JP4099224B2 - 舌下又はバッカル医薬組成物 - Google Patents
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Description
化合物トランス−5−クロロ−2−メチル−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−c]ピロール及びその製剤は、USP4,145,434号に開示されている。該化合物は、CNS抑制活性並びに抗ヒスタミン及び抗セロトニン活性を有すると記載されている。
トランス−5−クロロ−2−メチル−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−c−]ピロール、その動態及び代謝、並びにヒトボランティア及び分裂病患者における最初の安全性及び有効性の研究が、De Boerらにより検討された(Drugs of the Future 1993,18(12),1117−1123)。Org 5222[5−クロロ−2−メチル−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−c]−ピロールマレエート(1:1)]は、潜在性抗精神病活性を有する極めて有効なドーパミン及びセロトニン拮抗薬である。
しかし、経口投与されたトランス−5−クロロ−2−メチル−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−c]ピロールは、重大な心臓毒性作用、例えば、体位性低血圧症及び/又は圧受容器機能の損傷を引き起こすことが判明した。
驚くべきことには、トランス−5−クロロ−2−メチル−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ[1,3:6,7]オキセピノ[4,5−c]−ピロールを舌下又は口腔内に投与すると、心血管副作用が実質的に低減されることが見いだされた。
従って、本発明は舌下又はバッカル医薬組成物に関し、該組成物は、トランス−5−クロロ−2−メチル−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−c]ピロール又はその医薬上許容し得る塩及び該組成物における使用に適した医薬上許容し得る助剤を含む。
本発明組成物は、トランス−5−クロロ−2−メチル−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−c]ピロールによる治療を受け得る疾患に罹患しているヒトを含む哺乳動物の治療に有用である。そのような疾患には、精神障害、例えば、緊張症、興奮症、不安症、精神病及び分裂病が含まれる。該組成物は、抗ヒスタミン及び抗セロトニン関連疾患にも使用し得る。
本発明の医薬組成物は、その最も単純な形態において、例えば、0.9%(w/v)の塩化ナトリウム及び活性化合物5−クロロ−2−メチル−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ[1,3:6,7]オキセピノ[4,5−c]ピロール又はその医薬上許容し得る塩を含む水溶液からなる。マレイン酸塩(Org 5222)が好ましい塩である。患者の舌下又は口腔内に含まれると水性医薬組成物から該活性化合物が急速に吸収される。
好ましい医薬組成物は、頬窩に挿入されるか舌下に置かれると患者の口中で急速に崩壊する固形医薬組成物である。急速な崩壊とは、Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版(A.R.Genaro編),1990,1640−1641ページ(US Pharmacopeia,701章も参照)に記載の手順に従って測定して、医薬組成物が水中37℃で30秒以内、好ましくは10秒以内に崩壊することを意味する。
本発明の医薬組成物は、好ましい実施態様においては、医薬上許容し得る水溶性又は水分散性担体材料の急速崩壊組成物からなる錠剤又はトローチ剤である。医薬上許容し得る水溶性又は水分散性担体材料の急速崩壊組成物からなる錠剤又はトローチ剤は当業界において公知であり、例えば、USP第4,371,516号に開示されている。そのような錠剤は、5−クロロ−2−メチル−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−c]ピロール、水溶性又は水分散性担体材料、及び場合によって医薬上許容し得る賦形剤を含む水溶液を凍結乾燥することにより調製し得る。そのような賦形剤は当業界において公知であり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版(A.R.Genaro編),1990,1635−1638ページに記載されており、一般に医薬組成物、例えば、界面活性剤、着色剤、着香剤、保存剤などに用いられている。
水溶性又は水分散性担体材料は水溶性であるのが好ましい。適当な水溶性担体材料は、加水分解デキストラン、デキストリン、マンニトール及びアルギネートのような(ポリ)多糖類若しくはその混合物、又は他の担体材料、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン及びヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性セルロース誘導体との混合物である。
好ましい担体材料は、ゼラチン、特に部分加水分解ゼラチンである。部分加水分解ゼラチンは、ゼラチン水溶液を例えばオートクレーブ中約120℃で最長2時間加熱して製造し得る。加水分解ゼラチンは、約1〜6%(w/v)の濃度、好ましくは約2〜4%(w/v)の濃度で用いられる。
本発明組成物の好ましい剤形、即ち、錠剤又はトローチ剤は、当業界において公知の方法により製造し得る。例えば、英国特許第2,111,423号に開示されている方法によれば、所定量の5−クロロ−2−メチル−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−c]ピロール、医薬上許容し得る水溶性又は水分散性担体材料、並びに場合によって医薬上許容し得る助剤及び賦形剤を含む水性組成物を鋳型に移し、その後で、組成物を凍結し、好ましくは凍結乾燥して溶媒を昇華させる。該組成物が、凍結乾燥生成物が鋳型表面に固着するのを防ぐべく作用し得る界面活性剤、例えば、Tween 80〔ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート〕を含むのが好ましい。
鋳型(モールド)は、それぞれ所望の剤形サイズに対応するサイズを有する一連の円筒形又は他の形状のくぼみを含み得る。あるいは、鋳型は所望の剤形サイズより大きいサイズを有していてもよく、内容物を凍結乾燥した後、生成物を所望のサイズに切断し得る。剤形は、有効成分を含む凍結乾燥した球状の液滴であるリオスフェア形態で凍結乾燥するのが好ましい。
好ましい鋳型は、例えば、USP第4,305,502号及びUSP第5,046,618号に開示されているような、フィルム材料シート中のくぼみに対応する。該フィルム材料は、慣用の発泡パックに用いられているものと類似のものであってよい。
本発明の医薬組成物の各剤形は、有効成分として1用量単位の5−クロロ−2−メチル−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−c]ピロールを含む。1用量単位は、0.005〜15mgの有効成分を含んでいてよい。該用量単位が、0.03〜0.50mgの5−クロロ−2−メチル−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−c]ピロールを含むのが好ましい。
本発明はさらに、精神病及び分裂病のような精神障害の治療用舌下又はバッカル医薬組成物を製造するためのトランス−5−クロロ−2−メチル−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−c]ピロールの使用に関する。
本発明の医薬組成物を用いた療法は、ヒトのような患者の口腔内又は舌下に本発明の剤形を挿入することを含む。患者の症状の軽減に最良の用量は、患者個々の特徴の外に、患者の体重、症状及び年齢に依存する。通常、治療効果を得るには1日当たり1〜4用量単位の本発明医薬組成物で十分である。該療法は、必要又は所望がある限り継続し得る。
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。
実施例1
a:加水分解ゼラチン(3%w/v)の調製
ゼラチン(30g)を加熱及び一定攪拌下に1Lの蒸留水に溶解した。得られた溶液をオートクレーブに入れ、121℃(105Pa)で1時間滅菌した。その後、溶液を室温に冷まして、加水分解ゼラチン(3%w/v)を得た。
b:固形医薬剤形の製造
円筒形くぼみを含む塩化ポリビニル(PVC)シートをドライアイスで冷却した。0.2gのOrg 5222[5−クロロ−2−メチル−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−c]ピロールマレエート(1:1)]を攪拌下に1Lの加水分解ゼラチンに溶解した。攪拌を続けながら、各くぼみに0.5mlの溶液を入れた。くぼみの内容物が凍結してから、PVCシートを凍結乾燥系に入れた。最後に凍結乾燥した医薬剤形を含むくぼみを密閉するように該シートをアルミホイルで密封した。各くぼみは、0.10mgの5−クロロ−2−メチル−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−c]ピロールマレエート(1:1)を含む医薬単位用量を含む。
実施例2
実施例1bに記載のようにして、0.2gの5−クロロ−2−メチル−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−c]ピロールマレエート(1:1)(Org 5222)、0.50gのTween 80〔ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート〕、30gのスクロース及び1Lの加水分解ゼラチン(3%w/v)を含む医薬組成物を調製した。
実施例3
実施例1bに記載のようにして、2gの5−クロロ−2−メチル−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−c]ピロールマレエート(1:1)(Org 5222)、0.50gのTween 80〔ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート〕、30gのスクロース及び1Lの加水分解ゼラチン(3%w/v)を含む医薬組成物を調製した。
実施例4
0.2gの5−クロロ−2−メチル−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−c]ピロールマレエート(1:1)(Org 5222)、17gのアルギン酸ナトリウム、35gのデキストラン(分子量:約40,000)、17.5gのデキストロース及び容量1Lまでの蒸留水を含む医薬組成物を調製し、該組成物を単位剤形に凍結乾燥した。
実施例5
0.4gの5−クロロ−2−メチル−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−c]ピロールマレエート(1:1)(Org 5222)、50gのデキストリン、0.20gのTween 80〔ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート〕、30gのポリビニルピロリジン及び容量1Lまでの蒸留水を含む医薬組成物を調製し、該組成物を単位剤形に凍結乾燥した。
実施例6
138.9gのスクロース、40.8gのクエン酸ナトリウム及び111mgのポリソルベート20を300mlの蒸留水に溶解し、1Nの塩酸及び1Nの水酸化ナトリウムを用いてpHを7に調整し、500mlまでの水を加えてリオスフェアを調製した。溶液を攪拌してホモジナイズし、0.22μm滅菌フィルターを通して濾過し、その後、溶液を0.1mlの液滴に凍結し、該液滴を凍結状態でフリーズドライヤーに移し、次いで凍結乾燥して未充填の球状凍結乾燥剤形(リオスフェア)を取り出した。
120mgの5−クロロ−2−メチル−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−c]ピロールマレエート(1:1)(Org 5222)を1mlのエタノールに溶解し、該溶液中の83μlを1つのリオスフェアに加え、その後、ゆっくり加熱してエタノールを除去し、10mgのOrg 5222を含むリオスフェアを得た。それぞれ60mg又は6mgのOrg 5222を1mlのエタノールに溶解し、その後、該溶液中の16.6μlを1つのリオスフェアに加え、類似の方法でそれぞれ1mg及び0.1mgのOrg 5222を含むリオスフェアを製造した。
実施例7
0.094gの5−クロロ−2−メチル−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−c]ピロールマレエート(1:1)(Org 5222)、30gのマンニトール、40gのゼラチン及び容量1Lまでの蒸留水を含む医薬組成物を調製し、該組成物を実施例1bの方法に従ってそれぞれ10μgのOrg 5222を含む単位剤形に凍結乾燥した。
実施例8
起立性低血圧(傾斜チャレンジ)及び直接血行動態及び電気生理学作用を以下のように測定した:
方法
麻酔下にビーグル犬(10〜20kg,Harlan,France)に器具を取り付けた。大動脈弓近くの大動脈と左心室にマイクロマノメーター(Konigsberg Instruments)を装入した。心臓内左心室壁に一対のセグメント長圧電性結晶を約1cmの間隔を置いて縫合した。連結用の針金は全て皮下を通し、首の後ろで体外に露出させた。術後2週間して、イヌをパブロフスタンドに置き、変換器を8チャンネルレコーダー(Gould ES3000)に接続した。慣用の双極四肢導出を用いて心電図(標準導出II)も記録した。
意識のあるイヌに、Org 5222(又はプラシーボ)を経口(1、2.5、5、10又は50mg/kg)又は舌下(0.01、0.1又は1mg/kg)投与した。
Org 5222投与後5時間の観察期間中15分毎に、大動脈の収縮期、拡張期及び平均血圧(mmHg)、心拍数(拍動/分)、心室の収縮期の分節短縮(mm)及びQT間隔を連続記録し、自動分析した。QTc(心臓の再分極時間を表す)をBazettの式に従って計算した。
イヌの前脚を持ち上げて30秒間90度の直立位置に傾斜させた。傾斜応答は、30秒の観察期間中の大動脈血圧及び心拍数に認められた最大変化を調べ、Org 5222投与の30分前及び直前、さらに投与の15、30、60、90、120、180、240及び300分後に評価した。
薬剤投与の直前、並びに傾斜チャレンジの直後に薬剤を投与してから15、30、60、90、120、240、300、360分及び21時間後に血液試料を採取した。該血液試料から調製した血漿に、内部標準〔シス−5−クロロ−2−メチル−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[3,4−c]−ピロールマレエート(1:1);Org 5033〕を加え、アルカリ化した血漿をn−ヘキサンで抽出して、Org 5222及び内部標準を分離した。NPD−検出を用いる毛管ガスクロマトグラフィー(cGC)によりOrg 5222の濃度を測定した。
結果
傾斜に対する低血圧応答は、投与経路には関係なく僅かであり、Org 5222により用量依存的に増大した。しかし、等量のOrg 5222血漿レベルの場合、付随する頻脈はOrg 5222を経口投与した後では常に舌下投与後より著しかった(表1)。
結論
頻脈を伴う起立性低血圧は、Org 5222の舌下投与後より経口投与の方が著しかった。直接血行動態及び電気生理学作用も、負変力及びQTc延長に関して経口投与後より舌下投与後の方が少なかった。
さらに、経口投与したイヌは、長期間の興奮といった著しい副作用を示したのに対し、舌下投与したイヌは、極く短期間興奮しただけで、その後は長期に亘って鎮静を示した。
Claims (4)
- 舌下又はバッカル医薬組成物であって、トランス−5−クロロ−2−メチル−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5−c]ピロール又はその医薬上許容し得る塩、及び前記組成物における使用に適した医薬上許容し得る助剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 前記組成物が、医薬上許容し得る水溶性又は水分散性担体材料をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記担体材料が部分加水分解ゼラチンである、請求項2に記載の医薬組成物。
- 精神障害治療のための請求項1から3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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