SK12682003A3

SK12682003A3 - Prípravky obsahujúce imidazotriazinón na nazálnu aplikáciu

Info

Publication number: SK12682003A3
Application number: SK1268-2003A
Authority: SK
Inventors: Peter Serno; Andreas Ohm; Wolfgang Barth; Richard-Josef Bauer; Hans-Martin Siefert; Dieter Zimmer
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 2001-04-12
Filing date: 2002-04-03
Publication date: 2004-03-02
Also published as: UY27256A1; IL158255A0; DOP2002000373A; HUP0303877A3; JP2004525968A; HUP0303877A2; WO2002083674A3; EE200300501A; NO20034556D0; NO20034556L; WO2002083674A2; AR035821A1; ECSP034795A; BG108245A; CA2443639A1; KR20030087072A; EP1381368A2; US20040248891A1; GT200200070A; CZ20032752A3

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka prípravkov na nazálnu aplikáciu, obsahujúcich imidazotriazinón, ktoré okrem imidazotriazinónu obsahujú nepatrné množstvá lokálneho anestetika.

Doterajší stav techniky

Inhibítory cyklickej guanozín-3',5'-monofosfát-fosfodiesterázy, skrátene cGMP-PDE-inhibítory, majú známe spektrum účinku (pozri napríklad EP-A0 463 756, WO 99/24433). Imidazotriazinóny, zahrnuté v predmetnom vynáleze, sú opísané v WO 99/24433 ako takéto cGMP-PDE-inhibítory. Okrem iného boli pred niekoľkými rokmi objasnené biochemické základy procesu penilnej erekcie a na tomto základe sa opísalo, že cGMP-PDE-inhibítory, najmä PDE5-inhibítory, sú vhodné na ošetrenie mužskej erektilnej dysfunkcie (pozri Rajfer a kol., New England J. Med. 326 (1992), 90; Murray, Drug News Perspectives 6 (1993), 150). Vo WO 94/28902 bolo preto opísané použitie určitých cGMP-PDE-inhibítorov na ošetrenie mužskej erektilnej dysfunkcie, z ktorých jeden (sildenafil-citrát, Viagra) je zatiaľ prístupný ako orálne aplikovateľný medikament pre túto indikáciu. Nevýhoda orálnej indikácie však spočíva v oneskorenom nástupe účinku, čo najmä pri tejto indikácii vedie k obtiažiam spontánnosti, požadovanej pacientmi. Okrem toho môžu efektivitu orálne aplikovaného medikamentu ovplyvňovať First-Pass-effekt alebo FoodEffekt.

Zásadne by malo byť nazálnou aplikáciou účinnej látky dosiahnuteľné rýchlejšie prenikanie účinnej látky do krvného obehu a tým súčasne urýchlený nástup účinku. V stave techniky teda nechýbajú návrhy na aplikáciu cGMPPDE-inhibítorov nazálne, najmä na ošetrenie mužskej erektilnej dysfunkcie (pozri WO 96/32003, WO 97/03985, WO 98/53819, WO 99/24433, EP-A0 967 214 aWO 00/00199). Napríklad je v EP-A-0 967 214 opísaná nazálna

PP 1268-2003

32194/H aplikácia soli sildenafilu, ktorá je lepšie rozpustná vo vode, menovite sildenafilmesylátu a rýchlejšie dosiahnuteľný prienik účinnej látky do krvného obehu, ktorý sa dosiahne nižším množstvom potrebnej účinnej látky v porovnaní s orálnou cestou.

Avšak pri nazálnej aplikácii cGMP-PDE-inhibítorov môže dochádzať k problémom. Na základe mechanizmu účinku sú tieto substancie vazodilatátory. Vzhľadom na to, že sa PDE5 vyskytujú taktiež v tkanive nosnej dutiny, vedie nazálna aplikácia PDE5-inhibítorov k lokálnemu rozšíreniu ciev nosnej sliznice. Dôsledok toho dochádza k stavu v nose, pre pacientov nepríjemne citlivom, ako je svrbenie alebo brnenie, k slzeniu očí, k zvýšenému odporu dýchania nosom a/alebo k upchatiu nosa, avšak k žiadnej toxikologický zistiteľnej lokálnej iritácii. Aj keď bolo v EP-A-0 967 214 opísané, že tieto efekty nevedú k ovplyvneniu rýchlej absorpcie sildenafil-mesylátu, ostávajú priamo pri sexuálnej aktivite ako rušivo citlivé nepríjemné stavy v nose, zvýšenie odporu dýchania nosom, prípadne upchatie nosu, ako nie nepodstatná nevýhoda.

V spise EP-A-0 992 240, ktorému zodpovedá WO 98/53819, je na vylúčenie nedostatočnej absorpcie cGMP-PDE-inhibítora, vyvolávanej na základe vyššie uvádzaných nevýhod, navrhovaná prísada vazokonstrikčných účinných látok, ako je epinefrín, naftazolín-nitrát, tramazolín-hydrochlorid alebo tetrazolín, antialergických látok, ako je nátrium-cromoglikát alebo ketotifénfumarát, supresorov nosnej. mukozálnej sekrécie, ako je flutropium-bromid alebo steroidov, ako je napríklad prednizolón, bez toho, aby bolo exemplárne ukázané, že je tým výskyt vyššie opísaných nepríjemných pocitov pacientov dostatočne potlačený.

Nazálna aplikácia lokálnych anestetík je doteraz známa pri povrchovej anestézii pred chirurgickými zákrokmi v nosnej oblasti. Ďalej bolo v US 4 602 099 opísané použitie lokálnych anestetík ako pomocných látok v antirinovírusových medikamentoch, aby sa dodatočne ošetrili symptómy antirinovírusových infekcií. Ako príklad lokálneho anestetika sa v tomto patentovom spise uvádza iba benzylaikohol. Je potrebné vziať do úvahy, že benzylaikohol je taktiež známy ako konzervačné činidlo, prípadne ako látka

PP 1268-2003

32194/H zvyšujúca rozpúšťanie a v tejto funkcii je opisovaný v EP-A-0 967 214 a WO

00/00199 ako jedna z mnohých dodatočne použiteľných pomocných látok pre tu uvádzané prípravky. Pritom je potrebné v rámci predloženého vynálezu zdôrazniť, že benzylalkohol nie je schopný zmierniť alebo potlačiť vyššie uvedené nevýhody, vyskytujúce sa pri nazálnej aplikácii cGMP-PDE-inhibítorov.

Vo WO 99/15177 sú opisované kvapalné kryštalické nikotínové prípravky, ku ktorým sa na potlačenie nevýhodných efektov nikotínu, ktoré sú spôsobované jeho dráždivým účinkom, pridáva lokálne anestetikum. Lokálne anestetikum pôsobí pri tom blokovaním periférnych receptorov bolesti. Je potrebné vziať do úvahy skutočnosť, že cGMP-PDE-inhibítory pri nazálnej aplikácii takýto dráždivý účinok nevyvolávajú, alebo ho vyvolávajú iba v nepatrnej miere.

V GB-A-2 315 673 bola navrhnutá intranazálna aplikácia lokálneho anestetika, ako je lidokaín, dodatočne k 5-HT1D-agonistovi na ošetrenie migrén. Okrem efektu prerušenia vedenia bolesti, známeho pre lokálne anestetiká, spočíva tento návrh na vazodilatačnom účinku lokálneho anestetika, ktorý vedie k urýchleniu absorpcie 5-HT1D-agonistov a tým k rýchlejšiemu nástupu účinku.

Bolo by teda možné predpokladať, že vyššie opísané nevýhody, spočívajúce na vazodilatačných vlastnostiach cGMP-PDE-inhibítorov, by boli prítomnosťou lokálneho anestetika na základe jeho vazodilatačného účinku ešte zosilnené.

Úlohou predloženého vynálezu je nájdenie prípravkov, obsahujúcich imidazotriazinón, na nazálnu aplikáciu, ktorých použitie by nebolo spojené s nevýhodami, ako je nepríjemne citlivý stav nosa, slzenie očí, zvýšenie odporu nosa pri dýchaní alebo upchatie nosa.

Podstata vynálezu

Vyššie uvedená úloha bola vyriešená pomocou prípravku, obsahujúceho aspoň jeden imidazotriazinón a aspoň jedno lokálne anestetikum, pričom sa

PP 1268-2003

32194/H u lokálneho anestetika nejedná o benzylalkohol.

Prekvapivo sa zistilo, že na prekonanie vyššie opísaných nevýhod prípravkov, obsahujúcich imidazotriazinón, sa musí pridať iba nepatrné množstvo lokálneho anestetika. Potrebné dávky lokálneho anestetika sú všeobecne podstatne nižšie ako dávky, ktoré sú potrebné na povrchovú anestéziu. Pocit lokálneho znecitlivenia, ktorý nastáva po blokáde nervov vedúcich podráždenie, napríklad použitím lokálneho anestetika, môže byť preto pri použití prípravkov podľa predloženého vynálezu vylúčený. Okrem toho nevedie prídavok lokálneho anestetika k nazálnym prípravkom cGMP-PDEinhibítorov podľa predloženého vynálezu k tvorbe nadmerných špičiek hladiny plazmy, ako je možné predpokladať na základe vazodilatačných vlastností lokálneho anestetika a s tým očakávateľnú urýchlenú a zvýšenú absorpciu cGMP-PDE-inhibítora v nose. Pri použití prípravkov podľa predloženého vynálezu teda nedochádza k nevýhodám so zreteľom na dobu účinku alebo na zvýšené vedľajšie účinky.

Podľa predloženého vynálezu je v prípravkoch obsiahnutý cGMP-PDEinhibítor zlúčenina všeobecného vzorca I

v ktorom

R¹ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

R² znamená priamu alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a

R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec s až 5 uhlíkovými atómami, ktorý je prípadne až dvakrát substituovaný rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou alebo

PP 1268-2003

32194/H metoxyskupinou, alebo

R³ a R⁴ znamenajú spoločne s dusíkovým atómom piperidinylový, morfolinylový alebo tiomorfolinylový kruh alebo zvyšok vzorca

pričom

R⁷ znamená vodíkový atóm, formylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne jeden až dvakrát, rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, alebo znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, a pod R³ a R⁴ uvádzané, spoločne s dusíkovým atómom vytvorené heterocyklény sú prípadne jeden až dvakrát, rovnako alebo rôzne, prípadne taktiež geminálne substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo sú pod R³ a R⁴ uvádzané, spoločne s dusíkovým atómom vytvorené heterocyklény prípadne substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná jeden až dvakrát, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou alebo karboxylovou skupinou, a/alebo sú pod R³ a R⁴ uvádzané, spoločne s dusíkovým atómom vytvorené heterocyklény prípadne substituované N-pripojenou piperidinylovou alebo pyrolidinylovou skupinou a

R⁵ a R⁶ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo

PP 1268-2003

32194/H rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ako aj ich soli, izoméry a/alebo hydráty.

Podľa predloženého vynálezu sú výhodné najmä prípravky, ktoré ako cGMP-PDE-nhibítor obsahujú 2-{2-etoxy-5-[(4-etylpiperazín-1 -yl)suIfonyl]fenyI}5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f][1,2,4]-triazín-4(3H)-ón (vardenafil) alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, izoméry a/alebo hydráty, ako je zodpovedajúci hydrochlorid, hydrochlorid-trihydrát, citrát alebo mesylát.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 sa môžu vyrobiť napríklad tak, ako je opísané vo WO 99/24433.

V rámci predloženého vynálezu majú substituenty, ak nie je uvedené inak, všeobecne nasledujúce významy:

Alkylová skupina znamená všeobecne priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami. Napríklad je možné uviesť metylovú etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, pentylovú, izopentylovú, hexylovú a izohexylovú skupinu.

Acylová skupina znamená všeobecne priamu alebo rozvetvenú nízku alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je viazaná cez karbonylovú skupinu. Napríklad je možné uviesť acetylovú, etylkarbonylovú, propylkarbonylovú, izopropylkarbonylovú, butylkarbonylovú a izobutylkarbonylovú skupinu.

Alkoxyskupina znamená všeobecne cez kyslíkový atóm viazaný priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami. Napríklad je možné uviesť metoxy-, etoxy-, propoxy-, izopropoxy-, butoxy-, izobutoxy-, pentoxy-, izopentoxy-, hexoxy- a izohexoxyskupinu. Výrazy alkoxy” a alkyloxy” sa používajú ako synonymá.

Alkylkarbonylová skupina sa napríklad môže znázorniť vzorcom:

-C-OAlkyl

II

O

PP 1268-2003

32194/H ”Alkyľ pri tom znamená všeobecne priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami. Ako príklady je pri tom možné uviesť nasledujúce alkoxykarbonylové zvyšky: metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, propoxykarbonylová, butoxykarbonylová alebo izobutoxykarbonylová skupina.

Cykloalkylová skupina znamená všeobecne cyklický uhľovodíkový zvyšok s 3 až 8 uhlíkovými atómami. Ako výhodné je možné uviesť cyklopropylovú, cyklopentylovú a cyklohexylovú skupinu, ako príklady je možné uviesť cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú a cyklooktylovú skupinu.

Heterocyklus znamená v rámci predloženého vynálezu všeobecne nasýtený, nenasýtený alebo aromatický, trojčlenný až šesťčlenný, napríklad päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus, ktorý môže obsahovať až 3 heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík a ktorý v prípade dusíkového atómu môže byť taktiež cez tento dusíkový atóm viazaný. Napríklad je možné uviesť oxadiazolylovú, tiadiazolylovú, pyrazolylovú, pyridylôvú, pyrimidinylovú, pyridazinylovú, pyrazinylovú, tienylovú, furylovú, pyrolylovú, pyrolidinylovú, piperazinylová, tetrahydropyranylovú, tetrahydrofuranylovú, 1,2,3-triazolylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, imidazolylovú, morfolinylovú alebo piperidylovú skupinu. Výhodná je tiazoiylová, furylová, oxazolylová, pyrazolylová, triazolylová, pyridylová, pyrimidinylová, pyridazinylová a tetrahydrofuranylová skupina. Výraz heteroaryl” (prípadne ”hetaryľ) znamená aromatický heterocyklický zvyšok.

Vyššie uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu vyskytovať taktiež vo forme svojich solí. Všeobecne je možné uviesť soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami.

V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu môžu byť soli látok podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou

PP 1268-2003

32194/H naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumárovou, kyselinou maleínovou alebo kyselinou benzoovou, ako aj s cukrovými kyselinami, ako je kyselina glukurónová alebo kyselina laktobiónová.

Fyziologicky neškodné soli môžu byť taktiež kovové alebo amóniové soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré majú voľnú karboxylovú skupinu. Výhodné sú najmä napríklad sodné soli, draselné, horečnaté alebo vápenaté, ako aj amóniové soli, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietylamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín alebo etyléndiamín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu vyskytovať aj v izomérnych formách. Podľa predloženého vynálezu sa pod tým rozumejú stereoizomérne formy, ktoré sa vyskytujú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Predložený vynález sa týka ako diastereomérov alebo enantiomérov, tak aj ich zodpovedajúcich zmesí. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti pomocou známych spôsobov, napríklad štiepením racemátov alebo chromatografickým delením. V zlúčeninách podľa predloženého vynálezu prítomné dvojité väzby sa môžu vyskytovať v cis- alebo trans-konfigurácii (Z- alebo E-forma).

Ďalej sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I vyskytovať taktiež ako hydráty, pričom v predloženom vynáleze sú zahrnuté ako hydráty voľných zlúčenín, tak aj hydráty ich solí. Príkladom hydrátu soli je trihydrát vardenafilhydrochloridu.

V porovnaní s množstvom cGMP-PDE-inhibítora, potrebným na orálnu aplikáciu sú u nazálne aplikovaných prípravkov podľa predloženého vynálezu potrebné iba množstvá 0,001 mg/kg až 0,5 mg/kg cGMP-PDE-inhibítora.

Lokálne anestetiká, použiteľné podľa predloženého vynálezu, sú známe a sú uvedené napríklad v Remington's Pharmaceutical Sciences 1990, str.

PP 1268-2003

32194/H

1048-1056. Lokálne anestetiká sú zlúčeniny, ktoré reverzibilne inhibujú vzrušivosť senzorických nervov alebo neuronálnu vodivosť pre bolesť alebo iné senzorické stimuly v obmedzenej oblasti tela bez spôsobenia trvalých poškodení (pozri J. L. McGuire (Hrsg.), Pharmaceuticals, diel 2, Wiley-VCH, Weinheim 2000, str. 539 a ďalšie, Helwig/Otto, Arzneimittel, diel II, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2000, str. 37-1 a ďalšie). Ako lokálne anestetiká sa v zmysle predloženého vynálezu rozumejú napríklad látky, ktoré sú v Index Nominum 2000, International Drug Directory, Scientific Publishers Stuttgart 2000 označené terapeutickou kategóriou ”local anesthetic”. Na obsah tejto referencie sa tu vyslovene berie zreteľ.

Podľa predloženého vynálezu sú výhodné lokálne anestetiká zlúčeniny všeobecného vzorca II

(II) v ktorom

R¹ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo CH2O-fenylovú skupinu;

R² znamená O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá môže mať prípadne zvyšok zo skupiny zahrňujúcej alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle alebo nasýtený päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje aspoň jeden dusíkový atóm a cez tento je viazaný, ako aj prípadne jeden alebo dva ďalšie heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, a prípadne nesie jeden až tri alkylové zvyšky s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo skupinu (CH₂)i-6-Het, pričom Het znamená nasýtený päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje aspoň jeden dusíkový atóm

PP 1268-2003

32194/H a cez tento je viazaný, ako aj prípadne jeden alebo dva ďalšie heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík, síru a prípadne nesie jeden až tri alkylové zvyšky s 1 až 6 uhlíkovými atómami;

R³ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu alebo O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami;

alebo zlúčeniny všeobecného vzorca III

v ktorom

R¹ znamená vodíkový atóm alebo hydroxyskupinu;

R² znamená skupinu alkyl-N(alkyl)2 s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, pričom mostíkový alkylový reťazec môže niesť jeden alebo viac alkylových zvyškov s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo znamená nasýtený päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje aspoň jeden dusíkový atóm, ako aj prípadne jeden alebo dva ďalšie heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, a prípadne nesie jeden až tri ďalšie alkylové zvyšky s 1 až 6 uhlíkovými atómami;

R³ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atóm halogénu alebo COO-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a n znamená číslo 1 alebo 2;

alebo zlúčenina zo skupiny zahrňujúcej

PP 1268-2003

32194/H

s COOCH

NH-n-C₃H₇

H

N{CH₃)_s

OH ako aj polidocanol a benoxinat, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli a/alebo hydráty.

Podľa predloženého vynálezu sú výhodné najmä lokálne anestetiká všeobecného vzorca II, v ktorom

R¹ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, n-butylaminoskupinu, O-npropylskupinu, O-n-butylskupinu alebo CH₂-O-fenylovú skupinu;

R² znamená etoxyskupinu, n-butoxyskupinu, skupinu O-(CH₂)₂N(C₂H₅)₂,

O(CH₂)₂N(CH₃)₂ alebo zvyšok zo skupiny zahrňujúcej

O

R³ znamená vodíkový atóm, atóm chlóru, O-n-propylovú skupinu alebo O-nbutylovú skupinu;

alebo zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom

R¹ znamená vodíkový atóm alebo hydroxyskupinu,

R² znamená skupinu CH₂N(C₂H₅)₂, CHCH₃NH-n-C₃H7, CH₂NH-n-C₄H_galebo zvyšok zo skupiny zahrňujúcej

PP 1268-2003

32194/H

R³ znamená metylovú skupinu, atóm chlóru alebo skupinu COOCH₃ a n znamená číslo 1 alebo 2;

ako aj benoxinat a ich fyziologicky prijateľné soli a/alebo hydráty.

Podľa predloženého vynálezu sa môžu výhodne ako lokálne anestetiká použiť; benzocain, butamben, piperocain, piperocain-hydrochlorid, procain, procain-hydrochlorid, chlorprocain, chlorprocain-hydrochlorid, oxybuprocain, oxybuprocain-hydrochlorid, proxymetacin, proxymetacin-hydrochlorid, tetracain, tetracain-hydrochlorid, nirvanin, lidocain, lidocain-hydrochlorid, prilocain, prilocain-hydrochlorid, mepivacain, mepivacain-hydrochlorid, bupivacain, bupivacain-hydrochlorid, ropivacain, ropivacain-hydrochlorid, etidocain, etidocain-hydrochlorid, butanilicain, butanilicain-hydrochlorid, atricain, atricainhydrochlorid, cinchocain, cinchocain-hydrochlorid, oxetacain, oxetacainhydrochlorid, propipocain, propipocain-hydrochlorid, dyclonin, dycloninhydrochlorid, pramocain, pramocain-hydrochlorid, fomocain, fomocainhydrochlorid, quinisocain, quinisocain-hydrochlorid, benoxinat a polidocandol. Tieto zlúčeniny sú komerčne dostupné alebo sa môžu vyrobiť spôsobmi pre odborníkov známymi, napríklad ako je opísané v publikácii J. L. McGuire (Hrsg), Pharmaceuticals, diel 2, Wiley-VCH 2000, str. 539 a ďalšie.

Podľa predloženého vynálezu sa výhodne použije ako lokálne anestetikum benzocain, lidocain, tetracain, benoxinat, polidocanol a ich farmaceutický prijateľné soli. Výhodný je podľa predloženého vynálezu najmä lidocain-hydrochlorid, prípadne lidocain-metánsulfonát.

Je však potrebné ešte raz vziať do úvahy, že príležitostne ako lokálne anestetikum označovaný benzylalkohol nie je zahrnutý do predmetu predloženého vynálezu, pretože sa nejaví ako vhodný na prekonanie vyššie

PP 1268-2003

32194/H uvedených nevýhod a dodatočne vedie k lokálnemu podráždeniu nosnej sliznice.

Prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú lokálne anestetikum alebo lokálne anestetiká v nižšej koncentrácii ako je štandardné množstvo v komerčne zvyčajných topických prípravkoch pre povrchovú anestéziu, totiž v koncentrácii nižšej ako 4 % (m/v), výhodne nižšej ako 3 % (m/v), pričom % (m/v) znamená % hmotnosť/objem, to znamená že 3 % (m/v) znamenajú napríklad 3 g substancie v 100 ml roztoku. Podľa predloženého vynálezu je lidocain obsiahnutý v prípravkoch podľa predloženého vynálezu v koncentrácii nižšej ako 4 % (m/v), výhodne 0,5 až 3,0 % (m/v), čo pri aplikovateľnom objeme 100 μΙ v jednej dávke zodpovedá menej ako 4 mg, výhodne 0,5 až 3 mg. Toto leží pod koncentráciou lidocainu v komerčnom produkte Xylocain® 4 %, ktorý pre povrchovú anestéziu v oblasti krčno-nosno-ušnej obsahuje 200 mg lidocainu pre 5 ml objemu (Rote Liste 1999, Editio Cantor, Aulendorf). Podľa predloženého vynálezu je oxybuprocain (benoxinat) v prípravkoch podľa predloženého vynálezu obsiahnutý v koncentrácii nižšej ako 1 % (m/v) (zodpovedá jednej jednorazovej dávke 0,5 mg/50 μΙ), výhodne 0,1 až 0,8 % (m/v). Na porovnanie sa pri povrchovej anestézii v rinológii odporúča jednorazová dávka až 105 mg benoxinatu na 70 kg telesnej hmotnosti (Fachinfoservice Novesine® Wander 1 %, 1998, citované v: Drugdex Drug Evaluations, Micromedex 2001, Engelwood, Colorado, USA). Podľa predloženého vynálezu je tetracain v prípravkoch podľa predloženého vynálezu obsiahnutý v koncentrácii nižšej ako 0,5 mg pre jednorazovú dávku, výhodne nižšej ako 0,25 mg pre jednorazovú dávku. Na porovnanie ša na anestéziu nosnej sliznice odporúča až 20 mg tetracínu (Reynolds 1990, citované v: Drugdex Drug Evaluations, Micromedex 2001, Engelwood, Colorado, USA).

Intranazálne prostriedky sú zo stavu techniky známe. Analogicky sa môžu prípravky podľa predloženého vynálezu formulovať ako roztoky, suspenzie, emulzie alebo prášky tak, aby sa mohli do nosa nastriekať, nasať, nakvapkať alebo naniesť na nosnú sliznicu. Prípravky vo forme roztokov, suspenzií, napríklad nanočasticových suspenzií, alebo emulzií, sa môžu

PP 1268-2003

32194/H aplikovať ako prípravky na kvapkanie, napríklad z fľaštičky na kvapkanie do nosa alebo pipety, z balenia s pumpičkou alebo tlakového balenia (napríklad ako aerosól alebo atomizačné zariadenie), pričom tieto prostriedky sú kalibrované tak, aby bolo možné podanie daného množstva účinnej látky alebo účinných látok. Práškové prípravky sa môžu napríklad nastrekovať do nosa z kapsuly, vybavenej malými otvormi, pomocou prúdu vzduchu, získaného napríklad z gumového balónika. Všetky formy prípravkov môžu byť ako viacdávkové nádobky alebo ako oddelené jednodávkové nádobky.

Komerčne dostupné nazálne aplikátory sú napríklad Pfeiffer-Unitdose a Bidosesystem, Valois-Monospraysystem, Valois-Bidosesystem, ValoisMonopowdersystem alebo Becton-Dickinson-Accuspray®-system. Ďalej sú vhodné taktiež sklenené alebo plastové fľaštičky s komerčne zvyčajnými hlavicami pre dávkovanie pumpičkou.

Nanočasticové suspenzie sa môžu získať rozomletím práškových súčastí prípravkov podľa predloženého vynálezu alebo jemne rozdeleným vyzrážaním z roztokov súčastí prípravkov podľa predloženého vynálezu a vykazujú spravidla zlepšené vlastnosti čo sa týka rozpustnosti.

Prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú u prípravkov v kvapalnej forme rozpúšťadlo, ako aj prípadne jednu alebo viac pomocných látok, ako sú napríklad pufry, prípadne látky pre nastavenie pH, látky zvyšujúce viskozitu, konzervačné činidlá, tenzidy, solubilizátory, izotonizačné činidlá, antioxídanty a/alebo chuťové látky.

Ako rozpúšťadlá sa môžu podľa predloženého vynálezu použiť voda, glycerol, polyetylénglykol, polypropylénglykol alebo triglyceridy so stredným reťazcom.

Podľa predloženého vynálezu sa hodnota pH kvapalných prípravkov upravuje na rozmedzie 2 až 9, výhodne 3 až 8, aby sa vylúčilo dráždenie v nose a aby sa optimalizovala absorpcia cGMP-PDE-inhibítora. Podľa predloženého vynálezu sa toto môže dosiahnuť prídavkom laktátového (kyselina mliečna), acetátového, fosfátového alebo citrátového pufra, prípadne

P P 1268-2003

32194/H prídavkom kyseliny metánsulfónovej, kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny toluénsulfónovej, kyseliny glukónovej, kyseliny glukurónovej, kyseliny laktobiónovej, kyseliny dusičnej, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, uhličitanu sodného alebo trometamolu.

Viskozitu zvyšujúce pomocné látky sú napríklad polyméry, ako je hydroxypropylcelulóza, metylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, karbomér, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, alebo xantánová guma. Podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť taktiež cukry alebo alkoholické cukry, ako je sorbitol. Koncentrácia viskozitu zvyšujúcich pomocných látok v prípravkoch podľa predloženého vynálezu sa môže voliť v závislosti od použitej látky a požadovanej viskozity prípravkov podľa predloženého vynálezu.

Ďalej môžu prípravky podľa predloženého vynálezu obsahovať jedno alebo viac konzervačných činidiel, ako je napríklad benzalkónium-chlorid, kyselina sorbová alebo jej soli, kyselina benzoová alebo jej soli, parabény, ako je metylparabén alebo propylparabén, alebo tiomersal. Koncentrácia konzervačného činidla v prípravkoch podľa predloženého vynálezu sa môže voliť v závislosti od použitej látky a požadovaného použitia. Typicky je konzervačné činidlo, ak je použité, prítomné v prípravkoch podľa predloženého vynálezu v koncentrácii až 2 % (m/v).

Podľa predloženého vynálezu môžu prípravky podľa predloženého vynálezu obsahovať taktiež jeden alebo viac tenzidov a/alebo solubilizátorov, aby sa prípadne zvýšila rozpustnosť použitého cGMP-PDE-inhibítora. Napríklad sa môžu podľa predloženého vynálezu použiť polysorbáty, polyetylénglykol, polyoxyetylénové deriváty poloesterov mastných kyselín s anhydridmi sorbitolu, ako je napríklad Tween 80, polyoxyl-40-stearát, polyoxyetylén-50-stearát, soli žlčových kyselín, octoxynol, polyoxyetylovaný ricínový olej, polyoxystearát, poloxaméry, fosfolipidy, kyselina benzoová, kofeín, vanilín, močovina, nikotínamid, cyklodextríny alebo cyklodextrínétery. Podľa predloženého vynálezu sa môžu používať neiónogénne, aniónogénne alebo katiónogénne prísady vyššie uvedených kategórií. Koncentrácia tenzidov a/alebo solubilizátorov v prípravkoch podľa predloženého vynálezu sa môže voliť

PP 1268-2003

32194/H v závislosti od použitej látky a požadovaného použitia. Typicky je tenzid a/alebo stabilizátor, ak je použitý, prítomný v prípravku podľa predloženého vynálezu v koncentrácii 0,001 % (m/v) až asi 5 % (m/v).

Podľa predloženého vynálezu môžu prípravky podľa predloženého vynálezu obsahovať taktiež jedno alebo viac izotonizačných činidiel. Podľa predloženého vynálezu sa môže použiť napríklad chlorid sodný, chlorid vápenatý, glycerol, manitol alebo glukóza. Koncentrácia izotonizačného činidla v prípravkoch podľa predloženého vynálezu sa môže zvoliť v závislosti od použitej látky a požadovaného použitia. Typicky je izotonizačné činidlo, ak je použité, prítomné v prípravkoch podľa predloženého vynálezu v koncentrácii 0,001 % (m/v) až asi 5 % (m/v).

Podľa predloženého vynálezu môžu prípravky podľa predloženého vynálezu obsahovať taktiež jeden alebo viac antioxidantov. Podľa predloženého vynálezu je možné napríklad použiť metahydrogénsiričitan sodný, hydrogénsiričitan sodný, kyselinu askorbovú a jej soli, butylhydroxytoluén, butylhydroxyanizol, kovové chelátory, ako je kyselina etyléndiamíntetraoctová, butylhydroxyanizol, propylgalát, askorbylpalmitát alebo tokoferol. Koncentrácia antioxidantov v prípravkoch podľa predloženého vynálezu sa môže zvoliť v závislosti od použitej látky a požadovaného použitia. Typicky je antioxidant, ak je použitý, prítomný v prípravkoch podľa predloženého vynálezu v koncentrácii 0,001 % (m/v) až asi 5 % (m/v).

Podľa predloženého vynálezu môžu prípravky podľa predloženého vynálezu obsahovať taktiež jednu alebo viac chuťových látok. Podľa predloženého vynálezu sa pre to môže napríklad použiť sodná soľ sacharínu, aspartam, draselná soľ acesulfámu alebo mentol. Koncentrácia chuťovej látky v prípravkoch podľa predloženého vynálezu sa môže zvoliť v závislosti od použitej látky a požadovaného použitia. Typicky je chuťová látka, ak je použitá, prítomná v prípravkoch podľa predloženého vynálezu v koncentrácii 0,001 % (m/v) až asi 5 % (m/v).

Keď sa aplikujú prípravky podľa predloženého vynálezu vo forme tlakových balení, obsahujú tieto tlakové balenia ďalej nosné plyny, ako je

PP 1268-2003

32194/H napríklad propán, bután, dusík alebo rajský plyn.

Podľa predloženého vynálezu obsahujú prípravky podľa predloženého vynálezu v práškovej forme ďalej nosné látky, ako je napríklad glukóza, sacharóza, manitol, kryštalická celulóza alebo laktóza.

Podľa predloženého vynálezu môžu obsahovať prípravky podľa predloženého vynálezu v práškovej forme ďalej látky na predĺženie kontaktnej doby s nosnou sliznicou, ako sú napríklad polyméry, ako karbomér, chitosan alebo étery celulózy. Koncentrácia tejto pomocnej látky v prípravkoch podľa predloženého vynálezu sa môže zvoliť v závislosti od použitej látky a požadovaného použitia. Typicky je takáto pomocná látka, ak je použitá, prítomná v prípravkoch podľa predloženého vynálezu v koncentrácii 0,001 % (m/v) až asi 5 % (m/v).

Podľa predloženého vynálezu môžu prípravky podľa predloženého vynálezu k tomu obsahovať taktiež zvlhčovacie činidlá, aby sa zabránilo alebo potlačilo vysušovanie mukozálnych membrán a tým ich podráždeniu. Napríklad je pre to možné použiť podľa predloženého vynálezu sorbitol, propylénglykol alebo glycerol. Koncentrácia tohto zvlhčovacieho činidla v prípravkoch podľa predloženého vynálezu sa môže zvoliť v závislosti od použitej látky a požadovaného použitia. Typicky je takáto zvlhčovacia látka, ak je použitá, prítomná v prípravkoch podľa predloženého vynálezu v koncentrácii 0,001 % (m/v) až asi 5 % (m/v).

Predložený vynález je v nasledujúcom bližšie znázornený na základe výhodných príkladov, bez toho, aby sa na ne nejako obmedzoval. Ak nie je uvedené inak, týkajú sa všetky údaje o množstve hmotnostných percent.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Rozpustné prípravky sa môžu ľahko vyrobiť tak, že sa obsahové látky rozpustia vo zvolenom rozpúšťadle, roztok sa potom prefiltruje, za aseptických podmienok sa naplní do určenej nádoby a prípadne sa sterilizuje teplom.

cGMP-PDE-inhibitor sa pri tom môže používať vo forme svojej soli,

PP 1268-2003

32194/H zvolenej pre zodpovedajúci prípravok. Alternatívne sa môže do uvedeného roztoku dať voľná báza spoločne so zodpovedajúcou kyselinou, takže sa zodpovedajúca soľ tvorí najprv v roztoku. Nasledujúce ďalšie spracovanie sa uskutoční analogicky ako je uvedené vyššie. Napríklad sa teda môže cGMPPDE-inhibítor vardenafil dávať do vyššie uvedeného roztoku vo forme svojho hydrochlorid-trihydrátu alebo ako voľná báza spoločne s kyselinou chlorovodíkovou.

Na aplikáciu vyšších dávok a na vylúčenie problémov so stabilitou môže byť výhodné formulovať prípravky podľa predloženého vynálezu ako prášok. V tomto prípade je žiaduce rozdelenie veľkosti čiastočiek v práškovom prípravku v rozmedzí 1 až 100 pm, výhodne 5 až 40 pm, pretože menšie čiastočky môžu prenikať nosom do pľúc, zatiaľčo väčšie čiastočky sú nedostatočne absorbované.

Zodpovedajúce nádobky pre hotové prípravky sú pre odborníkov známe a doteraz používané jednodávkové alebo viacdávkové nádobky.

Pod pojmom čistená voda sa rozumie voda, čistená v zmysle Európskeho liekopisu (Ph. Eur.), ktorý je odborníkom známy. Ide pri tom o demineralizovanú vodu normovanej kvality.

Príklad 1

Vyrobí sa roztok z nasledujúcich obsahových látok:

Vardenafil-hydrochlorid trihydrát	1,778 g
Benoxinat HCl	0,500 g
kyselina mliečna 20 %	0,805 g
glycerol bezvodý	2,100 g
čistená voda	95,657 q
	100,840 g = 100 ml

Roztok sa potom sterilné filtruje a naplní sa do jednodávkového

PP 1268-2003

32194/H nazálneho aplikátora. 67 μΙ tohto roztoku obsahuje 1 mg použitého cGMP-PDEinhibítora.

Príklad 1 (porovnávací)

Vyrobí sa roztok analogicky ako v príklade 1, avšak benoxinat HCl sa nahradí čistenou vodou.

Príklad 2

Vyrobí sa roztok s nasledujúcimi obsahovými látkami:

Vardenafil	2,000 g
Lidocain	1,000 g
kyselina metánsulfónová	0,902-1,000 g (do pH 3,7)
glycerol bezvodý	2,000 g
čistená voda	95,168-95,070 q
	101,07 g

100 μΙ tohto roztoku sa spoločne s nadbytkom 20 % naplní do produkčnej nádobky jednodávkového nazálneho sprejového aplikátora a pri teplote vyššej ako 121 °C sa počas 15 minút tepelne sterilizuje. Produkčná nádobka sa potom zabuduje do jednodávkového nazálneho sprejového aplikátora. Po uplatnení aplikátora sa podá 100 μΙ roztoku (čo zodpovedá 2 mg použitého cGMP-PDE-inhibítora) ako aerosól.

Príklad 3

Vyrobí sa roztok z nasledujúcich obsahových látok:

PP 1268-2003

32194/H

Vardenafil	2,00 g
Lidocain	1,00 g
kyselina metánsulfónová¹'	0,902-1,000 g
glycerol bezvodý	1,20 g
hypromellosa	2,00 g
čistená voda	94,418-94,320 q
	101,52 g

^1} do pH 3,7

Obsahové látky sa rozpustia vo vode, roztok sa prefiltruje, naplní sa do plastových túb s obsahom 120 pl a tepelne sa sterilizuje. Pre tubu je možné odoberať a nazálne aplikovať 100 μΙ roztoku, čo zodpovedá jednorazovej dávke 2 mg použitého cGMP-PDE-inhibítora.

Príklad 2 (porovnávací)

Vyrobí sa roztok analogicky ako v príklade 3, pričom sa však vynechá lidocain a na tvorbu soli s lidocainom potrebné množstvo kyseliny metánsulfónovej:

Vardenafil	2,00 g
kyselina metánsulfónová¹'	0,492-0,590 g
glycerol bezvodý	2,00 g
hypromellosa	2,00 g
čistená voda	94,988-94,89 g
	101,48 g

ⁿdopH 3,7

PP 1268-2003

32194/H

Príklad 4

Vyrobí sa roztok z nasledujúcich obsahových látok:

Vardenafil	1,00 g
Lidocain	2,00 g
kyselina metánsulfónová^1}	1,0661-1,1152 g
glycerol bezvodý	1,00 g
čistená voda	do 100 ml

^υ do pH 3,7

100 μΙ tohto roztoku sa spoločne s nadbytkom 25 % naplní do produkčnej nádobky jednodávkového nazálneho sprejového aplikátora a pri teplote vyššej ako 121 °C počas 15 minút sa tepelne sterilizuje. Produkčná nádobka sa potom zabuduje do jednodávkového nazálneho sprejového aplikátora. Po uplatnení aplikátora sa podá 100 μΙ roztoku (čo zodpovedá 1 mg použitého cGMP-PDE-inhibítora vardenafilu) ako aerosól.

Príklad 5

Vyrobí sa roztok z nasledujúcich obsahových látok:

Vardenafil	2,00 g
Polidocanol	0,10g
glycerol bezvodý	2,00 g
kyselina metánsulfónová	0,492-0,590 g
čistená voda	94,428-94,33 g
	101,02 g

Roztok sa prefíltruje cez filter 0,2 pm a spoločne s nadbytkom 30 % sa naplní do produkčnej nádobky 50 μΙ jednodávkového nazálneho sprejového aplikátora a pri teplote vyššej ako 121 °C počas 15 minút sa tepelne sterilizuje.

PP 1268-2003

32194/H

Produkčná nádobka sa potom zabuduje do jednodávkového nazálneho sprejového aplikátora. Po uplatnení aplikátora sa podá 50 μΙ roztoku (čo zodpovedá 1 mg použitého cGMP-PDE-inhibítora vardenafilu) ako aerosól.

Biologické testy

Test 1: Porovnávacie farmakokinetiky na psoch intranazálne sa aplikuje vždy 200 μΙ roztokov z príkladu 1 a porovnávacieho príkladu 1 (čo zodpovedá 3 mg použitého cGMP-PDEinhibítora) fenám. Farmakokinetické výsledky týchto skúšok sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1:

Tabuľka 1

	Prípravok príklad 1	Prípravok porovnávací príklad 1
AUC_norm [kg.h/1]	0,381	0,440
Cmax.norm [kg/l]	0,204	0,263
T max [h]	0,191	0,132

Pri tom znamená:

AUC: Plocha pod krivkou koncentrácia plazmy - čas od okamihu t = 0 až t = nekonečno

AUC™™: AUC oddelená aplikovanou dávkou (mg na kg telesnej hmotnosti)

Cmax.norm: maximálna koncentrácia účinnej látky v plazme, oddelená aplikovanou dávkou (mg na kg telesnej hmotnosti) tm_ax: čas až do dosiahnutia maximálnej koncentrácie účinnej látky

Výsledky z tabuľky 1 ukazujú, že prídavok lokálneho anestetika podľa predloženého vynálezu nevedie k nevýhodám vo farmakokinetike prípravku. Nevzniká žiadny nadmerný peak koncentrácie v plazme, ktorý by mohol viesť k zosilneným vedľajším účinkom. Navyše tiež nedochádza k neželanému

PP 1268-2003

32194/H rýchlemu vzostupu účinnej látky prídavkom lokálneho anestetika podľa predloženého vynálezu.

Test 2: Porovnávacia skúška prijateľnosti na zdravých probandoch zdravých probandov dostane v dvojitom slepom postupe v dvoch študijných dňoch 100 pl roztoku z príkladu 3 a 100 μΙ roztoku z porovnávacieho príkladu 2. Na základe dotazníka sa zistí lokálna prijateľnosť oboch roztokov. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2 - Nazálna prijateľnosť roztokov vardenafilu (10 minút po aplikácii)

	Príklad 3	Porovnávací príklad 2
Dráždenie v nose žiadne	14	8
ľahké	5	6
stredné		4
silné		1
Slzenie očí žiadne	13	2
ľahké	5	9
stredné	1	5
silné		3
Odpor pri dýchaní nosom žiadne ovplyvnenie	9	5
ľahké ovplyvnenie	8	9
stredné ovplyvnenie	2	5
Pálenie v nose žiadne	14	8
ľahké	5	6
stredné		4
silné		1
	(vždy poče!	probandov)

PP 1268-2003

32194/H izei-zoot

1. Prípravok, obsahujúci aspoň jeden cGMP-PDE-inhibítor a aspoň jedno lokálne anestetikum s tým, že sa u lokálneho anestetika nejedná o benzylalkohol, pričom sa u cGMP-PDE-inhibítora jedná o zlúčeninu všeobecného vzorca I

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY v ktorom

R¹ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

R² znamená priamu alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a

R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec s až 5 uhlíkovými atómami, ktorý je prípadne až dvakrát substituovaný rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, alebo

R³ a R⁴ znamenajú spoločne s dusíkovým atómom piperidinylový, morfolinylový alebo tiomorfolinylový kruh alebo zvyšok vzorca

-N N-R⁷\_7 pričom

R⁷ znamená vodíkový atóm, formylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú

PP 1268-2003

32194/H acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne jeden až dvakrát, rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, alebo znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, a pod R³ a R⁴ uvádzané, spoločne s dusíkovým atómom vytvorené heterocyklény sú prípadne jeden až dvakrát, rovnako alebo rôzne, prípadne taktiež geminálne substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo sú pod R³ a R⁴ uvádzané, spoločne s dusíkovým atómom vytvorené heterocyklény prípadne substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná jeden až dvakrát, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou alebo karboxylovou skupinou, a/alebo sú pod R³ a R⁴ uvádzané, spoločne s dusíkovým atómom vytvorené heterocyklény prípadne substituované N-pripojenou piperidinylovou alebo pyrolidinylovou skupinou a

R⁵ a R⁶ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ako aj ich soli, izoméry a/alebo hydráty.
2. Prípravok podľa nároku 1, obsahujúci ako cGMP-PDE-inhibítor 2-{2etoxy-5-[(4-etylpiperazín-1-yl)sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4(3H)-ón alebo jeho soľ, izomér a/alebo hydrát
3. Prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 2, v ktorom je lokálne anestetikum zvolené zo zlúčenín všeobecného vzorca ll

PP 1268-2003

32194/H (II) v ktorom

R¹ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, alkylamínoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo CH₂O-fenylovú skupinu;

R² znamená O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá môže mať prípadne zvyšok zo skupiny zahrňujúcej alkylamínoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyie alebo nasýtený päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje aspoň jeden dusíkový atóm a cez tento je viazaný, ako aj prípadne jeden alebo dva ďalšie heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, a prípadne nesie jeden až tri alkylové zvyšky s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo skupinu (CH^ve-Het, pričom Het znamená nasýtený päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje aspoň jeden dusíkový atóm a cez tento je viazaný, ako aj prípadne jeden alebo dva ďalšie heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík, síru a prípadne nesie jeden až tri alkylové zvyšky s 1 až 6 uhlíkovými atómami;

R³ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu alebo O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami;

alebo zlúčeniny všeobecného vzorca III (III)

PP 1268-2003

32194/H v ktorom

R¹ znamená vodíkový atóm alebo hydroxyskupinu;

R² znamená skupinu alkyl-N(alkyl)2 s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, pričom mostíkový alkylový reťazec môže niesť jeden alebo viac alkylových zvyškov s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo znamená nasýtený päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje aspoň jeden dusíkový atóm, ako aj prípadne jeden alebo dva ďalšie heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, a prípadne nesie jeden až tri ďalšie alkylové zvyšky s 1 až 6 uhlíkovými atómami;

R³ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atóm halogénu alebo COO-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a n znamená číslo 1 alebo 2;

alebo zlúčenina zo skupiny zahrňujúcej ako aj polidocanol a benoxinat, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli a/alebo hydráty.
4. Prípravok podľa nároku 3, v ktorom je lokálne anestetikum zvolené zo zlúčenín všeobecného vzorca II, v ktorom

R¹ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, n-butylaminoskupinu, O-npropylskupinu, O-n-butylskupinu alebo Chk-O-fenylovú skupinu;

PP 1268-2003

32194/H

R² znamená etoxyskupinu, n-butoxyskupinu, skupinu O-(CH₂)₂N(C₂H5)2, O(CH₂)₂N(CH₃)₂ alebo zvyšok zo skupiny zahrňujúcej —0(OH₂)₃—N h₃c^z —(CH,)—N

-(CH,)

R³ znamená vodíkový atóm, atóm chlóru, O-n-propylovú skupinu alebo O-nbutylovú skupinu;

alebo zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom

R¹ znamená vodíkový atóm alebo hydroxyskupinu,

R² znamená skupinu CH₂N(C₂H₅)₂, CHCH₃NH-n-C₃H₇, CH₂NH-n-C₄H₉alebo zvyšok zo skupiny zahrňujúcej

R³ znamená metylovú skupinu, atóm chlóru alebo skupinu COOCH₃ a n znamená číslo 1 alebo 2;

hydrochlorid, hydrochlorid, hydrochlorid, hydrochlorid, ako aj benoxinat a ich fyziologicky prijateľné soli a/alebo hydráty.
5. Prípravok podľa nároku 3, v ktorom je lokálne anestetikum zvolené zo skupiny zahrňujúcej benzocain, butamben, piperocain, piperocain-hydrochlorid, procain, procain-hydrochlorid, chlorprocain, chlorprocain-hydrochlorid, oxybuprocain, oxybuprocain-hydrochlorid, proxymetacin, proxymetacinhydrochlorid, tetracain, tetracain-hydrochlorid, nirvanin, lidocain, lidocainprilocain, prilocain-hydrochlorid, mepivacain, mepivacainbupivacain, bupivacain-hydrochlorid, ropivacain, ropivacainetidocain, etidocain-hydrochlorid, butanilicain, butanilicainatricain, atricain-hydrochlorid, cinchocain, cinchocainPP 1268-2003

32194/H

hydrochlorid, oxetacain, oxetacain-hydrochlorid, propipocain, propipocain- hydrochlorid, dyclonin, dyclonin-hydrochlorid, pramocain, pramocain- hydrochlorid, fomocain, fomocain-hydrochlorid, quinisocain, quinisocain- hydrochlorid, benoxinat a polidocandol.
6. Prípravok podľa nároku 3, v ktorom sa lokálne anestetikum zvolí zo skupiny zahrňujúcej benzocain, lidocain, tetracain, benoxinat, polidocanol alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
7. Prípravok podľa nároku 3, v ktorom je lokálnym anestetikom lidocainhydrochlorid, prípadne lidocain-metánsulfonát.
8. Prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 7, v ktorom je lokálne anestetikum obsiahnuté v koncentrácii nižšej ako 4 % (m/v).
9. Prípravok podľa nároku 8, v ktorom je lokálne anestetikum obsiahnuté v koncentrácii nižšej ako 3 % (m/v).
10. Prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 9, v ktorom je cGMPPDE-inhibítor obsiahnutý v množstve 0,5 g/kg až 200 g/kg.
11. Prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 10, obsahujúci ďalej rozpúšťadlo, ako aj jednu alebo viac pomocných látok zo skupiny zahrňujúcej pufry alebo látky pre nastavenie hodnoty pH, látky zvyšujúce viskozitu, konzervačné činidlá, tenzidy, solubilizátory, izotonizačné činidlá, antioxidanty, chuťové látky, látky na predĺženie kontaktnej doby a zvlhčovacie činidlá.
12. Prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 11, obsahujúci ďalej jednu alebo viac pomocných látok zo skupiny zahrňujúcej pufry alebo látky pre nastavenie hodnoty pH, látky zvyšujúce viskozitu, konzervačné činidlá, tenzidy, solubilizátory, izotonizačné činidlá, antioxidanty, chuťové látky, nosiče, látky na predĺženie kontaktnej doby a zvlhčovacie činidlá.
13. Prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 12 na ošetrenie chorôb.
14. Farmaceutický prostriedok na nazálnu aplikáciu, obsahujúci prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 13.
15. Použitie prípravku podľa niektorého z nárokov 1 až 14 na výrobu

PP 1268-2003

32194/H liečiva na ošetrenie mužskej erektilnej dysfunkcie.
16. Použitie podľa nároku 15, pri ktorom sa ošetrenie uskutočňuje nazálnou aplikáciou.
17. Nazálny sprejový aplikátor, obsahujúci prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 14.
18. Nazálny sprejový aplikátor podľa nároku 17, u ktorého sa jedná o jednodávkový nazálny sprejový aplikátor.
19. Práškový insuflátor, obsahujúci prípravok podľa niektorého z nárokov 1 až 14.
20. Práškový insuflátor podľa nároku 19, u ktorého sa jedná o jednodávkový práškový insuflátor.

PP 1268-2003

32194/H