CZ20023427A3

CZ20023427A3 - Léčivo pro léčení sexuální dysfunkce

Info

Publication number: CZ20023427A3
Application number: CZ20023427A
Authority: CZ
Inventors: Pramod K. Gupta; John Daniel Bollinger; Yisheng Chen; Jack Yuqun Zheng; Thomas L. Reiland; Denis Y. Lee
Original assignee: Tap Pharmaceutical Products, Inc.
Priority date: 2000-03-20
Filing date: 2001-03-14
Publication date: 2003-11-12
Also published as: SK15112002A3; EP1265609A4; ZA200207113B; HUP0301828A2; JP2003533441A; NO20024442L; BG107185A; CA2403791A1; CN1315177A; NO20024442D0; WO2001074358A1; KR20030012852A; MXPA02009237A; AU2001253854A1; PL365854A1; HUP0301828A3; EP1265609A1; IL151615A0; BR0005797A; US20020006933A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká léčiva pro léčení sexuální dysfunkce pacienta. Podáváním léčiva se dosahuje současného snížení nežádoucích vedlejších účinků.

Dosavadní stav techniky

K sexuální odezvě člověka, jak mužů tak žen, dochází následkem složité interakce psychologických, hormonálních a dalších fyziologických vlivů. Stále pokračují práce směřující k účinným způsobům léčení, vhodně a jednoduše aplikovatelným, nevyžadujícím trvalý podávači režim nebo dokonce více potřebných dávek k dosažení požadovaných výsledků, které jsou neinvazivní a které umožňují rychlou, předvídatelnou a potřebnou schopnost sexuální funkce v odezvě na normální sexuální stimulaci.

Pro aplikaci u mužů byly pro léčbu impotence navržené různé externě aplikovatelné prostředky jako jsou turnikety (viz US patent č. 2,818,855). Kromě toho byly po určitou dobu používané penisové implantáty ve sklopné nebo tuhé tyčovité formě, a v systémech s nafukovacím, pružinovým nebo hydraulickým ovládáním.

Rovněž jsou známé medikamentózní způsoby léčby. Například v US patentu č.4,127,118 je popsaný způsob léčení mužské impotence lokálním injekčním podáním vhodného vazodilatačního prostředku, zejména adrenergního blokátoru nebo prostředku s relaxačním účinkem na hladké svalstvo, vedoucím k podpoření erekce a v US patentu ·· ···· «0 «· ···· · · 0 · · · • 0 · · · 0 ·

č.4,801,587 je popsaná mast jejíž aplikace vede k omezení impotence. Uvedená mast obsahuje vazodilatační prostředky, papaverin, hydralazin, nitroprusid sodný, fenoxybenzamin nebo fentolamin a nosič přispívající k absorpci primárního léčiva kůží. V US patentu č.5,256,652 je popsané použití vodných topických kompozic obsahujících vazodilatační prostředek jako je papaverin společně s hydroxypropyl-β-cyklodextrinem.

Účinek apomorfinu na impotenci nebo na sexuální dysfunkci u mužů byl intenzivně studovaný a je v literatuře popsaný. Nicméně bylo zjištěno, že apomorfin má velmi malou orální biologickou dostupnost. Viz například Baldessarini a sp., v Gessa a sp., ed., Apomorphine and Other Dopaminomimetics, Basic Pharmacology, Vol. 1, Raven Press, N.Y. (1981), str.219228 .

Účinnost použití apomorfinu při léčbě sexuální dysfunkce je proto snížená problémy spojenými s nízkou biologickou dostupností a s průvodními nežádoucími vedlejšími účinky. Zvýšená biologická dostupnost vede ke zvýšení koncentrace léčiva v plasmě a ke zvýšení nežádoucích vedlejších účinků. Proto pro překonání výše uvedeného problému je použití apomorfinu pro léčbu sexuální dysfunkce v současnosti diktované specifickými koncentracemi a/nebo způsoby podávání.

Apomorfin se například uvádí jako prostředek pro mírnění sexuální dysfunkce u žen v US patentu č.5,945,117. Apomorfin se rovněž uvádí jako prostředek pro zmírnění dysfunkce erektivity u mužů v US patentech č.5,624,677; 5,888,534; 5,770,606; 5,985,889 a 5,994,363. Podle US

99 9999

9 9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

99 9

999 9

9 9

9 9 9

99 patentu 5,624,677, je možné do složení přípravku zařadit mentolovou aromatizující přísadu ke zmírnění vlivu na lokální receptory zvracení. V US patentu č. 5,888,534 jsou popsané sublingvální tablety s pomalým uvolňováním.

Uvedené pomalé uvolňování má podle uvedeného patentu vést k redukci nežádoucích vedlejších účinků léčiva. Nežádoucí účinky apomorfinu lze podle US patentu č.5,594,363 minimalizovat postupným zvykáním na apomorfin. Ve WO 98/31368 je popsaný orální přípravek pro léčení impotence s rychlým uvolňováním v terapii zahrnující předcházející podání domperidonu. Ve WO 99/27905 je popsaná léčba erektilní dysfunkce některými přípravky určenými pro nasální podání obsahujícími apomorfin.

V US patentech č.5,770,606 a 5,985,889 je popsané sublingvální podávání apomorfinu poskytující koncentraci v plasmě nepřevyšující 5,5 ng/ml vedoucí ke zmírnění nežádoucích vedlejších účinků. Kromě toho však z patentu US 5,985,889 vyplývá, že i když apomorfin byl v pilotní studii č.3 hodnocen ve formě vodného intranasálního spreje, vysoce nežádoucí reakce u jednoho pacienta vedla k přerušení testu a poznatku, že spolehlivý a relativně bezpečný léčivý prostředek je stále žádoucí.

Proto stále přetrvává potřeba alternativních způsobů podávání apomorfinu poskytujících potřebnou biologickou dostupnost za současné minimalizace nežádoucích vedlejších účinků.

Autoři vynálezu nyní zjistili, že jiné způsoby podání mohou poskytnout vyšší biologickou dostupnost než je biologická dostupnost dosažená při obvyklé léčbě sublingválním podáním a ještě nevede k proporcionálnímu ·· ···· • .· ·· ··»· **···· »·· · , . ·· · ·· ···

A ·········· · * «··*.* »··· *·· ·« ·· · ·· ·· zvýšení nežádoucích vedlejších účinků navzdory principům známým pracovníkům zkušeným v oboru.

Podstata vynálezu

Vynález se týká použití apomorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole pro výrobu léčiva pro léčení sexuální dysfunkce pacienta.

Při použití léčiva se koncentrace apomorfinu v plasmě pacienta udržuje na hodnotách do 10 nanogramů na mililitr a dosahuje se současně snížení nežádoucích vedlejších účinků. Toto léčivo obsahující terapeuticky účinné množství apomorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je určeno pro podávání pacientovi intranasálně, inhalací do plic nebo orálním požitím; přičemž koncentrace podaného apomorfinu v plasmě pacienta dosahuje hodnot do 10 nanogramů na mililitr; a kde uvedená koncentrace vede u méně než 15 % takto léčených pacientů k projevům zvracení (emesis) s výhradou, že uvedené podání není sublingvální.

Intranasální podání lze provést s použitím nasálního spreje, nasálních kapek, gelu, suspenze, masti, krému nebo prášku.

Výrazy požitý orálně nebo orální požití použitý v tomto textu znamená, že léčivo je primárně transportované prostřednictvím úst do žaludku; přičemž ústa jsou pro léčivo jeho vstupním místem ale nejsou hlavním místem jeho absorpce. Výrazy požitý orálně nebo orální požití jsou tedy použité v tomto textu k rozlišení specifické orální absorpce, kde ústa jsou vstupním místem a absorpce probíhá především ve žaludku, na rozdíl od ·« 9999 99 ♦ ·*·

9 · · 9·· *

9 9 999 9999

999 9» 99 · ·· ·· orálně-mukózniho podání, kde ústa jsou místem jak vstupu tak absorpce léčiva, nebo od orálního podání rychle se rozpouštějících tablet, kde ústa jsou vstupním místem léčiva ale mukózní membrána úst je rovněž místem absorpce. Apomorfin může být orálně požit ve formě roztoku, suspenze, kapek, gelu, tablety, granulí, nástřiku, pilulek, prášku nebo tobolky.

Uvedená léčiva lze aplikovat na sexuální dysfunkci, kterou může být erektilní dysfunkce. Potřebnou koncentraci lze docílit bez významnějších nežádoucích účinků jako je zvracení. Specificky tato koncentrace u méně než 15 % takto léčených pacientů vede k zvracení. Uvedený způsob léčení sexuální dysfunkce lze použít k léčbě jak mužů tak žen. Při aplikaci kteréhokoli ze způsobů podle vynálezu, je koncentrace apomorfinu v plasmě výhodně od asi 0,1 do asi 7 ng/ml. Současně nejvýhodnější koncentrace apomorfinu v plasmě je od asi 0,5 do asi 5 ng/ml.

Při intranasálním podávání terapeuticky účinného množství apomorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli danému pacientovi se dosahuje koncentrace podaného apomorfinu v plasmě pacienta hodnot do 10 nanogramů na mililitr.

Jinou alternativou je léčivo pro orální použití dasnému pacientovi, přičemž se podává terapeuticky účinné množství apomorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, přičemž koncentrace podaného apomorfinu v plasmě pacienta dosahuje hodnot do 10 nanogramů na mililitr.

999 9

99 99 9999

9 9 9 9 * ♦· ·

99 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • · · · * * 9 · · · ··· ·* ·· « ·· 9·

Apomorfin lze podávat orálním požitím roztoku, suspenze, kapek, gelu, tablety, pilulek, prášku, granulí, nástřiku nebo tobolky.

Další alternativou je léčivo pro léčení sexuální dysfunkce pacienta pro podání terapeuticky účinného množství apomorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli danému pacientovi inhalací do plic pacienta, přičemž koncentrace podaného apomorfinu v plasmě pacienta dosahuje hodnot do 10 nanogramů na mililitr.

Přístroje vhodné pro aplikaci nebo pro způsoby inhalačního podání mohou zahrnovat dávkovači inhalátory, inhalační přístroje pro použití suchých prášků, přístroje pro nebulizaci roztoku nebo suspenze a/nebo každé další systémy vedoucí ke stejným výsledkům.

Podrobný popis vynálezu

Formou sexuální dysfunkce mužů je erektilní dysfunkce. K normální erekci dochází důsledkem koordinace vaskulárních jevů v penisu. Obvyklý spouštěcí mechanismus je neuronální a vede k vazodilataci a k relaxaci hladkého svalu v penisu a přívodu krve do penisu arteriálními cévami. Arteriální přívod krve vyvolá zvětšení topořivých těles. Žilní odtok je tímto zvětšením zaškrcen, což umožňuje vznik dostatečně vysokého tlaku krve potřebného pro dosažení rigidity penisu. Ke vzniku a zachování rigidity penisu přispívají rovněž svaly v perineu. Erekci je možné rovněž indukovat centrálně v nervovém systému sexuálně motivovanými myšlenkami nebo představami, lokálně zesilovanou reflexním mechanismem. V podstatě podobný je mechanismus erekce u žen pro klitoris.

• 4« tt 4444 44 4444

9 · · · ·«· 4 • 44 · » · 4 4 4 «···«·· 4114 4

444 444 4444

44444 44 4 44 44

Impotence nebo erektilní dysfunkce mužu je definovaná jako neschopnost dosažení a zachování dostatečné erekce pro uskutečnění koitu. Impotence může v jednotlivých případech vyplývat z psychických poruch (psychogenní), z fyziologických poruch (organická), z neurologických poruch (neurogenní), z hormonálních deficiencí (endokrinní) nebo následkem kombinovaných výše uvedených příčin. Impotence může být hormonální, kongenitální, vaskulární nebo částečná a další.

Uvedené popisy však nejsou exaktní. V současnosti neexistuje standardní způsob diagnózy nebo léčení. Psychogenní impotencí se v tomto popisu rozumí funkční impotence bez zjevných významných organických příčin. Je možné ji charakterizovat jako neschopnost dosáhnout erekce v odezvě na některé stimuly (např. při masturbaci, noční erekce, ranní erekce, při stimulace erotickým video atd.) na rozdíl od jiných stimulací (aktivita partnerky nebo manželky).

Rovněž u žen se může vyskytovat sexuální dysfunkce, která se zvyšuje s věkem a je spojená s přítomností vaskulárních rizikových faktorů a s nástupem menopauzy. 0 některých vaskulárních a muskulárních mechanismech, které přispívají k erekci penisu se předpokládá že jsou podobné jako vaskulogenní faktory pro genitální odezvu u žen. Je známé, že sexuální vzrušení u žen je provázené arteriálním přívodem krve do vagíny vedoucí k jejímu přeplnění a že rovněž přispívá k její lubrikaci, a že svaly perinea přispívají k erekci klitorisu.

Sexuální dysfunkce žen může mít příčiny organické nebo psychické nebo jejich kombinaci. Sexuální dysfunkce žen zahrnuje nedostatek nebo zachování lubrikace-zduření vagíny jako odezvy na sexuální podněty až do konce sexuální činnosti. 0 organických sexuálních dysfunkcích žen je známé, že částečně souvisí s vaskulogenní poruchou

·· ·* • · · ♦ » · • · » • · · • » · · · · mající za následek nedostečný průtok krve, nedostatečné zduření vagíny a nedostatečnou erekci klitorisu.

Apomorfin, ((R)-5,6,6a,7 -tetrahydro-6-methyl-4H-dibenzo-[de,g]chinolin-10,11-diol) lze znázornit vzorcem

a může existovat ve formě volné baze nebo ve formě adiční soli s kyselinou. Pro účely tohoto vynálezu je výhodný apomorfin-hydrochlorid, nicméně je možné použít i další farmaceuticky přijatelné formy.

Apomorfin je možné používat ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Výraz farmaceuticky přijatelná sůl znamená takové sole, které jsou v rámci správného lékařského posouzení vhodné k použití pro styk s tkáněmi člověka a nižších živočichů bez nežádoucí toxicity, dráždivosti a alergické odezvy při zdůvodněném zvážení poměru prospěšnosti/rizika. Farmaceuticky přijatelné sole jsou v oboru obecně známé. Podrobnosti lze nálezt například v práci autorů Berge a sp., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1, a v následujících stranách.

Uvedené sole je možné připravit in šitu během konečné izolace a čištění sloučenin podle vynálezu nebo samostatně reakcí sloučeniny ve formě volné baze s vhodnou organickou

4» «4

4 9 · « kyselinou. Typické příklady adičních solí s kyselinami zahrnují, ale bez omezení jen na uvedené příklady, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, hydrogensíran, butyrát, kafrát, kafrsulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát (isothionát), laktát, maleát, methansulfonát, nicotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmitát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, fosfát, glutamát, hydrogenuhličitan, p-toluensulfonát, a undekanoát. Bazické dusík obsahující skupiny mohou být rovněž kvarternizované prostředky jako jsou nižší alkylhalogenidy jako jsou methyl-, ethyl-, propyl- a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty jako jsou dimethyl-, diethyl-, dibutyl-, a diamylsulfáty; halogenidy s dlouhým řetězcem jako jsou decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, bromidy a jodidy; arylalkylhalogenidy jako je benzyl- a fenethylbromid a další prostředky. Výše uvedeným způsobem se získají ve vodě nebo v oleji rozpustné nebo dispergovatelné produkty. Příklady kyselin které je možné použít k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami zahrnují anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová a fosforečná a organické kyseliny jako je kyselina šťavelová, maleinová, jantarová a citrónová.

V US patentu č.5,756,483 je apomorfin popsaný jako vhodný prostředek pro použití v intranasálních přípravcích určených pro léčbu Parkinsonovy choroby. Transdermální podání apomorfinu je popsané v US patentu č.5,939,094; a apomorfin ve formě tobolek je popsaný v US patentu

• « ·

4 4 ·* 4 *4

4 ·

4

Č.5,866,164 .

Apomorfin je agonista dopaminového receptoru a používá se v dávce asi 5 mg při subkutánním podání jako emetikum. Podle vynálezu se apomorfin nebo podobně působící agonista dopaminového receptoru podává v množství dostatečném pro excitaci buněk ve středním mozku pacienta ale s minimálním množstvím vedlejších účinků. 0 provedené excitaci se předpokládá, že je součástí kaskádní stimulace pravděpodobně zahrnující neurotransmisi serotoninem, dopaminem a oxytocinem.

Apomorfin je podle vynálezu možné podávat ve formě nosního spreje, nosních kapek, suspenze, gelu, masti, krému nebo prášku. Přípravky pro nasální podání se mohou podávat ve formě nosního tampónu nebo nosní houbičky.

Prášky je možné podávat s použitím nasálního insuflátoru. Uvedené prášky je možné rovněž použít způsobem, ve kterém jsou tyto prášky obsažené v tobolce. Tobolka se vnese do inhalačního nebo insuflačního zařízení. Tobolka se propíchne nahoře a dole jehlou a vzduchem se práškové částice vyfukují. Práškové přípravky je možné také podávat v proudu inertního plynu nebo suspendované v proudech organických tekutin.

Vynález rovněž poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce farmaceutickou kompozicí obsahující apomorfin a a jeho farmaceuticky přijatelné soli a fyziologicky přijatelné ředidlo. Vynález zahrnuje apomorfin a jeho farmaceuticky přijatelné sole, formulované do kompozic s použitím jednoho nebo více netoxických fyziologicky přijatelných ředidel, nosičů, adjuvantních přísad nebo •·· « · · · • « · · · · · vehikul souhrnně v tomto popisu označovaných jako ředidla, pro intranasální podání nebo pro orální podání v pevné nebo v tekuté formě.

Uvedené kompozice mohou rovněž obsahovat adjuvantní prostředky jako jsou konzervační prostředky, smáčecí prostředky, emulgační prostředky a dispenzační prostředky. Prevenci vůči působení mikroorganismů lze zajistit různými antibakteriálními a fungicidními prostředky, jako jsou například parabeny, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová a podobně. Rovněž může být žádoucí zařadit isotonizující prostředky, například cukry, chlorid sodný a podobně.

Suspenze mohou kromě aktivních složek obsahovat suspendační prostředky jako jsou například ethoxylované isostearylalkoholy, estery polyoxyethylensorbitolu a sorbitanu, mikrokrystalická celulosa, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar a tragant, nebo jejich směsi a podobně.

Vhodné intranasální přípravky obsahují stabilizátor a povrchově aktivní prostředek. Z farmaceuticky přijatelných povrchově aktivních prostředků jsou u firmy BASF Corp. obchodně dostupné polyoxyethylenované deriváty ricinového oleje jako je polyoxyethylenglyceroltriricinoleát rovněž označovaný jako polyoxyl 35 ricinový olej (CREMOPHOR EL) nebo polyoxyl 40, hydrogenovaný ricinový olej (CREMOPHOR RH40); monoestery polyoxyethylen(20)sorbitanu s mastnou kyselinou jako je polyoxyethylen(20)sorbitan-monolaurát (TWEEN 80), polyoxyethylen-monostearát (TWEEN 60), polyoxyethylen(20)sorbitan-monopalmitát (TWEEN 40), nebo polyoxyethylen(20)sorbitan-monolaurát (TWEEN 20), které jsou všechny dostupné u firmy ICI Surfactants of

Wilmington, DE; polyglyceryl-estery jako je polyglyceryloleát; a polyoxyethylovaný palmojádrový olej (LABRAFIL, dostupný u Gattefosse Corp.). Povrchově aktivní prostředek výhodně tvoří asi 0,01 % až asi 10 % hmotnostních farmaceutické kompozice.

Z farmaceuticky vhodných stabilizátorů, které jsou antioxidačními prostředky lze uvést prostředky jako je siřičitan sodný, pyrosiřičitan sodný, thiosíran sodný formaldehydsulfoxylát sodný, oxid siřičitý, kyselina askorbová, kyselina isoaskorbová, thioglycerol, kyselina thioglykolová, cystein-hydrochlorid, acetylcystein, askorbyl-palmitát, hydrochinon, propyl-galát, nordihydroguajaretová kyselina, butylhydroxytoluen, butylhydroxyanisol, alfa tokoferol a lecitin. Obsah stabilizaátoru tvoří výhodně od asi 0,01 % do 5 % hmotnostních farmaceutické kompozice.

Také je možné použít chelatační prostředky jako je kyselina ethylendiamintetraoctová, její deriváty a její soli, dihydroxyethylglycin, kyselina citrónová a kyselina vinná a další.

Vhodnou fluiditu je možné zajistit například použitím potahových prostředků jako je lecitin, řízením potřebné velikosti částic v případě disperzí a použitím povrchově aktivních prostředků.

Pevné lékové formy pro orální podání zahrnují tobolky, tablety, pilulky, prášky a granule. V uvedených pevných lékových formách je účinná sloučenina smísená s alespoň jednou, inertní, farmaceuticky přijatelnou přísadou nebo nosičem jako je citran sodný nebo střední fosforečnán vápenatý a/nebo a) plnivy nebo ředidly jako jsou škroby, laktosa, sacharosa, glukosa, mannitol a kyselina křemičitá; b) pojivý jako je karboxymethylcelulosa, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharosa a arabská guma; c) humektanty jako je glycerol; d)prostředky podporující rozpadavost jako je agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, některé křemičitany a uhličitan sodný; e)prostředky omezující rozpustnost jako je parafin; f) urychlovače absorpce jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny; g) smáčecí prostředky jako je cetylalkohol a glyceryl-monostearát; h) absorbenty jako je kaolinová a bentonitová hlinka a i) kluzné prostředky jako je talek, stearan vápenatý, stearan hořečnatý, tuhé polyethylenglykoly, laurylsíran sodný a jejich směsi. V případě tobolek, tablet a pilulek mohou uvedené lékové formy obsahovat tlumící prostředky.

Pevné kompozice podobného typu je možné použít jako náplně pro měkké nebo tvrdé plněné želatinové tobolky s použitím přísad jako je laktosa nebo mléčný cukr a rovněž polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti a podobné sloučeniny.

Pevné lékové formy jako jsou tablety, dražé, tobolky, pilulky a granule je možné připravit s potahy a vrstvami jako jsou enterosolventní potahy a další potahy obecně známé v oboru farmaceutické technologie. Případně mohou obsahovat prostředky nepropouštějící světelné záření a mohou mít takové složení, že k uvolnění aktivní složky (složek) dochází pouze nebo především v určité části zažívacího traktu, případně s oddáleným průběhem. Příklady nosných kompozic vhodných pro uvedené použití zahrnují polymerní substance a vosky.

Účinné sloučeniny mohou být také v mikroenkapsulované formě, je-li to vhodné s jednou nebo s více z výše uvedených přísad.

Mezi tekuté lékové formy pro orální podání patří farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a tinktury. Kromě účinných sloučenin, mohou tekuté lékové formy obsahovat inertní ředidla obvykle používaná v oboru, jako je například voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizační prostředky a emulgátory jako je ethylalkohol, isopropylalkohol, ethyl-karbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzyl-benzoát, propylenglykol,

1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zejména bavlníkový olej, podzemnicový olej, kukuřičný olej, kličkový olej, olivový olej, ricinový olej a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery sorbitanu s mastnými kyselinami a jejich směsi.

Kromě inertních ředidel mohou uvedené orální kompozice rovněž obsahovat adjuvantní prostředky jako jsou smáčecí prostředky, emulgační a suspendační prostředky, sladidla, aromatizující přísady a parfémy.

Uvedené deriváty je možné rovněž podávat ve formě liposomů. Jak je v oboru známé, liposomy jsou obecně odvozené od fosfolipidů nebo dalších lipidových složek. Liposomy jsou tvořené mono- nebo vícelamelárními hydratovanými tekutými krystaly, které se dispergují ve vodném médiu. K přípravě liposomů je možné použít každý netoxický, fyziologicky přijatelný metabolizovatelný lipid schopný tvořit liposomy. Kompozice podle vynálezu v liposomové formě mohou kromě léčiva obsahovat stabilizátory, konzervační prostředky, přísady a podobně. Výhodné lipidy jsou přirozené lipidy a syntetické fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecitiny) se použijí samostatně nebo společně.

Způsoby přípravy liposomů jsou v oboru známé. Viz například Prescott, Ed. , Methods in Cell Biology, Vol.

XIV, Academie Press, New York, N.Y.(1976), str.33 a další.

Zmírňování nežádoucích vedlejších účinků prostřednictvím způsobu podání nebo složení léčivého přípravku je podrobně popsané níže v příkladech. Uvedené příklady slouží především k popisu výhodných provedení a možností využití vynálezu a vynález nijak neomezují pokud v připojených patentových nárocích není uvedeno j inak.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Zmírňování nežádoucích vedlejších účinků apomorfinu při jeho intranasálním nadání ve srovnání s obvyklým sublingválním podáním bylo zkoumáno ve studii provedené na psech. Psi se ukázali pro takovou studii jako vhodný model jak je uvedené v US patentu č.5,994,363, v příkladu 3.

Bylo prokázané, že biologická dostupnost apomorfinu ze sublingválních tablet u psů je srovnatelná s biologickou dostupností u lidí při stejném způsobu podání. 0 psech je známé, že jsou 5krát až lOkrát citlivější na apomorfinem indukovanou zvracení než lidé.

Léčivo bylo podávané intranasálně jeho zavedením ve formě kapek do nozder každého ze skupiny šesti psů, v množstvích a ve formě tří různých přípravků jak je uvedeno v tabulce 1. Intranasálně podaná dávka pro jednoho psa činila 2 mg v objemu 0,2 ml. Psi byli v mírné anestezi aby se omezil kýchací reflex. V každém vyznačeném časovém intervalu byla u psů provedena kontrola zvracení. Počet psů u kterých v daném čase došlo ke zvracení z celkového počtu psů ve skupině je v tabulce vyznačený. Například údaj 2/4 uvedený v tabulce znamená že u dvou psů ze čtyř došlo ve vyznačené době ke zvracení. Získané výsledky byly porovnané s výsledky získaným v předcházející studii se sledováním zvracení po stejných časových intervalech a po různých způsobech podání léčiva. SL znamená sublingvální podání a SC znamená subkutánní podání.

Tabulka 1

Srovnávací výsledky výskytu zvracení u psů po intranasálním podání apomorfinu

	zvracení-počet výskytů v čase (min)
podání	dávka/pes (mg)	0	5	8	10	15	20	30	60
SC^a	0,4	-		4/4	-	2/4	-	-
SL tablety³	2	-	-	-	-	1/4	-	1/4	-
orální³	2	-	-	-	-	-	-	-	-
studie 1
intranasální l^b	2	3/6					2/6
intranasální 2^C	2	3/6					1/6	1/6
intranasální 3^d	2				4/6		1/6
SC^e	1	-	1/6	-	4/6	1/6	-		-

♦ ·· · a = výsledky získané ve studii popsané v příkladu 3 v US patentu č. 5,994,363 ;

b = přípravek obsahuje 1 % léčiva (10 mg/ml), 5 % blokového kopolymeru polyoxypropylen/polyoxyethylen (PLURONIC F127) a 1 % pyrosiřičitanu sodného (stabilizátor) ve vodě;

c = přípravek obsahuje 1 % léčiva (10 mg/ml), 15 % blokového kopolymeru polyoxypropylen/polyoxyethylen (PLURONIC F127) a 1 % pyrosiřičitanu sodného (stabilizátor) ve vodě;

d = přípravek obsahuje 1 % léčiva (10 mg/ml), 15 % blokového kopolymeru polyoxypropylen/polyoxyethylen (PLURONIC F127), 0,6 % hydroxypropylmethylcelulosy (METHOCEL K100 LV, bioadhezivní prostředek) a 1 % pyrosiřičitanu sodného (stabilizátor) ve vodě; e = přípravek obsahuje 0,04 % léčiva (0,4 mg/ml) a 1 % pyrosiřičitanu sodného ve vodě.

V tabulce 2 uvedené níže jsou uvedené výsledky zpracování dat uvedených výše v tabulce 1. Biologická dostupnost je vztažená k subkutánnímu podání, pro které byla zvolená hodnota biologické dostupnosti 100 %. C_maxznamená nejvyšší koncentraci v krevní plasmě; T_max znamená dobu od podání léčiva do dosažení maximální koncentrace; střední závažnost (AS) je údaj vypočtený z celkového počtu výskytu zvracení v čase dělený počtem psů ve studii vyjádřený v procentech. AS/C_max je mírou závažnosti vztažený na maximální koncentraci léčiva. Vyšší hodnota AS/C_max indikuje vyšší podíl vedlejších účinků (hodnocený počtem zvracení) vzhledem k množství léčiva v systému hodnoceného subjektu. Rovněž nižší hodnota AS/C_max indikuje nižší podíl vedlejších účinků vzhledem k množství léčiva v systému hodnoceného subjektu. Žádoucí jsou proto nižší hodnoty AS/C_max. Je také rovněž potřebné uvést, že hodnota AS 50 % u psů je přibližně ekvivalentní hodnotě AS 5 % u lidí díky mnohem vyšší senzitivitě psů než lidí.

Z tabulky 2 vyplývá, že intranasální podání vede ke značnému zvýšení hodnoty C_max a biologické dostupnosti ve srovnání se sublingválním podáním při podání stejné dávky. Na rozdíl od obvykle očekávaného stavu však nedochází k proporcionálnímu zvýšení závažnosti vedlejších účinků. Tato skutečnost vyplývá z údajů v posledním sloupci v tabulce 2. Intranasální podání proto neočekávaně vede k efektivnější biologické dostupnosti bez proporcionálního zvýšení nežádoucích vedlejších účinků.

Tabulka 2

Analýza srovnávacích výsledků výskytu zvracení u psů po intranasálním podání apomorfinu

podání	dávka/ pes (mg)	Tmax (h)	Cmax (ng/ml)	biol. dostup- nost (%)	střední závaž- nost (%)	AS / Cmax
SC^a	0,4	0,25	8,46	100	150	17,7
SL tablety³	2	0,38	7,75	13,5	50	6,5
orálně³	2	0,35	0,40	3,9	0	0
studie 1
intranasální l^b	2	0,17	139,2	150,8	83	0,6
intranasální 2^C	2	0,27	161,4	126,9	83	0,5
intranasální 3^d	2	0, 17	1152,6	105,8	83	0,5
SC^e	1			100	100

a = výsledky získané ve studii popsané v příkladu 3 v US patentu č.5,994,363;

·' » b = přípravek obsahuje 1 % léčiva (10 mg/ml), 5 % blokového kopolymeru polyoxypropylen/polyoxyethylen (PLURONIC F127) a 1 % pyrosiřičitanu sodného (stabilizátor) ve vodě;

Příklad 2

K získání údajů týkajících se zmírnění nežádoucích vedlejších účinků při podání apomorfinu inhalací ve srovnání s obvyklým sublingválním podáním byl použit postup popsaný v příkladu 1. K demonstraci podání léčiva ve formě aerosolu, které se následně ukládá v plících, byl otvorem v průdušnici přímo do plic psů zaváděn roztok léčiva. Výsledky studie jsou uvedené v tabulce 3.

Tabulka 3

Srovnávací výsledky výskytu zvracení u psů po inhalačním podání apomorfinu

• · « * *

	zvraceni-počet výskytů v čase (min)
podání	dávka/pes (mg)	0	5	8	10	15	20	30	60
SC^a	0,4	-	-	4/4	-	2/4	-	-	-
SL tablety³	2	-	-	-	-	1/4	-	1/4	-
orální³	2	-	-	-	-	-	-	-	-
studie 2
inhalační l^b	0,5		4/5	-	-	-	-	-	-
inhalační 2^C	1	5/5	-	-	-	-	-	-	-
inhalační 3^d	2	5/5	-	-	-	-	-	-	-

a = výsledky získané ve patentu č.5,994,363 ; b = přípravek obsahuje pyrosiřičitanu sodného c = přípravek obsahuje pyrosiřičitanu sodného d = přípravek obsahuje pyrosiřičitanu sodného studii popsané v příkladu 3 v US

0,05 % léčiva (0,5 mg/ml) a 1 % (stabilizátor) ve vodě; 1 ml/pes; 0,1 % léčiva (1 mg/ml) a 1 % (stabilizátor) ve vodě; 1 ml/pes; 0,2 % léčiva (2 mg/ml) a 1 % (stabilizátor) ve vodě; 1 ml/pes;

V tabulce 4 uvedené níže je uvedená analýza výsledků shrnutých výše v tabulce 3. Z výsledků vyplývá, že podání do plic vede ke značnému zvýšení biologické dostupnosti ve srovnání se sublingválním podáním při podání stejných dávek léčiva. Na rozdíl od obvykle očekávaného stavu však nedochází k proporcionálnímu zvýšení závažnosti vedlejších účinků. Tato skutečnost vyplývá z údajů v posledním sloupci v tabulce 4. Inhalační podání proto neočekávaně vede k efektivnější biologické dostupnosti bez proporcionálního zvýšení nežádoucích vedlejších účinků. Zvláště pozoruhodné je, že tento způsob podávání umožňuje dávkově proporcionální φ· · · ·· « · · • · · * • · · · 9 • 9 9 ·♦ ·· 9999 zvyšování C_max jako očekávaný jev za současné redukce AS/C_max, což je jev neočekávaný.

Tabulka 4

Analýza srovnávacích výsledků výskytu zvracení u psů po inhalačním podání apomorfinu

podání	dávka/ pes (mg)	Tmax (h)	Cmax (ng/ml)	biol. dostup- nost (%)	střední závaž- nost (%)	AS / Cmax
SC³	0,4	0,25	8,46	100	150	17,7
SL tablety³	2	0,38	7,75	13,5	50	6,5
orálně³	2	0,35	0,40	3,9	0	0
studie 2
inhalační l^b	0,5	0,17	15,2	67,2	80	5,3
inhalační 2^C	1	0,17	31,5	62,7	100	3,2
inhalační 3^d	2	0,17	65,1	63,9	100	1,5

Příklad 3

K získání údajů týkajících se zmírnění nežádoucích vedlejších účinků při podání apomorfinu orálně pomocí různých přípravků ve srovnání s obvyklým sublingválním • · * nebo orálním podáním byl použit postup popsaný v příkladu 1. Testované přípravky byly zavedené přímo do žaludků psů ve formě roztoku sondou nebo ve formě tobolky. Výsledky studie jsou uvedené v tabulce 5.

Tabulka 5

Srovnávací výsledky výskytu zvracení u psů po orálním podání apomorfinu

	zvracení-počet výskytů v čase (min)
podání	dávka/pes (mg)	0	5	8	10	15	20	30	60
SC^a	0,4	-	-	4/4	-	2/4	-	-	-
SL tablety³	2	-	-	-	-	1/4	-	1/4	-
orální³	2	-	-	-	-	-	-	-	-
studie 3
orální l^b 10 mg/ml sondou	10								1/5
orální 2^C 20 mg/ml sondou	20	2/5		3/5
orální 3^d tobolka	10

a = výsledky získané ve studii popsané v příkladu 3 v US patentu č.5,994,363 ;

b = přípravek obsahuje 1 % léčiva (0,5 g) a 1 % (0,5 g) pyrosiřičitanu sodného (stabilizátor) ve vodě; c = přípravek obsahuje 2 % léčiva (1 g) a 1 % (0,5 g) pyrosiřičitanu sodného (stabilizátor) ve vodě; d = přípravek obsahuje 10 % léčiva (10 mg) a 90 % (90 mg) Avicelu 101 (mikrokrystalická celulosa).

• · • · ··«««· «·* ·«· ·4· ·· ·♦ ··♦·

V tabulce 6 uvedené níže je uvedená analýza výsledků shrnutých výše v tabulce 5. Vzájemný vztah biologické dostupnosti a závažnosti nežádoucích vedlejších účinků lze řídit změnami složení přípravků pro orální podání. Orální přípravek 2 vede k vyšší biologické dostupnosti než orální přípravek 1, přičemž orální přípravek 2 vykazuje menší závažnost vedlejších účinků ve vztahu k biologické dostupnosti než orální přípravek 1. Tato skutečnost vyplývá z údajů v posledním sloupci v tabulce 6. Pozoruhodné rovněž je, že různé orální přípravky poskytují různé hodnoty C_max. Orální přípravek 2 umožňuje dosažení téměř čtyřnásobné hodnoty Cmax ve srovnání s hodnotou dosaženou pomocí sublingvální tablety bez srovnatelného zvýšení zvracení. Z toho vyplývá, že je možné pomocí složení přípravku optimalizovat vztah C_maxvzhledem k vedlejším účinkům.

Tabulka 6

Analýza srovnávacích výsledků výskytu zvracení u psů po orálním podání apomorfinu

podání	dávka/ pes (mg)	Tmax (h)	Cmax (ng/ml)	biol. dostupnost (%)	střední závaž- nost (%)	AS / Cmax
SC^a	0,4	0,25	8,46	100	150	17,7
SL tablety³	2	0,38	7,75	13,5	50	6,5
orálně³	2	0,35	0,40	3,9	0	0
studie 3
orální l^b 10 mg/ml sondou	10	0,13	4,21	1,83	20	4,75
orální 2^C 20 mg/ml sondou	20	0,35	29,3	3,87	100	3,4
orální 3^d tobolka	10	0, 19	1,75	1,16	0	8,6

9 999 9 • ·* · · ·♦ • ♦ ♦ · · • ·· · · * • · · · · · • · · * • 9 9 99 9 99 a = výsledky získané ve studii popsané v příkladu 3 v US patentu č.5,994,363;

b = přípravek obsahuje 1 % léčiva (0,5 g) a 1 % (0,5 g) pyrosiřičitanu sodného (stabilizátor) ve vodě; c = přípravek obsahuje 2 % léčiva (1 g) a 1 % (0,5 g) pyrosiřičitanu sodného (stabilizátor) ve vodě; d = přípravek obsahuje 10 % léčiva (10 mg) a 90 % (90 mg)

Avicelu 101 (mikrokrystalická celulosa).

Příklad 4

Byla provedena studie stanovení absorpce apomorfinu u lidí po podání různých dávek. Do zkoušky bylo zahrnuto dvacetčtyři mužů a byly použité dávky 2, 4, 5, a 6 mg ve formě sublingválních tablet. Každému subjektu byly odebrány vzorky plasmy a to bezprostředně po vnesení tablety pod jazyk a potom v určených časových intervalech až do 20 minut po podání tablety. Po 20 minutách se zbytek nerozpuštěné tablety (pokud byl nějaký přítomný) odstranil. Analýza vzorků byla provedená vysoce citlivým LC/MS/MS způsobem. Nejvyšší koncentrace léčiva v plasmě byly jak je uvedené v tabulce 7 asi 0,70, 1,25, 1,70 a 1,91 ng/ml. Výraz SD uvedený v tabulce znamená standardní odchylku. Z výsledků vyplývá, že apomorfin se absorbuje způsobem úměrným podané dávce (C_max stejně jako AUC (plocha pod křivkou) se zvyšuje lineárně se zvyšující se dávkou podanou v sublingvální tabletě). Protože dobrá účinnost a minimum vedlejších účinků byly u lidí prokázané až do dávky 6 mg podané prostřednictvím sublingvální tablety, hladiny léčiva v plasmě po podání 6 mg apomorfinu ve formě sublingvální tablety jsou vhodnými indikátory provedení. Jinak řečeno, hladiny léčiva v plasmě v rozmezí 0 až 6 ng/ml (dosažená po

9 99 9

9

9 49

9

9* 4* ··

9 · 9 9 9 9

9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9

9 « 9 9 9

999 99 99 9*9 9 podání 6 mg tablety) u lidí, po sublingválním podání ve formě tablet, jsou vhodnými indikátory dobré účinnosti a nízkých vedlejších účinků při léčbě sexuální dysfunkce. Biologická dostupnost léčiva při podání sublingválních tablet lidem byla ve srovnání se subkutánním podání vypočtena na 16-18 %.

Tabulka 7

Farmakokinetické vlastnosti apomorfinu při podáni lidem

parametr		2 mg SL	4 mg SL	5 mg SL	6 mg SL	1 mg SC
tmax (h)	průměr	0,74	0,72	0,68	0,66	0,34
	SD	0,30	0,32	0,21	0,32	0,17
Cmax	průměr	0,70	1,25	1,70	1,91	3,22
(ng/ml)	SD	0,37	0,80	1,32	1,22	1,67
AUC	průměr	1,23	2,37	2,92	3,60	3,39
(ng*h/ml)	SD	0,48	1,06	1,50	1,73	1,09

Klinicky bylo u lidí prokázané, že podávání sublingválních tablet obsahujících 2 až 4 mg apomorfinu vede asi k 13% výskytu nevolnosti a 2% výskytu zvracení. Každý přípravek nebo způsob podávání umožňující dosažení hladin léčiva v rozmezí 0,25 až 5 ng/ml s menším výskytem nežádoucím účinků jako je zvracení lze pokládat za prostředek nebo způsob vedoucí ke komplianci pacienta a potvrzující vhodnost použití výše uvedené sloučeniny k léčení sexuální dysfunkce. U psů bylo zjištěno, jak je popsané výše, že jsou mnohem náchylnější ke zvracení lidé. Proto každý přípravek nebo podávání, které vedou u psů k hladinám léčiva srovnatelným s hladinami dosaženými se sublingválními tabletami ale bez srovnatelného profilu vedlejších účinků lze pokládat z hlediska aplikace u lidí

za výhodnější. Aplikace intranasálního, inhalačního podání do plic nebo podání orálních přípravků určených k požití, hodnocených v této přihlášce, výše uvedenou výhodnost prokazuj e.

U sublingválního podání apomorfinových tablet byla u lidí prokázaná asi 15% relativní biologická dostupnost ve srovnání s kontrolním subkutánním podáním stejně tak jako u psů. Z toho vyplývá, že psi představují vhodný model pro hodnocení absorpce apomorfinu. U člověka bylo prokázané, že dobře snáší apomorfin v tabletách obsahujících až 8 mg apomorfinu. Předpokládá-li se hmotnost člověka 60 kg a hmotnost psa 10 kg, pak dávka 8 mg pro člověka je srovnatelná s dávkou 1,33 mg apomorfinu pro psa. Ve studiích popsaných v předložené přihlášce bylo zkoumáno podávání dávek v rozmezí 0,5 až 20 mg/pes k dosažení hladin léčiva v plasmě psů srovnatelných nebo vyšších než jsou hladiny dosažené u psů prostřednictvím 2 mg sublingválních tablet aniž by došlo k srovnatelným vedlejším účinkům. Ve výše uvedených příkladech bylo prokázané, že intranasálním podáním, inhalačním podáním do plic nebo orálními způsoby podání lze výše uvedený záměr splnit.

Všechny citované práce jsou včleněné do tohoto popisu odkazem.

Vynález je popsán prostřednictvím výše uvedeného popisu a příkladů. Předcházející popis je určen ke znázornění vynálezu ale není jím omezený, protože pracovníkům v oboru bude zřejmé, že jsou možné i mnohé další variace. Předpokládá se, že všechny takové variace v rámci rozsahu a duchu připojených patentových nároků

4

44«

44

4 4 4 4 ·

4 · 4 4 · 4

4· 4 4 4 4

444 44 44 44·4 vynález zahrnuje.

Změny je možné učinit ve složení, v procesu a uspořádání způsobu podle vynálezu aniž by došlo k odchýlení od koncepce a rozsahu vynálezu jak je definovaný v připojených patentových nárocích.

Claims

1. Použití apomorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole pro výrobu léčiva pro léčení sexuální dysfunkce pacienta.

2. Použití podle nároku 1, kde uvedené léčivo je pro intranasální podání.

3. Použití podle nároku 2, kde uvedené léčivo je ve formě nasálního spreje, nasálních kapek, gelu, suspenze, masti, krému nebo prášku.

4. Použití podle nároku 1, kde uvedené léčivo je pro orální požití.

5. Použití podle nároku 4, kde uvedené léčivo je ve formě roztoku, suspenze, kapek, gelu, tablety, granulí, vstřiků, pilulek, prášku nebo tobolky.

6. Použití podle nároku 1, kde uvedené léčivo je pro podání inhalací do plic.

7. Použití podle nároku 6, kde uvedené léčivo je určeno pro podávání dávkovacím inhalátorem, inhalátorem na suchý prášek, ve formě rozprášeného roztoku nebo rozprášené suspenze.

8. Použití podle nároku 1, kde uvedena sexuální dysfunkce je erektilní dysfunkce.

9. Použití podle nároku 1, kde uvedeným pacientem je žena.