byla látka podána sublingválně, měli pouze krátké excitační 10 období, po kterém následovalo dlouhodobé uklidnění.
Claims (3)
15 PATENTOVÉ NÁROKY
1. Sublingvální nebo bukální farmaceutický prostředek pro léčení mentálních poruch, vyznačující se tím, že obsahuje trans-5-chloro—2-methyl-2,3,3a,I2b-tetrahydro-
20 lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelné pomocné látky, vhodné pro použití u sublingválních nebo bukálních prostředků.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že navíc obsahuje 25 farmaceuticky přijatelný ve vodě rozpustný nebo vodou dispergovatelný nosný materiál.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku2, vyznačující se tím, že nosným materiálem je částečně hydrolyzovaná želatina.
30 4. Použití trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5cjpyrrolu pro výrobu sublingválního nebo bukálního farmaceutického prostředku pro léčení mentálních poruch.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94200521 | 1994-03-02 | ||
| PCT/EP1995/000765 WO1995023600A1 (en) | 1994-03-02 | 1995-03-01 | Sublingual or buccal pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ254196A3 CZ254196A3 (en) | 1997-10-15 |
| CZ284633B6 true CZ284633B6 (cs) | 1999-01-13 |
Family
ID=8216678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ962541A CZ284633B6 (cs) | 1994-03-02 | 1995-03-01 | Farmaceutický prostředek a použití trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu pro výrobu farmaceutického prostředku |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5763476A (cs) |
| EP (1) | EP0746317B1 (cs) |
| JP (2) | JP4099224B2 (cs) |
| KR (1) | KR100330942B1 (cs) |
| CN (1) | CN1079670C (cs) |
| AT (1) | ATE167057T1 (cs) |
| AU (1) | AU692530B2 (cs) |
| BR (2) | BR9506924A (cs) |
| CA (1) | CA2182981C (cs) |
| CZ (1) | CZ284633B6 (cs) |
| DE (2) | DE69502939T2 (cs) |
| DK (1) | DK0746317T3 (cs) |
| ES (1) | ES2118584T3 (cs) |
| FI (1) | FI117923B (cs) |
| FR (1) | FR10C0056I2 (cs) |
| HK (1) | HK1008417A1 (cs) |
| HU (1) | HU225051B1 (cs) |
| LU (1) | LU91751I2 (cs) |
| NO (2) | NO308772B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ282394A (cs) |
| PL (1) | PL180465B1 (cs) |
| RU (1) | RU2139051C1 (cs) |
| WO (1) | WO1995023600A1 (cs) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2418499A (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-12 | Akzo Nobel N.V. | Org-5222 in the treatment of depression |
| CN100556762C (zh) * | 2002-02-13 | 2009-11-04 | 迈克尔K·韦伯尔 | 药物剂型及其制造方法 |
| US7276246B2 (en) * | 2003-05-09 | 2007-10-02 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
| US7306812B2 (en) | 2003-05-09 | 2007-12-11 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
| BRPI0410271A (pt) * | 2003-05-16 | 2006-05-16 | Pfizer Prod Inc | combinações terapêuticas de antipsicóticos atìpicos com moduladores de gaba, anticonvulsivantes ou benzodiazepinas |
| TWI327915B (en) * | 2003-06-12 | 2010-08-01 | Organon Nv | Pharmaceutical composition comprising antipsychotic agent and use of the antipsychotic agent for treating patients with overweight |
| WO2005030273A2 (en) * | 2003-09-22 | 2005-04-07 | Baxter International Inc. | High-pressure sterilization to terminally sterilize pharmaceutical preparations and medical products |
| JP2007537232A (ja) * | 2004-05-11 | 2007-12-20 | ファイザー・プロダクツ・インク | 非定型抗精神病薬と５−ｈｔ１ｂ受容体拮抗薬の組合せ |
| GB0416861D0 (en) * | 2004-07-29 | 2004-09-01 | Quadrant Drug Delivery Ltd | Composition |
| EP1802301A1 (en) * | 2004-10-15 | 2007-07-04 | Pfizer Inc. | Treatment of bipolar disorders and associated symptoms |
| US7872147B2 (en) | 2005-04-07 | 2011-01-18 | N. V. Organon | Intermediate compounds for the preparation of trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole |
| SI1710241T1 (sl) | 2005-04-07 | 2010-02-26 | Organon Nv | Intermediatne spojine za pripravo trans-5-kloro-2-metil-2,3,3a, 12b-tetrahidro-1H-dibenz(2,3:6,7)oksepino(4,5-C)pirola |
| EP1917267B1 (en) * | 2005-04-07 | 2008-12-24 | N.V. Organon | Crystal form of asenapine maleate |
| US7741358B2 (en) * | 2005-04-14 | 2010-06-22 | N.V. Organon | Crystal form of asenapine maleate |
| US7750167B2 (en) | 2006-07-05 | 2010-07-06 | N.V. Organon | Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process |
| US7875729B2 (en) | 2007-01-05 | 2011-01-25 | Synthon Bv | Process for making asenapine |
| PE20091156A1 (es) * | 2007-12-17 | 2009-09-03 | Astrazeneca Ab | Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo |
| EP2321011A1 (en) * | 2008-06-25 | 2011-05-18 | Pfizer Inc. | Diaryl compounds and uses thereof |
| WO2010127674A1 (en) * | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Sunin K/S | Transdermal compositions of asenapine for the treatment of psychiatric disorders |
| EP2453870A2 (en) | 2009-06-24 | 2012-05-23 | MSD Oss B.V. | Injectable formulations containing asenapine and method of treatment using same |
| AR077429A1 (es) | 2009-07-29 | 2011-08-24 | Organon Nv | Compuestos hidroxiasenapina sus derivados y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos |
| CA2802990A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Asenapine maleate |
| US8653280B2 (en) | 2010-07-29 | 2014-02-18 | Laboratories Lesvi, S.L. | Process for the preparation of asenapine |
| WO2012038975A2 (en) * | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of (3ars,12brs)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a12b-tetrahydro-1hdibenzo[2,3:6,7] oxepino [4,5-c]pyrrole maleate and it's pharmaceutical composition thereof |
| EP2640391B1 (en) | 2010-11-15 | 2015-11-11 | Agenebio, Inc. | Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment |
| WO2012066565A2 (en) | 2010-11-16 | 2012-05-24 | Cadila Healthcare Limited | Asenapine maleate amorphous and crystalline form and process for preparation thereof |
| EP2468750A1 (en) | 2010-12-13 | 2012-06-27 | Chemo Ibérica, S.A. | Polymorphic forms of asenapine maleate and processes for their preparation |
| WO2012123325A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Medichem S.A. | NEW CRYSTAL FORMS OF THE SALT OF TRANS-5-CHLORO-2-METHYL-2,3,3A,12b-TETRAHYDRO-1H-DIBENZO[2,3:6,7]OXEPINO[4,5-c]PYRROLE WITH MALEIC ACID |
| EP2524919A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-21 | Sandoz AG | Novel crystalline salts of Asenapine with organic Di-acids and Tri-acids |
| US9533994B2 (en) | 2011-05-18 | 2017-01-03 | Laboratorios Lesvi S.L. | Monoclinic crystalline form of asenapine maleate with a specific particle size distribution |
| JP6014656B2 (ja) * | 2011-05-18 | 2016-10-25 | ラビラトリオス レスビ エス エレ | 化合物の多形体 |
| EP2572703A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-27 | Hexal AG | Compressed oral dosage form for asenapine maleate |
| WO2013041604A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-28 | Sandoz Ag | Crystal form of asenapine maleate |
| CN102657635B (zh) * | 2012-05-04 | 2013-08-07 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂及其制备方法 |
| ITMI20121810A1 (it) | 2012-10-24 | 2014-04-25 | Chemo Iberica Sa | Poliformi di maleato di asenapina e processo per la loro preparazione |
| EP3610890A1 (en) | 2012-11-14 | 2020-02-19 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| US9597291B2 (en) | 2012-12-11 | 2017-03-21 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Orally disintegrating tablet containing asenapine |
| CA3053189A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Kashiv Biosciences, Llc | Orally disintegrating tablet formulation for enhanced bioavailability |
| CN103893139B (zh) * | 2012-12-28 | 2018-06-08 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种阿塞那平组合物及其制备方法 |
| CN103120688A (zh) * | 2013-01-11 | 2013-05-29 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种闪释制剂的药物组合 |
| US9545376B2 (en) | 2013-01-23 | 2017-01-17 | Arx, Llc | Production of unit dose constructs |
| WO2014127786A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Zentiva, K.S. | Orally disintegrating pharmaceutical composition comprising asenapine |
| IN2013MU02206A (cs) * | 2013-06-28 | 2015-06-12 | Alembic Pharmaceuticals Ltd | |
| CN112409363B (zh) | 2013-12-20 | 2023-11-14 | 艾吉因生物股份有限公司 | 用于治疗认知损害的苯并二氮杂䓬衍生物、组合物和方法 |
| WO2015125152A2 (en) * | 2014-02-18 | 2015-08-27 | Hetero Research Foundation | Pharmaceutical compositions of asenapine |
| CA2944512C (en) | 2014-04-04 | 2018-04-24 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders |
| TR201509009A1 (en) * | 2014-12-11 | 2017-02-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | THIN FILM STRIP OF ASENAPINE |
| US11154510B2 (en) | 2015-06-11 | 2021-10-26 | Alrise Biosystems Gmbh | Process for the preparation of drug loaded microparticles |
| JP6987384B2 (ja) | 2015-06-19 | 2021-12-22 | エージンバイオ， インコーポレイテッド | ベンゾジアゼピン誘導体、組成物、および認知障害を処置するための方法 |
| PL3838274T3 (pl) | 2016-01-26 | 2024-04-02 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Pochodna pirydo[3',4':4,5]pirolo[1,2,3-DE]chinoksaliny do zastosowania w leczeniu zaburzeń OUN |
| WO2017165843A1 (en) | 2016-03-25 | 2017-09-28 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| US10085971B2 (en) | 2016-08-22 | 2018-10-02 | Navinta Iii Inc | Pharmaceutical solution of asenapine for sublingual or buccal use |
| US11505555B2 (en) | 2016-12-19 | 2022-11-22 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| US20180170941A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| CA3047451A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine |
| JP7149287B2 (ja) | 2016-12-20 | 2022-10-06 | エルテーエス ローマン テラピー－ジステーメ アーゲー | アセナピンおよびポリシロキサンまたはポリイソブチレンを含有する経皮治療システム |
| WO2018126140A1 (en) | 2016-12-29 | 2018-07-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| JP6987868B2 (ja) | 2016-12-29 | 2022-01-05 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 有機化合物 |
| JP7132939B2 (ja) | 2017-03-24 | 2022-09-07 | イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 新規組成物および方法 |
| CA3067938A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine and silicone acrylic hybrid polymer |
| US11980617B2 (en) | 2018-03-16 | 2024-05-14 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating acute depression and/or acute anxiety |
| US12364694B2 (en) | 2018-03-23 | 2025-07-22 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| NZ772066A (en) | 2018-06-19 | 2025-05-30 | Agenebio Inc | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| ES3010131T3 (en) | 2018-06-20 | 2025-04-01 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine |
| US12329862B2 (en) | 2018-06-20 | 2025-06-17 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system containing asenapine |
| US12144808B2 (en) | 2018-08-29 | 2024-11-19 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compositions and methods |
| WO2020047407A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
| CN118873536A (zh) | 2018-08-31 | 2024-11-01 | 细胞内治疗公司 | 新方法 |
| JP7673040B2 (ja) | 2019-07-07 | 2025-05-08 | イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 新規方法 |
| WO2024039886A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7605526A (nl) * | 1976-05-24 | 1977-11-28 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische derivaten. |
| IE45770B1 (en) * | 1976-10-06 | 1982-11-17 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutical dosage forms |
| GB1548022A (en) * | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| FR2480283A1 (fr) * | 1980-04-10 | 1981-10-16 | Science Union & Cie | Nouveaux derives tricycliques, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicament |
| JPS5967218A (ja) * | 1982-10-07 | 1984-04-16 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | 軟質な口腔製剤 |
| GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| CA2027243A1 (en) * | 1989-10-17 | 1991-04-18 | Everett H. Ellinwood, Jr. | Intraoral formulated trifluorobenzodiazepines and the use thereof |
| DE69232374T2 (de) * | 1991-04-08 | 2002-08-29 | Koken Co. Ltd., Tokyo | Poröse feste zubereitung, die eine physiologische aktive proteinverbindung enthält |
| EP0569096A1 (en) * | 1992-05-08 | 1993-11-10 | Akzo Nobel N.V. | Depot preparation |
| CA2095499A1 (en) * | 1992-05-08 | 1993-11-09 | Petrus J. M. Van Den Oetelaar | Depot preparation |
-
1995
- 1995-03-01 CZ CZ962541A patent/CZ284633B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 ES ES95912188T patent/ES2118584T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 RU RU96120090/14A patent/RU2139051C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-03-01 CA CA002182981A patent/CA2182981C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 AU AU19478/95A patent/AU692530B2/en not_active Expired
- 1995-03-01 DE DE69502939T patent/DE69502939T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 EP EP95912188A patent/EP0746317B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 WO PCT/EP1995/000765 patent/WO1995023600A1/en active IP Right Grant
- 1995-03-01 CN CN95191906A patent/CN1079670C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 PL PL95316080A patent/PL180465B1/pl unknown
- 1995-03-01 KR KR1019960704774A patent/KR100330942B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 HU HU9602383A patent/HU225051B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-03-01 US US08/693,064 patent/US5763476A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 HK HK98109126A patent/HK1008417A1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 NZ NZ282394A patent/NZ282394A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-01 DE DE201012000050 patent/DE122010000050I2/de active Active
- 1995-03-01 JP JP52270395A patent/JP4099224B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 DK DK95912188T patent/DK0746317T3/da active
- 1995-03-01 AT AT95912188T patent/ATE167057T1/de active
- 1995-03-01 BR BR9506924A patent/BR9506924A/pt not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-08-30 NO NO19963639A patent/NO308772B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-08-30 FI FI963398A patent/FI117923B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100625-0A patent/BR1100625A/pt active IP Right Grant
-
2006
- 2006-08-10 JP JP2006217762A patent/JP4616810B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-11-04 LU LU91751C patent/LU91751I2/fr unknown
- 2010-12-13 NO NO2010024C patent/NO2010024I2/no unknown
- 2010-12-23 FR FR10C0056C patent/FR10C0056I2/fr active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ284633B6 (cs) | Farmaceutický prostředek a použití trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu pro výrobu farmaceutického prostředku | |
| HK1008417B (en) | Sublingual or buccal pharmaceutical composition | |
| JP5179757B2 (ja) | 口腔粘膜を介して催眠剤をデリバリーするための組成物及びその使用方法 | |
| KR100292124B1 (ko) | 온단세트론을포함하는경구조성물 | |
| CA2535803A1 (en) | Compositions for delivering 5-ht agonists across the oral mucosa and methods of use thereof | |
| FR2727016A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques a base d'ondansetron | |
| NO324511B1 (no) | Anvendelse av apomorfin og sildenafil for fremstilling av et medikament for behandling av erektil dysfunksjon | |
| CZ293129B6 (cs) | Farmaceutický přípravek, způsob jeho výroby, a farmaceutický produkt ho obsahující | |
| JPH0812575A (ja) | 口腔乾燥症治療剤 | |
| MXPA03010430A (es) | Tableta que comprende cetirizina y pseudoefedrina. | |
| JP2007529545A (ja) | ダウン症候群の治療法 | |
| CA2556450C (en) | Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof | |
| CN118265521A (zh) | 用于治疗患有孤独症谱系障碍的受试者的方法和产品 | |
| MXPA96003713A (en) | Sublingual pharmaceutical composition or bu | |
| JPH0822859B2 (ja) | ヒドロキシインドール誘導体 | |
| KR20160105935A (ko) | 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150301 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200301 |