PL180465B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca trans-5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pirol PL PL PL - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca trans-5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pirol PL PL PL

Info

Publication number
PL180465B1
PL180465B1 PL95316080A PL31608095A PL180465B1 PL 180465 B1 PL180465 B1 PL 180465B1 PL 95316080 A PL95316080 A PL 95316080A PL 31608095 A PL31608095 A PL 31608095A PL 180465 B1 PL180465 B1 PL 180465B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dibenz
tetrahydro
chloro
methyl
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
PL95316080A
Other languages
English (en)
Other versions
PL316080A1 (en
Inventor
Leonardus Petrus C Delbressine
Johannes Hubertus Wieringa
Original Assignee
Akzo Nobel Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8216678&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL180465(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Akzo Nobel Nv filed Critical Akzo Nobel Nv
Publication of PL316080A1 publication Critical patent/PL316080A1/xx
Publication of PL180465B1 publication Critical patent/PL180465B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca trans-5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-te- trahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól jako substancje czynna i farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, znamienna tym, ze jest w postaci uzytkowej do podawania podjezykowego lub dopoliczkowego i jako substancje pomocnicze zawiera substancje odpowiednie do stosowania w kompozycjach pod- jezykowych lub dopoliczkowych. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca trans-5-chloro-2-metyio-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pirol do leczenia różnych zaburzeń umysłowych.
W opisie patentowym USA Nr 4, 145, 434 ujawniono trans-5-chloro-2-metylo- -2,3,3a, 12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pirol oraz wytwarzanie tego związku. Związek ten opisano jako wykazujący aktywność hamującą wobec ośrodkowego układu nerwowego (CNS) oraz aktywność przeciwhistaminową i przeciwserotoniową.
Farmakologiczny profil trans-5-chloro-2-metylo-2,3,3a, 12b-tetrahydro-1U-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]-pirolu, jego kinetykę i metabolizm, jak również wstępne badania dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności na ochotnikach ludzkich i pacjentach ze schizofrenią przeprowadzone zostały przez De Boefa i in. (Drugs of the Future, 1993, 18(12), 1117-1123). Wykazano, że Org 5222 [maleinian 5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahy<iro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pirolu (1:1)] jest bardzo silnym antagonistą dopaminy i serotoniny o silnym działaniu przeciwpsychotycznym.
Jednakże, pierwsza faza badań klinicznych skutków podawanego doustnie trans-5-chloro-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pirolu wykazała występowanie bardzo poważnych skutków kardiotoksycznych, np. niedociśnienia ortostatycznego i/lub zaburzeń w funkcjonowaniu baroreceptora.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że podawany podjęzykowo lub dopoliczkowo trans-5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pnOl w znaczący sposób wykazuje mniejsze sercowo-naczyniowe efekty uboczne.
Tak więc, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej trans-5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pnOl lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól, oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, która ma postać użytkowado podawania podjęzykowego lub dopoliczkowego i jako substancje pomocnicze zawiera substancje odpowiednie do stosowania w kompozycjach do podawania podjęzykowego lub dopoliczkowego.
Kompozycje według wynalazku są odpowiednie do leczenia ssaków, łącznie z ludźmi, cierpiących na choroby, które są podatne na leczenie trans-5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pirolem. Choroby takie obejmują zaburzenia umysłowe, takie jak napięcie, pobudzenie, stany lękowe, psychozy i schizofrenia. Kompozycje mogą być
180 465 również stosowane w chorobach związanych z działaniem przeciwhistaminowym i przeciwserotoninowym.
W swej najprostszej postaci kompozycja farmaceutyczna według stanowi roztwór wodny, na przykład zawierający 0,9% (wag./obj.) chlorku sodu, oraz związek aktywny, 5-chloro-2-metylo-2,3,3 a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]-oksepino[4,5-c]pirol ,lubjeoo dopuszczalną farmaceutycznie sól. Korzystną soląjest maleinian (Org 5222). Utrzymywany pod językiem lub w ustach pacjenta związek aktywny jest szybko absorbowany z tych wodny kompozycji farmaceutycznych.
Korzystnymi kompozycjami farmaceutycznymi są kompozycje stałe, które szybko rozpadają się w ustach pacjenta po włożeniu ich do załamka policzkowego lub po umieszczeniu podjęzykiem. Szybki rozpad oznacza, że kompozycja farmaceutyczna rozpada się w ciągu 30 sekund w wodzie w 37°C, a najkorzystnie w ciągu 10 sekund, jak zmierzono zgodnie z prrcedurąrpisαną w Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 18 (wyd. A.R. Genaro), 1990, strony 1640-1641; patrz również Pharmαcrpeiα USA, rozdział < 701 >.
W korzystnym rozwiązaniu kompozycje farmaceutyczne według wynalazku stanowią tabletki do ssania, które zawierają szybko rozpadającą się kompozycję farmaceutycznie dopuszczalnego rozpuszczalnego w wodzie lub zdolnego do dyspergowania w wodzie materiału nośnika. Takie tabletki lub tabletki do ssania są znane w technice, na przykład jak ujawniono w opisie patentowym USA 4,371,516. Można je wytwarzać przez liofilizowanie roztworu wodnego zawierającego 5]Chlorr-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H]dibenz[2,3:6,7Coksepino-[4,5-cCpirol, rozpuszczalny w wodzie lub zdolny do tworzenia dyspersji w wodzie nośnik oraz, ewentualnie, farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze. Takie substancje pomocnicze są znane w technice, patrz na przykład Remington^ Pharmaceutical Sciences, wyd. 18 (wyd. A.R. Genaro), 1990, str. 1635-1638, i powszechnie stosowane w kompozycjach farmaceutycznych, jak np. środki powierzchniowo czynne, substancje barwiące, substancje smakowo-zapachowe, środki konserwujące, itp.
Korzystnie rozpuszczalny w wodzie lub zdolny do tworzenia dyspersji w wodzie nośnik j est nośnikiem rozpuszczalnym w wodzie. Odpowiednimi rozpuszczalnymi w wodzie nośnikami są (polisacharydy, takie jak zhydrolizowany dekstran, dekstryna, mannitol i alginiany, lub ich mieszaniny, lub też ich mieszaniny z innymi nośnikami, takimi jak polialkohol winylowy, poliwinylopirolidyna i rozpuszczalne w wodzie pochodne celulozy, takie jak hydroksypropyloceluloza^.
Korzystnym nośnikiem jest żelatyna, a szczególnie żelatyna częściowo zhydrolizowana. Częściowo zhydrolizowaną żelatynę można wytworzyć przez ogrzewanie roztworu żelatyny w wodzie, na przykład w autoklawie, w temperaturze około 120°C i w czasie do 2 godzin. Zhydrolir zowaną żelatynę stosuje się w stężeniach około 1 do 6% (wag./obj.), a korzystnie w stężeniach około 2 do 4% (wag./obj.).
Korzystne postaci użytkowe kompozycji według wynalazku, to jest tabletki lub tabletki do ssania, wytwarza się sposobami znanymi w technice. Przykładowo, zerdnis z metodą opisaną w opisie patentowym brytyjskim 2,111,423, wodną kompozycję obejmująca wstępnie ustaloną ilość 5-chloro-2-metylr-2,3,3α,12b-tetrahydro-1H]dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-cCeirolu, farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalny lub zdolny do tworzenia dyspersji w wodzie nośnik i ewentualnie dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, umieszcza się w formie, a następnie kompozycję zamraża się, a rozpuszczalnik sublimuje, korzystnie przez lirąilizrwαnis. Korzystnie, kompozycja zawiera środek powierzchniowo czynny, na przykład Tween 80 (prlior ksyetylenowany (20) monrrlsinian sorbitu), który zapobiega przyklejaniu się lirfilizowansgo produktu do powierzchni formy.
Forma zawierać może liczne cylindryczne lub inaczej ukształtowane wgłębienia, każde o wielkości odpowiadającej żądanej wielkości postaci użytkowej. Alternatywnie, forma może być dużo większa niż żądana wielkość postaci użytkowej, i wówczas po zliofilizowaniu zawartości produktu można pociąć do żądanej wielkości. Korzystnie, postać użytkowa jest zliofilizowana w formie „liokulek”, które są zliofilizowanymi kulistymi kropelkami zawierającymi składnik aktywny.
180 465
Korzystnie, formę może stanowić wgłębienie w arkuszu folii, na przykład, jak ujawniono w opisie patentowym USA nr 4,305,502 i w opisie patentowym USA nr 5,046,618. Folia może być podobna do tej, jaką stosuje się do konwencjonalnych blistrów.
Każda postać użytkowa kompozycji farmaceutycznej według wynalazku zawiera jako składnik aktywny dawkę jednostkową 5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1Ił-dibenz[2,3:6,7]-oksepino[4,5-c]pirolu. Dawka jednostkowa może mieścić się w zakresie pomiędzy 0,005 mg i 15 mg składnika aktywnego. Korzystnie, dawka jednostkowa zawiera 0,03-0,50 mg 5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pirolu.
Sposób prowadzenia leczenia z zastosowaniem kompozycji farmaceutycznej według wynalazku polega na umieszczeniu postaci użytkowej według wynalazku w załamku policzkowym lub pod językiem pacjenta, takiego jak człowiek. Ostateczna, przynosząca ulgę pacjentowi dawka, zależy, obok indywidualnej charakterystyki, od wagi, stanu zdrowia i wieku pacjenta. Zazwyczaj, do uzyskania skutków leczniczych wystarczające jest podanie 1-4 dawek jednostkowych dziennie kompozycji farmaceutycznej według wynalazku. Leczenie prowadzić można dopóki jest to konieczne lub pożądane.
Wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami.
Przykład 1 a: Wytwarzanie zhydrolizowanej żelatyny (3% wag.obj.)
Żelatynę (30 g), ogrzewając i bez przerwy mieszając, rozpuszczono w 1 l destylowanej wody Wytworzony roztwór umieszczono w autoklawie w temperaturze 121°C (105Pa)najedną godzinę, a następnie roztwór pozostawiono, aby oziębił się do temperatury pokojowej i otrzymano zhydrolizowaną żelatynę (3% wag./obj.).
b: Wytwarzanie stałej farmaceutycznie postaci użytkowej
Arkusz polichlorku winylu (PVC) zawierający cylindryczne wgłębienia oziębiono stosując stały dwutlenek węgla. 0,2 gOrg 5222 [maleinianu(1: 1) 5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pirolu podczas mieszania mieszania rozpuszczono w 11 zhydrolizowanej żelatyny. Kontynuując mieszanie w każdym z zagłębień umieszczono 0,5 ml roztworu. Zawartość zagłębień zamrożono i arkusz PVC umieszczono w układzie liofilizacyjnym. Na koniec z arkuszem szczelnie połączono folię aluminiową tak, aby zamknąć wgłębienia zawierające liofilizowane farmaceutyczne postacie użytkowe. W każdym wgłębieniu znajdowała się dawka jednostkowa zawierająca 0,10 mg maleinianu (1:1) 5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:7]oksepino[4,5-c]pirolu.
Przykład 2
W sposób podobny do opisanego w przykładzie 1b wytworzono kompozycję farmaceutyczną zawierającą:
0,2 g maleinianu (1:1) 5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b- tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pirolu (Org 5222), 0,50 Tween 80 (polioksyetylenowany (20) monooleinian sorbitu), 30 g sacharozy i 1 l zhydrolizowanej żelatyny (3% wag./obj.).
Przykład 3
W sposób podobny do opisanego w przykładzie 1b wytworzono kompozycję farmaceutyczną zawierającą:
g maleinianu (1:1) 5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pirolu (Org 5222), 0,50 g Tween 80 (polioksyetylowany (20) monooleinian sorbitu), 30 g sacharozy i 1 l zhydrolizowanej żelatyny (3% wag./obj.).
Przykład 4
Wytworzono kompozycję farmaceutyczną zawierającą: 0,2 g maleinianu (1:1) 5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-diebenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pnOlu (Org 5222), 17 g alginianu sodu, 35 g dekstranu (ciężar cząsteczkowy około 40 000), 17,5 g dekstrozy i wodę destylowaną do objętości 1 l, która liofilizowano do postaci jednostkowych dawek użytkowych.
Przykład 5
Wytworzono kompozycję farmaceutyczną zawierającą: 0,4 g maleinianu (1:1) 5-chlorO-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pirolu (Org 5222), 50 g
180 465 dekstryny, 0,20 g Tween 80 (polioksyetylenowany (20) monooleinian sorbitu), 30 g poliwinylopirolidyny i wodę destylowaną do objętości 1 l, którą liofilizowano do postaci jednostkowych dawek użytkowych.
Przykład 6
Wytworzono liokuleczki przez rozpuszczenie 138,9 g sacharozy, 40,8 g cytrynianu sodu i 111 mg polisorbatu 20 w 300 ml wody destylowanej, doprowadzenie pH do wartości 7 za pomocą 1 N kwasu solnego i 1 N wodorotlenku sodu, a następnie dodanie wody do 500 ml. Roztwór homogenizowano, mieszając i przesączając przez jałowy filtr 0,22 pm, po czym zamrożono w postaci kropelek 0,1 ml, które w stanie zamrożonym przeniesiono do suszarki sublimacyjnej, a następnie liofilizowano i otrzymano kuliste liofilizowane formy użytkowe bez substancji czynnej (liokuleczki).
120 mg maleinianu 5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pirolu (1:1) (Org 5222) rozpuszczono w 1 ml etanolu i 83 pl tego roztworu dodano do każdej liokuleczki, a następnie usunięto etanol przez łagodne ogrzewanie i otrzymano liokuleczki zawierające 10 mg Org 5222. Podobnie wytworzono liokuleczki zawierające odpowiednio 1 i 0,1 mg Org 5222, rozpuszczając odpowiednio 60 lub 6 mg Org 5222 w 1ml etanolu, po czym do każdej liokuleczki dodano 16,6 pl roztworu.
Przykład 7
Wytworzono kompozycję farmaceutyczną zawierającą: 0,094 g maleinianu 5-chloro-2metylo-2,3,3a, 12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepmo[4,5-c]pirolu (1:1) (Org 5222), 30 g mannitolu, 40 g żelatyny i wodę destylowaną do objętości 11. Kompozycję liofilizowano zgodnie z metodą z przykładu 1b do postaci jednostkowych dawek użytkowych, a których każda zawierała 10 pg Org 5222.
Przykład 8
Niedociśnienie ortostatyczne (test pionizacji) oraz bezpośrednie działanie hemodynamiczne i elektrofizjologiczne określono, jak następuje:
Metoda
Psy rasy Beagle (10-20 kg, Harlan, Francja) operowano pod znieczuleniem. Mikromanometr (Konigsberg Instruments) umieszczono w aorcie w pobliżu łuku aorty, a następny w lewej komorze. Do endokardium ściany lewej komory serca wszyto parę segmentalnych piezoelektrycznych kryształów (Triton Technology) w odległości 1 cm od siebie. Wszystkie przewody łączące przebiegały podskórnie i wychodziły na zewnątrz z tyłu szyi. Dwa tygodnie po operacji psy umieszczono na platformie Pawłowa, a przetworniki podłączono do ośmiokanałowego rejestratora (Gould ES3000). Zapisywano również elektrokardiogram (standardowe odprowadzenie II), stosując konwencjonalne bipolarne odprowadzenie kończynowe.
Org 5222 (lub placebo) podawano przytomnym psom doustnie (12,5; 5,10 lub 50 mg/kg) lub podjęzykowo (0,01,0,1 lub 1 mg/kg). Aortalne ciśnienie tętnicze, skurczowe, rozkurczowe i średnie ciśnienie krwi (mm Hg), częstość serca (uderzenia/minutę), skurczowe skracanie segmentów komory (mm) i odcinki QT zapisywano w sposób ciągły i analizowano automatycznie co 15 minut w ciągu 5-godzinnej obserwacji po podaniu Org 5222. QT (które odzwierciedla czas repolaryzacji serca) obliczano zgodnie z wzorem Bazetfa.
Psy poddano pionizacji do pozycji stojącej pod kątem 90° przez 30 sekund przez uniesienie ich przednich łap. Odpowiedzi na pionizację, odnoszące się do maksymalnych zmian obserwowanych w ciśnieniu aortalnym krwi i częstości serca w ciągu 30 sekund obserwacji, badano zarówno na 30 minut, jak i tuż przed podaniem Org 5222, a następnie w 13,30,60,80,120,180,240 i 300 minut po podaniu.
Próbki krwi pobrano tuż przed podaniem leku, oraz 15,30,60,90,120,240,300,360 minut i 21 godzin po podaniu leku, w każdym przypadku po teście pionizacji. Do uzyskanego z próbek krwi osocza dodano wzorzec wewnętrzny (maleinian cis-5-chloro-2-metylo-2,3,3a, 12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pirolu (1:1); Org 5022) i Org 5022 oraz wzorzec wewnętrzny oddzielono przez ekstrahowanie zalkalizowanego osocza n-heksanem. Stężenie Org 5222 określono metodą kapilarnej chromatografii gazowej (cGC) z detekcją NPD.
180 465
Wyniki
Hipotensyjna odpowiedź na pionizację była umiarkowanie i zależnie od dawki zwiększona przez Org 5222, niezależnie od drogi podawania. Jednakże, przy równoważonych poziomach Org 5222 w osoczu, towarzysząca mu tachykardia była zawsze wyższa po podaniu doustnym Org 5222 niż po podaniu podjęzykowym (tabela 1).
Tabela 1
Zmiana średniej częstości serca w odpowiedzi na pionizację (skorygowana dla działaniu placebo), obliczona dla różnych stężeń (ng/ml) i dla dwóch dróg podawania, doustnej (po) i podjęzykowej (sl)
Stężenie Org 5222 w osoczu (ng/ml) Zmiana średniej częstości w odniesieniu do stężenia
po sl
0-3 5,7 4,6
3-10 21,3 0,6
10-30 21,1 18,3
30-100 47,8 14,9
100-300 52,8 8,9
Wnioski
Towarzysząca niedociśnieniu ortostatycznemu tachykardia była bardziej wyraźna po podaniu doustnym niż po podaniu podjęzykowym Org 5222. Również bezpośredni efekt hemodynamiczny i elektrofizjologiczny był mniejszy po podaniu podjęzykowym niż doustnym w odniesieniu do działania inotropowo ujemnego i wydłużenia QT.
Ponadto, u psów leczonych doustnie obserwowano skutki uboczne, takie jak długotrwałe pobudzenie, podczas gdy przy podawaniu podjęzykowym obserwowano krótki okres pobudzenia, a następnie długotrwałe uspokojenie.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca trans-5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, znamienna tym, że jest w postaci użytkowej do podawania podjęzykowego lub dopoliczkowego i jako substancje pomocnicze zawiera substancje odpowiednie do stosowania w kompozycjach podjęzykowych lub dopoliczkowych.
  2. 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dopuszczalny farmaceutycznie rozpuszczalny w wodzie lub zdolny do tworzenia dyspersji w wodzie nośnik.
  3. 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że jako nośnik zawiera częściowo zhydrolizowaną żelatynę.
PL95316080A 1994-03-02 1995-03-01 Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca trans-5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pirol PL PL PL PL180465B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94200521 1994-03-02
PCT/EP1995/000765 WO1995023600A1 (en) 1994-03-02 1995-03-01 Sublingual or buccal pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL316080A1 PL316080A1 (en) 1996-12-23
PL180465B1 true PL180465B1 (pl) 2001-02-28

Family

ID=8216678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95316080A PL180465B1 (pl) 1994-03-02 1995-03-01 Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca trans-5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pirol PL PL PL

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5763476A (pl)
EP (1) EP0746317B1 (pl)
JP (2) JP4099224B2 (pl)
KR (1) KR100330942B1 (pl)
CN (1) CN1079670C (pl)
AT (1) ATE167057T1 (pl)
AU (1) AU692530B2 (pl)
BR (2) BR9506924A (pl)
CA (1) CA2182981C (pl)
CZ (1) CZ284633B6 (pl)
DE (2) DE122010000050I2 (pl)
DK (1) DK0746317T3 (pl)
ES (1) ES2118584T3 (pl)
FI (1) FI117923B (pl)
FR (1) FR10C0056I2 (pl)
HK (1) HK1008417A1 (pl)
HU (1) HU225051B1 (pl)
LU (1) LU91751I2 (pl)
NO (2) NO308772B1 (pl)
NZ (1) NZ282394A (pl)
PL (1) PL180465B1 (pl)
RU (1) RU2139051C1 (pl)
WO (1) WO1995023600A1 (pl)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999032108A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Akzo Nobel N.V. Org-5222 in the treatment of depression
CA2476250C (en) * 2002-02-13 2010-08-03 Michael K. Weibel Drug dose-form and method of manufacture
US7276246B2 (en) * 2003-05-09 2007-10-02 Cephalon, Inc. Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device
US7306812B2 (en) 2003-05-09 2007-12-11 Cephalon, Inc. Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device
EP1633400A2 (en) * 2003-05-16 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines
TWI327915B (en) * 2003-06-12 2010-08-01 Organon Nv Pharmaceutical composition comprising antipsychotic agent and use of the antipsychotic agent for treating patients with overweight
CN1905905B (zh) * 2003-09-22 2011-06-08 巴克斯特国际公司 用于药物制剂和医药产品最终灭菌的高压灭菌
JP2007537232A (ja) * 2004-05-11 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク 非定型抗精神病薬と５−ｈｔ１ｂ受容体拮抗薬の組合せ
GB0416861D0 (en) * 2004-07-29 2004-09-01 Quadrant Drug Delivery Ltd Composition
JP2008516925A (ja) * 2004-10-15 2008-05-22 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン 双極性障害および随伴症状の治療
US7872147B2 (en) 2005-04-07 2011-01-18 N. V. Organon Intermediate compounds for the preparation of trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole
RU2405786C2 (ru) * 2005-04-07 2010-12-10 Н.В. Органон Кристаллическая форма малеата азенапина
RU2397164C2 (ru) 2005-04-07 2010-08-20 Н.В. Органон ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-5-ХЛОР-2-МЕТИЛ-2,3,3f,12b-ТЕТРАГИДРО-1Н-ДИБЕНЗ[2,3:6,7]-ОКСЕПИНО[4,5-c]ПИРРОЛА
US7741358B2 (en) * 2005-04-14 2010-06-22 N.V. Organon Crystal form of asenapine maleate
US7750167B2 (en) 2006-07-05 2010-07-06 N.V. Organon Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process
US7875729B2 (en) 2007-01-05 2011-01-25 Synthon Bv Process for making asenapine
PE20091156A1 (es) * 2007-12-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
JP2011526881A (ja) * 2008-06-25 2011-10-20 ファイザー・インク ジアリール化合物およびそれらの使用
WO2010127674A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Sunin K/S Transdermal compositions of asenapine for the treatment of psychiatric disorders
BRPI1011453A2 (pt) 2009-06-24 2016-03-15 Msd Oss Bv formulacao, forma de dosagem de um medicamento, e, sal de hemipamoato de asenapina
TW201118102A (en) 2009-07-29 2011-06-01 Organon Nv Hydroxyasenapine compounds, derivatives thereof and pharmaceutical compositions comprising same
CA2802990A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Asenapine maleate
US8653280B2 (en) 2010-07-29 2014-02-18 Laboratories Lesvi, S.L. Process for the preparation of asenapine
WO2012038975A2 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of (3ars,12brs)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a12b-tetrahydro-1hdibenzo[2,3:6,7] oxepino [4,5-c]pyrrole maleate and it's pharmaceutical composition thereof
DK3034079T3 (en) 2010-11-15 2018-02-05 Agenebio Inc PYRIDAZINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR TREATING COGNITIVE WEAKNESS
WO2012066565A2 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Cadila Healthcare Limited Asenapine maleate amorphous and crystalline form and process for preparation thereof
EP2468750A1 (en) 2010-12-13 2012-06-27 Chemo Ibérica, S.A. Polymorphic forms of asenapine maleate and processes for their preparation
WO2012123325A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 Medichem S.A. NEW CRYSTAL FORMS OF THE SALT OF TRANS-5-CHLORO-2-METHYL-2,3,3A,12b-TETRAHYDRO-1H-DIBENZO[2,3:6,7]OXEPINO[4,5-c]PYRROLE WITH MALEIC ACID
EP2524919A1 (en) 2011-05-17 2012-11-21 Sandoz AG Novel crystalline salts of Asenapine with organic Di-acids and Tri-acids
US9533994B2 (en) 2011-05-18 2017-01-03 Laboratorios Lesvi S.L. Monoclinic crystalline form of asenapine maleate with a specific particle size distribution
US9505771B2 (en) * 2011-05-18 2016-11-29 Laboratories Lesvi S.L. Stable micronised monoclin form of asenapine maleate and its synthesis
EP2572703A1 (en) 2011-09-21 2013-03-27 Hexal AG Compressed oral dosage form for asenapine maleate
WO2013041604A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Sandoz Ag Crystal form of asenapine maleate
CN102657635B (zh) * 2012-05-04 2013-08-07 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂及其制备方法
ITMI20121810A1 (it) 2012-10-24 2014-04-25 Chemo Iberica Sa Poliformi di maleato di asenapina e processo per la loro preparazione
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING SCHIZOPHRENIA
US9597291B2 (en) 2012-12-11 2017-03-21 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Orally disintegrating tablet containing asenapine
US10195150B2 (en) 2012-12-20 2019-02-05 Kashiv Pharma, Llc Orally disintegrating tablet formulation for enhanced bioavailability
CN103893139B (zh) * 2012-12-28 2018-06-08 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种阿塞那平组合物及其制备方法
CN103120688A (zh) * 2013-01-11 2013-05-29 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种闪释制剂的药物组合
US9545376B2 (en) 2013-01-23 2017-01-17 Arx, Llc Production of unit dose constructs
WO2014127786A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Zentiva, K.S. Orally disintegrating pharmaceutical composition comprising asenapine
IN2013MU02206A (pl) * 2013-06-28 2015-06-12 Alembic Pharmaceuticals Ltd
CA3123897C (en) 2013-12-20 2024-02-06 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2015125152A2 (en) * 2014-02-18 2015-08-27 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of asenapine
US10077267B2 (en) 2014-04-04 2018-09-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
TR201509009A1 (en) * 2014-12-11 2017-02-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi THIN FILM STRIP OF ASENAPINE
WO2016198113A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Alrise Biosystems Gmbh Process for the preparation of drug loaded microparticles
CN108026107B (zh) 2015-06-19 2021-07-30 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法
PL3838274T3 (pl) 2016-01-26 2024-04-02 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pochodna pirydo[3',4':4,5]pirolo[1,2,3-DE]chinoksaliny do zastosowania w leczeniu zaburzeń OUN
CA3016353C (en) 2016-03-25 2021-04-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Deuterated fused heterocycle gamma-carbolines and compositions thereof useful in the treatment of nervous system disorders
US10085971B2 (en) 2016-08-22 2018-10-02 Navinta Iii Inc Pharmaceutical solution of asenapine for sublingual or buccal use
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
CA3047451A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
CA3047354A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene
JP6987868B2 (ja) 2016-12-29 2022-01-05 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. 有機化合物
US10961245B2 (en) 2016-12-29 2021-03-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders
KR102398194B1 (ko) 2017-03-24 2022-05-18 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 신규한 조성물 및 방법
CN110799180A (zh) 2017-06-26 2020-02-14 罗曼治疗系统股份公司 含阿塞那平和硅氧烷丙烯酸杂化聚合物的经皮治疗系统
MX2020009668A (es) 2018-03-16 2021-01-08 Intra Cellular Therapies Inc Métodos novedosos.
WO2019183341A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2019246300A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US12329862B2 (en) 2018-06-20 2025-06-17 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
BR112020026099A2 (pt) 2018-06-20 2021-03-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag sistema terapêutico transdérmico que contém asenapina
WO2020047241A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
KR20210052472A (ko) 2018-08-31 2021-05-10 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 신규한 방법
BR112021003655A2 (pt) 2018-08-31 2021-05-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. métodos novos
AU2020311894B2 (en) 2019-07-07 2025-06-26 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
US12414948B2 (en) 2022-05-18 2025-09-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods
US20240132513A1 (en) 2022-08-19 2024-04-25 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7605526A (nl) * 1976-05-24 1977-11-28 Akzo Nv Nieuwe tetracyclische derivaten.
IE45770B1 (en) * 1976-10-06 1982-11-17 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutical dosage forms
GB1548022A (en) * 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
FR2480283A1 (fr) * 1980-04-10 1981-10-16 Science Union & Cie Nouveaux derives tricycliques, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicament
JPS5967218A (ja) * 1982-10-07 1984-04-16 Grelan Pharmaceut Co Ltd 軟質な口腔製剤
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
CA2027243A1 (en) * 1989-10-17 1991-04-18 Everett H. Ellinwood, Jr. Intraoral formulated trifluorobenzodiazepines and the use thereof
DE69232374T2 (de) * 1991-04-08 2002-08-29 Koken Co. Ltd., Tokyo Poröse feste zubereitung, die eine physiologische aktive proteinverbindung enthält
ZA933134B (en) * 1992-05-08 1993-11-30 Akzo Nv Depot preparation
EP0569096A1 (en) * 1992-05-08 1993-11-10 Akzo Nobel N.V. Depot preparation

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09509674A (ja) 1997-09-30
FI963398A0 (fi) 1996-08-30
EP0746317A1 (en) 1996-12-11
US5763476A (en) 1998-06-09
ES2118584T3 (es) 1998-09-16
WO1995023600A1 (en) 1995-09-08
AU1947895A (en) 1995-09-18
CZ254196A3 (en) 1997-10-15
RU2139051C1 (ru) 1999-10-10
FI963398L (fi) 1996-08-30
DE69502939D1 (de) 1998-07-16
HUT76319A (en) 1997-08-28
HU9602383D0 (en) 1996-10-28
NO2010024I1 (no) 2011-01-03
CN1143320A (zh) 1997-02-19
NO963639D0 (no) 1996-08-30
NO2010024I2 (no) 2012-04-10
DE122010000050I2 (de) 2011-07-21
FI117923B (fi) 2007-04-30
MX9603713A (es) 1997-12-31
NO308772B1 (no) 2000-10-30
CZ284633B6 (cs) 1999-01-13
CA2182981A1 (en) 1995-09-08
FR10C0056I1 (pl) 2011-01-28
NZ282394A (en) 1997-12-19
ATE167057T1 (de) 1998-06-15
BR9506924A (pt) 1997-09-30
DK0746317T3 (da) 1999-03-22
LU91751I2 (fr) 2011-01-04
EP0746317B1 (en) 1998-06-10
JP2006342178A (ja) 2006-12-21
JP4616810B2 (ja) 2011-01-19
NO963639L (no) 1996-10-30
CN1079670C (zh) 2002-02-27
CA2182981C (en) 2006-10-17
DE122010000050I1 (de) 2011-05-05
HU225051B1 (en) 2006-05-29
AU692530B2 (en) 1998-06-11
HK1008417A1 (en) 1999-05-07
BR1100625A (pt) 1999-12-28
FR10C0056I2 (pl) 2011-11-25
DE69502939T2 (de) 1998-10-22
KR100330942B1 (ko) 2002-11-16
JP4099224B2 (ja) 2008-06-11
PL316080A1 (en) 1996-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL180465B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca trans-5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pirol PL PL PL
HK1008417B (en) Sublingual or buccal pharmaceutical composition
AU2006295440B2 (en) Capsule formulation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients
KR100292124B1 (ko) 온단세트론을포함하는경구조성물
US8426368B2 (en) Method of ameliorating oxidative stress and supplementing the diet
DE60024491T2 (de) Schnell-wirkende, gefrier-trocknete, orale, pharmazeutische formulierung für die behandlung von migräne
RU2262933C2 (ru) Медицинские композиции, содержащие аспирин
FR2727016A1 (fr) Compositions pharmaceutiques a base d&#39;ondansetron
JPH0812575A (ja) 口腔乾燥症治療剤
KR20010089624A (ko) 말초형 벤조디아제핀 수용체의 기능 장애와 연관된 질병치료용 의약을 제조하기 위한피리다지노[4,5-ｂ]인돌-1-아세트아미드 유도체의 용도
JPH05194209A (ja) 血管内皮細胞機能改善剤
CZ20023427A3 (cs) Léčivo pro léčení sexuální dysfunkce
EA017705B1 (ru) Способ подавления ортопоксвирусных инфекций
KR100708560B1 (ko) 미르타자핀을 포함한 경구 붕해성 조성물
EA007952B1 (ru) Применение ирбесартана для изготовления лекарств, которые пригодны для предупреждения или лечения лёгочной артериальной гипертензии
WO2008148359A1 (en) The therapeutic uses of imidazol-5-carboxylic acid derivatives
JP2665357B2 (ja) 心不全治療用医薬組成物
JPH01316319A (ja) 医薬
KR20090024248A (ko) Ｃｘｃｒ2의 선택적 길항제 또는 ｃｘｃｒ1과 ｃｘｃｒ2 둘다의 선택적 길항제의 약제학적 제형 및 조성물, 및 염증성 질환을 치료하기 위한 이의 사용방법
MXPA96003713A (en) Sublingual pharmaceutical composition or bu
JPH10338634A (ja) 医薬組成物
JPH06116147A (ja) 抗動脈硬化剤
US20210267955A1 (en) Low dose oral pharmaceutical composition of pirfenidone or salt thereof
JPH07165593A (ja) 脳機能改善剤
JPS59134722A (ja) 出血性梗塞予防・治療剤