JP2003533441A

JP2003533441A - 所定の血漿中濃度レベルのアポモルフィンにより性的機能不全を治療する方法

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Publication number: JP2003533441A
Application number: JP2001572102A
Authority: JP
Inventors: グプタ，プラモド・ケイ; ボリンジヤー，ジヨン・ダニエル; チエン，イーシエン; ジヨン，ジヤツク・ユイチユン; レイランド，トーマス・エル; リー，デニス・ワイ
Original assignee: タツプ・フアーマシユーテイカル・プロダクツ・インコーポレイテツド
Priority date: 2000-03-20
Filing date: 2001-03-14
Publication date: 2003-11-11
Also published as: AU2001253854A1; US20020006933A1; CZ20023427A3; HUP0301828A2; CA2403791A1; BG107185A; BR0005797A; CN1315177A; KR20030012852A; HUP0301828A3; NO20024442L; EP1265609A4; IL151615A0; ZA200207113B; MXPA02009237A; WO2001074358A1; NO20024442D0; PL365854A1; SK15112002A3; EP1265609A1

Abstract

(57)【要約】性的機能不全の治療のために、望ましくない副作用を低減させながら、患者にアポモルフィンを投与する方法が開示される。この方法においては、患者の血漿中で１ミリリットル当たり最大１０ナノグラムのアポモルフィンの濃度が達成される。有利なことに、この濃度は、投与された患者で嘔吐を経験する者が１５％未満で達成できる。投与方法は、鼻腔内投与、肺への吸入または経口摂取による方法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、性的機能不全の治療のために、望ましくない副作用を低減させなが
ら患者にアポモルフィンを投与する方法を対象とするものである。この方法にお
いては、患者の血漿中で１ミリリットル当たり最大１０ナノグラムのアポモルフ
ィン濃度が達成される。有利なことに、この濃度は、投与された患者で嘔吐を経
験する者が１５％未満で達成できる。投与方法は、鼻腔内投与、肺への吸入また
は経口摂取による方法である。

【０００２】発明の背景ヒトの性的反応は、心理学的、ホルモンおよび他の生理学的影響の複雑な相互
作用に起因している。便利かつ使用が簡単で、所望の結果を達成するための一定
の投与方法や反復投与も必要とせず、非侵襲的で、要求に応ずる、また通常の性
的刺激に反応する、性的機能の迅速かつ予想できる能力を与える有効な治療法を
提供する努力が続けられている。

【０００３】男性の場合、不能症の治療用の止血帯などの様々な体外器具を含む方法が提案
されてきた（米国特許第２，８１８，８５５号を参照）。さらに、ちょうつがい
式または固体ロッド、および可膨張性のばね駆動式または液圧式などの陰茎イン
プラントが暫時使用されていた。

【０００４】薬物療法も知られている。例えば、米国特許第４，１２７，１１８号は、勃起
をもたらし、促進するための適切な血管拡張薬、特に、抗アドレナリン作動薬ま
たは平滑筋弛緩薬の局所注射による男性不能症を治療する方法を開示しており、
また、米国特許第４，８０１，５８７号は、不能症を軽減する軟膏の塗布を開示
している。軟膏は、血管拡張薬であるパパベリン、ヒドララジン、ニトロプルシ
ドナトリウム、フェノキシベンザミンまたはフェントラミン、および皮膚を通し
た主剤の吸収を助ける担体からなっている。米国特許第５，２５６，６５２号は
、パパベリンなどの血管拡張薬とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
とからなる局所用水性組成物の使用を開示している。

【０００５】不能症、すなわち男性の性的機能不全に対するアポモルフィンの効果は、広範
に研究され、報告されている。しかし、アポモルフィンは、非常に不十分な経口
生体利用能を有することが示された。例えば、著者Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉら
、Ｇｅｓｓａら編、ＡｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅａｎｄＯｔｈｅｒＤｏｐａｍ
ｉｎｏｍｉｍｅｔｉｃｓ、ＢａｓｉｃＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１
、ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ、Ｎ．Ｙ．（１９８１）、ｐｐ．２１９−２２８を参
照のこと。

【０００６】したがって、性的機能不全の治療のためにアポモルフィンを使用することの効
果は、生体利用能が低いことや、望ましくない副作用があるという問題のために
、低下している。生体利用能の増大は、薬物の血漿中濃度の増加および望ましく
ない副作用の増加を招く。したがって、性的機能不全の治療のためのアポモルフ
ィンの使用は、現在まで、この問題を克服するための特定の濃度パラメータおよ
び／または投与方法により適格性が判断されてきた。

【０００７】例えば、アポモルフィンは、米国特許第５，９４５，１１７号において女性の
性的機能不全の改善用に開示された。アポモルフィンはまた、米国特許第５，６
２４，６７７号、第５，８８８，５３４号、第５，７７０，６０６号、第５，９
８５，８８９号および第５，９９４，３６３号において男性の勃起不全の改善用
にも開示された。米国特許第５，６２４，６７７号において、局所嘔吐受容体の
一部を減少させるために、ミント着味剤を製剤に加えることができる。米国特許
第５，８８８，５３４号には、徐放性舌下錠剤が開示されている。錠剤の徐放性
は、薬物の望ましくない副作用を低減させると言われている。米国特許第５，９
９４，３６３号に開示されているように、アポモルフィンへの徐々の順応によっ
て、アポモルフィンの副作用は最小限に抑えられた。国際公開第９８／３１３６
８号において、アポモルフィンは、患者に最初にドムペリドンを前投与したとき
の速放性経口製剤による不能症の治療用に開示された。アポモルフィンのある種
の経鼻製剤による勃起不全の治療が国際公開第９９／２７９０５号に開示されて
いる。

【０００８】米国特許第５，７７０，６０６号および第５，９８５，８８９号には、５．５
ｎｇ／ｍｌ以下の血漿中濃度が維持されるようなアポモルフィンの舌下投与によ
って、望ましくない副作用が緩和されることが開示された。さらに、’８８９号
特許には、パイロット試験＃３においてアポモルフィンを水性鼻内噴霧剤として
評価したが、患者１例で高度に有害な反応が見られたため、それ以上の試験は中
止し、信頼でき、比較的安全な投与方式が依然として必要であると認識したこと
が示されている。

【０００９】したがって、望ましくない副作用を最小限にしながら、必要な生体利用能を得
ることができるアポモルフィンの代替投与方法が必要である。

【００１０】本願発明者らは、今回、他の投与経路が、通常の舌下投与から得られる生体利
用能よりも高い生体利用能をもたらすこと、さらに、当業者が理解している原理
に反して、望ましくない副作用の比例した増加をもたらさないことを発見した。

【００１１】発明の概要本発明は、性的機能不全の治療のために、望ましくない副作用を低減させなが
ら患者にアポモルフィンを投与する方法を対象とするものである。この方法では
、アポモルフィンは、患者の血漿中で１ミリリットル当たり最大１０ナノグラム
の濃度に維持される。より具体的には、本発明は、患者における性的機能不全を
治療する方法であって、前記患者に治療上有効な量のアポモルフィン、またはそ
の製薬上許容できる塩を鼻腔内投与、肺への吸入または経口摂取によって投与す
ることを含み、前記患者の血漿中で１ミリリットル当たり最大１０ナノグラムの
アポモルフィンの濃度が達成され、治療を受けた患者で嘔吐を経験する者が１５
％未満で前記濃度が達成される方法を対象とするものである。

【００１２】本発明はまた、患者における性的機能不全を治療する方法であって、前記患者
に治療上有効な量のアポモルフィン、またはその製薬上許容できる塩を投与する
ことを含み、前記患者の血漿中で１ミリリットル当たり最大１０ナノグラムのア
ポモルフィンの濃度が達成され、治療を受けた患者で嘔吐を経験する者が１５％
未満で前記濃度が達成され、投与が舌下投与ではない方法も対象とするものであ
る。

【００１３】アポモルフィンは、鼻腔内投与、肺への吸入または経口摂取によって投与する
ことができる。

【００１４】鼻腔内投与は、鼻内噴霧剤、点鼻剤、ゲル、懸濁剤、軟膏、クリームまたは散
剤を用いてなし遂げることができる。

【００１５】本明細書で用いる「経口的に摂取した」または「経口摂取」は、薬物が主とし
て口を経て胃に押し込まれ、したがって、口は入口であるが、主な吸収場所では
ないことを示す。したがって、本明細書で用いる「経口的に摂取した」または「
経口摂取」という用語は、口が入口で、吸収は主として胃で起こる主として経口
的吸収と、口が入口と吸収場所とを兼ねる口腔粘膜投与、または口が入口である
が、口と粘膜が吸収場所である迅速溶解性錠剤の経口投与とを区別することを意
味する。アポモルフィンは、溶液、懸濁剤、滴剤、ゲル、錠剤、顆粒剤、スプリ
ンクル、丸剤、散剤またはカプセル剤の形態で経口的に摂取させることができる
。

【００１６】本発明のどの方法の実施においても、性的機能不全は勃起不全であってよい。
濃度は、嘔吐のような実質的な副作用を伴わずに、達成することができる。特に
、濃度は、投与された患者で嘔吐を経験する者が１５％未満で達成することがで
きる。性的機能不全を治療する方法は、男性または女性どちらでも治療するのに
用いることができる。本発明のどの方法の実施においても、アポモルフィンの血
漿中濃度は、好ましくは約０．１〜約７ｎｇ／ｍｌである。現在、最も好ましく
は、アポモルフィンの血漿中濃度は約０．５〜約５ｎｇ／ｍｌである。

【００１７】本発明はまた、患者における性的機能不全を治療する方法であって、前記患者
に治療上有効な量のアポモルフィン、またはその製薬上許容できる塩を鼻腔内に
投与することを含み、前記患者の血漿中で１ミリリットル当たり最大１０ナノグ
ラムのアポモルフィンの濃度が達成される方法も対象とするものである。

【００１８】鼻腔内投与経路の場合、アポモルフィンは、鼻内噴霧剤、点鼻剤、ゲル、懸濁
剤、軟膏、クリームまたは散剤として投与することができる。

【００１９】本発明はまた、患者における性的機能不全を治療する方法であって、前記患者
に治療上有効な量のアポモルフィン、またはその製薬上許容できる塩を経口摂取
により投与することを含み、前記患者の血漿中で１ミリリットル当たり最大１０
ナノグラムのアポモルフィンの濃度が達成される方法も対象とするものである。

【００２０】経口摂取の場合、アポモルフィンは、溶液、懸濁剤、滴剤、ゲル、錠剤、丸剤
、散剤、顆粒剤、スプリンクル、またはカプセル剤として投与することができる
。

【００２１】本発明はまた、患者における性的機能不全を治療する方法であって、前記患者
に治療上有効な量のアポモルフィン、またはその製薬上許容できる塩を肺への吸
入により投与することを含み、前記患者の血漿中で１ミリリットル当たり最大１
０ナノグラムのアポモルフィンの濃度が達成される方法も対象とするものである
。

【００２２】吸入のための送達装置または投与方法は、定量噴霧器、乾燥散剤吸入器、溶液
または懸濁剤への噴霧および／または同じ結果を達成する他のシステムであって
よい。

【００２３】発明の詳細な説明男性においては、性的機能不全の種類は、勃起不全である。正常な勃起は、陰
茎における協調性血管事象の結果として起こる。これは、通常、神経系により誘
発され、陰茎およびその血液供給動脈における血管拡張および平滑筋弛緩からな
っている。動脈流入血液は、陰茎海綿体の物質の腫脹を引き起こす。静脈流出は
、この腫脹によりさえぎられ、その結果、陰茎における硬直をもたらすに十分高
い血圧が持続する。会陰部の筋肉も、陰茎硬直をもたらし、維持する助けとなっ
ている。勃起は、性的思案または空想により中枢神経系によって誘発され、通常
、反射メカニズムによって局所的に増強される。勃起力学は、女性における陰核
について実質上同様である。

【００２４】不能症または男性勃起不全は、性交に十分な勃起を達成し、持続することが不
能であることと定義される。いかなる症例における不能症も、心理学的障害（心
因性）、一般的に生理学的異常（器質性）、神経学的障害（神経原性）、ホルモ
ン欠乏（内分泌）または前記のものの組合せに起因している可能性がある。不能
症は、とりわけ、ホルモン性、先天性、血管性または不完全能力である可能性が
ある。

【００２５】しかし、これらの記述は正確でない。現在のところ、標準化された診断または
治療方法は存在しない。本明細書で用いられているように、心因性不能症は、明
らかな圧倒的な器質性の根拠がない場合の機能性不能症と定義されている。心因
性不能症は、ある種の刺激（例えば、マスターベーション、夜間自発刺激、早朝
自発刺激、好色ビデオ等）に応じて勃起を起こすことが不能であるが、その他の
もの（例えば、パートナーまたは配偶者の配慮）に対してはそうでないことを特
徴とする。

【００２６】女性も、年齢にともなって亢進し、血管性リスクファクターの存在および閉経
期の開始に関連した性的機能不全を有することがある。男性における陰茎勃起に
寄与する血管性および筋肉性メカニズムの一部は、女性性器の反応における同様
な血管原性ファクターであると考えられている。女性において、性的覚醒は、膣
を充血させ、膣潤滑を増大させる動脈流入を伴うこと、また、会陰部の筋肉が陰
核勃起を達成する助けとなることが知られている。

【００２７】女性では、性的機能不全は、器質性および心因性の原因、または前記のものの
組合せによって生じ得る。女性の性的機能不全は、性的活動の終了まで性的興奮
の膣潤滑・腫脹反応を達成または維持することが不能であることを含む。器質性
女性性機能不全は、一部、不十分な血流、膣充血不全および陰核勃起不全をもた
らす血管原性障害に関連することが知られている。

【００２８】アポモルフィン（（Ｒ）−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−６−メチル−４
Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−１０，１１−ジオール）は、式

【００２９】

【化１】によって表され、遊離塩基の形態で、または酸付加塩として存在する。本発明の
目的のために、塩酸アポモルフィンが好ましいが、アポモルフィンの薬理学的に
許容できる他の部分形態も用いることができる。

【００３０】アポモルフィンは、無機または有機酸から誘導される製薬上許容できる塩の形
態で用いることができる。「製薬上許容できる塩」という句は、妥当な医学的判
断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずに、ヒトおよび下
等動物の組織と接触させての使用に適し、適度な利益／危険比の点で釣合いのと
れた塩を意味している。製薬上許容できる塩は、当技術分野においてよく知られ
ている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１以下参照、に製薬上許容できる塩を詳
細に記載している。これらの塩は、本発明の化合物の最終的分離および精製時に
ｉｎｓｉｔｕで、あるいは、遊離塩基官能基と適切な有機酸との反応により、
別個に調製することができる。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、ア
ルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン
酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ペプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸
塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン
酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸
塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロ
ピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸
塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含むが、それ
だけに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチ
ル、エチル、プロピルおよびブチルのような低級ハロゲン化アルキル、硫酸ジメ
チル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル、塩化、臭化
およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのような長鎖ハロ
ゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アリールアルキル
などの試剤で第四級化することができる。それにより、水溶性または油溶性もし
くは分散性製剤が得られる。製薬上許容できる酸付加塩を生成させるのに用いる
ことができる酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機
酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が挙
げられる。

【００３１】アポモルフィンは、パーキンソン病の治療用の鼻腔内製剤に有用であると米国
特許第５，７５６，４８３号に開示されている。アポモルフィンの経皮投与が米
国特許第５，９３９，０９４号に開示され、また、カプセル剤形のアポモルフィ
ンが米国特許第５，８６６，１６４号に開示された。

【００３２】アポモルフィンは、約５ｍｇの用量で皮下投与するとき催吐剤としての承認さ
れた用途を有するドーパミン受容体拮抗薬である。本発明の目的のために、アポ
モルフィンまたは同様の作用を有するドーパミン受容体拮抗薬を患者の中脳領域
に、細胞を興奮させるに十分の量で投与するが、副作用は最小限である。この細
胞の興奮は、セロトニン、ドーパミンおよびオキシトシンによる神経伝達を含む
と考えられる刺激のカスケードの一部であると考えられている。

【００３３】本発明によるアポモルフィンは、鼻内噴霧剤、点鼻剤、懸濁剤、ゲル、軟膏、
クリームまたは散剤として投与することができる。鼻内組成物の投与は、鼻タン
ポンまたは鼻スポンジを用いて行うこともできる。

【００３４】散剤は、鼻注入器を用いて投与することができる。散剤はまた、カプセルに封
入させるなどの方法で用いることもできる。カプセルを吸入または注入デバイス
にセットする。針をカプセルに貫通して、カプセルの上部と下部に孔を開け、空
気を送って、粉末粒子を吹き飛ばす。散剤は、不活性ガスのジェットスプレーで
、または、有機液体中に懸濁して投与することもできる。

【００３５】本発明は、アポモルフィンおよびその製薬上許容できる塩ならびに生理学的に
許容できる希釈剤を含む医薬品組成物による性的機能不全の治療方法を提供する
。本発明は、固体または液体の形態の鼻腔内送達用または経口投与用の、組成物
に処方されるアポモルフィンおよびその製薬上許容できる塩、ならびに、本明細
書で希釈剤と集合的に称する１つまたは複数の非毒性の生理学的に許容できる、
または許容できる希釈剤、担体、補助剤または賦形剤を含む。

【００３６】これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および調剤補助剤（ｄｉｓｐｅｎ
ｓｉｎｇａｇｅｎｔ）のような補助剤も含んでいてよい。微生物の作用の防止
は、様々な抗菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェ
ノール、ソルビン酸等によって保証することができる。等張性物質、例えば、糖
、塩化ナトリウム等を含めることも望ましい。

【００３７】懸濁剤は、活性化合物に加えて、沈殿防止剤、例えば、エトキシ化イソステア
リルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、
微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラ
ガカントゴムまたはこれらの物質の混合物等を含んでいてよい。

【００３８】有用な鼻腔内製剤は、安定剤および界面活性剤を含んでいる。製薬上許容でき
る界面活性剤のうち主なものは、両者ともＢＡＳＦＣｏｒｐ．から入手可能で
ある、ポリオキシ３５ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲＥＬ）としても知られて
いるポリオキシエチレングリセロールトリリシノレアート、またはポリオキシ４
０水素化ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲＲＨ４０）のようなポリオキシエチレ
ンヒマシ油誘導体、すべてがＩＣＩＳｕｒｆａｃｔａｎｔｓｏｆＷｉｌｍ
ｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）から入手可能である、モノラウリル酸ポリオキシエチレン
（２０）ソルビタン（ＴＷＥＥＮ８０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン
（ＴＷＥＥＮ６０）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン
（ＴＷＥＥＮ４０）またはモノラウリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン（
ＴＷＥＥＮ２０）のようなポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸
エステル、オレイン酸ポリグリセリルのようなポリグリセリルエステル、および
ポリオキシエチル化核油（ＬＡＢＲＡＦＩＬ、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅＣｏｒｐ
．から入手可能）である。好ましくは、界面活性剤は、医薬品組成物の約０．０
１％〜１０％（重量）である。

【００３９】製薬上有効な安定剤のうちの主なものは、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナ
トリウム、チオ硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシレートナトリウム
、二酸化硫黄、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、チオグリセロール、チオ
グリコール酸、塩酸システイン、アセチルシステイン、パルミチン酸アスコルビ
ル、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、ノルジヒドログアイアレチン酸（ｎｏｒ
ｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｉａｒｅｔｉｃａｃｉｄ）、ブチルヒドロキシトルエン
、ブチルヒドロキシアニソール、α−トコフェロールおよびレシチンである。好
ましくは、安定剤は、医薬品組成物の約０．０１％〜５％（重量）である。

【００４０】エチレンジアミン四酢酸、その誘導体およびその塩、ジヒドロキシエチルグリ
シン、クエン酸および特に酒石酸のようなキレート化剤を用いることもできる。

【００４１】例えば、レシチンのようなコーティング物質を用いることにより、分散系の場
合、要求される粒径を維持することにより、また、界面活性剤の使用により、適
切な流動性を維持することができる。

【００４２】経口投与用の固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が
ある。そのような固体剤形において、活性化合物を、少なくとも１つの不活性で
、製薬上許容できる、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような賦
形剤または担体および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコ
ース、マンニトールおよびケイ酸のような増量剤またはエキステンダー、ｂ）カ
ルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、
スクロースおよびアラビアゴムのような結合剤、ｃ）グリセロールのような湿潤
剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン
酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムのような分解剤、ｅ）パラフィンの
ような溶液遅延（ｒｅｔａｒｄｉｎｇ）剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物のよ
うな吸収促進剤、ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールの
ような湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土のような吸収剤、ｉ）タル
ク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレング
リコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物のような潤滑剤と混
合することができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含ん
でいてもよい。

【００４３】同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエ
チレングリコール等のような賦形剤を用いた軟および硬質ゼラチンカプセルに増
量剤としても用いることができる。

【００４４】錠剤、ドラジェ、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティ
ングおよび医薬品調合技術分野においてよく知られている他のコーティングを用
いて調製することができる。それらは、場合によっては乳白剤を含んでいてよく
、また、それらが腸管のある部分において、場合によっては、遅延した仕方で、
活性成分のみを、または活性成分を優先的に放出するような組成のものであって
もよい。用いることができる包埋組成物の例は、重合物質またはワックスなどで
ある。

【００４５】活性化合物は、適切な場合、上記の賦形剤の１つまたは複数のものと共に、マ
イクロカプセルに封入した形態であってもよい。

【００４６】経口投与用の液体剤形は、製薬上許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ
およびエリキシル剤などである。液体剤形は、活性化合物に加えて、例えば、水
、あるいは、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エ
チル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３
−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、
トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール
、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの
脂肪酸エステルおよびそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤および乳化剤の
ような当技術分野で一般的に用いられている不活性の希釈剤を含んでいてよい。

【００４７】不活性の希釈剤のほかに、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および沈殿防止剤、
スイートニング、矯味剤および芳香剤のような補助剤を含んでいてもよい。

【００４８】薬物はまた、リポソームの形態で投与することもできる。当技術分野において
知られているように、リポソームは、一般的に、リン脂質または他の脂質物質か
ら得られる。リポソームは、水性媒体中に分散されている一重または多重ラメラ
水和液晶により形成される。リポソームを形成する能力がある、非毒性で、生理
学的に許容できる代謝性脂質を用いることができる。リポソームの形の本発明の
組成物は、薬物のほかに、安定剤、保存剤、賦形剤等を含むことができる。好ま
しい脂質は、別個に、または共に使用される、天然および合成リン脂質およびホ
スファチジルコリン（レシチン）である。

【００４９】リポソームを形成する方法は、当技術分野において知られている。例えば、Ｐ
ｒｅｓｃｏｔｔ編集、ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏ
ｌｕｍｅＸＩＶ、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｎ．Ｙ
．（１９７６）、ｐ．３３および以下を参照のこと。

【００５０】薬物の投与経路または処方に依存するアポモルフィンの望ましくない副作用の
緩和は、以下の本明細書の実施例に詳細に記載されている。これらの実施例は、
好ましい実施形態と本発明の有用性を記述するために提示するものであって、本
明細書に書き添える特許請求の範囲に特に記載されていない限り、本発明を限定
することを意味するものでない。

【００５１】実施例１従来型の舌下投与経路と比較した、鼻腔内投与したときのアポモルフィンの望
ましくない副作用の緩和をイヌにおいて試験した。米国特許第５，９９４，３６
３号の実施例３に開示されているように、イヌは試験の適切なモデルであること
が示されている。イヌにおけるアポモルフィン舌下錠剤の生体利用能は、ヒトに
おける同じ投与経路による生体利用能と同等であることが示された。イヌは、ア
ポモルフィンによって誘発される嘔吐に対して、ヒトよりも５〜１０倍感受性が
高いことが知られている。

【００５２】薬物は、表１に示す量で、３種の製剤を用いて、６匹のイヌの群のそれぞれの
鼻に滴剤を挿入することによって鼻腔内に投与した。イヌ１匹当たりの鼻腔内投
与量は２ｍｇであり、容量は０．２ｍｌであった。くしゃみ反射を避けるために
、イヌを軽く麻酔した。示した各時点に、動物の嘔吐について調べた。所与の時
点に、群のイヌの例数のうちの嘔吐を発現したイヌの例数を表に示した。例えば
、表における２／４は、４匹の群のうち２匹のイヌが所与の時点に嘔吐を発現し
たことを示している。このデータを、様々な経路により投与した後の同じ時間後
に４匹のイヌの群を嘔吐についてモニターした以前の試験で得られたデータと比
較した。ＳＬは舌下を意味し、ＳＣは皮下を意味する。

【００５３】

【表１】

【００５４】下の表２に上の表１に記載した生データの解析を示す。生体利用能は、１００
％生体利用能を与える皮下投与を基準として測定した。Ｃ_ｍａｘは、最高血漿中
濃度であり、Ｔ_ｍａｘは、投与時から最高血清中濃度が得られるまでの時間であ
り、平均重症度（ＡＳ）は、時間にわたる嘔吐の総発現率を試験したイヌの例数
で割り算して算出し、パーセント値として表す。ＡＳ／Ｃ_ｍａｘは、薬物の最高
濃度を基準とした重症度の尺度である。より高いＡＳ／Ｃ_ｍａｘ値は、対象の系
における薬物の量に対してより大きい割合の副作用（ここでは嘔吐として測定）
が存在することを示している。さらに、より低いＡＳ／Ｃ_ｍａｘ値は、対象の系
における薬物の量に対してより小さい割合の副作用が存在することを示している
。したがって、より低いＡＳ／Ｃ_ｍａｘ値が望ましい。イヌの感受性はヒトより
もはるかに高いので、イヌにおける５０％のＡＳは、ヒトにおける５％のＡＳに
ほぼ相当することにも注意すること。

【００５５】表２から、鼻腔内投与は、同じ用量レベルでの舌下投与と比べて著しく高いＣ_ｍａｘおよび生体利用能をもたらすことがわかる。しかし、通常の挙動に反して
、副作用の重症度の増加も比例して増加しない。表２の最後の欄がこの点を示し
ている。したがって、鼻腔内投与は、意外にも、有害な副作用の比例した増加を
伴わずに、舌下投与よりも有効な生体利用能をもたらす。

【００５６】

【表２】

【００５７】実施例２従来型の舌下投与経路と比較した、アポモルフィンの投与が吸入によるときの
望ましくない副作用の緩和に関する情報を得るために、実施例１の実験手順を用
いた。肺に沈着するエアゾール化された薬物の投与の代わりとするために、溶液
を各イヌの気管に開けた孔を通してイヌの肺に直接導入した。試験の結果を表３
に示す。

【００５８】

【表３】

【００５９】下の表４に、上の表３に記載されている生データの解析を示す。肺への薬物の
投与は、同じ、ならびにより低い用量レベルでの舌下投与と比較して著しく高い
生体利用能をもたらした。しかし、通常の挙動とは違って、副作用がそれに比例
して増加することはない。表４の最後の欄がこの点を示している。したがって、
吸入による投与は、有害な副作用の比例した増加を伴わずに、舌下投与よりも有
効な生体利用能をもたらす。この投与方法は、予期された現象であるＣ_ｍａｘの
用量に比例した増加と、一方、予期しない現象であるＡＳ／Ｃ_ｍａｘの減少をも
たらすことは、特に注目に値する。

【００６０】

【表４】

【００６１】実施例３従来型の舌下投与経路または経口経路と比較した、アポモルフィンを様々の製
剤により経口投与するときの望ましくない副作用の緩和に関する情報を得るため
に、実施例１の実験手順を用いた。試験製剤は、溶液としてチューブにより、ま
たはカプセルの形態で、イヌの胃に直接導入した。試験の結果を表５に示す。

【００６２】

【表５】

【００６３】下の表６に、上の表５に記載されている生データの解析を示す。生体利用能と
望ましくない副作用の重症度との関係は、経口投与用製剤を変えることによって
制御することができる。経口製剤２は経口製剤１よりも高い生体利用能をもたら
し、さらに、経口製剤２は、経口製剤１よりも、生体利用能との関係において重
症度の低い副作用をもたらす。表６の最後の欄がこの点を示している。また、異
なる経口製剤は異なるＣ_ｍａｘ値をもたらすことも注目すべきである。経口製剤
２は、嘔吐の同等の増加を伴うことなく、舌下錠と比較して約４倍高いＣ_ｍａｘをもたらした。したがって、製剤によっては、Ｃ_ｍａｘ対副作用を最適化するこ
ともできる。

【００６４】

【表６】

【００６５】実施例４様々な用量レベルでのヒトにおけるアポモルフィンの吸収を検討するために試
験を行った。２、４、５および６ｍｇ舌下錠の用量を用いて２４例の男性を試験
した。錠剤を舌の下に入れた直後と、続いて、規定の時間間隔で２０分まで各被
験者から血漿試料を採取した。舌下投与２０分後に、残りの未溶解物（もしあっ
たならば）を捨てさせた。非常に感度が高いＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて試料を
分析した。表７に示すように、最高血漿中薬物濃度として、それぞれ約０．７０
、１．２５、１．７０および１．９１ｎｇ／ｍｌが報告された。表中、ＳＤは標
準偏差を意味する。これらの結果は、アポモルフィンが用量に比例して吸収され
る（Ｃ_ｍａｘならびにＡＵＣ（曲線下面積）が舌下錠の用量の増加とともに直線
的に増加する）ことを示している。舌下錠により送達された最高６ｍｇの用量は
ヒトにおいて良好な有効性と最小限の副作用をもたらすことが示されたので、舌
下錠としての６ｍｇのアポモルフィンの投与後に得られた血漿中薬物濃度は、性
能の意味のある指標である。言い換えれば、錠剤として舌下投与した後の０〜６
ｎｇ／ｍｌ（６ｍｇ錠で得られた）のヒト血漿中薬物濃度は、性的機能不全の治
療における良好な有効性と低い副作用の意味のある指標である。皮下対照を基準
としたヒトにおける舌下錠の生体利用能は、１６〜１８％と推定された。

【００６６】

【表７】

【００６７】ヒトにおける２〜４ｍｇのアポモルフィン舌下錠に関する臨床経験で、悪心の
約１３％の発現率と嘔吐の２％の発現率が示された。嘔吐などの副作用が少なく
、０．２５〜５ｎｇ／ｍｌの範囲の薬物濃度が得られる処方または投与法は、患
者の服薬遵守と性的機能不全の治療におけるこの化合物の有用性を改善すると予
想することができる。先に述べたように、イヌは、ヒトよりも嘔吐に対してはる
かに感受性が高いことが示されている。したがって、イヌにおける薬物濃度を、
舌下錠により達成できる薬物濃度と同等にすることにでき、同様の嘔吐プロフィ
ールを伴わない処方または用量は、ヒトにおいて優れた性能を有すると考えられ
る。この試験で検討した鼻腔内、肺への吸入または経口製剤は、これを達成する
ことができることを示している。

【００６８】アポモルフィン舌下錠は、ヒトならびにイヌにおいて、皮下ヒト対照に対して
約１５％の相対生体利用能を示した。これは、イヌがアポモルフィンの吸収を表
現する点で良好なモデルであることを示唆するものである。８ｍｇまでのアポモ
ルフィン錠は、ヒトにおける忍容性が良好であることが示された。ヒトの体重を
６０ｋｇ、イヌの体重を１０ｋｇと仮定すると、８ｍｇのヒト用量は、イヌにお
けるアポモルフィンの約１．３３ｍｇの用量に匹敵する。ここに示す試験におい
て、同様な副作用を伴わずに、イヌにおいて２ｍｇ舌下錠で達成されたのと同等
または高いイヌ血漿中薬物濃度を達成するために、０．５〜２０ｍｇ／イヌの範
囲の用量を検討した。上の実施例で検討した鼻腔内、肺への吸入または経口投与
経路は、これを達成できることを実証している。

【００６９】引用したすべての参考文献を参照により本明細書に組み込む。

【００７０】本発明は、前述の説明および実施例によって例示されている。前述の説明は、
非限定的な例示を目的とするものであり、それを考慮すれば多くの変形形態が当
業者に明らかになるであろう。添付の特許請求の範囲の適用範囲および趣旨の範
囲に含まれるそのような変形形態はすべて、それに包含されるものである。

【００７１】特許請求の範囲で定義される本発明の概念および範囲から逸脱することなく本
明細書に記載されている本発明による方法の組成、操作および構成に変更を加え
ることができる。

【手続補正書】

【提出日】平成１５年２月３日（２００３．２．３）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 9/14 Ａ６１Ｋ 9/14 9/16 9/16 9/20 9/20 9/48 9/48 Ａ６１Ｐ 15/10 Ａ６１Ｐ 15/10 // Ｃ０７Ｄ 221/18 Ｃ０７Ｄ 221/18 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者チエン，イーシエンアメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガーニー、ビスタ・ドライブ・1220 (72)発明者ジヨン，ジヤツク・ユイチユンアメリカ合衆国、イリノイ・60044、レイク・ブラフ、ノース・バーチ・アベニユー・29647 (72)発明者レイランド，トーマス・エルアメリカ合衆国、イリノイ・60030、ゲイジズ・レイク、ノース・レイク・シヨア・ドライブ・33974 (72)発明者リー，デニス・ワイアメリカ合衆国、イリノイ・60035、ハイランド・パーク、ハイムアー・ロード・ 2560 Ｆターム(参考） 4C034 CJ08 4C076 AA06 AA09 AA11 AA16 AA24 AA30 AA31 AA36 AA37 AA53 BB01 BB25 BB27 CC09 DD24Q EE05A EE32A EE48A 4C086 AA01 BC27 MA01 MA04 MA05 MA13 MA17 MA23 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA56 MA59 MA60 NA06 NA10 ZA81

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】患者における性的機能不全を治療する方法であって、前記患者に治療上有効な量のアポモルフィン、またはその製薬上許容できる塩
を投与することを含み、前記患者の血漿中で１ミリリットル当たり最大１０ナノグラムのアポモルフィ
ン濃度が達成され、治療を受けた患者で嘔吐を経験する者が１５％未満で前記濃度が達成され、投与が、舌下投与でない方法。
【請求項２】前記アポモルフィンを鼻腔内投与する、請求項１に記載の方
法。
【請求項３】前記アポモルフィンを、鼻内噴霧剤、点鼻剤、ゲル、懸濁剤
、軟膏、クリームまたは散剤として投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】前記アポモルフィンを経口摂取により投与する、請求項１に
記載の方法。
【請求項５】前記アポモルフィンを液剤、懸濁剤、滴剤、ゲル、錠剤、顆
粒剤、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅｓ）、丸剤、散剤またはカプセル剤とし
て投与する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】前記アポモルフィンを肺への吸入により投与する、請求項１
に記載の方法。
【請求項７】前記アポモルフィンを計量噴霧器、乾燥散剤吸入器、噴霧溶
液または噴霧懸濁剤により投与する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】前記性的機能不全が勃起不全である、請求項１に記載の方法
。
【請求項９】前記患者が女性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】アポモルフィンの前記濃度が、前記患者の血漿中、約０．
１〜約７ｎｇ／ｍｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】アポモルフィンの前記濃度が、前記患者の血漿中、約０．
５〜約５ｎｇ／ｍｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】患者における性的機能不全を治療する方法であって、前記患者に治療上有効な量のアポモルフィン、またはその製薬上許容できる塩
を鼻腔内投与、肺への吸入または経口摂取によって投与することを含み、前記患者の血漿中で１ミリリットル当たり最大１０ナノグラムのアポモルフィ
ン濃度が達成され、治療を受けた患者で嘔吐を経験する者が１５％未満で前記濃度が達成される方
法。
【請求項１３】前記アポモルフィンを鼻内噴霧剤、点鼻剤、ゲル、懸濁剤
、軟膏、クリームまたは散剤として鼻腔内投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】前記アポモルフィンを溶液、懸濁剤、滴剤、ゲル、錠剤、
丸剤、散剤、顆粒剤、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅｓ）またはカプセル剤と
して経口摂取により投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】前記アポモルフィンを計量噴霧器、乾燥散剤吸入器、噴霧
溶液または噴霧懸濁剤による肺への吸入により投与する、請求項１２に記載の方
法。
【請求項１６】前記性的機能不全が勃起不全である、請求項１２に記載の
方法。
【請求項１７】前記患者が女性である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】アポモルフィンの前記濃度が、前記患者の血漿中、約０．
１〜約７ｎｇ／ｍｌである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】アポモルフィンの前記濃度が、前記患者の血漿中、約０．
５〜約５ｎｇ／ｍｌである、請求項１２に記載の方法。