SK15112002A3 - Liečivo na liečenie sexuálnej dysfunkcie pacienta - Google Patents

Liečivo na liečenie sexuálnej dysfunkcie pacienta Download PDF

Info

Publication number
SK15112002A3
SK15112002A3 SK1511-2002A SK15112002A SK15112002A3 SK 15112002 A3 SK15112002 A3 SK 15112002A3 SK 15112002 A SK15112002 A SK 15112002A SK 15112002 A3 SK15112002 A3 SK 15112002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
apomorphine
administration
drug
sexual dysfunction
oral
Prior art date
Application number
SK1511-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Pramod K. Gupta
John Daniel Bollinger
Yisheng Chen
Jack Yuqun Zheng
Thomas L. Reiland
Dennis Y. Lee
Original Assignee
Tap Pharmaceutical Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tap Pharmaceutical Products Inc. filed Critical Tap Pharmaceutical Products Inc.
Publication of SK15112002A3 publication Critical patent/SK15112002A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa vzťahuje na oblasť liečiv na liečenie sexuálnej dysfunkcie pacienta podávaním apomorfínu za zníženia nežiaducich vedľajších účinkov, pričom koncentrácia apomorfínu vplazme pacienta je špecifická a je až 10 nanogramov na mililiter. Výhodné je, že s použitím tejto koncentrácie sa vracanie objavuje u menej než 15 % pacientov. Spôsoby podania zahrnujú podanie intranazálne, inhalačné podanie do pľúc alebo podanie orálnym požitím.
Doterajší stav techniky
K sexuálnej odozve človeka, ako mužov tak žien, dochádza následkom zložitej interakcie psychologických, hormonálnych a ďalších fyziologických vplyvov. Stále pokračujú práce smerujúce k účinným spôsobom liečenia, vhodne a jednoducho aplikovateľným, nevyžadujúcim trvalý podávací režim alebo dokonca viac potrebných dávok na dosiahnutie požadovaných výsledkov, ktoré sú neinvazívne a ktoré umožňujú rýchlu, predvídateľnú a potrebnú schopnosť sexuálnej funkcie v odozve na normálnu sexuálnu stimuláciu.
Na aplikáciu u mužov boli na liečbu impotencie navrhnuté rôzne externe aplikovateľné prostriedky ako sú turnikety (viď US patent č. 2,818,855). Okrem toho boli po určitú dobu používané penisové implantáty v sklopnej alebo tuhej tyčovitej forme, a v systémoch s nafukovacím, pružinovým alebo hydraulickým ovládaním.
Taktiež sú známe medikamentózne spôsoby liečby. Napríklad v US patente č. 4,127,118 je opísaný spôsob liečenia mužskej impotencie lokálnym injekčným podaním vhodného vazodilatačného prostriedku, predovšetkým adrenergného blokátora alebo prostriedku s relaxačným účinkom na hladké svalstvo, vedúceho k podporeniu erekcie a v US patente č. 4,801,587 je opísaná masť, ktorej aplikácia vedie k obmedzeniu impotencie. Uvedená masť obsahuje vazodilatačné prostriedky, papaverín, hydralazín, nitroprusid sodný, fenoxybenzamín alebo fentolamín a nosič prispievajúci k absorpcii primárneho liečiva kožou. V US patente č. 5,256,652 je opísané použitie vodných topických kompozícií obsahujúcich vazodilatačný prostriedok ako je papaverín spoločne s hydroxypropyl-p-cyklodextrínom.
t
Účinok apomorfínu na impotenciu alebo na sexuálnu dysfunkciu u mužov bol intenzívne študovaný a je v literatúre opísaný. Avšak bolo zistené, že apomorfín má veľmi malú orálnu biologickú dostupnosť. Viď napríklad Baldessarini a sp., v Gessa a sp., ed., Apomorphine and Other Dopaminomimetics, Basic Pharmacology, Vol. 1, Raven Press, N.Y. (1981), str. 219 - 228.
Účinnosť použitia apomorfínu pri liečbe sexuálnej dysfunkcie je preto znížená problémami spojenými s nízkou biologickou dostupnosťou a so sprievodnými nežiaducimi vedľajšími účinkami. Zvýšená biologická dostupnosť vedie ku zvýšeniu koncentrácie liečiva v plazme a ku zvýšeniu nežiaducich vedľajších účinkov. Preto na prekonanie vyššie uvedeného problému je použitie apomorfínu na liečbu sexuálnej dysfunkcie v súčasnosti diktované špecifickými koncentráciami a / alebo spôsobmi podávania.
Apomorfín sa napríklad uvádza ako prostriedok na miernenie sexuálnej dysfunkcie u žien v US patente č. 5,945,1 17. Apomorfín sa taktiež uvádza ako prostriedok na zmiernenie dysfunkcie erektivity u mužov v US patentoch č. 5,624,677; 5,888,534; 5,770,606; 5,985,889 a 5,994,363. Podľa US patentu č. 5,624,677, je možné do zloženia prípravku zaradiť mentolovú aromatizujúcu prísadu na zmiernenie vplyvu na lokálne receptory vracania. V US patente č. 5,888,534 sú opísané sublingválne tablety s pomalým uvoľňovaním. Uvedené pomalé uvoľňovanie má podľa uvedeného patentu viesť k redukcii nežiaducich vedľajších účinkov liečiva. Nežiaduce účinky apomorfínu je možné podľa US patentu č. 5,594,363 minimalizovať postupným zvykaním na apomorfín. Vo WO 98/31368 je opísaný orálny prípravok na liečenie impotencie s rýchlym uvoľňovaním v terapii zahrnujúcej predchádzajúce podanie domperidónu. Vo
WO 99/27905 je opísaná liečba erektilnej dysfunkcie niektorými prípravkami určenými pre nazálne podanie obsahujúcimi apomorfín.
V US patentoch č. 5,770,606 a 5,985,889 je opísané sublingválne podávanie apomorfínu poskytujúce koncentráciu v plazme neprevyšujúcu 5,5 ng / ml vedúcu ku zmierneniu nežiaducich vedľajších účinkov. Okrem toho však z patentu US 5,985,889 vyplýva, že i keď apomorfín bol v pilotnej štúdii č. 3 hodnotený vo forme vodného intranazálneho spreja, vysoko nežiaduca reakcia u jedného pacienta viedla k prerušeniu testu a poznatku, že spoľahlivý a relatívne bezpečný liečivý prostriedok je stále žiaduci.
Preto stále pretrváva potreba alternatívnych spôsobov podávania apomorfínu poskytujúcich potrebnú biologickú dostupnosť za súčasnej minimalizácie nežiaducich vedľajších účinkov.
Autori vynálezu teraz zistili, že iné spôsoby podania môžu poskytnúť vyššiu biologickú dostupnosť než je biologická dostupnosť dosiahnutá pri obvyklej liečbe sublingválnym podaním a ešte nevedie k proporcionálnemu zvýšeniu nežiaducich vedľajších účinkov navzdory princípom známym pracovníkom skúseným v odbore.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je použitie apomorfínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie pacienta. Uvedené liečivo je predovšetkým na intranazálne podanie, výhodne vo forme nazálneho spreja, nazálnych kvapiek, gélu, suspenzie, masti, krému alebo prášku, alebo na orálne požitie, výhodne vo forme roztoku, suspenzie, kvapiek, gélu, tablety, granúl, vstrekov, piluliek, prášku alebo tobolky, alebo na inhaláciu do pľúc, výhodne dávkovacím inhalátorom, inhalátorom na suchý prášok, vo forme rozprášeného roztoku alebo rozprášenej suspenzie. Sexuálnou dysfunkciou je predovšetkým erektilná dysfunkcia a pacientom je predovšetkým žena.
Pri uvedených spôsoboch podávania apomorfínu pacientovi na liečenie sexuálnych dysfunkcií sa dosahuje zníženie nežiaducich vedľajších účinkov. V uvedených spôsoboch podávania sa koncentrácia apomorfínu v plazme pacienta udržuje na hodnotách do 10 nanogramov na mililiter. Predovšetkým sa použitie podľa vynálezu vzťahuje na liečenie sexuálnej dysfunkcie pacienta zahrnujúce podávanie terapeuticky účinného množstva apomorfínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli danému pacientovi intranazálne, inhaláciou do pľúc alebo orálnym požitím; pričom koncentrácia podaného apomorfínu v plazme pacienta dosahuje hodnôt do 10 nanogramov na mililiter; a kde uvedená koncentrácia vedie u menej než 15 % takto liečených pacientov k prejavom vracania (emesis).
Použitie podľa vynálezu sa taktiež vzťahuje na liečenie sexuálnej dysfunkcie pacienta zahrnujúce podávanie terapeuticky účinného množstva apomorfínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli danému pacientovi; pričom koncentrácia podaného apomorfínu v plazme pacienta dosahuje hodnôt do 10 nanogramov na mililiter; a kde uvedená koncentrácia vedie u menej než 15 % takto liečených pacientov k prejavom vracania; s výhradou, že uvedené podanie nie je sublingválne.
Apomorfín je možné podávať intranazálne, inhaláciou do pľúc alebo orálnym požitím.
Intranazálne podanie je možné uskutočniť s použitím nazálneho spreja, nazálnych kvapiek, gélu, suspenzie, masti, krému alebo prášku.
Výrazy požitý orálne alebo orálne požitie použité v tomto texte znamenajú, že liečivo je primárne transportované prostredníctvom úst do žalúdka; pričom ústa sú pre liečivo jeho vstupným miestom ale nie sú hlavným miestom jeho absorpcie. Výrazy požitý orálne alebo orálne požitie sú teda použité v tomto texte k rozlíšeniu špecifickej orálnej absorpcie, kde ústa sú vstupným miestom a absorpcia prebieha predovšetkým v žalúdku, na rozdiel od orálne-mukózneho podania, kde ústa sú miestom ako vstupu tak absorpcie liečiva, alebo od orálneho podania rýchlo sa rozpúšťajúcich tabliet, kde ústa sú vstupným miestom liečiva ale mukózna membrána úst je takisto miestom absorpcie. Apomorfín môže byť orálne požitý vo forme roztoku, suspenzie, kvapiek, gélu, tablety, granúl, nástreku, piluliek, prášku alebo tobolky.
Použitie podľa vynálezu je možné aplikovať na sexuálnu dysfunkciu, ktorou môže byť erektilná dysfunkcia. Potrebnú koncentráciu je možné docieliť bez významnejších nežiaducich účinkov ako je vracanie. Špecificky táto koncentrácia u menej než 15 % takto liečených pacientov vedie k vracaniu. Uvedené použitie apomorfínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie pacienta je možné použiť na liečbu ako mužov tak žien. Pri aplikácii ktoréhokoľvek z použití podľa vynálezu, je koncentrácia apomorfínu vplazme výhodne od asi 0,1 do asi 7 ng/ml. Súčasne najvýhodnejšia koncentrácia apomorfínu v plazme je od asi 0,5 do asi 5 ng/ml.
Použitie podľa vynálezu sa taktiež vzťahuje na liečenie sexuálnej dysfunkcie pacienta zahrnujúce intranazálne podávanie terapeuticky účinného množstva apomorfínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli danému pacientovi; pričom koncentrácia podaného apomorfínu v plazme pacienta dosahuje hodnôt do 10 nanogramov na mililiter.
Intranazálne podanie je možné uskutočniť s použitím nazálneho spreja, nazálnych kvapiek, gélu, suspenzie, masti, krému alebo prášku.
Použitie podľa vynálezu sa taktiež vzťahuje na liečenie sexuálnej dysfunkcie pacienta zahrnujúce podávanie terapeuticky účinného množstva apomorfínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli danému pacientovi orálnym požitím; pričom koncentrácia podaného apomorfínu v plazme pacienta dosahuje hodnôt do 10 nanogramov na mililiter.
Apomorfín je možné podávať orálnym požitím roztoku, suspenzie, kvapiek, gélu, tablety, piluliek, prášku, granúl, nástreku alebo tobolky.
Použitie podľa vynálezu sa taktiež vzťahuje na liečenie sexuálnej dysfunkcie pacienta zahrnujúce podávanie terapeuticky účinného množstva apomorfínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli danému pacientovi inhaláciou do pľúc pacienta;
pričom koncentrácia podaného apomorfínu v plazme pacienta dosahuje hodnôt do 10 nanogramov na mililiter.
Prístroje vhodné na aplikáciu alebo na spôsoby inhalačného podania môžu zahrnovať dávkovacie inhalátory, inhalačné prístroje na použitie suchých práškov, prístroje na nebulizáciu roztoku alebo suspenzie a / alebo každé ďalšie systémy vedúce ku rovnakým výsledkom.
Podrobný opis vynálezu
Formou sexuálnej dysfunkcie mužov je erektilná dysfunkcia. K normálnej erekcii dochádza dôsledkom koordinácie vaskulárnych javov v penise. Obvyklý spúšťací mechanizmus je neuronálny a vedie k vazodilatácii a k relaxácii hladkého svalu v penise a prívodu krvi do penisu arteriálnymi cievami. Arteriálny prívod krvi vyvolá zväčšenie toporivých telies. Žilný odtok je týmto zväčšením zaškrtený, čo umožňuje vznik dostatočne vysokého tlaku krvi potrebného na dosiahnutie rigidity penisu. Ku vzniku a zachovaniu rigidity penisu prispievajú taktiež svaly v perineu. Erekciu je možné taktiež indukovať centrálne v nervovom systéme sexuálne motivovanými myšlienkami alebo predstavami, lokálne zosilňovanú reflexným mechanizmom. V podstate podobný je mechanizmus erekcie u žien pre klitoris.
Impotencia alebo erektilná dysfunkcia mužov je definovaná ako neschopnosť dosiahnutia a zachovania dostatočnej erekcie na uskutočnenie koitu. Impotencia môže v jednotlivých prípadoch vyplývať z psychických porúch (psychogénna), z fyziologických porúch (organická), z neurologických porúch (neurogénna), z hormonálnych deficiencií (endokrinná) alebo následkom kombinovaných vyššie uvedených príčin. Impotencia môže byť hormonálna, kongenitálna, vaskulárna alebo čiastočná a ďalšie.
Uvedené opisy však nie sú exaktné. V súčasnosti neexistuje štandardný spôsob diagnózy alebo liečenia. Psychogénnou impotenciou sa v tomto opise rozumie funkčná impotencia bez zjavných významných organických príčin. Je možné ju charakterizovať ako neschopnosť dosiahnuť erekciu v odozve na niektoré stimuly (napr. pri masturbácii, nočnej erekcii, rannej erekcii, pri stimulácii erotickým videom atď.) na rozdiel od iných stimulácii (aktivita partnerky alebo manželky).
Taktiež u žien sa môže vyskytovať sexuálna dysfunkcia, ktorá sa zvyšuje s vekom a je spojená s prítomnosťou vaskulárnych rizikových faktorov a s nástupom menopauzy. O niektorých vaskulárnych a muskulárnych mechanizmoch, ktoré prispievajú k erekcii penisu sa predpokladá, že sú podobné ako vaskulogénne faktory pre genitálnu odozvu u žien. Je známe, že sexuálne vzrušenie u žien je sprevádzané arteriálnym prívodom krvi do vagíny vedúcim k jej preplneniu a že taktiež prispieva k jej lubrikácii, a že svaly perinea prispievajú k erekcii klitorisu.
Sexuálna dysfunkcia žien môže mať príčiny organické alebo psychické alebo ich kombináciu. Sexuálna dysfunkcia žien zahrnuje nedostatok alebo udržanie lubrikácie-zdurenia vagíny ako odozvy na sexuálne podnety až do konca sexuálnej činnosti. O organických sexuálnych dysfunkciách žien je známe, že čiastočne súvisia s vaskulogénnou poruchou majúcou za následok nedostatočný prietok krvi, nedostatočné zdurenie vagíny a nedostatočnú erekciu klitorisu.
Apomorfín, ((R)-5,6,6a,7-tetrahydro-6-metyl-4H-dibenzo-[de,g]chinolín-10,11-diol) je možné znázorniť vzorcom
CH3
a môže existovať vo forme voľnej bázy alebo vo forme adičnej soli s kyselinou. Na účely tohto vynálezu je výhodný apomorfín-hydrochlorid, avšak je možné použiť i ďalšie farmaceutický prijateľné formy.
Apomorfín je možné používať vo forme farmaceutický prijateľných solí odvodených od anorganických alebo organických kyselín. Výraz farmaceutický prijateľná soľ znamená také soli, ktoré sú v rámci správneho lekárskeho posúdenia vhodné na použitie v styku s tkanivami človeka a nižších živočíchov bez nežiaducej toxicity, dráždivosti a alergickej odozvy pri zdôvodnenom zvážení pomeru prospešnost / rizika. Farmaceutický prijateľné soli sú v odbore všeobecne známe. Podrobnosti je možné nájsť napríklad v práci autorov Berge a sp., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1, a na nasledujúcich stranách.
Uvedené soli je možné pripraviť in situ počas konečnej izolácie a čistenia zlúčenín podľa vynálezu alebo samostatne reakciou zlúčeniny vo forme voľnej bázy s vhodnou organickou kyselinou. Typické príklady adičných solí s kyselinami zahrnujú, ale bez obmedzenia len na uvedené príklady, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, hydrogensíran, butyrát, gafrát, gáforsulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát (izotionát), laktát, maleát, metánsulfonát, nikotinát, 2-naftalénsulfonát, oxalát, palmitát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, tiokyanát, fosfát, glutamát, hydrogenuhličitan, p-toluénsulfonát, a undekanoát. Bázické, dusík obsahujúce skupiny môžu byť taktiež kvarternizované prostriedkami ako sú nižšie alkylhalogenidy, ako sú metyl-, etyl-, propyl- a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty ako sú dimetyl-, dietyl-, dibutyl-, a diamylsulfáty; halogenidy s dlhým reťazcom ako sú decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, bromidy a jodidy; arylalkylhalogenidy ako je benzyl- a fenetylbromid a ďalšie prostriedky. Vyššie uvedeným spôsobom sa získajú vo vode alebo v oleji rozpustné alebo dispergovateľné produkty. Príklady kyselín ktoré je možné použiť na prípravu farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami zahrnujú anorganické kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová a fosforečná a organické kyseliny ako je kyselina šťaveľová, maleínová, jantárová a citrónová.
V US patente č. 5,756,483 je apomorfín opísaný ako vhodný prostriedok na použitie v intranazálnych prípravkoch určených na liečbu Parkinsonovej choroby. Transdermálne podanie apomorfínu je opísané v US patente č. 5,939,094; a apomorfín vo forme toboliek je opísaný v US patente
č. 5,866,164.
Apomorfín je agonista dopamínového receptora a používa sa v dávke asi 5 mg pri subkutánnom podaní ako emetikum. Podľa vynálezu sa apomorfín alebo podobne pôsobiaci agonista dopamínového receptora podáva v množstve dostatočnom na excitáciu buniek v strednom mozgu pacienta ale s minimálnym množstvom vedľajších účinkov. O uskutočnenej excitácii sa predpokladá, že je súčasťou kaskádnej stimulácie pravdepodobne zahrnujúcej neurotransmisiu serotonínom, dopamínom a oxytocínom.
Apomorfín je podľa vynálezu možné podávať vo forme nosného spreja, nosných kvapiek, suspenzie, gélu, masti, krému alebo prášku. Prípravky pre nazálne podanie sa môžu podávať vo forme nosného tampónu alebo nosnej špongie.
Prášky je možné podávať s použitím nazálneho insuflátora. Uvedené prášky je možné taktiež použiť spôsobom, v ktorom sú tieto prášky obsiahnuté v tobolke. Tobolka sa vnesie do inhalačného alebo insuflačného zariadenia. Tobolka sa prepichne hore a dole ihlou a vzduchom sa práškové častice vyfukujú. Práškové prípravky je možné tiež podávať v prúde inertného plynu alebo suspendované v prúdoch organických tekutín.
Vynález taktiež poskytuje spôsob liečenia sexuálnej dysfunkcie farmaceutickou kompozíciou obsahujúcou apomorfín a jeho farmaceutický prijateľné soli a fyziologicky prijateľné riedidlo. Vynález zahrnuje apomorfín a jeho farmaceutický prijateľné soli, formulované do kompozícií s použitím jedného alebo viacerých netoxických fyziologicky prijateľných riedidiel, nosičov, adjuvantných prísad alebo vehikul súhrnne v tomto opise označovaných ako riedidlá, pre intranazálne podanie alebo pre orálne podanie v pevnej alebo v tekutej forme.
Uvedené kompozície môžu taktiež obsahovať adjuvantné prostriedky ako sú konzervačné prostriedky, zmáčacie prostriedky, emulgačné prostriedky a dispenzačné prostriedky. Prevenciu voči pôsobeniu mikroorganizmov je možné zaistiť rôznymi antibakteriálnymi a fungicídnymi prostriedkami, ako sú napríklad parabény, chlórbutanol, fenol, kyselina sorbová a podobne. Taktiež môže byť žiaduce zaradiť izotonizujúce prostriedky, napríklad cukry, chlorid sodný a podobne.
Suspenzie môžu okrem aktívnych zložiek obsahovať suspendačné prostriedky ako sú napríklad etoxylované izostearylalkoholy, estery polyoxyetylénsorbitolu a sorbitanu, mikrokryštalická celulóza, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar a tragant, alebo ich zmesi a podobne.
Vhodné intranazálne prípravky obsahujú stabilizátor a povrchovo aktívny prostriedok. Z farmaceutický prijateľných povrchovo aktívnych prostriedkov sú u firmy BASF Corp. obchodne dostupné polyoxyetylenované deriváty ricínového oleja ako je polyoxyetylénglyceroltriricínoleát taktiež označovaný ako polyoxyl 35 ricínový olej (CREMOPHOR EL) alebo polyoxyl 40, hydrogenovaný ricínový olej (CREMOPHOR RH40); monoestery polyoxyetylén(20)sorbitanu s mastnou kyselinou ako je polyoxyetylén(20)sorbitan-monolaurát (TWEEN 80), polyoxyetylén-monostearát (TWEEN 60), polyoxyetylén(20)sorbitan-monopalmitát (TWEEN 40), alebo polyoxyetylén(20)sorbitan-monolaurát (TWEEN 20), ktoré sú všetky dostupné u firmy ICI Surfactants of Wilmington, DE; polyglyceryl-estery ako je polyglyceryloleát; a polyoxyetylovaný palmojadrový olej (LABRAFIL, dostupný u Gattefosse Corp.). Povrchovo aktívny prostriedok výhodne tvorí asi 0,01 % až asi 10 % hmotnostných farmaceutickej kompozície.
Z farmaceutický vhodných stabilizátorov, ktoré sú antioxidačnými prostriedkami je možné uviesť prostriedky ako je siričitan sodný, pyrosíričitan sodný, tiosíran sodný formaldehydsulfoxylát sodný, oxid síričitý, kyselina askorbová, kyselina izoaskorbová, tioglycerol, kyselina tioglykolová, cysteínhydrochlorid, acetylcysteín, askorbyl-palmitát, hydrochinón, propyl-galát, nordihydroguajaretová kyselina, butylhydroxytoluén, butylhydroxyanizol, alfa11
-tokoferol a lecitín. Obsah stabilizaátora tvorí výhodne od asi 0,01 % do 5 % hmotnostných farmaceutickej kompozície.
Tiež je možné použiť chelatačné prostriedky ako je kyselina etyléndiamíntetraoctová, jej deriváty a jej soli, dihydroxyetylglycín, kyselina citrónová a kyselina vínna a ďalšie.
Vhodnú fluiditu je možné zaistiť napríklad použitím poťahových prostriedkov ako je lecitín, riadením potrebnej veľkosti častíc v prípade disperzií a použitím povrchovo aktívnych prostriedkov.
Pevné liekové formy pre orálne podanie zahrnujú tobolky, tablety, pilulky, prášky a granule. V uvedených pevných liekových formách je účinná zlúčenina zmiešaná s aspoň jednou inertnou, farmaceutický prijateľnou prísadou alebo nosičom ako je citran sodný alebo stredný fosforečnan vápenatý a / alebo a) plnivami alebo riedidlami ako sú škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina kremičitá; b) spojivami ako je karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a arabská guma; c) humektantami ako je glycerol; d) prostriedkami podporujúcimi rozpadavosť ako je agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina algínová, niektoré kremičitany a uhličitan sodný; e) prostriedkami obmedzujúcimi rozpustnosť ako je parafín; f) urychlovačmi absorpcie ako sú kvartérne amóniové zlúčeniny; g) zmáčacími prostriedkami ako je cetylalkohol a glyceryl-monostearát; h) absorbentami ako je kaolínová a bentonitová hlinka a i) klznými prostriedkami ako je mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, tuhé polyetylénglykoly, laurylsíran sodný a ich zmesi. V prípade toboliek, tabliet a piluliek môžu uvedené liekové formy obsahovať tlmiace prostriedky.
Pevné kompozície podobného typu je možné použiť ako náplne pre mäkké alebo tvrdé plnené želatínové tobolky s použitím prísad ako je laktóza alebo mliečny cukor a taktiež polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou a podobné zlúčeniny.
Pevné liekové formy ako sú tablety, dražé, tobolky, pilulky a granule je možné pripraviť s poťahmi a vrstvami ako sú enterosolventné poťahy a ďalšie poťahy všeobecne známe v odbore farmaceutickej technológie. Prípadne môžu obsahovať prostriedky neprepúšťajúce svetelné žiarenie a môžu mať také zloženie, že na uvoľnenie aktívnej zložky (zložiek) dochádza len alebo predovšetkým v určitej časti zažívacieho traktu, prípadne s oddialeným priebehom. Príklady nosných kompozícií vhodných na uvedené použitie zahrnujú polymérne substancie a vosky.
Účinné zlúčeniny môžu byť tiež v mikroenkapsulovanej forme, aj je to vhodné s jednou alebo s viacerými z vyššie uvedených prísad.
Medzi tekuté liekové formy pre orálne podanie patria farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a tinktúry. Okrem účinných zlúčenín, môžu tekuté liekové formy obsahovať inertné riedidlá obvykle používané v odbore, ako je napríklad voda alebo iné rozpúšťadlá, solubilizačné prostriedky a emulgátory ako je etylalkohol, izopropylalkohol, etyl-karbonát, etyl-acetát, benzylalkohol, benzyl-benzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje (najmä bavlníkový olej, podzemnicový olej, kukuričný olej, klíčkový olej, olivový olej, ricínový olej a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a estery sorbitanu s mastnými kyselinami a ich zmesi.
Okrem inertných riedidiel môžu uvedené orálne kompozície taktiež obsahovať adjuvantné prostriedky ako sú zmáčacie prostriedky, emulgačné a suspendačné prostriedky, sladidlá, aromatizujúce prísady a parfémy.
Uvedené deriváty je možné taktiež podávať vo forme lipozómov. Ako je v odbore známe, lipozómy sú všeobecne odvodené od fosfolipidov alebo ďalších lipidových zložiek. Lipozómy sú tvorené mono- alebo viaclamelárnymi hydratovanými tekutými kryštálmi, ktoré sa dispergujú vo vodnom médiu. Na prípravu lipozómov je možné použiť každý netoxický, fyziologicky prijateľný metabolizovatelný lipid schopný tvoriť lipozómy. Kompozície podľa vynálezu v lipozómovej forme môžu okrem liečiva obsahovať stabilizátory, konzervačné prostriedky, prísady a podobne. Výhodné lipidy sú prirodzené lipidy a syntetické fosfolipidy a fosfatidylcholíny (lecitíny) sa použijú samostatne alebo spoločne.
Spôsoby prípravy lipozómov sú v odbore známe. Viď napríklad Prescott, Ed., Methods in Celí Biology, Vol. XIV, Academic Press, New York,
N.Y.(1976), str.33 a ďalšie.
Zmierňovanie nežiaducich vedľajších účinkov prostredníctvom spôsobu podania alebo zloženia liečivého prípravku je podrobne opísané nižšie v príkladoch. Uvedené príklady slúžia predovšetkým na opis výhodných uskutočnení a možností využitia vynálezu a vynález nijako neobmedzujú, pokiaľ v pripojených patentových nárokoch nie je uvedené inak.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Zmierňovanie nežiaducich vedľajších účinkov apomorfínu pri jeho intranazálnom podaní v porovnaní s obvyklým sublingválnym podaním bolo skúmané v štúdii uskutočnenej na psoch. Psy sa ukázali pre takú štúdiu ako vhodný model ako je uvedené v US patente č. 5,994,363, v príklade 3. Bolo preukázané, že biologická dostupnosť apomorfínu zo sublingválnych tabliet u psov je porovnateľná s biologickou dostupnosťou u ľudí pri rovnakom spôsobe podania. O psoch je známe, že sú 5-krát až 10-krát citlivejší na apomorfín vyvolávajúci vracanie než ľudia.
Liečivo bolo podávané intranazálne jeho zavedením vo forme kvapiek do nozdier každého zo skupiny šiestich psov, v množstvách a vo forme troch rôznych prípravkov ako je uvedené v tabuľke 1. Intranazálne podaná dávka pre jedného psa činila 2 mg v objeme 0,2 ml. Psy boli v miernej anestézii, aby sa obmedzil kýchajúci reflex. V každom vyznačenom časovom intervale bola u psov uskutočnená kontrola vracania. Počet psov u ktorých v danom čase došlo ku vracaniu z celkového počtu psov v skupine je v tabuľke vyznačený. Napríklad údaj 2/4 uvedený v tabuľke znamená že u dvoch psov zo štyroch došlo vo vyznačenej dobe ku vracaniu. Získané výsledky boli porovnané s výsledkami získanými v predchádzajúcej štúdii so sledovaním vracania po rovnakých časových intervaloch a po rôznych spôsoboch podania liečiva. SL znamená sublingválne podanie a SC znamená subkutánne podanie.
Tabuľka 1
Porovnávacie výsledky výskytu vracania u psov po intranazálnom podaní apomorfínu
vracanie - počet výskytov v čase (min)
podanie dávka / pes (mg) 0 5 8 10 15 20 30 60
SCa 0,4 - - 4 / 4 - 2 / 4 - -
SL tablety3 2 - - - 1 / 4 - 1 / 4
orálne3 2 - - - -
štúdia 1
intranazálne lb 2 3 / 6 - - - 2 / 6 -
intranazálne 2C 2 3 / 6 - 1 / 6 1 / 6
intranazálne 3d 2 - - 4 / 6 • 1 / 6
SCe 1 - 1 / 6 - 4 / 6 1 / 6 - - -
a = výsledky získané v štúdii opísanej v príklade 3 v US patente č. 5,994,363;
b = prípravok obsahuje 1 % liečiva (10 mg / ml), 5 % blokového kopolyméru polyoxypropylén / polyoxyetylén (PLURONIC F127) a 1 % pyrosíričitanu sodného (stabilizátor) vo vode;
c = prípravok obsahuje 1 % liečiva (10 mg / ml), 15 % blokového kopolyméru polyoxypropylén / polyoxyetylén (PLURONIC F127) a 1 % pyrosíričitanu sodného (stabilizátor) vo vode;
d = prípravok obsahuje 1 % liečiva (10 mg / ml), 15 % blokového kopolyméru polyoxypropylén / polyoxyetylén (PLURONIC F127), 0,6 % hydroxypropylmetylcelulózy (METHOCEL K100 LV, bioadhezívny prostriedok) a 1 % pyrosíričitanu sodného (stabilizátor) vo vode;
e = prípravok obsahuje 0,04 % liečiva (0,4 mg / ml) a 1 % pyrosíričitanu sodného vo vode.
V tabuľke 2 uvedenej nižšie sú uvedené výsledky spracovania údajov uvedených vyššie v tabuľke 1. Biologická dostupnosť je vztiahnutá na subkutánne podanie, pre ktoré bola zvolená hodnota biologickej dostupnosti 100 %. Cmax znamená najvyššiu koncentráciu v krvnej plazme; Tmax znamená dobu od podania liečiva do dosiahnutia maximálnej koncentrácie; stredná závažnosť (AS) je údaj vypočítaný z celkového počtu výskytu vracania v čase delený počtom psov v štúdii vyjadrený v percentách. AS/Cmax je mierou závažnosti, vztiahnuté na maximálnu koncentráciu liečiva. Vyššia hodnota AS/Cmax indikuje vyšší podiel vedľajších účinkov (hodnotený počtom vracaní) vzhľadom na množstvo liečiva v systéme hodnoteného subjektu. Taktiež nižšia hodnota AS/Cmax indikuje nižší podiel vedľajších účinkov vzhľadom na množstvo liečiva v systéme hodnoteného subjektu. Žiaduce sú preto nižšie hodnoty AS/Cmax. Je tiež takisto potrebné uviesť, že hodnota AS 50 % u psov je približne ekvivalentná hodnote AS 5 % u ľudí vďaka omnoho vyššej senzitivity psov než ľudí.
Z tabuľky 2 vyplýva, že intranazálne podanie vedie ku značnému zvýšeniu hodnoty Cmax a biologickej dostupnosti v porovnaní s sublingválnym podaním pri podaní rovnakej dávky. Na rozdiel od obvykle očakávaného stavu však nedochádza k proporcionálnemu zvýšeniu závažnosti vedľajších účinkov. Táto skutočnosť vyplýva z údajov v poslednom stĺpci v tabuľke 2. Intranazálne podanie preto neočakávane vedie k efektívnejšej biologickej dostupnosti bez proporcionálneho zvýšenia nežiaducich vedľajších účinkov.
Tabuľka 2
Analýza porovnávacích výsledkov výskytu vracania u psov po intranazálnom podaní apomorfínu
podanie dávka / pes (mg) Tmax (h) Cmax (ng / ml) biol. dostup- nosť (%) stredná závaž- nosť (%) AS/Cmax
SCa 0,4 0,25 8,46 100 150 17,7
SL tablety3 2 0,38 7,75 13,5 50 6,5
orálne3 2 0,35 0,40 3,9 0 0
štúdia 1
intranazálne lb 2 0,17 139,2 150,8 83 0,6
intranazálne 2C 2 0,27 161,4 126,9 83 0,5
intranazálne 3d 2 0,17 1152,6 105,8 83 0,5
SCe 1 100 100
a = výsledky získané v štúdii opísanej v príklade 3 v US patente č. 5,994,363;
b = prípravok obsahuje 1 % liečiva (10 mg / ml), 5 % blokového kopolyméru polyoxypropylén / polyoxyetylén (PLURONIC F127) a 1 % pyrosíričitanu sodného (stabilizátor) vo vode;
c = prípravok obsahuje 1 % liečiva (10 mg / ml), 15 % blokového kopolyméru polyoxypropylén / polyoxyetylén (PLURONIC F127) a 1 % pyrosíričitanu sodného (stabilizátor) vo vode;
d = prípravok obsahuje 1 % liečiva (10 mg / ml), 15 % blokového kopolyméru polyoxypropylén / polyoxyetylén (PLURONIC F127), 0,6 % hydroxypropylmetylcelulózy (METHOCEL K100 LV, bioadhezívny prostriedok) a 1 % pyrosíričitanu sodného (stabilizátor) vo vode;
e = prípravok obsahuje 0,04 % liečiva (0,4 mg / ml) a 1 % pyrosíričitanu sodného vo vode.
Príklad 2
Na získanie údajov týkajúcich sa zmiernenia nežiaducich vedľajších účinkov pri podaní apomorfínu inhaláciou v porovnaní s obvyklým sublingválnym podaním bol použitý postup opísaný v príklade 1. Na demonštráciu podania liečiva vo forme aerosólu, ktorý sa následne ukladá v pľúcach, bol otvorom v priedušnici priamo do pľúc psov zavádzaný roztok liečiva. Výsledky štúdie sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3
Porovnávacie výsledky výskytu vracania u psov po inhalačnom podaní apomorfínu
vracanie - počet výskytov v čase (min)
podanie dávka / pes (mg) 0 5 8 10 15 20 30 60
SCa 0,4 4 / 4 2 / 4 - -
SL tablety3 2 1 / 4 1 / 4
orálne3 2 - • -
štúdia 2
inhalačné lb 0,5 4 t 5 - -
inhalačné 2C 1 5 / 5 - -
inhalačné 3d 2 5 / 5 - - - - - -
a = výsledky získané v štúdii opísanej v príklade 3 v US patente č. 5,994,363;
b = prípravok obsahuje 0,05 % liečiva (0,5 mg / ml) a 1 % pyrosíričitanu sodného (stabilizátor) vo vode; 1 ml / pes;
c = prípravok obsahuje 0,1 % liečiva (1 mg / ml) a 1 % pyrosíričitanu sodného (stabilizátor) vo vode; 1 ml / pes;
d = prípravok obsahuje 0,2 % liečiva (2 mg / ml) a 1 % pyrosíričitanu sodného (stabilizátor) vo vode; 1 ml / pes;
V tabuľke 4 uvedenej nižšie je uvedená analýza výsledkov zhrnutých vyššie v tabuľke 3. Z výsledkov vyplýva, že podanie do pľúc vedie ku značnému zvýšeniu biologickej dostupnosti v porovnaní so sublingválnym podaním pri podaní rovnakých dávok liečiva. Na rozdiel od obvykle očakávaného stavu však nedochádza k proporcionálnemu zvýšeniu závažnosti vedľajších účinkov. Táto skutočnosť vyplýva z údajov v poslednom stĺpci v tabuľke 4. Inhalačné podanie preto neočakávane vedie k efektívnejšej biologickej dostupnosti bez proporcionálneho zvýšenia nežiaducich vedľajších účinkov. Zvlášť pozoruhodné je, že tento spôsob podávania umožňuje dávkovo proporcionálne zvyšovanie Cmax ako očakávaný jav za súčasnej redukcie AS/Cmax, čo je jav neočakávaný.
Tabuľka 4
Analýza porovnávacích výsledkov výskytu vracania u psov po inhalačnom podaní apomorfínu
podanie dávka / pes (mg) Tmax (h) Cmax (ng / ml) biol. dostup- nosť (%) stredná závaž- nosť (%) AS/Cmax
SCa 0,4 0,25 8,46 100 150 17,7
SL tablety3 2 0,38 7,75 13,5 50 6,5
orálne3 2 0,35 0,40 3,9 0 0
štúdia 2
inhalačné lb 0,5 0,17 15,2 67,2 80 5,3
inhalačné 2C 1 0,17 31,5 62,7 100 3,2
inhalačné 3d 2 0,17 65,1 63,9 100 1,5
a = výsledky získané v štúdii opísanej v príklade 3 v US patente č. 5,994,363;
b = prípravok obsahuje 0,05 % liečiva (0,5 mg / ml) a 1 % pyrosíričitanu sodného (stabilizátor) vo vode; 1 ml / pes;
c = prípravok obsahuje 0,1 % liečiva (1 mg / ml) a 1 % pyrosíričitanu sodného (stabilizátor) vo vode; 1 ml / pes;
d = prípravok obsahuje 0,2 % liečiva (2 mg / ml) a 1 % pyrosíričitanu sodného (stabilizátor) vo vode; 1 ml / pes;
Príklad 3
Na získanie údajov týkajúcich sa zmiernenia nežiaducich vedľajších účinkov pri podaní apomorfínu orálne pomocou rôznych prípravkov v porovnaní s obvyklým sublingválnym alebo orálnym podaním bol použitý postup opísaný v príklade 1. Testované prípravky boli zavedené priamo do žalúdkov psov vo forme roztoku sondou alebo vo forme tobolky. Výsledky štúdie sú uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5
Porovnávacie výsledky výskytu vracania u psov po orálnom podaní apomorfínu
vracanie - počet výskytov v čase (min)
podanie dávka / pes (mg) 0 5 8 10 15 20 30 60
SCa 0,4 4 / 4 - 2 / 4
SL tabletya 2 • 1 / 4 1 / 4
orálne3 2 - - - - - ·
štúdia 3
orálne lb 10 mg / ml sondou 10 - - - - - - - 1 / 5
orálne 2C 20 mg / ml sondou 20 2 / 5 - 3 / 5 - - - - -
orálne 3d tobolka 10 - - - - - - - -
a = výsledky získané v štúdii opísanej v príklade 3 v US patente č. 5,994,363;
b = prípravok obsahuje 1 % liečiva (0,5 g) a 1 % (0,5 g) pyrosíričitanu sodného (stabilizátor) vo vode;
c = prípravok obsahuje 2 % liečiva (1 g) a 1 % (0,5 g) pyrosíričitanu sodného (stabilizátor) vo vode;
d = prípravok obsahuje 10 % liečiva (10 mg) a 90 % (90 mg) Avicelu 101 (mikrokryštalická celulóza).
V tabuľke 6 uvedenej nižšie je uvedená analýza výsledkov zhrnutých vyššie v tabuľke 5. Vzájomný vzťah biologickej dostupnosti a závažnosti nežiaducich vedľajších účinkov je možné riadiť zmenami zloženia prípravkov pre orálne podanie. Orálny prípravok 2 vedie k vyššej biologickej dostupnosti než orálny prípravok 1, pričom orálny prípravok 2 vykazuje menšiu závažnosť vedľajších účinkov vo vzťahu k biologickej dostupnosti než orálny prípravok 1. Táto skutočnosť vyplýva z údajov v poslednom stĺpci v tabuľke 6. Pozoruhodné taktiež je, že rôzne orálne prípravky poskytujú rôzne hodnoty Cmax. Orálny prípravok 2 umožňuje dosiahnutie takmer štvornásobnej hodnoty Cmax v porovnaní s hodnotou dosiahnutou pomocou sublingválnej tablety bez porovnateľného zvýšenia vracania. Z toho vyplýva, že je možné pomocou zloženia prípravku optimalizovať vzťah Cmax vzhľadom na vedľajšie účinky.
Tabuľka 6
Analýza porovnávacích výsledkov výskytu vracania u psov po orálnom podaní apomorfínu
podanie dávka / pes (mg) T max (h) Umax (ng t ml) biol. dostup- nosť (%) stredná závaž- nosť (%) AS/Cmax
SCa 0,4 0,25 8,46 100 150 17,7
SL tablety8 2 0,38 7,75 13,5 50 6,5
orálne3 2 0,35 0,40 3,9 0 0
štúdia 3
orálne lb 10 mg / ml sondou 10 0,13 4,21 1,83 20 4,75
orálne 2C 20 mg / ml sondou 20 0,35 29,3 3,87 100 3,4
orálne 3d tobolka 10 0,19 1,75 1,16 0 8,6
a = výsledky získané v štúdii opísanej v príklade 3 v US patente č. 5,994,363;
b = prípravok obsahuje 1 % liečiva (0,5 g) a 1 % (0,5 g) pyrosíričitanu sodného (stabilizátor) vo vode;
c = prípravok obsahuje 2 % liečiva (1 g) a 1 % (0,5 g) pyrosíričitanu sodného (stabilizátor) vo vode;
d = prípravok obsahuje 10 % liečiva (10 mg) a 90 % (90 mg) Avicelu 101 (mikrokryštalická celulóza).
Príklad 4
Bola uskutočnená štúdia stanovenia absorpcie apomorfínu u ľudí po podaní rôznych dávok. Do skúšky bolo zahrnutých dvadsaťštyri mužov a boli použité dávky 2, 4, 5, a 6 mg vo forme sublingválnych tabliet. Každému subjektu boli odobraté vzorky plazmy a to bezprostredne po vnesení tablety pod jazyk a potom v určených časových intervaloch až do 20 minút po podaní tablety. Po 20 minútach sa zvyšok nerozpustenej tablety (pokiaľ bol nejaký prítomný) odstránil. Analýza vzoriek bola uskutočnená vysoko citlivým LC/MS/MS spôsobom. Najvyššie koncentrácie liečiva v plazme boli ako je uvedené v tabuľke 7 asi 0,70, 1,25, 1,70 a 1,91 ng / ml. Výraz SD uvedený v tabuľke znamená štandardnú odchýlku. Z výsledkov vyplýva, že apomorfín sa absorbuje spôsobom úmerným podanej dávke (Cmax rovnako ako AUC (plocha pod krivkou) sa zvyšuje lineárne so zvyšujúcou sa dávkou podanou v sublingválnej tablete). Pretože dobrá účinnosť a minimum vedľajších účinkov boli u ľudí preukázané až do dávky 6 mg podanej prostredníctvom sublingválnej tablety, hladiny liečiva v plazme po podaní 6 mg apomorfínu vo forme sublingválnej tablety sú vhodnými indikátormi uskutočnenia. Inak povedané, hladiny liečiva v plazme v rozmedzí 0 až 6 ng / ml (dosiahnuté po podaní 6 mg tablety) u ľudí, po sublingválnom podaní vo forme tabliet, sú vhodnými indikátormi dobrej účinnosti a nízkych vedľajších účinkov pri liečbe sexuálnej dysfunkcie. Biologická dostupnosť liečiva pri podaní sublingválnych tabliet ľuďom bola v porovnaní so subkutánnym podaním vypočítaná na 16 - 18 %.
Tabuľka 7
Farmakokinetické vlastnosti apomorfínu pri podaní ľuďom
parameter 2 mg SL 4 mg SL 5 mg SL 6 mg SL 1 mg SC
lmax (h) priemer 0,74 0,72 0,68 0,66 0,34
SD 0,30 0,32 0,21 0,32 0,17
Cmax priemer 0,70 1,25 1,70 1,91 3,22
(ng / ml) SD 0,37 0,80 1,32 1,22 1,67
AUC priemer 1,23 2,37 2,92 3,60 3,39
(ng*h / ml) SD 0,48 1,06 1,50 1,73 1,09
Klinicky bolo u ľudí preukázané, že podávanie sublingválnych tabliet obsahujúcich 2 až 4 mg apomorfínu vedie asi k 13 % výskytu nevoľnosti a 2 % výskytu vracania. Každý prípravok alebo spôsob podávania umožňujúci dosiahnutie hladín liečiva v rozmedzí 0,25 až 5 ng / ml s menším výskytom nežiaducich účinkov ako je vracanie je možné pokladať za prostriedok alebo spôsob vedúci ku kompliancii pacienta a potvrdzujúci vhodnosť použitia vyššie uvedenej zlúčeniny na liečenie sexuálnej dysfunkcie. U psov bolo zistené, ako je opísané vyššie, že»sú omnoho náchylnejší ku vracaniu než ľudia. Preto každý prípravok alebo podávanie, ktoré vedú u psov k hladinám liečiva porovnateľným s hladinami dosiahnutými so sublingválnymi tabletami ale bez porovnateľného profilu vedľajších účinkov je možné pokladať z hľadiska aplikácie u ľudí za výhodnejší. Aplikácia intranazálneho, inhalačného podania do pľúc alebo podanie orálnych prípravkov určených na požitie, hodnotených v tejto prihláške, vyššie uvedenú výhodnosť preukazuje.
U sublingválneho podania apomorfínových tabliet bola u ľudí preukázaná asi 15 % relatívna biologická dostupnosť v porovnaní s kontrolným subkutánnym podaním rovnako tak ako u psov. Z toho vyplýva, že psy predstavujú vhodný model pre hodnotenie absorpcie apomorfínu. U človeka bolo preukázané, že dobre znáša apomorfín v tabletách obsahujúcich až 8 mg apomorfínu. Ak sa predpokladá hmotnosť človeka 60 kg a hmotnosť psa 10 kg, potom dávka 8 mg pre človeka je porovnateľná s dávkou 1,33 mg apomorfínu pre psa. V štúdiách opísaných v predloženej prihláške bolo skúmané podávanie dávok v rozmedzí 0,5 až 20 mg / pes na dosiahnutie hladín liečiva v plazme psov porovnateľných alebo vyšších než sú hladiny dosiahnuté u psov prostredníctvom 2 mg sublingválnych tabliet bez toho, aby došlo k porovnateľným vedľajším účinkom. Vo vyššie uvedených príkladoch bolo preukázané, že intranazálnym podaním, inhalačným podaním do pľúc alebo orálnymi spôsobmi podania je možné vyššie uvedený zámer splniť.
Všetky citované práce sú včlenené do tohto opisu odkazom.
Vynález je opísaný prostredníctvom vyššie uvedeného opisu a príkladov. Predchádzajúci opis je určený na znázornenie vynálezu, ale nie je ním obmedzený, pretože pracovníkom v odbore bude zrejmé, že sú možné i mnohé ďalšie variácie. Predpokladá sa, že všetky také variácie v rámci rozsahu a duchu pripojených patentových nárokov vynález zahrnuje.
Zmeny je možné učiniť v zložení, v procese a usporiadaní spôsobu podľa vynálezu bez toho, aby došlo k odchýleniu od koncepcie a rozsahu vynálezu ako je definovaný v pripojených patentových nárokoch.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie apomorfínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie pacienta.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, pričom uvedené liečivo je na intranazálne podanie.
  3. 3. Použitie podľa nároku 2, pričom uvedené liečivo je vo forme nazálneho spreja, nazálnych kvapiek, gélu, suspenzie, masti, krému alebo prášku.
  4. 4. Použitie podľa nároku 1, pričom uvedené liečivo je na orálne požitie.
  5. 5. Použitie podľa nároku 4, pričom uvedené liečivo je vo forme roztoku, suspenzie, kvapiek, gélu, tablety, granúl, vstrekov, piluliek, prášku alebo tobolky.
  6. 6. Použitie podľa nároku 1, pričom uvedené liečivo je na inhaláciu do pľúc.
  7. 7. Použitie podľa nároku 6, pričom uvedené liečivo je určené na podanie dávkovacím inhalátorom, inhalátorom na suchý prášok, vo forme rozprášeného roztoku alebo rozprášenej suspenzie.
  8. 8. Použitie podľa nároku 1, pričom uvedená sexuálna dysfunkcia je erektilná dysfunkcia.
  9. 9. Použitie podľa nároku 1, pričom uvedeným pacientom je žena.
SK1511-2002A 2000-03-20 2001-03-14 Liečivo na liečenie sexuálnej dysfunkcie pacienta SK15112002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19054000P 2000-03-20 2000-03-20
PCT/US2001/040294 WO2001074358A1 (en) 2000-03-20 2001-03-14 Methods for treating sexual dysfunction with apomorphine at specified plasma concentration levels

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15112002A3 true SK15112002A3 (sk) 2003-06-03

Family

ID=22701756

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1511-2002A SK15112002A3 (sk) 2000-03-20 2001-03-14 Liečivo na liečenie sexuálnej dysfunkcie pacienta

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20020006933A1 (sk)
EP (1) EP1265609A4 (sk)
JP (1) JP2003533441A (sk)
KR (1) KR20030012852A (sk)
CN (1) CN1315177A (sk)
AU (1) AU2001253854A1 (sk)
BG (1) BG107185A (sk)
BR (1) BR0005797A (sk)
CA (1) CA2403791A1 (sk)
CZ (1) CZ20023427A3 (sk)
HU (1) HUP0301828A3 (sk)
IL (1) IL151615A0 (sk)
MX (1) MXPA02009237A (sk)
NO (1) NO20024442L (sk)
PL (1) PL365854A1 (sk)
SK (1) SK15112002A3 (sk)
WO (1) WO2001074358A1 (sk)
ZA (1) ZA200207113B (sk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6566368B2 (en) * 1994-04-22 2003-05-20 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine-containing dosage form for ameliorating male erectile dysfunction
SE0102036D0 (sv) * 2001-06-08 2001-06-08 Axon Biochemicals Bv Pharmaceutical formulation for the efficient administration of apomorphine, 6aR- (-) -N- Propyl- norapomorphine and their derivatives and pro-drugs thereof
CA2435546A1 (en) * 2001-02-08 2002-08-15 Alice C. Martino Rapid-onset medicament for the treatment of sexual dysfunction
EP1340492A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects
US20040018237A1 (en) * 2002-05-31 2004-01-29 Perricone Nicholas V. Topical drug delivery using phosphatidylcholine
CA2518102C (en) * 2003-03-04 2009-05-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Powdery preparation for nasal administration
US20060147389A1 (en) * 2004-04-14 2006-07-06 Vectura Ltd. Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency
US20040204439A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Staniforth John Nicholas Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation
CA2522231A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-21 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions comprising apomorphine for pulmonary inhalation
GB0604319D0 (en) * 2006-03-03 2006-04-12 Optinose As Nasal delivery
GB2437488A (en) * 2006-04-25 2007-10-31 Optinose As Pharmaceutical oily formulation for nasal or buccal administration
GB0721394D0 (en) * 2007-10-31 2007-12-12 Vectura Group Plc Compositions for trating parkinson's disease
WO2012083269A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Cynapsus Therapeutics, Inc. Sublingual films
EP2545905A1 (en) * 2011-07-11 2013-01-16 Britannia Pharmaceuticals Limited A new therapeutical composition containing apomorphine as active ingredient
CN107693486A (zh) * 2012-06-05 2018-02-16 纽罗德姆有限公司 包含阿朴吗啡和有机酸的组合物及其用途
US20140377365A1 (en) * 2013-06-19 2014-12-25 Map Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release formulation of rotigotine

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
DE4321965A1 (de) * 1993-07-01 1995-01-12 Cytech Biomedical Inc Oxytocin-haltige Zusammensetzung sowie die Verwendung derselben als Mittel, insbesondere Nasenspray zur Behandlung sexueller Dysfunktionen
DE69831421T2 (de) * 1997-12-02 2006-06-22 Archimedes Development Ltd. Zusammensetzungen zur nasalen verabreichung
US5945117A (en) * 1998-01-30 1999-08-31 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Treatment of female sexual dysfunction
CA2334550A1 (en) * 1998-06-22 1999-12-29 Queen's University At Kingston Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction
US6436950B1 (en) * 1998-08-14 2002-08-20 Nastech Pharmaceutical Company, Inc. Nasal delivery of apomorphine
US5994363A (en) * 1998-08-24 1999-11-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amelioration of apomorphine adverse effects
US6291471B1 (en) * 1998-12-17 2001-09-18 Abb Holdings, Inc. Use of apomorphine for the treatment of organic erectile dysfunction in males

Also Published As

Publication number Publication date
EP1265609A4 (en) 2005-02-09
ZA200207113B (en) 2004-01-28
HUP0301828A2 (hu) 2003-09-29
JP2003533441A (ja) 2003-11-11
NO20024442L (no) 2002-11-20
BG107185A (bg) 2003-05-30
CA2403791A1 (en) 2001-10-11
CN1315177A (zh) 2001-10-03
NO20024442D0 (no) 2002-09-17
WO2001074358A1 (en) 2001-10-11
KR20030012852A (ko) 2003-02-12
MXPA02009237A (es) 2004-04-05
AU2001253854A1 (en) 2001-10-15
PL365854A1 (en) 2005-01-10
HUP0301828A3 (en) 2006-02-28
EP1265609A1 (en) 2002-12-18
IL151615A0 (en) 2003-04-10
BR0005797A (pt) 2001-10-16
US20020006933A1 (en) 2002-01-17
CZ20023427A3 (cs) 2003-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15112002A3 (sk) Liečivo na liečenie sexuálnej dysfunkcie pacienta
US5030645A (en) Method of treating asthma using (S)-α-fluoromethyl-histidine and esters thereof
US20090239881A1 (en) Combinations of Flibanserin with Caffeine, Process for Their Preparation and Use Thereof as Medicaments
CZ20023637A3 (cs) Deriváty apomorfinu a způsoby jejich použití
SK285990B6 (sk) Kombinácia nesedatívnych antihistaminík so substanciami, ktoré ovplyvňujú pôsobenie leukotriénu, naošetrovanie rinitídy/konjunktivitídy
US6528521B2 (en) Treatment of anti-depression drug-induced sexual dysfunction with apomorphine
EP4041274B1 (en) Ws-635 for use in the treatment of postoperative cognitive dysfunction
SK12682003A3 (sk) Prípravky obsahujúce imidazotriazinón na nazálnu aplikáciu
AU2005231479A1 (en) (R,R)-formoterol in combination with other pharmacological agents
US20240024293A1 (en) Nomethiazoles as a treatment for rett syndrome
US20020086876A1 (en) Treatment of anti-depression drug-induced sexual dysfunction with apomorphine
KR20210131996A (ko) 과다복용 및 보상-기반 장애의 치료를 위한 조성물, 장치 및 방법
US7842702B2 (en) Treatment for irritable bowel syndrome
EA042299B1 (ru) Фармацевтические композиции и их применения
JPWO2005011674A1 (ja) 気管支喘息の予防及び／または治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application